JPS6284080A - 二環式カテコール誘導体及びその製造法 - Google Patents
二環式カテコール誘導体及びその製造法Info
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- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical class O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims 1
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は二環式カテコール誘導体、その製造法およびそ
れを含有する医薬組成物に関するものである。
れを含有する医薬組成物に関するものである。
（発明が解決しようとする問題点および手段〕本発明は
一般式（Ｉ）および（Ｉｔ） （式中、Ｆ、およびＲ２はそれぞれ水素原子またはメチ
ル基を表わし、 Ｒ５は１個もしくはそれ以上のハロ
ゲン原子またはトリフルオロメチル基で場合によっては
置換された芳香族基または複素環系のモノもしくはポリ
不飽和芳香族基を表わし、そして２は原子価結合を表わ
し即ちカルボニル基、ヒドロキシメチレン基、メチレン
基、カルボニルメチレン基、ヒドロキシエチレン基もし
くはエチレン基を表わした炭素原子を含むカルボニルメ
チレン基およびヒドロキシエチレン基の場合の酸素−炭
素結合は環の縮合に伴なう炭素原子に隣接する炭素原子
を含有する）で示される二環式カテコール誘導体を提供
するものである。
一般式（Ｉ）および（Ｉｔ） （式中、Ｆ、およびＲ２はそれぞれ水素原子またはメチ
ル基を表わし、 Ｒ５は１個もしくはそれ以上のハロ
ゲン原子またはトリフルオロメチル基で場合によっては
置換された芳香族基または複素環系のモノもしくはポリ
不飽和芳香族基を表わし、そして２は原子価結合を表わ
し即ちカルボニル基、ヒドロキシメチレン基、メチレン
基、カルボニルメチレン基、ヒドロキシエチレン基もし
くはエチレン基を表わした炭素原子を含むカルボニルメ
チレン基およびヒドロキシエチレン基の場合の酸素−炭
素結合は環の縮合に伴なう炭素原子に隣接する炭素原子
を含有する）で示される二環式カテコール誘導体を提供
するものである。
前記一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物はりポキシゲ
ナーゼおよびシクロオキシゲナーゼの阻害剤である。
ナーゼおよびシクロオキシゲナーゼの阻害剤である。
該化合物は非ステロイド系の抗炎症剤、抗血栓剤、抗ア
レルギー剤、抗貧血剤および抗アナフィラキシー剤とし
て人間の治療に使用される、さらに本発明は次式（Ｉ） （式中、Ｒ４およびＲ２は前記の意味を有する）の化合
物（この化合物はジュシウス リービツヒスアンナーレ
ン ヒミーエ（、ＴＵＳ工ＵＳ ＩＬ工ＥＢ工ＧＥＩ
ＡＮＮ。
レルギー剤、抗貧血剤および抗アナフィラキシー剤とし
て人間の治療に使用される、さらに本発明は次式（Ｉ） （式中、Ｒ４およびＲ２は前記の意味を有する）の化合
物（この化合物はジュシウス リービツヒスアンナーレ
ン ヒミーエ（、ＴＵＳ工ＵＳ ＩＬ工ＥＢ工ＧＥＩ
ＡＮＮ。
ＯＨＥＭ ）第弘６ｇ巻第１４コ頁、ｌり２２年の方法
から銹導された方法に従って芳香環をスルホクロル化し
１次いで発生期の水素による還元（クレメンゼン反応〕
によって合成される）を次式（ＩＶ）％式％ （式中、 Ｒ３は前記の意味を有する〕の適当に置換さ
れたプロピオン酸ｆｆｃは酪酸（Ｉ次はそれらのエステ
ルもしくは塩）と反応させることからなる前記一般式（
Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の製造性を提供するもので
ある３、 アルカリ条件ではこの方法は次式（Ｖ）の化合物を与え
る。この化合物は無水リン酸、ポリリン酸またはそのエ
ステル、硫酸、クロロスルホン酸および他のルイス酸の
如き脱水剤によって環化される。
から銹導された方法に従って芳香環をスルホクロル化し
１次いで発生期の水素による還元（クレメンゼン反応〕
によって合成される）を次式（ＩＶ）％式％ （式中、 Ｒ３は前記の意味を有する〕の適当に置換さ
れたプロピオン酸ｆｆｃは酪酸（Ｉ次はそれらのエステ
ルもしくは塩）と反応させることからなる前記一般式（
Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の製造性を提供するもので
ある３、 アルカリ条件ではこの方法は次式（Ｖ）の化合物を与え
る。この化合物は無水リン酸、ポリリン酸またはそのエ
ステル、硫酸、クロロスルホン酸および他のルイス酸の
如き脱水剤によって環化される。
前記式（ＩＩ）の化合物については、製造方法はに−Ｗ
。
。
ＢＥＮＴＬＥＹおよびＷ、１．ＲＵＳＨＶＯＥｉＴＨＯ
英国特許第１、弘ノｔ、ｌ ／ ０号明細書に従って式
（Ｖｌ）の化合物をｒ −Ｒ５＃換γ−ブチロラクトン
（イ）讐ｎ と反応させ次式■ の化合物を伜、次いでカルゼキシル基の処で環化させた
後に所望の化合物（ｉｌｌを生起することからなる。
英国特許第１、弘ノｔ、ｌ ／ ０号明細書に従って式
（Ｖｌ）の化合物をｒ −Ｒ５＃換γ−ブチロラクトン
（イ）讐ｎ と反応させ次式■ の化合物を伜、次いでカルゼキシル基の処で環化させた
後に所望の化合物（ｉｌｌを生起することからなる。
２がメチレン基、エチレン基、ヒドロキシメチレン基ま
念はヒドロキシエチレン基である前記化合物（Ｉ）およ
び（Ｕ）Ｆｉ通常の還元方法によって得られる。
念はヒドロキシエチレン基である前記化合物（Ｉ）およ
び（Ｕ）Ｆｉ通常の還元方法によって得られる。
前ｍｅ、 ’Ｄ 力にボニル基１−ｊＨ，ＮＡＫＡＺＵ
ＭＩ、’ｒ、 ＶＢ−ＹＡＭＡおよびに、に工ＴＡＯの
ジャーナルオブ ヘテロサイクリック ケミストリー（
Ｊ、 ＯＦ ＨＥ！ＴＩ−ＲＯＣＴＣＬ工ＯＣ！１１Ｍ
工５ＴＲＹ）第１／巻第１り３頁。
ＭＩ、’ｒ、 ＶＢ−ＹＡＭＡおよびに、に工ＴＡＯの
ジャーナルオブ ヘテロサイクリック ケミストリー（
Ｊ、 ＯＦ ＨＥ！ＴＩ−ＲＯＣＴＣＬ工ＯＣ！１１Ｍ
工５ＴＲＹ）第１／巻第１り３頁。
／Ｐ♂≠年の方法に従って化学量論量の塩化アルミニウ
ムおよび水素化リチウムアルミニウムで処理することに
よりまたはヒＰラジンを使用するＷＯＩ、Ｌ−ＫＩＳＨ
ＮＥＲ−ＨＵＡＮＧ Ｍ工Ｎｌ、ＯＮ の方法によって
メチレン基に、あるいはＶ、、Ｔ、ＴＲＡＹＩＪＫＩＪ
工ＳおよびＲ，Ｆ、ＬＯＶＥのジャーナル オブ オー
ガニックケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）第２
６巻第２７ノｒ頁ｔｙｔｉ年に従って水素化ホウ素ナト
リウム還元によってヒドロキシメチレン基に転化し得る
。
ムおよび水素化リチウムアルミニウムで処理することに
よりまたはヒＰラジンを使用するＷＯＩ、Ｌ−ＫＩＳＨ
ＮＥＲ−ＨＵＡＮＧ Ｍ工Ｎｌ、ＯＮ の方法によって
メチレン基に、あるいはＶ、、Ｔ、ＴＲＡＹＩＪＫＩＪ
工ＳおよびＲ，Ｆ、ＬＯＶＥのジャーナル オブ オー
ガニックケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）第２
６巻第２７ノｒ頁ｔｙｔｉ年に従って水素化ホウ素ナト
リウム還元によってヒドロキシメチレン基に転化し得る
。
最後に、本発明は前記の化合物の少なくとも一つを有効
成分として使用する医薬組底物に関するものである。
成分として使用する医薬組底物に関するものである。
（実施例〕
以下の実施例により本発明を説明する。
実施例１
Ａ、７−シヒドロキシーノーフエニルー≠−オキソ−チ
アクロメンの製造 （工：Ｒ１＝Ｒ２＝１（、Ｚ＝ＣＯ，Ｒ３＝０６Ｉ（Ｉ
Ｖ）磁気攪拌機を備えたｊＯｒｒｔｌの工賃フラスコに
入れた濃硫酸ｔｏ３ｍｌにβ−（３，≠−ジヒドロキシ
フェニルチオ〕ケイ皮酸Ｉｔ（θ、θ／７モｈ）を少量
ずつ加えた。反応混合物を氷で冷却し、得られた懸濁液
を乾燥し、次いでベンゼンで洗浄した。
アクロメンの製造 （工：Ｒ１＝Ｒ２＝１（、Ｚ＝ＣＯ，Ｒ３＝０６Ｉ（Ｉ
Ｖ）磁気攪拌機を備えたｊＯｒｒｔｌの工賃フラスコに
入れた濃硫酸ｔｏ３ｍｌにβ−（３，≠−ジヒドロキシ
フェニルチオ〕ケイ皮酸Ｉｔ（θ、θ／７モｈ）を少量
ずつ加えた。反応混合物を氷で冷却し、得られた懸濁液
を乾燥し、次いでベンゼンで洗浄した。
加温エタノールから再結晶すると橙色の粉末を得た（収
率１３％）。この化合物は融離（トラトリ法〕が２３０
℃以上であった。その同定および構造はＰＭＲおよび元
素微量分析によって確認した。
率１３％）。この化合物は融離（トラトリ法〕が２３０
℃以上であった。その同定および構造はＰＭＲおよび元
素微量分析によって確認した。
元素微量分析結果
ＯＨ
計算値（％） Ａ４．６ｊ ３．７３実測
値（％） ｔｔ、７／ ３ＪＩ実施例ノ ｔ、７−シヒドロキシーノー（ｏ−トリフルオロメチル
ーフユニル〕−弘−オキソ−チアクロメンの製造 ゆるやかな窒素気流下、磁気攪拌機を備えたｊＯｍｌの
三ツ首フラスコに入れた無水クロロホルム／ ｒｍｔＫ
ｏ −） リフルオロメチル−β−（３゜弘−・ジヒ
ドロキシ−フェニルチオ〕ケイ皮酸１ｔ（ｏ、ｏｗｒモ
ル）を溶解した。これに無水クロロホルム１ｍｌ中のエ
チルポリホスフェート３．Ｉ Ｊ−ｆ （０，００７ｊ
モル〕の溶液をコＯ℃で加えた。該混合物はノ時間還流
させた。反応混合物を氷で冷却し、次いでアンモニアで
アルカリ性にした。抽出後、有機層を水で洗浄した。有
機溶媒を蒸発させると橙色のゴム状物を得、これをジク
ロロメタンで溶出させてシリカゲルクロマトグラフィー
によって精製した（収率ｌ−１％〕。この化合物は／Ｊ
／’Ｃ〔トラ） ＩＪ法〕で溶融する固体である。その
同定および構造は ＣＮＭＲおよび元素微量分析によっ
て確認した。
値（％） ｔｔ、７／ ３ＪＩ実施例ノ ｔ、７−シヒドロキシーノー（ｏ−トリフルオロメチル
ーフユニル〕−弘−オキソ−チアクロメンの製造 ゆるやかな窒素気流下、磁気攪拌機を備えたｊＯｍｌの
三ツ首フラスコに入れた無水クロロホルム／ ｒｍｔＫ
ｏ −） リフルオロメチル−β−（３゜弘−・ジヒ
ドロキシ−フェニルチオ〕ケイ皮酸１ｔ（ｏ、ｏｗｒモ
ル）を溶解した。これに無水クロロホルム１ｍｌ中のエ
チルポリホスフェート３．Ｉ Ｊ−ｆ （０，００７ｊ
モル〕の溶液をコＯ℃で加えた。該混合物はノ時間還流
させた。反応混合物を氷で冷却し、次いでアンモニアで
アルカリ性にした。抽出後、有機層を水で洗浄した。有
機溶媒を蒸発させると橙色のゴム状物を得、これをジク
ロロメタンで溶出させてシリカゲルクロマトグラフィー
によって精製した（収率ｌ−１％〕。この化合物は／Ｊ
／’Ｃ〔トラ） ＩＪ法〕で溶融する固体である。その
同定および構造は ＣＮＭＲおよび元素微量分析によっ
て確認した。
元素微量分析結果
ＯＨ
計算値（％） ！ｔ、ＩＯ２，７０実測値（に）
ｊ ｊ、Ａ ＠ ２．６９実施例３ Ａ、７−シメトキシーコーフエニルー弘−オキソーチア
クロメンの製造 ０−）リフルオロメチル−β−＜ｉ、ａ−）ヒドロキシ
フェニルチオ〕ケイ皮酸の代わシにβ−（３，弘−ジメ
トキシフェニルチオ）ケイ皮酸を使用する以外は実施例
ノに記載したように操作して、標題化合物を収率ｉｔ％
で得た。それはノｌコ℃（トラトリ法）で溶融する黄色
固体である。その同定および構造は （：！ＮＭＲおよ
び元素微量分析によって確認した。
ｊ ｊ、Ａ ＠ ２．６９実施例３ Ａ、７−シメトキシーコーフエニルー弘−オキソーチア
クロメンの製造 ０−）リフルオロメチル−β−＜ｉ、ａ−）ヒドロキシ
フェニルチオ〕ケイ皮酸の代わシにβ−（３，弘−ジメ
トキシフェニルチオ）ケイ皮酸を使用する以外は実施例
ノに記載したように操作して、標題化合物を収率ｉｔ％
で得た。それはノｌコ℃（トラトリ法）で溶融する黄色
固体である。その同定および構造は （：！ＮＭＲおよ
び元素微量分析によって確認した。
元素微量分析結果
ＯＨ
計算値（％） ａｙ、≠弘 弘、７３実測値（
％） ＋、ｒ、弘弘 ≠、７≠実施例弘 Ａ、７−シメトキシーー１−（ｏ−トリフルオロメチル
−フェニル〕−弘一オキソーチアク口メンの製造 （工：Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ５，Ｚ＝ＣＯ，Ｒ５＝Ｏ−ＣＦ
３−Ｃ６Ｈ４）０−トリフルオロメチル−β−（３，≠
−ジヒＰロキシフェニルチオ）ケイ皮酸の代りに０−ト
リフルオロメチル−β−（３，≠−ジメトキシフェニル
チオ）ケイ皮酸を使用する以外は実施例コに記載したよ
うに操作して、標題化合物を収率ＳＯチで得た。それは
１９１１℃で溶融する白色固体である。その同定および
構造は ＯＮＭＲおよび元素微量分析により確認した 元素微量分析結果 ｃ Ｈ 計算値（％） より、０／ Ｌｊ７実測値（％
） ｓｒ、ｔ≠ ３．５６実施例よ ７．１ｒ−−）メトキシ−２−フェニル−よ−オキソ−
ベンゾ（ｂ）チェパンの製造 （Ｕ ： Ｒｔ＝Ｒ２＝ＯＨ３、Ｚ−ＯＨ２・Ｃｏ 、
Ｒ３＝Ｃ！６Ｈ５）ｏ−トリフルオロメチル−β−（
３，≠−ジヒドロキシフェニルチオ〕ケイ皮酸の代りに
≠−フェニルー弘−（ｊ、４Ｃ−）メトキシフェニルチ
オ）酪酸を使用する以外は実施例λに記載し念ように操
作して、標題化合物を収率λ７％で得た。ジエチルエー
テルから傾シャすることによって精製した。この化合物
は１３３℃〔トラ） ＩＪ法〕で溶融する白色固体であ
る。その同定および構造は１３゜ＮＭＲおよび元素微量
分析によって確認した。
％） ＋、ｒ、弘弘 ≠、７≠実施例弘 Ａ、７−シメトキシーー１−（ｏ−トリフルオロメチル
−フェニル〕−弘一オキソーチアク口メンの製造 （工：Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ５，Ｚ＝ＣＯ，Ｒ５＝Ｏ−ＣＦ
３−Ｃ６Ｈ４）０−トリフルオロメチル−β−（３，≠
−ジヒＰロキシフェニルチオ）ケイ皮酸の代りに０−ト
リフルオロメチル−β−（３，≠−ジメトキシフェニル
チオ）ケイ皮酸を使用する以外は実施例コに記載したよ
うに操作して、標題化合物を収率ＳＯチで得た。それは
１９１１℃で溶融する白色固体である。その同定および
構造は ＯＮＭＲおよび元素微量分析により確認した 元素微量分析結果 ｃ Ｈ 計算値（％） より、０／ Ｌｊ７実測値（％
） ｓｒ、ｔ≠ ３．５６実施例よ ７．１ｒ−−）メトキシ−２−フェニル−よ−オキソ−
ベンゾ（ｂ）チェパンの製造 （Ｕ ： Ｒｔ＝Ｒ２＝ＯＨ３、Ｚ−ＯＨ２・Ｃｏ 、
Ｒ３＝Ｃ！６Ｈ５）ｏ−トリフルオロメチル−β−（
３，≠−ジヒドロキシフェニルチオ〕ケイ皮酸の代りに
≠−フェニルー弘−（ｊ、４Ｃ−）メトキシフェニルチ
オ）酪酸を使用する以外は実施例λに記載し念ように操
作して、標題化合物を収率λ７％で得た。ジエチルエー
テルから傾シャすることによって精製した。この化合物
は１３３℃〔トラ） ＩＪ法〕で溶融する白色固体であ
る。その同定および構造は１３゜ＮＭＲおよび元素微量
分析によって確認した。
元素微量分析結果
ＯＨ
計算値（％Ｊ ｔｒ、７ｔ ｊ、７７実測値
（％） ｔｌｒ、Ａ３ ！、１ｒｌｌ実施例
ｔ Ａ、７−シメトキシーノー（ｏ−トリフルオロメチルフ
ェニル）−≠Ｈ−チアクロメンの裂造（Ｔ ： Ｒ１＝
Ｒ２＝ＯＨ３、Ｚ＝ＯＨ２、Ｒ３＝Ｏ−Ｃ１０−Ｃ６Ｈ
４）ゆるやかな窒素気流下磁気攪拌機を備えたｔｏｏｒ
ｒｔｌの３ツ首フラスコに入れた無水テトラヒＰロアラ
ン３２ｍ１Ｋ室温で水素化リチウムアルミニラムコＯＬ
５’ ＩＲ９（ｊ、μミリモル）および塩化アルミニウ
ム７ Ｊ ０１Ｒ９（ｊ、４ミリモル］を溶解し次。
（％） ｔｌｒ、Ａ３ ！、１ｒｌｌ実施例
ｔ Ａ、７−シメトキシーノー（ｏ−トリフルオロメチルフ
ェニル）−≠Ｈ−チアクロメンの裂造（Ｔ ： Ｒ１＝
Ｒ２＝ＯＨ３、Ｚ＝ＯＨ２、Ｒ３＝Ｏ−Ｃ１０−Ｃ６Ｈ
４）ゆるやかな窒素気流下磁気攪拌機を備えたｔｏｏｒ
ｒｔｌの３ツ首フラスコに入れた無水テトラヒＰロアラ
ン３２ｍ１Ｋ室温で水素化リチウムアルミニラムコＯＬ
５’ ＩＲ９（ｊ、μミリモル）および塩化アルミニウ
ム７ Ｊ ０１Ｒ９（ｊ、４ミリモル］を溶解し次。
これに無水テトラヒドロフランタボに溶かし且つ実施例
弘で記載し次如く調製した６、７−シメトキシー２−（
ｏ−トリフルオロメチル−フェニル）−≠−オキソーチ
アクロメン／ｆ（２，７ミリモル）の溶液をコ！℃で加
えた。反応媒質は−２０−Ｊｊ℃でコ時間攪拌し、次い
で水ｏ、ｊ４Ａｔおよび濃硫酸／Ｊ！ｒｎｌで加水分解
した。得られた混合物を濾過し、次いでジエチルエーテ
ルで抽出した。有機溶媒を蒸発させると２４’Ｃ（）ッ
トリ法）で溶融する赤色粉末を得た（収率２０％）。こ
の化合物の同定および構造は１３０ ＮＭＲおよび元素
微量分析によって確認した。
弘で記載し次如く調製した６、７−シメトキシー２−（
ｏ−トリフルオロメチル−フェニル）−≠−オキソーチ
アクロメン／ｆ（２，７ミリモル）の溶液をコ！℃で加
えた。反応媒質は−２０−Ｊｊ℃でコ時間攪拌し、次い
で水ｏ、ｊ４Ａｔおよび濃硫酸／Ｊ！ｒｎｌで加水分解
した。得られた混合物を濾過し、次いでジエチルエーテ
ルで抽出した。有機溶媒を蒸発させると２４’Ｃ（）ッ
トリ法）で溶融する赤色粉末を得た（収率２０％）。こ
の化合物の同定および構造は１３０ ＮＭＲおよび元素
微量分析によって確認した。
元素微量分析結果
ａ Ｈ
計算値（％） ｇ ｉ、ｓ ｇ 弘、２９実
測値（％） ｔｉ、ｊ２ μ、３！薬理試験 リポキシゲナーゼ（ＬＯｓ）はアラキドン酸（五人）を
ヒドロキシ誘導体とロイコトリエンとに変える。
測値（％） ｔｉ、ｊ２ μ、３！薬理試験 リポキシゲナーゼ（ＬＯｓ）はアラキドン酸（五人）を
ヒドロキシ誘導体とロイコトリエンとに変える。
これらの生成物は炎症および過敏症の疾病において潜在
的に重要な役割をもつ強力な薬剤である。
的に重要な役割をもつ強力な薬剤である。
幾つかのＬＯｓはＡＡに作用し、主としてｊＬｏはロイ
コトリエｙを生起し、 ／２ＬＯはｌコーヒドロベルオキシエイコサテトラエン
酸（／２ＨＰＥＴｇ）および他のｌ−ヒドロキシ化合物
を生起し。
コトリエｙを生起し、 ／２ＬＯはｌコーヒドロベルオキシエイコサテトラエン
酸（／２ＨＰＥＴｇ）および他のｌ−ヒドロキシ化合物
を生起し。
／ ｒＬＯｖｉ／ｊｌ（ｐ！８’ｒｇ および他の／
！ヒドロキシ化合物を生起し、 および（より低い程度で）ｊＬｏならびに／／ＬＯはＡ
Ａｉで作用する。
！ヒドロキシ化合物を生起し、 および（より低い程度で）ｊＬｏならびに／／ＬＯはＡ
Ａｉで作用する。
ＬＯｆ用経路の最も重要な生成物はｊ−ＬＯによって生
成されるロイコトリエン類である。喘息ならびにアナフ
ィラキシ−反応における８Ｒ８−Ａの示唆された重要性
およびＳ几Ｓ−Ａがロイコトリエン類に属するという発
見はこれらの化合物の生物学的有用性の研究における興
味を刺激した。
成されるロイコトリエン類である。喘息ならびにアナフ
ィラキシ−反応における８Ｒ８−Ａの示唆された重要性
およびＳ几Ｓ−Ａがロイコトリエン類に属するという発
見はこれらの化合物の生物学的有用性の研究における興
味を刺激した。
Ｌ Ｔ ａ、およびＬ Ｔ Ｄ４ （０、／ −／ ｎ
Ｍ ）がヒスタミンに対する５Ｒ８−Ａ関連の生物学的
活性を決定するために使用されてきていたのでＬ Ｔ
ｏ、およびＬＴＤ。
Ｍ ）がヒスタミンに対する５Ｒ８−Ａ関連の生物学的
活性を決定するために使用されてきていたのでＬ Ｔ
ｏ、およびＬＴＤ。
はモルモット回腸の濃度依存性の収縮を引き起こした。
モル基準でヒスタミンはＬＴＯ，よりも２００倍活性が
低く、これは８Ｒ８−Ａのｌ単位（６ｎｇＨｉｓｔ 、
Ｈｅｔ）が＋２！ぼＯ０λピコモルのＬ Ｔ Ｏ４に
相当することを示唆していることが見出された。
低く、これは８Ｒ８−Ａのｌ単位（６ｎｇＨｉｓｔ 、
Ｈｅｔ）が＋２！ぼＯ０λピコモルのＬ Ｔ Ｏ４に
相当することを示唆していることが見出された。
ＬＴＯ４およびＬ Ｔ Ｄｉはまたモルモットの皮膚に
おける血管透過性を先進させそして先に８Ｒ８−Ａ（ｍ
ｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）において重大な役割
を果たす。
おける血管透過性を先進させそして先に８Ｒ８−Ａ（ｍ
ｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）において重大な役割
を果たす。
Ｌ Ｔ Ｈ４は後毛細血管静脈の内皮に白血球付着を引
きおこすことによって、および強力な走化性作用によっ
て白血球遊走に影響を及ぼす。これ故、ロイコ） ＩＪ
エン類は直接の發敏症反応および急性炎症反応のような
宿主防衛機序において重要なメジエータ−である。更に
幾つかのシクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）生成物とロイコ
トリエン類との作用は補完的である。すなわち、血 漏
泄を引き起こすロイコトリエン類と血管拡張剤ＰＧＥＪ
およびＰＧＩ２との間の相乗作用は浮腫の生成において
重要であるかもしれない。さらに、気管支狭窄にロイコ
トリエン類とトロンボキサン（ＴｘＡ２ ）との間の相
乗作用がきわめて重要であるに違いない。
きおこすことによって、および強力な走化性作用によっ
て白血球遊走に影響を及ぼす。これ故、ロイコ） ＩＪ
エン類は直接の發敏症反応および急性炎症反応のような
宿主防衛機序において重要なメジエータ−である。更に
幾つかのシクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）生成物とロイコ
トリエン類との作用は補完的である。すなわち、血 漏
泄を引き起こすロイコトリエン類と血管拡張剤ＰＧＥＪ
およびＰＧＩ２との間の相乗作用は浮腫の生成において
重要であるかもしれない。さらに、気管支狭窄にロイコ
トリエン類とトロンボキサン（ＴｘＡ２ ）との間の相
乗作用がきわめて重要であるに違いない。
Ｌ Ｔ ｃ、およびＬＴＤ４はモルモットの肺にＴｘＡ
ｌを放出させる。ＴｘＡ２は気道の強力な収縮剤である
ので。
ｌを放出させる。ＴｘＡ２は気道の強力な収縮剤である
ので。
ＴｘＡ２の放出はアレルギー感染の気管支痙最に寄与し
うる。さらに、若干の結果はＰＡＦ−Ａｃｅｔｈｅｒｌ
・の幾つかの作用がＬ Ｔ Ｂ４によって媒介され得る
ことを証明していると思われる。非ステロイド抗炎症剤
（ＡＩＮＳ）はアナフィラキシ−を防止しない。
うる。さらに、若干の結果はＰＡＦ−Ａｃｅｔｈｅｒｌ
・の幾つかの作用がＬ Ｔ Ｂ４によって媒介され得る
ことを証明していると思われる。非ステロイド抗炎症剤
（ＡＩＮＳ）はアナフィラキシ−を防止しない。
逆にそれらはＬＯｓ使用経路にＡＡを流通させるので、
過敏症反応を増大させる。コルチコステロイド（ａｓ）
はホスホリパーゼＡコのベゾチド阻害剤であるリボモジ
ュリン（ｌｉｐｏｍｏｄｕ目ｎ）の合成を促進すること
によって作用するプリカーサ−の放出を防止する。ＡＡ
の放出を阻害することによって、Ｏ８はＣＯ生成物のみ
ならずＬＯｓ生成物およびロイコトリエンの生成をも防
止する。
過敏症反応を増大させる。コルチコステロイド（ａｓ）
はホスホリパーゼＡコのベゾチド阻害剤であるリボモジ
ュリン（ｌｉｐｏｍｏｄｕ目ｎ）の合成を促進すること
によって作用するプリカーサ−の放出を防止する。ＡＡ
の放出を阻害することによって、Ｏ８はＣＯ生成物のみ
ならずＬＯｓ生成物およびロイコトリエンの生成をも防
止する。
ＬＯｓ体系について増加した知識によると特に喘息、ア
レルギー、心臓アナフィラキシ−１脳貧血および炎症の
如き直接過敏症反応に関連した病気に新規でより多くの
治療剤を開発する新規な可能性を示していると思われる
。そのような医薬は最終生成物の拮抗作用に基づくかま
たはキー中間体ＬＴＡ４の生成および次段の変形に関連
する酵素の阻害に基づいているかもしれない。ロイコ）
ＩＪエン合成経路とシクロオキシゲナーゼ合成経路に
関する二重作用もまた重要であるかもしれない。
レルギー、心臓アナフィラキシ−１脳貧血および炎症の
如き直接過敏症反応に関連した病気に新規でより多くの
治療剤を開発する新規な可能性を示していると思われる
。そのような医薬は最終生成物の拮抗作用に基づくかま
たはキー中間体ＬＴＡ４の生成および次段の変形に関連
する酵素の阻害に基づいているかもしれない。ロイコ）
ＩＪエン合成経路とシクロオキシゲナーゼ合成経路に
関する二重作用もまた重要であるかもしれない。
ａ序論
モノヒドロキシ−エイコサテトラエン酸類（ＨＥＴ）３
ｓ）は種々の哺乳類の細胞および組織におけるアラキド
ン酸（ＡＡ）の定量的に有意な程の代謝物である。例え
ば、／Ｊ−Ｌ−ＨＥＴＥは血小板から確認され：ｊ−Ｄ
−ＨＢＴＢはラビットのＰＭＮ から確認さ糺： ／
２−Ｌ−ＨＢＴＪ ／／−ＨＥＴＥおよびｔ ！−ＨＥ
ＴＥはモルモットの肺およびラット肥満細胞から確認さ
れ： ｊ−ＨＥＴＥ％ｔ−ＨＥＴｇ、ターＨＰ、ＴＦ、
、ｔ／−ＨｇＴＥおよびｌコーＨＩ３ＴＥは人間の好中
球から確認された。１（ＥＴＢｓの分布は植に依存しそ
してリポキシゲナーゼによって酵素的に触媒作用された
ＡＡ代謝を表わしている。
ｓ）は種々の哺乳類の細胞および組織におけるアラキド
ン酸（ＡＡ）の定量的に有意な程の代謝物である。例え
ば、／Ｊ−Ｌ−ＨＥＴＥは血小板から確認され：ｊ−Ｄ
−ＨＢＴＢはラビットのＰＭＮ から確認さ糺： ／
２−Ｌ−ＨＢＴＪ ／／−ＨＥＴＥおよびｔ ！−ＨＥ
ＴＥはモルモットの肺およびラット肥満細胞から確認さ
れ： ｊ−ＨＥＴＥ％ｔ−ＨＥＴｇ、ターＨＰ、ＴＦ、
、ｔ／−ＨｇＴＥおよびｌコーＨＩ３ＴＥは人間の好中
球から確認された。１（ＥＴＢｓの分布は植に依存しそ
してリポキシゲナーゼによって酵素的に触媒作用された
ＡＡ代謝を表わしている。
これらの生成物の可能な生物学的な役割はまだ完全には
明らかにされていない。しかしながら１人間の血小板か
ら得られた／ Ｊ−ＨＥＴＥは人間の多形核白血球の走
化活性を示した（Ｓｉｅｇｅｌ 、 Ｍ、ＩらＰｒｏｃ
、 Ｎａｔｌ、 Ａｃａｄ、 ８ｃｉ、 ７７
、 ３０１−ｊ／ コ （ｌりｔｏ）〕ｊ−ＨＰＥＴＥ
（ヒドロペルオキシ酸）は、直接過敏症の症状を媒介
する非常に強力な平活筋収縮剤である遅反応性物質の前
駆体である。すなわち、リポキシゲナーゼの阻害は特に
抗アレルギー剤または抗炎症剤の選抜試験を行う場合に
有益であると思われる。哺乳動物および植物（大豆）の
りボキシゲナーゼは共通して多くの生化学的性質を有し
、植物酵素の大部分の阻害剤もまた血液血小板または白
血球から由来するリポキシゲナーゼを阻害することが証
明された（Ｂａｕｍａｎｎ 、 Ｊ、らのプロスタグ
ランジン（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ）第２０巻第
６２７−６３２頁、ｌりｔＯ年〕。大豆のりボキシゲナ
ーゼはｔ ｒ−ＨＰＢＴＢを専ら生成せしめ（Ｃ，Ｐ、
Ａ、 ＶａｎＯ３らのＢｉｏｃｈｉｍ、 ｅｔ Ｂｉｏ
ｐｈｙｓ−Ａｃｔａ １６４３゜／７７−／りＪ（／９
１／）、〕そして血小板リポキシゲナーゼよりも７０倍
も敏感であることが証明されｆｔ （Ｗａｌｌａｃｈ
、 Ｄ、Ｐ、らのＢｉｏｃｈｉｍ、 ａｎｄ Ｂｉｏ
ｐｈｙｓＡｃｔａ、 ＡＡ３．３６／−Ｊ７コ（ｌ？
ｒ／））。７ＪＯ工、ｂに／ ！−ＨＢＴＢはトロンボ
キサン人２の生成を間接的に促進する血小板リポキシゲ
ナーゼ（７２−ＨｇＴＥ）の強力で特異な阻害剤である
（Ｖａｎｄｅｒｈｏｅｋ、 Ｊ、らめジャーナルオブバ
イオロジカルケミストリー（Ｊ、Ｂｉｏｌｏｇ、Ｏｈｅ
ｍ、）第２２１巻第！タタＡ−ｊタタｒ頁、／りｒｏ年
〕。ｌ！−ヒドロペルオキシ類縁体は豚の大動脈プロ２
タサイクリンシンテターゼ活性を抑制すること％また報
告されている（Ｇｒｙｇｌ−６ｗｓｋｉ、 几、Ｊ、
らのプロスタグランジン（Ｐｒｏｓｔａ−ｇｌａｎｄｉ
ｎｓ） 第１２巻、第６♂ｊ−７／３貞、ｌり７６年〕
この阻害作用は破壊的な酸化種の生成恐らくは水酸基ま
たは類似活性洩の生成によって発揮される［Ｗｅｉｓｓ
％８．Ｊ、らのブラッド（Ｂｌｏｏｄ）第ｊ３巻、第
１１り／頁、／９７２年］。
明らかにされていない。しかしながら１人間の血小板か
ら得られた／ Ｊ−ＨＥＴＥは人間の多形核白血球の走
化活性を示した（Ｓｉｅｇｅｌ 、 Ｍ、ＩらＰｒｏｃ
、 Ｎａｔｌ、 Ａｃａｄ、 ８ｃｉ、 ７７
、 ３０１−ｊ／ コ （ｌりｔｏ）〕ｊ−ＨＰＥＴＥ
（ヒドロペルオキシ酸）は、直接過敏症の症状を媒介
する非常に強力な平活筋収縮剤である遅反応性物質の前
駆体である。すなわち、リポキシゲナーゼの阻害は特に
抗アレルギー剤または抗炎症剤の選抜試験を行う場合に
有益であると思われる。哺乳動物および植物（大豆）の
りボキシゲナーゼは共通して多くの生化学的性質を有し
、植物酵素の大部分の阻害剤もまた血液血小板または白
血球から由来するリポキシゲナーゼを阻害することが証
明された（Ｂａｕｍａｎｎ 、 Ｊ、らのプロスタグ
ランジン（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ）第２０巻第
６２７−６３２頁、ｌりｔＯ年〕。大豆のりボキシゲナ
ーゼはｔ ｒ−ＨＰＢＴＢを専ら生成せしめ（Ｃ，Ｐ、
Ａ、 ＶａｎＯ３らのＢｉｏｃｈｉｍ、 ｅｔ Ｂｉｏ
ｐｈｙｓ−Ａｃｔａ １６４３゜／７７−／りＪ（／９
１／）、〕そして血小板リポキシゲナーゼよりも７０倍
も敏感であることが証明されｆｔ （Ｗａｌｌａｃｈ
、 Ｄ、Ｐ、らのＢｉｏｃｈｉｍ、 ａｎｄ Ｂｉｏ
ｐｈｙｓＡｃｔａ、 ＡＡ３．３６／−Ｊ７コ（ｌ？
ｒ／））。７ＪＯ工、ｂに／ ！−ＨＢＴＢはトロンボ
キサン人２の生成を間接的に促進する血小板リポキシゲ
ナーゼ（７２−ＨｇＴＥ）の強力で特異な阻害剤である
（Ｖａｎｄｅｒｈｏｅｋ、 Ｊ、らめジャーナルオブバ
イオロジカルケミストリー（Ｊ、Ｂｉｏｌｏｇ、Ｏｈｅ
ｍ、）第２２１巻第！タタＡ−ｊタタｒ頁、／りｒｏ年
〕。ｌ！−ヒドロペルオキシ類縁体は豚の大動脈プロ２
タサイクリンシンテターゼ活性を抑制すること％また報
告されている（Ｇｒｙｇｌ−６ｗｓｋｉ、 几、Ｊ、
らのプロスタグランジン（Ｐｒｏｓｔａ−ｇｌａｎｄｉ
ｎｓ） 第１２巻、第６♂ｊ−７／３貞、ｌり７６年〕
この阻害作用は破壊的な酸化種の生成恐らくは水酸基ま
たは類似活性洩の生成によって発揮される［Ｗｅｉｓｓ
％８．Ｊ、らのブラッド（Ｂｌｏｏｄ）第ｊ３巻、第
１１り／頁、／９７２年］。
ｂ使用物質および試験方法
ｂ／）分光光度による検定
法
分光光度による検定 は０ｏｒｅｙ Ｅ、Ｊ、らによ
って酵素活性を測定するために開発された〔ジャーナル
オブジアメリカンケミカルソサエティー（Ｊ、 Ａｍｅ
ｒ、 Ｏｈｅｍ、 ８ｏｃ、） ＠ ／ ０１７巻、第
７７１０−７７ｊ２頁、／９！２年〕。ｉ、ｒ−の最終
容量に通気硼砂緩衝液（ｐＨ＝２．００）０．２Ｍを大
豆リポキシゲナーゼｊＯＯ単位と混合した。試験すると
きに、阻害剤を最終濃度１０Ｍ−１０Ｍでｏ、ｔ−で加
え続いて室温でＩＯ分間予備反応させた。反応はアラキ
ドン酸１０ Ｍによって開始した。室温で２θ分間の
反応の後、／ ｊ−ＨＰＥＴＥをＪＪ４ｓａ＊で吸光度
測定によって足置した。
って酵素活性を測定するために開発された〔ジャーナル
オブジアメリカンケミカルソサエティー（Ｊ、 Ａｍｅ
ｒ、 Ｏｈｅｍ、 ８ｏｃ、） ＠ ／ ０１７巻、第
７７１０−７７ｊ２頁、／９！２年〕。ｉ、ｒ−の最終
容量に通気硼砂緩衝液（ｐＨ＝２．００）０．２Ｍを大
豆リポキシゲナーゼｊＯＯ単位と混合した。試験すると
きに、阻害剤を最終濃度１０Ｍ−１０Ｍでｏ、ｔ−で加
え続いて室温でＩＯ分間予備反応させた。反応はアラキ
ドン酸１０ Ｍによって開始した。室温で２θ分間の
反応の後、／ ｊ−ＨＰＥＴＥをＪＪ４ｓａ＊で吸光度
測定によって足置した。
ｂ、２）結果の表示
この方法は既知のりボキシゲナーゼ阻害剤で確認した。
各々の供試物質に対し１便りした波長での化合物の吸収
を考慮するために対照を煮沸リポキシゲナーゼに包含さ
せた。酵素活性の百分率は各々のａ度について計算し、
酵素活性の１０％を阻害するために必要とされる物質の
量を濃度（財）／阻害率（％）の対数を描く一組のデー
タ点についての直線的な折返しによって計算した。
を考慮するために対照を煮沸リポキシゲナーゼに包含さ
せた。酵素活性の百分率は各々のａ度について計算し、
酵素活性の１０％を阻害するために必要とされる物質の
量を濃度（財）／阻害率（％）の対数を描く一組のデー
タ点についての直線的な折返しによって計算した。
２）スーツぞ−オキシドアニオンラジカル（Ｏｓ）のａ
序論 炎症の進行は内皮細胞障壁の完全性の減少、血管透過性
の変化および活性化合物群（そのうちの若干はフリーラ
ジカルである）の細胞外空間への次段の放出ならびに発
生を伴なう多形核白血球（ＰＭＮ）の如き食細胞の活性
化によって特徴づけられる。炎症の他の特徴に対するこ
れらのフリーラジカル棟の関係は完全には解明されてい
ない。
序論 炎症の進行は内皮細胞障壁の完全性の減少、血管透過性
の変化および活性化合物群（そのうちの若干はフリーラ
ジカルである）の細胞外空間への次段の放出ならびに発
生を伴なう多形核白血球（ＰＭＮ）の如き食細胞の活性
化によって特徴づけられる。炎症の他の特徴に対するこ
れらのフリーラジカル棟の関係は完全には解明されてい
ない。
ＰＭＨの如き活性化炎症細胞の呼吸による破裂の、＋質
的要素はスーパーオキシドアニオンラジカル０２−への
０２の１価の酵素還元である。発生した０２−の大部分
は任意の不均化がＨ２Ｏ２と０２の生成を同時に伴なっ
て生起し得る細胞外空間に放出される。
的要素はスーパーオキシドアニオンラジカル０２−への
０２の１価の酵素還元である。発生した０２−の大部分
は任意の不均化がＨ２Ｏ２と０２の生成を同時に伴なっ
て生起し得る細胞外空間に放出される。
細胞外空間に０２−１Ｈ２０２およびキレート金属触媒
が同時に存在すると水酸基（ＯＨ）およびシングレット
酸素（’０２ ）のようなより活性化された酸素の由来
の分子を更に生じることができる。スーパーオキシドジ
スムターゼ（８０Ｄ）は０２−の酵素スカベンジャーと
して機能する（ＭｃＯｏｒｄらのジャーナルオプバイオ
ロジカルケミストリ−（Ｊ、 Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｒｒｌ
、）第２≠ψ巻第６０μター６０！ｊ頁、ｌり６り年〕
。これに対しｌ−メチオニンおよびＤＭ８０は両方とも
ＯＨスカベンジャーである。
が同時に存在すると水酸基（ＯＨ）およびシングレット
酸素（’０２ ）のようなより活性化された酸素の由来
の分子を更に生じることができる。スーパーオキシドジ
スムターゼ（８０Ｄ）は０２−の酵素スカベンジャーと
して機能する（ＭｃＯｏｒｄらのジャーナルオプバイオ
ロジカルケミストリ−（Ｊ、 Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｒｒｌ
、）第２≠ψ巻第６０μター６０！ｊ頁、ｌり６り年〕
。これに対しｌ−メチオニンおよびＤＭ８０は両方とも
ＯＨスカベンジャーである。
Ｅｎｚ−Ｈ２−０゜→Ｅｎｚ ＋ ０２− ＋ 、２Ｊ
”ＳＯＤ。
”ＳＯＤ。
概要ｌ
フリーラジカル発生について基質（８ｕｂｓｔｒａｔｅ
）−キサンチンオキシダーゼモデルは集中的に研究され
（Ｆｒｉｄｏｗｉｃｈ、 １．のジャーナルオプバイオ
ロジカルケミストリ−（Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 Ｏｈｅｍ、
）ｉｉＪλｉｓ巻；１Ａ４ＬＯｊ３−４！Ｏｊ７頁、／
り７０年〕、試験管内でも生体内でもフリーラジカルを
産生ずるために採用されて来た（Ｏｈｍｏ ｒ ｉ％Ｈ
０らのバイオケミカル７アーマコロジー （Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）第２７巻、第１３り７
−／参００頁、／り７を年〕。
）−キサンチンオキシダーゼモデルは集中的に研究され
（Ｆｒｉｄｏｗｉｃｈ、 １．のジャーナルオプバイオ
ロジカルケミストリ−（Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 Ｏｈｅｍ、
）ｉｉＪλｉｓ巻；１Ａ４ＬＯｊ３−４！Ｏｊ７頁、／
り７０年〕、試験管内でも生体内でもフリーラジカルを
産生ずるために採用されて来た（Ｏｈｍｏ ｒ ｉ％Ｈ
０らのバイオケミカル７アーマコロジー （Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）第２７巻、第１３り７
−／参００頁、／り７を年〕。
０２−を特異的に検出および監視するための便利で鋭敏
な分光光度法による検定はフェリシトクロム０（Ｏｙｔ
ｃ）を還元するこのフリーラジカルの性質に基づいてい
る。重炭酸塩緩衝液中にヒポキサンチン及び０ｙｔｃ″
と共にキサンチンオキシダーゼが存在すると０！−を発
生しこれは厳初０ｙｔＣ″ｆ、０ｙｔＯ″に還元し［Ｄ
ｅｌ Ｍａｅｓｔｒｏ 、 Ｒ，Ｆ、のミクロパスキュ
ラーリサーチ（Ｍｉｃｒｏｖａｓｅａｌａｒ Ｒｅｓ、
） 第２２巻、第一３３−２７０頁、／りＪ’／年］
次いでＯＨにより若干の０ｙｔＯ″を再酸化する（Ｆｏ
ｎｇ 、 Ｋ、らのＯｈｅｍ、Ｂｉｏｌ、Ｉｎｔｅｒａ
ｃｔ、／ｊ、７７−１２（／り７６）エヒボキサンチン
＋キサンチンオキシダーゼ＋過酸化水素は分子状酸素の
２を予還元によってまたハ０２−の不均化によって生成
する。カタラーぜ（ＯＡＴ）はＨ，０□をＨ，Ｏに還元
する。
な分光光度法による検定はフェリシトクロム０（Ｏｙｔ
ｃ）を還元するこのフリーラジカルの性質に基づいてい
る。重炭酸塩緩衝液中にヒポキサンチン及び０ｙｔｃ″
と共にキサンチンオキシダーゼが存在すると０！−を発
生しこれは厳初０ｙｔＣ″ｆ、０ｙｔＯ″に還元し［Ｄ
ｅｌ Ｍａｅｓｔｒｏ 、 Ｒ，Ｆ、のミクロパスキュ
ラーリサーチ（Ｍｉｃｒｏｖａｓｅａｌａｒ Ｒｅｓ、
） 第２２巻、第一３３−２７０頁、／りＪ’／年］
次いでＯＨにより若干の０ｙｔＯ″を再酸化する（Ｆｏ
ｎｇ 、 Ｋ、らのＯｈｅｍ、Ｂｉｏｌ、Ｉｎｔｅｒａ
ｃｔ、／ｊ、７７−１２（／り７６）エヒボキサンチン
＋キサンチンオキシダーゼ＋過酸化水素は分子状酸素の
２を予還元によってまたハ０２−の不均化によって生成
する。カタラーぜ（ＯＡＴ）はＨ，０□をＨ，Ｏに還元
する。
ｂ）使用物質および方法
スーツ七−オキシドアニオンラジカル０２−の発生次の
方法はＤｅｌ Ｍａｅｓｔｒｏ、Ｒ，Ｆ、 、 Ｊ、
Ｂｊｏｒｋおよびに、Ｅ、 Ａｒｆｏｒｓによって記載
された方法〔ミクロパスキＡラーリサーチ（Ｍｉｃｒｏ
ｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓ、）第２．２巻、第２３ター
旧Ｊ頁、ｌりｒ／年〕と同じである。すなわちシトクロ
ムＣ″（Ｏｙ ｔｏ′）の還元は重炭酸塩緩衝液−Ｌ＝
７． ｊ ｊ （Ｏ，／３λＭＮａｃ’、、 ４’ 、
７ Ｘ １０−３ＭＫ Ｏ４２Ｘ ／ ０−３Ｍ ０
ａ０４ ％へコ×ｌ０−３ＭＭｇ８０４．０．０／ｒＭ
ＮａＨＯＯｓ ）中に入れたヒボキサンチｙｏ、２６
ｍＭ、 Ｏｙｔ Ｏ”ｊ Ｘ ／ ０＝Ｍから成る操
作系で検定した。反応は０−０７単位／−の濃度でキサ
ンチンオキシダーゼの添加によって開始した。！ｊＯ露
での吸光度の増加を温度調節した分光光度測定セルで弘
分間毎分毎に３７℃で監視した。
方法はＤｅｌ Ｍａｅｓｔｒｏ、Ｒ，Ｆ、 、 Ｊ、
Ｂｊｏｒｋおよびに、Ｅ、 Ａｒｆｏｒｓによって記載
された方法〔ミクロパスキＡラーリサーチ（Ｍｉｃｒｏ
ｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓ、）第２．２巻、第２３ター
旧Ｊ頁、ｌりｒ／年〕と同じである。すなわちシトクロ
ムＣ″（Ｏｙ ｔｏ′）の還元は重炭酸塩緩衝液−Ｌ＝
７． ｊ ｊ （Ｏ，／３λＭＮａｃ’、、 ４’ 、
７ Ｘ １０−３ＭＫ Ｏ４２Ｘ ／ ０−３Ｍ ０
ａ０４ ％へコ×ｌ０−３ＭＭｇ８０４．０．０／ｒＭ
ＮａＨＯＯｓ ）中に入れたヒボキサンチｙｏ、２６
ｍＭ、 Ｏｙｔ Ｏ”ｊ Ｘ ／ ０＝Ｍから成る操
作系で検定した。反応は０−０７単位／−の濃度でキサ
ンチンオキシダーゼの添加によって開始した。！ｊＯ露
での吸光度の増加を温度調節した分光光度測定セルで弘
分間毎分毎に３７℃で監視した。
各々の供試化合物はキサンチンオキシダーゼの添加前に
加えた。活性単位は０．００／単位／分の変化として定
義した。酵素活性の百分率は各々の供試化合物の濃度に
ついて計算し、そして酵素の！Ｏチ阻害（ＩＯ５０）に
必要とされる物質の量は濃度Ｍ／阻害率チの対数を示す
一組のデータ点について直線状の折返しによって計算し
た。
加えた。活性単位は０．００／単位／分の変化として定
義した。酵素活性の百分率は各々の供試化合物の濃度に
ついて計算し、そして酵素の！Ｏチ阻害（ＩＯ５０）に
必要とされる物質の量は濃度Ｍ／阻害率チの対数を示す
一組のデータ点について直線状の折返しによって計算し
た。
３） 人の血小板ミクロゾームにおけるアラキａ、使用
物質および試験方法 酵素検定はＰ ＊Ｈｏｔ Ｐ 、Ｗａｌｔｅｒｓおよび
Ｈ・５ｕｌｌｉｖａｎの方法〔プロスタグランジン（Ｐ
ｒｏ−ｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ）第１２巻、第り３１
頁、ｌり７１年〕に従ってシラン化ガラス容器で行なっ
た。
物質および試験方法 酵素検定はＰ ＊Ｈｏｔ Ｐ 、Ｗａｌｔｅｒｓおよび
Ｈ・５ｕｌｌｉｖａｎの方法〔プロスタグランジン（Ｐ
ｒｏ−ｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ）第１２巻、第り３１
頁、ｌり７１年〕に従ってシラン化ガラス容器で行なっ
た。
トリスｈｃｔ緩衝液（ｐＨ＝７．り） ｊ ＯｍＭ、
２−トリシトファンｔｒａＭ、メトヘモグロビン２Ｍ。
２−トリシトファンｔｒａＭ、メトヘモグロビン２Ｍ。
ミクロゾ−ル粉末０，２１１ｑおよび０．２ｍｌの総容
量での試験化合物を含む反応混合物を３７℃で５分間反
応させてから２０μＭ Ｃアラ上１、”１ ン酸（０
，０ｆｆ ＃ＣＩ）／ ０１ｔｔ ｔ−添加した。
量での試験化合物を含む反応混合物を３７℃で５分間反
応させてから２０μＭ Ｃアラ上１、”１ ン酸（０
，０ｆｆ ＃ＣＩ）／ ０１ｔｔ ｔ−添加した。
５分間反応後、反応はｔＭ クエン酸７０μｔの添加に
よって終結した。
よって終結した。
該混合物は無水ジエチルエーテル００ｊ−で弘回抽出し
、硫酸ナトリウムで載録した。残渣はエーテル約＋ｔＱ
μｔに再懸濁し、シリカゲル板でのクロマトグラフィー
に供した。溶離液系はジエチルエーテル／メタノール／
酢酸（りＯ：ｌ：２）から成る。ＲＦ値はアラキドン酸
について測定した。薄層クロマトグラフィー板（ＴＬＣ
）は約２弘時間ＬＫＢウルトラフィルムに暴露した。ス
ポットの部分同定は同−溶媒系での流走標準物（ＰＧＡ
２．ＰＧＥ２．ＰＧＥ２．ＰＧｋ’２ｃ、ｐｘＢ２．ア
ラキドン酸）によって行った。定量結果はＨｅｗｌｅｔ
ｔ Ｐｏｃｋａ−ｒｄ３Ｊ０９にインチグレーターに接
触した伝送密度計（ＥＣＡｐｐａｒａｔｕｓりｉｏ）に
よシ展開膜を走査する（ ｓｃａｎｎｉｎｇ ）ことに
よって得られた。イミダゾールおよびインＰメタシンを
それぞれトロンゼキサンシンテターゼおよびシクロヘキ
サゲナーゼを特異的に阻害する陽性標準品として用いた
。
、硫酸ナトリウムで載録した。残渣はエーテル約＋ｔＱ
μｔに再懸濁し、シリカゲル板でのクロマトグラフィー
に供した。溶離液系はジエチルエーテル／メタノール／
酢酸（りＯ：ｌ：２）から成る。ＲＦ値はアラキドン酸
について測定した。薄層クロマトグラフィー板（ＴＬＣ
）は約２弘時間ＬＫＢウルトラフィルムに暴露した。ス
ポットの部分同定は同−溶媒系での流走標準物（ＰＧＡ
２．ＰＧＥ２．ＰＧＥ２．ＰＧｋ’２ｃ、ｐｘＢ２．ア
ラキドン酸）によって行った。定量結果はＨｅｗｌｅｔ
ｔ Ｐｏｃｋａ−ｒｄ３Ｊ０９にインチグレーターに接
触した伝送密度計（ＥＣＡｐｐａｒａｔｕｓりｉｏ）に
よシ展開膜を走査する（ ｓｃａｎｎｉｎｇ ）ことに
よって得られた。イミダゾールおよびインＰメタシンを
それぞれトロンゼキサンシンテターゼおよびシクロヘキ
サゲナーゼを特異的に阻害する陽性標準品として用いた
。
５０人の血小板ミクロゾームにおけるシクロオキシゲナ
ーゼ阻害率 シクロオキシゲナーゼの物質の活性はＰＧＥ２およびＴ
ＸＢ２に対応するλスポットによって定量される（ＰＧ
Ｅ２／ＴＸＢ２比）。
ーゼ阻害率 シクロオキシゲナーゼの物質の活性はＰＧＥ２およびＴ
ＸＢ２に対応するλスポットによって定量される（ＰＧ
Ｅ２／ＴＸＢ２比）。
ａ、使用物質および試験方法
改良検定法が１３ａｕｍａｎｎら（Ｎａｕｎｙｎ−８ｃ
ｈｍｉｅｄｅ−ｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍ、
、 Ｊ ０７．７３ （／り７り）、〕 及びＴａｋ
ｅｇｕｃｈｉ Ｃら〔）々イオヶミストリー（Ｂｉｏｃ
−ｈｅｍ）第１Ｏ巻第２３７２頁、／り７１年〕の発表
した方法に基づいて工夫された。酸素放射線検定をシラ
ン化ガラス容器で行った。還元グルタチ、ｔ ン（ＧＳ
Ｈ）ｔ ｍＭｏ存在下Ｋ ト！Ｊ、＜ＨＣｔ緩衝液（ｐ
Ｈ＝ ７７、Ｊ ）、ｔ ＯｍＭ並びにヒドロキノンＯ
ＪｊｍＭのみならず還元グルタチオン（ＧＳＨ）／ｍＭ
、試験化合物および認容ｆｊｋ０．２−の雄羊梢嚢小胞
ミクロゾーム粉末！Ｑμｇを含む反応混合物を３７℃で
３分間反応させてから１４Ｃアラキドン酸ｉ ０−６Ｍ
（ｏ、Ｏｒ ｔｔ ＣＩ ） （Ｄ ／ Ｏａｔを添
加した。時々振盪しながら３０分間反応後、反応はクエ
ン酸１Ｍの１０μｔを添加して終結させた。
ｈｍｉｅｄｅ−ｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍ、
、 Ｊ ０７．７３ （／り７り）、〕 及びＴａｋ
ｅｇｕｃｈｉ Ｃら〔）々イオヶミストリー（Ｂｉｏｃ
−ｈｅｍ）第１Ｏ巻第２３７２頁、／り７１年〕の発表
した方法に基づいて工夫された。酸素放射線検定をシラ
ン化ガラス容器で行った。還元グルタチ、ｔ ン（ＧＳ
Ｈ）ｔ ｍＭｏ存在下Ｋ ト！Ｊ、＜ＨＣｔ緩衝液（ｐ
Ｈ＝ ７７、Ｊ ）、ｔ ＯｍＭ並びにヒドロキノンＯ
ＪｊｍＭのみならず還元グルタチオン（ＧＳＨ）／ｍＭ
、試験化合物および認容ｆｊｋ０．２−の雄羊梢嚢小胞
ミクロゾーム粉末！Ｑμｇを含む反応混合物を３７℃で
３分間反応させてから１４Ｃアラキドン酸ｉ ０−６Ｍ
（ｏ、Ｏｒ ｔｔ ＣＩ ） （Ｄ ／ Ｏａｔを添
加した。時々振盪しながら３０分間反応後、反応はクエ
ン酸１Ｍの１０μｔを添加して終結させた。
混合物は無水ジエチルエーテル００ｊ−で弘回抽出し、
硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣はエーテル約１１０μ
ｊＫ再懸濁しシリカゲル板でのクロマトグラフィーに供
した。溶離液系はジエチルエーテル／メタノール／酢酸
（４Ｃｊ：／；λ）から成る。ＲＦ値はアラキドンｒＲ
Ｋついて測定した。薄層クロマトグラフィー板は、約２
０時間ＬＫＢ ウルトラフィルムでさらした。スポッ
トの仮同定は同−溶媒系での流走標準品（ＰＧＥ１゜Ｐ
ＧＥ２． ＰＧＦｌａ、 ＰＧＦ２ａ、 ＰＧＡ１．
ＰＧＡ２． ＰＧＢｌ。
硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣はエーテル約１１０μ
ｊＫ再懸濁しシリカゲル板でのクロマトグラフィーに供
した。溶離液系はジエチルエーテル／メタノール／酢酸
（４Ｃｊ：／；λ）から成る。ＲＦ値はアラキドンｒＲ
Ｋついて測定した。薄層クロマトグラフィー板は、約２
０時間ＬＫＢ ウルトラフィルムでさらした。スポッ
トの仮同定は同−溶媒系での流走標準品（ＰＧＥ１゜Ｐ
ＧＥ２． ＰＧＦｌａ、 ＰＧＦ２ａ、 ＰＧＡ１．
ＰＧＡ２． ＰＧＢｌ。
ＰＧＥ２）によって行った。定量結果は密度計によって
得られた。
得られた。
、ｂ、結果
１）キサンチンオキシダーゼの有効な阻害剤としａ、使
用物質および試験方法 キサンチンオキシダーゼ活性は分光光度法により尿酸生
成を測定するＨ 、 Ｍ 、 Ｋａ １ｋｅｒの方法〔
ジャーナルオブパイオロジカルケミストリー（Ｊ 、Ｂ
ｉｏｌ 、０．ｈｅｍ、 ）第１４７巻、第４Ｌコター
４ｃ４ｃ３頁、／り４ｃ７年〕によって測定した。
用物質および試験方法 キサンチンオキシダーゼ活性は分光光度法により尿酸生
成を測定するＨ 、 Ｍ 、 Ｋａ １ｋｅｒの方法〔
ジャーナルオブパイオロジカルケミストリー（Ｊ 、Ｂ
ｉｏｌ 、０．ｈｅｍ、 ）第１４７巻、第４Ｌコター
４ｃ４ｃ３頁、／り４ｃ７年〕によって測定した。
分光光度測定吸収管（クヴエット）にキサンチンオキシ
ダーゼを最終濃度０．０１単位／−で加え、次いでリン
酸塩緩衝液（ｐＨ＝ ７．４４ ）０．０１Ｍまたは阻
害剤を加えた。反応は最終濃度！ｘ１０ Ｍでキサン
チンの添加によって開始させた。尿酸の放出は２分間３
０秒毎に２２ｊ■で監視した（直線相）。活性単位はｏ
、ｏｏｉ単位／分の変化として定義した。酵素活性の百
分率は各々の供試化合物の濃度について計算し、そして
酵素の５０％を阻害する（ ＩＣ５０） ７’ｃメに必
要とされる物質量を阻害率（％）の関数として濃度Ｍの
Ｌｏｇを記載する一組のデータ点について直線状の折返
しによって計算した。
ダーゼを最終濃度０．０１単位／−で加え、次いでリン
酸塩緩衝液（ｐＨ＝ ７．４４ ）０．０１Ｍまたは阻
害剤を加えた。反応は最終濃度！ｘ１０ Ｍでキサン
チンの添加によって開始させた。尿酸の放出は２分間３
０秒毎に２２ｊ■で監視した（直線相）。活性単位はｏ
、ｏｏｉ単位／分の変化として定義した。酵素活性の百
分率は各々の供試化合物の濃度について計算し、そして
酵素の５０％を阻害する（ ＩＣ５０） ７’ｃメに必
要とされる物質量を阻害率（％）の関数として濃度Ｍの
Ｌｏｇを記載する一組のデータ点について直線状の折返
しによって計算した。
ｂ、結果
ル）人の血球リポキシゲナーゼ（ＬＯ）の阻害ａ）！−
およびｌλ−リポキシゲナーゼの人多刻白血球に対する
阻害 実験ＡＩの操作方法 １、３７℃で２０分間阻害剤の存在下でＣａ”２ｍＭお
よびＭｇ ” ０． 、ｔ ｍＭと共に人の白血球ｌ！
×ＩＱ６個／ ｍｅ （７）反応２、 ＠分間’ｆオ
／７．ｔ７（ＡＪＪ／１ｒ７）／μ９／ｄで刺激 ３、 メタノールｌ容量で反応停止 ４＜ ＲＰ−ＨＰＬＣ，カラム／ざ、！ｐｍによる分
析 よ ビーク高さの測定および内部標準品（ＰＧＢ２）と
の比較 ｂ）ｊｔ−、／２−および／！−リポキシゲナーゼの人
多刻白血球に対する 実験Ａ、２の操作方法 ７、３７℃で２Ｑ分間阻害剤と共に人出Ｍ ／ ／ Ｘ
／ ０６個／ｄの反応（Ｃａ”２ｍＭおよびＭｇ”Ｏ０
夕ｔｒＬＭ） ユ 弘分間アラキドン酸／ Ｏａｔ／ｍｔおよ・びイオ
ノ７オ７ （Ａ２Ｊ／ｒ７）／Ｉｎ／ｍｌ で刺激３
メタノール／容量で反応停止およびＲＰ−）ＩＰ ＬＣ
による分析 弘 ピーク高さの測定および内部標準品（ＰＧＢ２）と
の比較 考察 前記の３化合物による／ ｊ −ＩＪ ｙｇキシゲナー
ゼの刺激はｉ ｏ＝Ｍ〜３Ｘｔｏ−６Ｍの濃度で認めら
れるが、！−リポキシゲナーゼはこれらの濃度で阻害さ
れる。
およびｌλ−リポキシゲナーゼの人多刻白血球に対する
阻害 実験ＡＩの操作方法 １、３７℃で２０分間阻害剤の存在下でＣａ”２ｍＭお
よびＭｇ ” ０． 、ｔ ｍＭと共に人の白血球ｌ！
×ＩＱ６個／ ｍｅ （７）反応２、 ＠分間’ｆオ
／７．ｔ７（ＡＪＪ／１ｒ７）／μ９／ｄで刺激 ３、 メタノールｌ容量で反応停止 ４＜ ＲＰ−ＨＰＬＣ，カラム／ざ、！ｐｍによる分
析 よ ビーク高さの測定および内部標準品（ＰＧＢ２）と
の比較 ｂ）ｊｔ−、／２−および／！−リポキシゲナーゼの人
多刻白血球に対する 実験Ａ、２の操作方法 ７、３７℃で２Ｑ分間阻害剤と共に人出Ｍ ／ ／ Ｘ
／ ０６個／ｄの反応（Ｃａ”２ｍＭおよびＭｇ”Ｏ０
夕ｔｒＬＭ） ユ 弘分間アラキドン酸／ Ｏａｔ／ｍｔおよ・びイオ
ノ７オ７ （Ａ２Ｊ／ｒ７）／Ｉｎ／ｍｌ で刺激３
メタノール／容量で反応停止およびＲＰ−）ＩＰ ＬＣ
による分析 弘 ピーク高さの測定および内部標準品（ＰＧＢ２）と
の比較 考察 前記の３化合物による／ ｊ −ＩＪ ｙｇキシゲナー
ゼの刺激はｉ ｏ＝Ｍ〜３Ｘｔｏ−６Ｍの濃度で認めら
れるが、！−リポキシゲナーゼはこれらの濃度で阻害さ
れる。
実験Ａ／で白血球がイオノフオア単独によって刺激され
たが、実験ムコでは、白血球細胞がイオノフオアとアラ
キドン醗とＫよって刺激されたことが注目されるであろ
う。アラキドン酸エキヮゲンが存在すると阻害剤のより
５ｏを７０倍だけ増加させ、一方アラキドン酸を添加す
ると通常イオノフオア単独で刺激された白血球には認め
られない／！−リポキシゲナーゼの活性を測定し得る。
たが、実験ムコでは、白血球細胞がイオノフオアとアラ
キドン醗とＫよって刺激されたことが注目されるであろ
う。アラキドン酸エキヮゲンが存在すると阻害剤のより
５ｏを７０倍だけ増加させ、一方アラキドン酸を添加す
ると通常イオノフオア単独で刺激された白血球には認め
られない／！−リポキシゲナーゼの活性を測定し得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ）又は（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ▲数式、化学式
、表等があります▼II （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ水素原子または
メチル基を表わし、Ｒ＿３は１個もしくはそれ以上のハ
ロゲン原子またはトリフルオロメチル基で場合によつて
は置換された芳香族基または複素環式のモノもしくはポ
リ不飽和芳香族基を表わし、そしてＺは原子価結合を表
わし即ちカルボニル基、ヒドロキシメチレン基、メチレ
ン基、カルボニルメチレン基、ヒドロキシエチレン基も
しくはエチレン基を表わしカルボニルメチレン基および
ヒドロキシエチレン基の場合の酸素−炭素結合は環縮合
に伴なう炭素原子に隣接する炭素原子を含有する）で示
される二環式カテコール誘導体。 ２、次式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は後記の意味を有する）の
化合物を次式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中、Ｒ＿３は後記の意味を表わす） の適当に置換されたプロピオン酸または酪酸（またはそ
れらのエステルもしくは塩）と反応させることからなる
次の一般式（ I ）又は（II）：▲数式、化学式、表等
があります▼ I ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ水素原子または
メチル基を表わし、Ｒ＿３は１個もしくはそれ以上のハ
ロゲン原子またはトリフルオロメチル基で場合によつて
は置換された芳香族基または複素環式のモノもしくはポ
リ不飽和芳香族基を表わし、そしてＺは原子価結合を表
わし即ちカルボニル基、ヒドロキシメチレン基、メチレ
ン基、カルボニルメチレン基、ヒドロキシエチレン基も
しくはエチレン基を表わしカルボニルメチレン基および
ヒドロキシエチレン基の場合の酸素−炭素結合は環縮合
に伴なう炭素原子に隣接する炭素原子を含有する〕で示
される二環式カテコール誘導体の製造法。 ３、適当な希釈剤または担体と共に有効成分として十分
な量で次の一般式（ I ）又は（II）：▲数式、化学式
、表等があります▼ I ▲数式、化学式、表等がありま
す▼II （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ水素原子または
メチル基を表わし、Ｒ＿３は１個もしくはそれ以上のハ
ロゲン原子またはトリフルオロメチル基で場合によつて
は置換された芳香族基または複素環式のモノもしくはポ
リ不飽和芳香族基を表わし、そしてＺは原子価結合を表
わし即ちカルボニル基、ヒドロキシメチレン基、メチレ
ン基、カルボニルメチレン基、ヒドロキシエチレン基も
しくはエチレン基を表わしカルボニルメチレン基および
ヒドロキシエチレン基の場合の酸素−炭素結合は環縮合
に伴なう炭素原子に隣接する炭素原子を含有する）で示
される二環式カテコール誘導体を含有することからなる
医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858523776A GB8523776D0 (en) | 1985-09-26 | 1985-09-26 | Catechol derivatives |
| GB8523776 | 1985-09-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6284080A true JPS6284080A (ja) | 1987-04-17 |
| JPH0417956B2 JPH0417956B2 (ja) | 1992-03-26 |
Family
ID=10585770
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61226319A Granted JPS6284080A (ja) | 1985-09-26 | 1986-09-26 | 二環式カテコール誘導体及びその製造法 |
| JP61226318A Granted JPS6284055A (ja) | 1985-09-26 | 1986-09-26 | リポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナーゼ抑制剤 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61226318A Granted JPS6284055A (ja) | 1985-09-26 | 1986-09-26 | リポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナーゼ抑制剤 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4699919A (ja) |
| JP (2) | JPS6284080A (ja) |
| AR (2) | AR242559A1 (ja) |
| AT (2) | AT396469B (ja) |
| BE (2) | BE905432A (ja) |
| CA (2) | CA1318686C (ja) |
| CH (2) | CH668261A5 (ja) |
| DE (2) | DE3632824A1 (ja) |
| DK (2) | DK168334B1 (ja) |
| DZ (2) | DZ991A1 (ja) |
| ES (2) | ES2001705A6 (ja) |
| FI (2) | FI84480C (ja) |
| FR (4) | FR2587699B1 (ja) |
| GB (3) | GB8523776D0 (ja) |
| HK (2) | HK91289A (ja) |
| IE (2) | IE59479B1 (ja) |
| IT (2) | IT1235761B (ja) |
| LU (2) | LU86591A1 (ja) |
| MA (2) | MA20779A1 (ja) |
| MY (2) | MY103521A (ja) |
| NL (2) | NL189410C (ja) |
| NO (2) | NO170415C (ja) |
| OA (2) | OA08416A (ja) |
| PT (2) | PT83437B (ja) |
| SE (2) | SE467053B (ja) |
| SG (1) | SG65889G (ja) |
| TN (2) | TNSN86135A1 (ja) |
| ZA (2) | ZA866906B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4927629A (en) * | 1987-12-17 | 1990-05-22 | Huntington Medical Research Institutes | Relaxation of smooth vascular muscle |
| AU1520699A (en) | 1997-11-07 | 1999-05-31 | Johns Hopkins University, The | Methods for treatment of disorders of cardiac contractility |
| KR20110033304A (ko) * | 2008-07-23 | 2011-03-30 | 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 | Ｄｎａ 손상에 대해 보호하고 신경세포 생존을 증가시키는 히스톤 디아세틸라제 1 (ｈｄａｃ1)의 활성화 |
| SI2734510T1 (sl) | 2011-07-22 | 2019-05-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Aktivatorji histon deacetilaz (HDACS) razreda I in njihove uporabe |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2549118A (en) * | 1949-10-05 | 1951-04-17 | Us Rubber Co | Vulcanized rubber and method of preserving same |
| CH301687A (de) * | 1951-08-07 | 1954-09-15 | Cilag Ag | Verfahren zur Herstellung eines neuen aromatischen Thioäthers. |
| CH301688A (de) * | 1951-08-07 | 1954-09-15 | Cilag Ag | Verfahren zur Herstellung eines neuen aromatischen Thioäthers. |
| CH301691A (de) * | 1951-08-07 | 1954-09-15 | Cilag Ag | Verfahren zur Herstellung eines neuen aromatischen Thioäthers. |
| US3148997A (en) * | 1963-01-04 | 1964-09-15 | Dow Chemical Co | Catechol compounds in improving clays and clay-containing materials |
| US3282979A (en) * | 1963-06-17 | 1966-11-01 | Dow Chemical Co | Phenolic thioethers |
| US3274257A (en) * | 1963-06-17 | 1966-09-20 | Dow Chemical Co | Synthesis of (alkylthio) phenols |
| GB1362782A (en) * | 1970-08-26 | 1974-08-07 | Fisons Ltd | Tetrazole derivatives |
| US3751483A (en) * | 1971-10-13 | 1973-08-07 | Crown Zellerbach Corp | Phenolic thioethers and process for preparing same |
| GB1428110A (en) * | 1972-05-30 | 1976-03-17 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Pharmaceutical antihypertensive and vasodilator compositions |
| JPS506340A (ja) * | 1973-05-16 | 1975-01-23 | ||
| DE2644591A1 (de) * | 1976-10-02 | 1978-04-06 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von arylsulfoniumsalzen |
| AU548253B2 (en) * | 1981-05-11 | 1985-12-05 | Pierre Fabre S.A. | Benzoxepine derivatives and sulphur and nitrogen analogues thereof |
| US4661505A (en) * | 1982-11-03 | 1987-04-28 | Eli Lilly And Company | Leukotriene antagonists |
| JPS60260532A (ja) * | 1984-06-07 | 1985-12-23 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規カテコ−ル誘導体 |
| US4785004A (en) * | 1985-12-23 | 1988-11-15 | Ciba-Geigy Corporation | Aromatic thioethers |
-
1985
- 1985-09-26 GB GB858523776A patent/GB8523776D0/en active Pending
-
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