JPS63183549A - Ｎ，ｎ−ビス（４−フルオロフエニル）カルバモイルアセトヒドロキサム酸およびこれを含有する興奮抗うつ薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明１２Ｎ、Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）カル
バモイルアセトヒドロキサム酸である新規なアセトヒド
ロキサム酸およびこれを含有する薬剤、特に興奮抗うつ
薬に関するものである。

多数のアセトヒドロキサム酸が既に文献に披瀝されてい
る。たとえば、フランス国特許出願第７７０６！１９７
号明細書には、次の一般式：で表わされる広範囲な化合
物群が記載されており、上式はＲ２およびＲ３がそれぞ
れ水素原子を示す場合に多数のアセトヒドロキサム酸を
表わす。

また、このフランス国特許出願明細書には、開示されい
る化合物のうち若干のものは治療活性を示すことが示さ
れている。

本発明においては、これらのヒドロキサム酸のウチＮ、
Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）カルバモイルアセト
ヒドロキサム酸が特に価値の高い興奮剤特性を有するこ
とを見出した。

しかし、フランス国特許出願第７７０６９９７号明細書
は本発明化合物には言及していない。

従って、本発明は新規な化合物である上述のアセトヒド
ロキサム酸に関するものであり、またこの新規な化合物
を含有し、特に興奮抗うつ作用を有する薬剤に関するも
のである。

先願であるフランス国特許出願第７７０６９９７号明細
書において、本発明化合物に最も近い化合物はコード番
号ＣＲ１４０３８５で示されている。この化合物は、前
記フランス国特許出願明細書に試験結果が示されている
一連の試験によって明らかにされているように、抗疲労
作用を有する。

本発明のＮ、Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）カルバ
モイルアセトヒドロキサム酸は、各ベンゼン核における
４位にフッ素原子が存在している点においてのみ、化合
物ＣＲＬ　４０３８５と異なる。このように構造は極め
て類似しているにもかかわらず、本発明においては、こ
の化合物が興奮抗うつ作用を有することを見出した。こ
のことは、ＣＲＬ　４０３８５が抗疲労作用を示すがア
ンフェタミン型興奮作用を示さないので、全く予期でき
ぬことである。

従って、本発明は、全く驚くべきことには、化学構造の
極めて類似している上述の２種の化合物が予期できぬ異
なる活性を有することを見出したことに基づく。

次に、本発明化合物を製造例および薬理特性について説
明する。しかし、本発明化合物の製造方法は下記の方法
に限定されるものではない。

製造例 Ｃｌ５Ｈ１２０３Ｎ２Ｆ２　　　　　　　　　　ＭＷ　
＝３０６１２、３　ｇ　（０，０９モル）のメチルマロ
ニルクロリドと、１６．４　ｇ　（０，０８モル）の４
．４′　−ジフルオロジフェニルアミンを１２０ｍｅの
ベンゼンに溶解した溶液とを、２０℃において７２時間
反応させた。この混合物を真空下に蒸発乾固し、残留物
を５０ｍ１のイソプロピルエーテルで溶解し、次いで濾
過、乾燥してメチルエステル（ｍ、　ｐ、−８４℃）を
９５％の収率で得た。

塩と１６０−のメタノール中の２．３　ｇ　（０，１グ
ラム原子）のナトリウムとから作ったヒドロキシルアミ
ンのメタノール性溶液に、１４．６　ｇ　（０，０４８
モル）の上述のエステル（１）を添加し；２０℃に３時
間維持した後にメタノールを真空下に蒸発させ、残留物
を２００ｍ１の水で溶解し、この混合物をエーテルで２
回抽出し、生成物を濃塩酸で沈澱させ、濾過、乾燥し、
酢酸エチルで再結晶した。

このようにしてＣＲＬ　４１１３１を７２％の収率で得
た。

ＣＲＬ　４１１３１はクリーム色粉末で、アルコール類
、アセトンおよび酢酸エチルに可溶性、エーテルに難溶
性であり、水、イソプロピルエーテルなどに不溶性であ
った。なお、融点は９０〜９１℃であった。

ＣＲＬ　４１１３１の薬理特性 ＣＲＬ　４１１３１を５％アラビアゴム溶液中に懸濁さ
せた懸濁液を、マウス（雄、ＮＭＲＩ、　　エビク・セ
パ（Ｅｖｉｃ　Ｃｅｂａ））　に２０ｍｆ／ｋｇの容量
で、またラット（雄、　ＣＤ、、　　スプライ５’ダウ
レイ　（ＳｐｒａｇｕｅＤｗｌｅｙ）　、チー１．−）
Ｉｉス・リバー（Ｃｈａｒｅｓ　Ｒｉｖｅｒ）に５　ｍ
ｅ／ｋｇの容量で腹腔的投与した。

１）予備毒性試験（１種の用量について３匹のマウスを
使用） −１２８および２５６ｍｇ／ｋｇ　：　３０分後に興奮
状態；２４時間においてなお興奮状態が存在し、常開症
が観察された。

一５１２ｍｇ／ｋｇ　：鎮静状態、腹部痙彎および呼吸
数の減少が３０分間観察され、その後興奮状態が観察さ
れ；２４時間において興奮状態および常開症が観察され
た。

−１０２４ｍｇ／ｋｇ　：鎮静状態、腹部痙彎および呼
吸数の減少が３０分間観察され、その後興奮状態が観察
され；２４時間において興奮状態、常開症および痙彎が
観察された。

死亡は観察されなかった。

２）全挙動および反応性 ３匹の動物からなる群について、ＣＲＬ　４１１３１の
投与前および投与してから１５分、３０分、１時間、２
時間、３時間および２４時間後に観察を行った。

２−１）　：マウスの場合 −８および３２ｍｇ／ｋｇ　：対照群に匹敵する挙動、
反応性および瞳孔直径の変化ならびに温度が観察された
。

−１２８ｍｇ／ｋｇ　：　１時間の間に１７３に興奮状
態が観察された。

−５１２ｍｇ／ｋｇ　：興奮状態（１時間の間に１／３
に、２〜３時間の間に２７３に、２４時間において３７
３に）が観察された。

２４時間において常開運動および恐怖反応の増大ならび
に接触に対する反応が観察された。

２〜３時間の間に低体温（１，２℃）が観察された。

２−２）ラットの場合 −４，１６および６４ｍｇ／ｋｇ　：挙動および反応性
にはっきりした変化は観察されなかった。

−２５６ｍｇ／ｋｇ　：興奮状態および恐怖反応の増大
（２〜２４時間の間）が観察された。

２４時間で常開症および接触に対する反応性の増大が観
察された。

３）常開運動に関する検討 ６匹のラットからなる群にＣＲＬ　４１１３１またはア
ンフェタミンを注射し、その後直ちに小箱（２０×１０
１０Ｘ１０Ｃに入れ、このなかでラットの常開運動を作
用が消失するまで０〜３の評点で評価した。

ＣＲＬ　４１１３１は使用した最低用量（６４ｍｇ／ｋ
ｇ）からラットに常開運動を生じさせた。この作用は通
常の投与後７時間の観察期間中には全く評価することが
できなかった。常開症はさらに後の段階で最大に達する
と考えられる。実際に夜間のために観察を中断した後に
翌朝（すなわち、ＣＲ１４１１３１を投与してから２２
．５時間後）に動物は極めて強い常開運動を示しく評点
：　６４ｍｇ／ｋｇでは１；　１２８ｍｇ／ｋｇでは２
；　２５６ｍｇ／ｋｇでは３）、このようす常開運動は
６４ｍｇ／ｋｇでは２６．５時間続き、２５６ｍｇ／ｋ
ｇでは３０時間より長く続いた。

４）アポモルヒネとの相互作用 ４−１）マウスの場合 ６匹のマウスからなる群にＣＲＬ　４１１３１を投与し
てから３０分後にアポモルヒネを１または１６ｍｇ／ｋ
ｇの用量で皮下注射した。

ＣＲＬ　４１１３１　はアポモルヒネによって生じた低
体温作用を阻止せず、立直り運動（ｒｉｇｈｔｉｎｇ　
ｂｅｈａｖｌｏｒ）および常開運動に変化は認められな
かった。

４−２）ラットの場合 ６匹のラットからなる群にＣＲＬ　４１１３１を投与し
てから３０分後に０．５ｍｇ／ｋｇのアポモルヒネを皮
下注射した。

６４ｍｇ／ｋｇの用量において、ＣＲＬ　４１１３１は
アポモルヒネによって生じた常開症を増大した。

５）アンフェタミンとの相互作用 ６匹のラットからなる群にＣＲＬ４１１３１を投与して
から３０分後にアンフェタミン（２ｍｇ／ｋｇ）を腹腔
内に注入した。

６４ｍｇ／ｋｇ、特に２５６ｍｇ／ｋｇの容量において
、ＣＲＬ４１１３１はアンフェタミンによって生じた常
開症を著しく増大した。

６）レセルピンとの相互作用 ６匹のマウスからなる群に２．５ｍｇ／ｋｇのレセルピ
ンを腹腔内に注入してから４時間後にＣＲＬ４１１３１
を投与した。

６−１）温度に対する作用 ６−２）下垂症に対する作用・ １２８および５１２ｍｇ／ｋｇの用量においてＣＲＬ４
１１３１はレセルピンによって生じた低体温症および下
垂症を後段階（２４時間）において阻止した。

７）オキソトレモリンとの相互作用 ６匹のマウスからなる群にＣＲＬ４１１３１を投与して
から３０分後に０．５ｍｇ／ｋｇのオキソトレモリンを
腹腔内注入した。

７−１）温度に対する作用 ＣＲＬ４１１３１はオキソトレモリンによって生じた低
体温症を変えなかった。

７−２〉ふるへに対する作用 ＣＲＬ４１１３１はオキソトレモリンによって生じたふ
るえの強さを変えなかった。

７−３）末梢コリン作用症状に対する作用ＣＲＬ４１１
３１はオキソトレモリンに起因する末梢コリン作用刺激
の徴候を変えなかった。

８）フォープレート試験、牽引および電気ショックに対
する作用 試験は１０匹のマウスからなる群についてＣＲＬ４１１
３１を投与してから３０分後に行った。

ＣＲＬ４１１３１　はパニシュドパス（ｐｕｎｉｓｈｅ
ｄ　ｐａｓｓ）数のはっきりとした増加を起こさず、大
きな運動不能を起こさなかった。３２．１２８および５
１２　ｍｇ／ｋｇの用量においてＣＲＬ４１１３１は電
気ショックの致死作用をある程度増大した。

９）自発的運動性に対する作用 ＣＲＬ４１１３１の投与後にマウス（６匹／用量、対照
動物１２匹）をアクチメータ（ａｃｔ　ｉｍｅｔｅｒ）
　　に入れ、このなかでマウスの死亡率を３０分間記録
した。

９−１）アクチメータに移す３０分前にＣＲＬ４１１３
１を投与した場合 ８、３２．１２８および５１２ｍｇ／ｋｇの用量におい
て、ＣＲＬ４１１３１はマウスの自発的運動性に関する
活性をある程度増大させた。最高用量（５１２ｍｇ／ｋ
ｇ）における運動増進（ｈｙｐｅｒｍｏｔｉｌ　１ｔｙ
）は１２８ｍｇ／ｋｇにおけるより小さかった。

９−２）アクチメータに移す２時間前にＣＲＬ４１１３
１を投与した場合 ＣＲＬ４１１３１は８ｍｇ／ｋｇノ用量カラマウスノ自
発的運動活性を増大した。１２８および５１２ｍｇ／ｋ
ｇの用量において、この増大は一層明瞭になった。

９−３）アクチメータに移す４時間前にＣＲＬ４１１３
１を投与した場合 １２８および５１３ｍｇ／ｋｇの用量において、ＣＲＬ
４１１３１はマウスの自発的運動性を増大した。

９−４）アクチメータに移す２４時間前にＣＲＬ４１１
３１を投与した場合 ５１２ｍｇ／ｋｇの用量のみにおいてマウスの自発的運
動性のある程度の増大が起こった。

ＣＲＬ４１１３１は〉３２ｍｇ／ｋｇノ用量ニオイテマ
ウスの自発的運動活性を増大させた。作用の強さおよび
持続性は用量と共に増大した（３２ｍｇ／ｋｇでは４時
間、１２８ｍｇ／ｋｇでは４〜２４時間、５１２ｍｇ／
ｋｇでは〉２４時間）。注目に値するのは５１２ｍｇ／
ｋｇの用量において運動刺激作用が現れるのに要する時
間であった。

１０）グループ内攻撃性に対する作用 不透明隔壁によって分割した篭の２個の半部のそれぞれ
に３匹のマウスからなる群を３週間入れておいた後に、
ＣＲＬ４１１３１を投与した。３０分後に隔壁を取除く
ことにより同じ篭からの二つの群を一緒にし、１０分間
に起こった闘争数を記録した。

使用した最高用量（５１２ｍｇ／ｋｇ）において、ＣＲ
Ｌ４１１３１は闘争数を明らかに減少させた。

旦 アクチメータに１１８時間入れておいた後に、マウス（
６匹／用量、対照動物１２匹）にＣＲＬ４１１３１を投
与した。マウスを直ちにそれぞれの容器に戻し、３０分
後にマウスの運動性を３０分間記録した。

−１４＝ ３２、１２８および５１２ｍｇ／ｋｇの用量において、
ＣＲＬ４１１３１は容器に慣れたマウスの運動活性を明
瞭に回復させた。

１ｌ−２）低酸素作用による運動性 ＣＲＬ４１１３１を投与してから３０分後にマウス（１
０匹／用量、対照動物２０匹）を急性低圧性酸素欠乏症
（９０秒で６００ｍｍＨｇの圧力低下、４５秒で真空解
除）にし、次いでアクチメータに入れ、このなかでマウ
スの運動性を１０分間記録した。

８および３２ｍｇ／ｋｇ　、特に１２Ｂおよび５１２ｍ
ｇ／ｋｇの用量において、ＣＲＬ４１１３１は運動性が
減圧容器内で短時間経過後に低下しているマウスの運動
回復を改善した。

１ｌ−３）窒息を生じる酸素欠乏症 １０匹のマウスからなる群にＣＲＬ４１１３１を投与し
てから３０分後に３２ｍｇ／ｋｇのガラミントリョード
エチレート（ｇａｌｌａｍｉｎｅ　ｔｒｉｉｏｄｏｅｔ
ｈｙｌａｔｅ）を腹腔的投与した。

ＣＲＬ４１１３１は筋弛緩薬（ｃｕｒａｒｉｚｉｎｇ　
ａｇｅｎｔ）によって引き起こされた窒息を生じる酸素
欠乏症の後に痙彎が起るまでの時間を実際上全く変えな
かった。

１２）バルビツールとの相互作用 １０匹の゛マウスからなる群にＣＲＬ４１１３１を投与
してから３０分後にバルビツール（２２０ｍｇ／ｋｇ）
を腹腔内に注入した。

１２８および５１２ｍｇ／ｋｇの用量において、ＣＲＬ
４１１３１はバルビツールによって引き起こされた眠り
の持続期間を短縮した。

１３）「行動の絶望（ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ　ｄｅｓｐ
ａｌｒ）　Ｊに対する作用 ＣＲＬ４１１３１を投与してから３０分後に、６匹のマ
ウスからなる群（雄、ＣＤ、、チャールスリバー）を高
さ５ｃｍまで水を入れたビーカ内に入れた。浸漬後２分
目と６分目との間の全期間に不動状態（ｉｍｍｏｂｉｌ
ｉｔｙ＞が観察された。

３２、１２８および５１２ｍｇ／ｋｇの用量において、
ＣＲＬ４１１３１は強制的に浸されたマウスの不動期間
を短縮した。

１４）グループにしたマウスに対する特異的毒性の検討 ＣＲＬ４１１３１の投与後に直ちに１０匹のマウスから
なる群をプレキシガラス（商品名、Ｐｌｅｘｉｇｌａｓ
ｓ）ボックス（２０Ｘ　１０　Ｘ　１０ｃｍ）　　に入
れた。

死亡した動物の数を４時間の間１時間毎に測定し、次い
で２４．４８および７２時間後に測定した。

ＣＲＬ４１１３１の毒性をボックスに入れたマウスの群
について同一条件で測定した。

普通の毒性試験条件（供試物質を投与してから２４時間
後）においてＣＲＬ４１１３１の半致死量（ＬＤ、。）
は次の通りであったニ グループにしたマウスでは　　　７００ｍｇ／ｋｇ隔離
したマウスでは　　　　　　１５００ｍｇ／ｋｇ従って
、ＣＲＬ４１１３１は隔離したマウスに対するよりある
程度大きい毒性をグループにしたマウスに対して示した
。

比較のために同一条件下に測定したＬＤ、。（隔離した
場合）／ＬＤｓｏ　（グループした場合）の比は、ベン
ゾフェタミンに関しては約４であり、ジエチルプロピオ
ンに関しては約８であった。

しかし、２４時間後における生存動物の全般的状態に基
づいて観察期間を延長した。

投与してから４８時間後におけるＣＲＬ４１１３１のＬ
Ｄｓａは次の通りであったニ グループにしたマウスでは　　　　３７０ｍｇ／ｋｇ隔
離したマウスでは　　　　　　１３００ｍｇ／ｋｇ投与
してから７２時間後におけるＣＲＬ４１１３１のＬＤｓ
ｏは次の通りであったニ グループにしたマウスでは　　　３７０ｍｇ／ｋｇ隔離
したマウスでは　　　　　　１１００ｍｇ／ｋｇ２．７
０で、７２時間後に２．９７であった。

上述の結果から、使用した実験条件において、ＣＲＬ４
１１３１はマウスおよびラットに対してｌ￥Ｉｌａ作用
を示すことが分かる。

ａ）　ラットの場合 一興奮 一反応性の増大 一運動の増進 一容器に慣れたマウスの運動活性の回復−低酸素症にな
ったマウスにおける運動回復の改善 −「絶望」に起因する不動状態の軽減 −グループにしたマウスに対する特異的毒性の存在。

ｂ）　ラットの場合 一興奮 一常同運動の存在 一アポモルヒネおよびアンフェタミンによって生じた常
開症の増大。

このような刺激作用は大きい用量において少なくとも２
時間程度の潜伏期間後に発現すると思われる。ＣＲ１４
１１３１がその作用を十分に発現するのに要するこのよ
うな遅延は、いくつかの試験において得られたマイナス
の結果の原因であると考えられる。すなわち、レセルピ
ンによって生じた低体温症および下垂症に対する後段階
における拮抗作用は、ＣＲＬ４１１３１が抗うつ活性を
有し、α−アドレナリン性刺激作用を示すことを教示す
るものである。

本発明のＮ、　Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）カル
バモイルアセトヒドロキサム酸を有効成分とし、これに
薬剤として許容される賦形剤を組み合わせた薬剤を常法
によって製造した。

ＣＲＬ４１１３１はヒトの場合に１５０ｍｇ錠剤の２〜
３錠／日の経口用量において興奮抗うつ薬として良好な
結果を与えた。

ＣＲＬ４１１３１とＣＲＬ４［１３８５との薬理特性の
比較普通の毒性試験条件（供試物質を投与してから２４
時間後）において、ＣＲＬ４０３８５の半致死量（ＬＤ
５０）は次の通りであったニ グループにしたマウスでは　１０５０ｍｇ／ｋｇ隔離し
たマウスでは　　　　１５００ｍｇ／ｋｇ上述のように
、ＣＲＬ４１１３１は同じ条件下に、これは同じ実験条
件下において有意差があることを示す。

アンフェタミン試験では、ラットの場合にＣＲＬ４０３
８５は常開症を長期化したが、ＣＲＬ４１１３１は常開
症を増強した。

レセルピン試験では、ＣＲＬ４０３８５は６４ｍｇ／ｋ
ｇにおいて低体温症をある程度阻止したが、ＣＲＬ４１
１３１は１２８および５１２ｍｇ／ｋｇにおいて低体温
症を後期において阻止した。

オキソトレモリン試験では、ＣＲＬ４０３８５は低体温
症に対して拮抗作用を示し、ふるえの強さを低下したが
、ＣＲＬ４１１３１は全く作用しなかった。

電気ションク試験では、ＣＲＬ４０３８５は痙彎を阻止
したが、ＣＲＬ４１１３１は電気ショックの致死作用を
増大した。

マウスのグループ内攻撃に関しては、ＣＲ１４０３８５
（３２および２４６ｍｇ／ｋｇ）の場合には増大するが
、ＣＲ−２１＝ Ｌ４１１３１　（１２８および２５６ｍｇ／ｋｇ）の場
合には低下することが観察された。

バルビツールと組合せた場合には、ＣＲＬ４０３８５は
初めに眠りの持続期間を短縮したが、５１２ｍｇ／ｋｇ
の用量では眠りを短縮しなかった。これに対し、ＣＲＬ
４１１３１は１２８および５１２ｍｇ／ｋｇにおいても
眠りの持続時間を短縮した。

このような比較試験の結果から、本発明化合物であるＮ
、　Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）カルバモイルア
セトヒドロキサム酸と、従来技術に属する最も近い化合
物であるＣＲＬ４０３８５との間には、全く予期できぬ
差異があることが分る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるＮ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）カ
   ルバモイルアセトヒドロキサム酸。 ２、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるＮ，Ｎ−ビス（４−フルオロフェニル）カ
   ルバモイルアセトヒドロキサム酸を有効成分とし、これ
   に薬剤として許容される賦形剤を組み合わせたことを特
   徴とする興奮抗うつ薬。