LU86591A1 - Nouveaux derives bicycliques du catechol,un procede pour leur preparation,et compositions therapeutiques a base de ces derives - Google Patents
Nouveaux derives bicycliques du catechol,un procede pour leur preparation,et compositions therapeutiques a base de ces derives Download PDFInfo
- Publication number
- LU86591A1 LU86591A1 LU86591A LU86591A LU86591A1 LU 86591 A1 LU86591 A1 LU 86591A1 LU 86591 A LU86591 A LU 86591A LU 86591 A LU86591 A LU 86591A LU 86591 A1 LU86591 A1 LU 86591A1
- Authority
- LU
- Luxembourg
- Prior art keywords
- derivatives
- acid
- compounds
- compound
- catechol
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical class OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 20
- -1 bicyclic catechol derivatives Chemical class 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 10
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 10
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 7
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 6
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 5
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 4
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 4
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PRFXRIUZNKLRHM-UHFFFAOYSA-N l-prostaglandin B2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1=C(CC=CCCCC(O)=O)C(=O)CC1 PRFXRIUZNKLRHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- PRFXRIUZNKLRHM-HKVRTXJWSA-N prostaglandin B2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\C1=C(C\C=C/CCCC(O)=O)C(=O)CC1 PRFXRIUZNKLRHM-HKVRTXJWSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 2
- BFWYTORDSFIVKP-USWFWKISSA-N 15-HPETE Chemical compound CCCCCC(OO)\C=C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O BFWYTORDSFIVKP-USWFWKISSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011730 Arachidonate 12-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 2
- 108010076676 Arachidonate 12-lipoxygenase Proteins 0.000 description 2
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 2
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical class CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100310593 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) SOD4 gene Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N Prostaglandin A&2% Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100190148 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PGA2 gene Proteins 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 2
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 2
- IYRMWMYZSQPJKC-UHFFFAOYSA-N kaempferol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 IYRMWMYZSQPJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N prostaglandin A2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 2
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBHMPNRDOVPQIN-UHFFFAOYSA-N (13E,15S)-15-Hydroxy-9-oxo-8(12),13-prostadienoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1=C(CCCCCCC(O)=O)C(=O)CC1 YBHMPNRDOVPQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGKHCLZFGPIKKU-UHFFFAOYSA-N (13E,15S)-15-hydroxy-9-oxo-prosta-10,13-dienoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O BGKHCLZFGPIKKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOFGSWVZMUXXIY-UHFFFAOYSA-N 1,5-Diphenyl-3-thiocarbazone Chemical compound C=1C=CC=CC=1N=NC(=S)NNC1=CC=CC=C1 UOFGSWVZMUXXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIOZYRSDNLNNNJ-LQWMCKPYSA-N 12(S)-HPETE Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@H](OO)\C=C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O ZIOZYRSDNLNNNJ-LQWMCKPYSA-N 0.000 description 1
- ZNHVWPKMFKADKW-UHFFFAOYSA-N 12-HETE Chemical compound CCCCCC=CCC(O)C=CC=CCC=CCCCC(O)=O ZNHVWPKMFKADKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNHVWPKMFKADKW-ZYBDYUKJSA-N 12-HETE Natural products CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O ZNHVWPKMFKADKW-ZYBDYUKJSA-N 0.000 description 1
- JSFATNQSLKRBCI-VAEKSGALSA-N 15-HETE Natural products CCCCC[C@H](O)\C=C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JSFATNQSLKRBCI-VAEKSGALSA-N 0.000 description 1
- JSFATNQSLKRBCI-UHFFFAOYSA-N 15-Hydroxyeicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCC(O)C=CC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JSFATNQSLKRBCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWSWGVMVRLVNAA-UHFFFAOYSA-N 4h-thiochromene Chemical compound C1=CC=C2CC=CSC2=C1 JWSWGVMVRLVNAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 5-HETE Natural products CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C=C/[C@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 0.000 description 1
- KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 5-Hydroxyeicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=C\C=C\[C@@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 0.000 description 1
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009515 Arachidonate 15-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010048907 Arachidonate 15-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- 102100036465 Autoimmune regulator Human genes 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 102100029100 Hematopoietic prostaglandin D synthase Human genes 0.000 description 1
- 101000928549 Homo sapiens Autoimmune regulator Proteins 0.000 description 1
- 101000988802 Homo sapiens Hematopoietic prostaglandin D synthase Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061951 Methemoglobin Proteins 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- 238000006856 Wolf-Kishner-Huang Minlon reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002804 anti-anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- IQLUYYHUNSSHIY-HZUMYPAESA-N eicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O IQLUYYHUNSSHIY-HZUMYPAESA-N 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000021962 pH elevation Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- BGKHCLZFGPIKKU-LDDQNKHRSA-N prostaglandin A1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O BGKHCLZFGPIKKU-LDDQNKHRSA-N 0.000 description 1
- YBHMPNRDOVPQIN-VSOYFRJCSA-N prostaglandin B1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\C1=C(CCCCCCC(O)=O)C(=O)CC1 YBHMPNRDOVPQIN-VSOYFRJCSA-N 0.000 description 1
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 1
- BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N prostaglandine D2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(CC=CCCCC(O)=O)C(O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical class O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JWCVYQRPINPYQJ-UHFFFAOYSA-N thiepane Chemical compound C1CCCSCC1 JWCVYQRPINPYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
.. f '· 1 £ 4
La présente invention concerne des dérivés bicycliques du catéchol, un procédé pour leur préparation ainsi que des compositions thérapeutiques à base de ces dérivés.
L'invention concerne, plus particulièrement, les 5 dérivés bicycliques du catéchol répondant aux formules générales I et II
I II
dans lesquelles chacun des substituants R1 et R2, indépendamment, représente 10 un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R3 représente un radical aromatique ou un radical hétérocyclique mono- ou poly-insaturé, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par des groupements trifluorométhyle et 1 2 3 4 5 6 Z représente une liaison de valence ou des groupements 2 bivalents carbonyle, méthylène hydroxy, méthylène, méthylène 3 carbonyle, éthylène hydroxy ou éthylène, la liaison carbone 4 oxygène, dans le cas des radicaux méthylène carbonyle et 5 éthylène hydroxy, impliquant l'atome de carbone adjacent à 6 celui intervenant dans la cyclisation.
- 2 - • t y i
Les composés répondant aux formules I et II ci-dessus sont des inhibiteurs de la lipoxygénase et de la cyclogénase. Ils peuvent être utilisés en thérapeutique humaine pour leurs propriétés antiinflammatoire non stéroidique, antithrombo-5 tique, antiallergique, antiischémique et anti-anaphylactique.
L'invention concerne, en outre, un procédé de préparation des composés ci-dessus, ledit procédé comprenant l'étape de la réaction d'un composé de formule III
-χχ 10 dans laquelle R^ et R2 ont les mêmes significations que ci-dessus (ce composé est préparé par sulfochloration du noyau aromatique selon la méthode décrite par JUSIUS, LIEBIGS ANN. CHEM 1929, 468, 162, suivie d'une réduction à l'hydrogène naissant par la réaction de CLEMMENSEN) sur un acide ou un 15 ester propionique ou butyrique convenablement substitué de
formule IV
I I I
R3 — (C) — c — c — co2h iv
I I I
dans laquelle R3 a la même signification que ci-dessus.
En milieu alcalin, ceci conduit à un composé de 20 formule V
'HOC-(C) h -χχ A ' R20 v s 3 Γ . ι 1 » - 3 - 1 I ' que l'on cyclise à l'aide d'agents déshydratants tels que l'anhydride phosphorique, les esters ou acides poly-phosphoriques, l'acide sulfurique, l'acide chlorosulfonique ou tout autre acide de LEWIS.
5 Pour l'obtention des composés de formule II, le procédé
comprend l'étape de réaction du composé de formule VI ci-dessous sur un 7-butyrolactone 7“R3 substitué de formule VII
^im2
VI VII
selon la méthode décrite par K.W. BENTLEY et W.I. RUSHVOETH, 10 dans le brevet anglais No. 1 428 110, ce qui conduit au composé de formule VIII
HOC
;.m„ - qui, après cyclisation sur le groupement carboxyl, donne le composé II désiré.
15 Les composés I et II dans lesquels Z est un radical bivalent méthylène, éthylène, méthylène hydroxy, éthylène hydroxy, peuvent être obtenus par les méthodes usuelles de réduction.
Le groupement carbonyle peut ainsi être converti, soit 20 en un groupement méthylène, par traitement en proportions -4 - , ' .
stoichiométriques par le trichlorure d'aluminium et l'hydrure double de lithium et d'aluminium selon la méthode de H.NAKAZUMI, T.VEYAMA et T.KITAO, J. OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY 1984, 21, 193 ou par l'hydrazine selon la méthode de 5 WOLL-KISHNER-HUANG MINLON, soit en un groupement méthylène hydroxy, par réduction au borohydrure de sodium selon la méthode de V.J. TRAYNELIS et R. F. LOVE, J. Or g. Chem. 1961, 26, 2728.
L'invention concerne, enfin, des compositions 10 thérapeutiques dans lesquelles l'un des ingrédients actifs est une quantité suffisante d'au moins un des composés ci-dessus définis.
L'invention sera, d'ailleurs, mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent.
15 Exemple 1
Dihydroxy-6,7 phényle-2 oxo-4 thiachromène
Ht z- CO, V^ÇsHjsl
Dans un bicol de 50 ml, équipé d'un agitateur magnétique et contenant 10,5 ml d'acide sulfurique concentré, 20 on introduit, par petites portions, 5 g (0,017 mole) d'acide ^-(dihydroxy-3,4 phényle thio)-cinnamique. Le mélange réactionnel est refroidi à la glace et la suspension obtenue est séchée puis lavée au benzène.
Après recristallisation par l'éthanol, à chaud, on 25 obtient une poudre orange (rendement 13 %) . Ce composé fond au-dessus de 250°C (Tottoli). Son identité et sa structure ont été confirmées par spectroscopie PMR et micro-analyse élémentaire.
C H
30 % Calculé 66,65 3,73 % Trouvé 66,71 3,81 - 5 - K. . ' ' > ‘
Exemple 2
Dihydroxy-6,7 (o-trifluorométhyle phényle)-2 oxo-4 thiachromène g ; r1 = r2 = h, z = co, r3 = o-cf3 - cch4) 5 Dans un tricol de 50 ml, équipé d'un agitateur magnétique, sous circulation d'azote, et contenant 15 ml de chloroforme anhydre, on dissous 1 g (0,028 mole) d'acide o-trifluorométhyle y3- (dihydroxy-3,4 phényle thio)-cinnamique.
On ajoute ensuite, à 20 °C, une solution de 3,25 g 10 (0,075 mole) de polyphosphate d'éthyle dans 1 ml de chloroforme anhydre puis l'on porte au reflux le mélange réactionnel pendant 2 heures. Après refroidissement sur la glace et alcalinisation à l'aide d'ammoniaque, on sépare la phase organique que l'on lave à l'eau. Après évaporation du 15 solvant, il reste une gomme orange que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice, éluant chlorométhylène
(rendement 12 %) . Ce composé est un solide fondant à 131’C
(Tottoli) . Son identité et sa structure ont été confirmées par . . 13 résonnance magnétique nucléaire C et par micro-analyse 20 élémentaire.
C H
% Calculé 56,80 2,70 % Trouvé 56,64 2,69
Exemple 3
25 Diméthoxy-6,7 phényle-2 oxo-4 thiachromène (I : R± = -Rz = CH., Z = CO, R3 » CCEU
En procédant comme décrit dans l'exemple 2, mais en utilisant l'acide j8-(diméthoxy-3,4 phényle thio)-cinnamique au lieu de l'acide o-trifluorométhyle /?-(dihydroxy-3,4 phényle 30 thio)-cinnamique, on obtient le composé ci-dessus avec un rendement de 15 %. C'est un produit solide fondant à 212"C (Tottoli) dont l'identité et la structure ont été confirmées ... ‘ -, 1 - 6 - . . 13 par résonnance magnétique nucléaire C et micro-analyse élémentaire.
C H
% Calculé 68,44 4,73 5 % Trouvé 68,44 4,74
Exemple 4
Diméthoxy-6,7 (o-trifluorométhyle phényle)-2 oxo-4 thiachromène (I î = R2 - CH.,, Z = CO, R = O-CF -C^) 10 En procédant comme dans l'exemple 2 mais en employant l'acide o-trifluorométhyle j0-(diméthoxy-3,4 phényle thio)-cinnamique au lieu de l'acide o-trifluorométhyle ß-(dihydroxy-3,4 phényle thio)-cinnamique, on obtient le composé ci-dessus avec un rendement de 50 %. C'est un solide 15 blanc fondant à 194°C (Tottoli) dont l'identité et la structure ont été confirmées par résonnance magnétique 13 nucléaire C et micro-analyse élémentaire.
C H
% Calculé 59,01 3,57 20 % Trouvé 58,84 3,56
Exemple 5
Diméthoxy-7,8 phényle-2 oxo-5 benzo [VI thiépane (II : 88 r2 = CH3' 2 = CH2 · C0' R3 = CÇEZ)
En procédant comme dans l'exemple 2 mais en employant 25 l'acide phényle-4 (diméthoxy-3,4 phényle thio)-4 butyrique au lieu de l'acide o-trifluorométhyle ß-(dihydroxy-3,4 phényle thio)-cinnamique, on obtient le composé ci-dessus avec un rendement de 27 %. La purification est effectuée par décantation en utilisant l'éther éthylique. Ce composé est un 30 solide blanc fondant à 135’C (Tottoli), dont l'identité et la , i 4 1 - 7 - structure ont été confirmées par résonnance magnétique 13 nucléaire c et micro-analyse élémentaire.
C H
% Calculé 68,76 5,77 5 % Trouvé 68,63 5,84
Exemple 6
Diméthoxy-6,7 (o-trifluorométhyle phényle)-2 4H-thiachromène (i : ^ = r2 = ch3, z = ch2, r3 = o-cf3-cch4)
Dans un tricol de 100 ml, équipé d'un agitateur 10 magnétique et sous circulation d'azote, on verse 32 ml de tétrahydrofurane anhydre, 204,9 mg (5,4 mmoles) d'hydrure double de lithium et d'aluminium et 720 mg (5,6 mmoles) de chlorure d'aluminium, à la température ambiante. On verse ensuite, à 25“C, en solution dans 9 ml de tétrahydrofurane, 15 1 g (2,7 mmoles) de diméthoxy-6,7 (o-trifluorométhyle phényle) -2 oxo-4 thiachromène, préparé comme décrit dans l'exemple 4. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à 20-25°C puis hydrolysé par addition de 0,54 g d'eau et de 1,35 ml d'acide sulfurique concentré. Le mélange obtenu est ensuite 20 filtré puis extrait à l'éther éthylique. Après évaporation des solvants organiques, on obtient un produit rouge (rendement 20 %) fondant à 94°C (Tottoli). Son identité et sa structure ont été confirmées par résonnance magnétique nucléaire C et micro-analyse élémentaire.
25 CH
% Calculé 61,36 4,29 % Trouvé 61,52 4,35 .,. · 1 - 8 -
PHARMACOLOGIE
Les lipoxygénases (LOs) convertissent l'acide arachidonique (AA) en dérivés hydroxy et leucotriènes. Ces produits sont des agents pharmacologiques puissants 5 susceptibles de jouer des rôles importants dans les désordres inflammatoires ou d'hypersensibilité. Plusieurs LOs agissent sur le AA et principalement la 5 LO conduit aux leucotriènes la 12 LO conduit à l'acide hydro-12 péroxy-10 eicosatétraénolque (12 HPETE) et à d'autres composés hydroxy-12, la 15 LO conduit à 15 HPETE et à d ' autres composés hydroxy-15, et, en proportions sensiblement inférieures, les 8 LO 15 et 11 LO.
1) Recherche "in vitro" d'activité inhibitrice potentielle de 7 composés sur la lipoxyqénase de la fève de soja
La méthode employée a été celle de Corey E.J. et al.
(J. Amer. Chem. Soc, 104, 1750-1752 ; 1982). Dans un volume 20 final de 1,8 ml, on a mélangé 0,2 M de tampon Borax aéré avec 500 unités de lipoxygénase de fèves de soja. Au moment de tester les inhibiteurs, on les ajoute dans 0,6 ml de liquide pour que les concentrations finales s'étagent entre 10_3M et “8 10 M puis on procède à une préincubation pendant 10 minutes à 25 la température ambiante. La réaction est démarrée par l'addition d'acide arachidonique à lo”4M. on procède ensuite à l'incubation à la température ambiante pendant 90 minutes et on détermine la 15-HPETE par mesure d'absorbtion à 236 nm. Pour chaque expérience, on a utilisé comme contrôle la 30 lipoxygénase portée à ébullition afin de tenir compte de toute absorbtion éventuelle de ces composés à la longueur d'onde de l'expérience. Le pourcentage d'activité enzymatique a été * * 4 - 9 - calculé pour chaque concentration et la quantité de substance requise pour inhiber 50 % de l'activité d'enzymes a été calculée par régression linéaire sur un ensemble de points de données correspondant au logarithme du pourcentage de la 5 concentration molaire d'inhibition.
- 10 -
1 I
. ' *1 CI5Q (Concentration
Composés correspondant à 50 % d* inhibition
Exemple 1 7,25 ÎO-5 -5
Exemple 2 8,23 10
Exemple 3 1,21 ΙΟ-6 — 6
Exemple 4 1,35 10 “6
Exemple 5 2,29 10 — 6
Exemple 6 1,42 10 “6
Diphénylthiocarbazone 1,61 10 M
4 ,’ ' - 11 - 2) Etude de l'inhibition potentielle "in vitro” de l'anion supéroxide (0^,~)
La méthode employée a été identique à celle de Del Maestro, R.P., J. Bjork et K.E. Arfors (Microvascular Res. 22, 5 239-254 ; 1981), c'est-à-dire la réduction du cytochrome 3+ 3+ c (Cyt c ) a été effectuée dans un système comprenant 0,96 mM d'hypoxanthine, 5.10 3M de Cyt c dans un tampon de bicarbonate pH = 7,35 (0,132M NaCl, 4,7 10~3M KC1, 2 10“3M CaCl2, 1,2 10“3M MgS04, 0,018M NaHC03). La réaction 10 est démarrée par l'addition de xanthine oxydase à la concentration de 0,07 U/ml. L'augmentation d'absorption à 550 nm a été mesurée à 37eC dans une cellule spectrophotométrique thermostatique, toutes les minutes, pendant 4 minutes.
15 Chaque composé expérimenté était ajouté avant la xanthine oxydase. L'unité d'activité était définie comme un changement de 0,001 unité/minute. Le pourcentage d'activité enzymatique a été calculé pour chaque concentration de chaque composé expérimenté et la quantité de substance nécessaire 20 pour inhiber à 50 % l'enzyme (CI5Q) a été calculée par régression linéaire sur un ensemble de points de données correspondant au logarithme du pourcentage de la concentration molaire d'inhibition. Les valeurs correspondantes sont reportées dans le tableau ci-après.
- 12 -
Ο ' Scavenger CI5Q
Composés concentration correspondant à 50 % d’inhibition _g
Exemple 1 6,64 10 “6
Exemple 2 6,33 10 -5
Exemple 3 2,22 10 -5
Exemple 4 3,67 10 _g
Exemple 5 5,81 10 _ g
Exemple 6 4,12 10 _g
Camphérol 9,05 10 M
Dihydroxy-3,4 phényle _k
acétique aciâe 3·87 10 M
- 13 - i « l ! ·. * 3) Expérimentation "in vitro” des composes sur le métabolisme de la cascade arachidonique de microsomes de plaquettes humaines
Cette expérimentation enzymatique a été conduite dans 5 de la verrerie siliconée selon la méthode de P. Ho, P. Walters et H, Sullivan (Prostaglandine 12, 951 ; 1976). Le mélange réactionnel contenant 50 mM de tampon Tris HCl, pH = 7,9, 5mM de tryptophane-2, 2 M de méthémoglobine, 0,2 mg de poudre de microsomes, plus le composé à tester, dans un volume total de 10 0,2 ml, a été incubé à 37°C pendant 5 minutes avant l'addition de 10 /zi de 20 μΚ d'acide arachidonique (0,08 μΟΙ) . Après 5 autres minutes d'incubation, la réaction est ensuite arrêtée par addition de 10 μΐ d'acide citrique M.
Le mélange réactionnel a été ensuite extrait quatre 15 fois par 0,5 ml d'éther éthylique anhydre puis séché sur sulfate de sodium. Le résidu a été ensuite remis en suspension dans environ 40 μΐ d'éther puis chromatographié sur plaques de gel de silice. L'éluant utilisé était l'éther éthylique / méthanol / acide acétique (90/1/2). Les valeurs de RF ont été 20 mesurées par rapport à l'acide arachidonique. Les chromatographies en plaques minces ont été ensuite exposées sur ultra-film LKB pendant environ 24 heures. L'identification des différentes taches a été effectuée selon les méthodes classiques (PGA2' PGB2' PGE2' PGF2cr PXB2' acide 25 arachidonique) dans le même système de solvants.
Les résultats quantitatifs ont été obtenus par mesure de densité du film développé à l'aide d'un densitomètre à transmission (EC 910) combiné à un intégrateur Hewlett Packard 3390A. Comme standards positifs pour l'inhibition spécifique 30 de la thromboxane synthétase et de la cyclooxygénase ont été utilisées l'imidazole et 1'indométhacine.
Les résultats sont reportés dans le tableau ci-après.
ί ι A* * ( - 14 -
Inhibition de la cyclooxygénase CI50 (Concentration
Composés correspondant à 50 % d'inhibition
Exemple 1 1,51 10 4
Exemple 2 1,68 10 4 -4
Exemple 3 9,37 10 -5
Exemple 4 1,33 10 —6
Exemple 5 3,56 10
Exemple 6 7,39 1θ"*δ —5
Indométhacine 1,12 10 M
—4
Phénylbutazone 2,74 10 M
L'activité des substances de la cyclooxygénase est quantifiée par les deux taches correspondant aux PGE2 et TxB2 (rapport PGE2/TxB2).
** - 15 -
i a i * ' # J
4) Essai de l'inhibition "in vitro” de la prostaglandine synthétase sur les microsomes de vésicule séminale de bélier
Cette expérimentation a été conduite selon les méthodes de Baumann et al (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharm. 307, 73 ; 5 1979) et Takeguchi, C. et al (Biochem. 10, 2372 ; 1971). Le dosage enzymatique par molécules marquées a été effectué dans de la verrerie siliconée. Le mélange réactionnel, contenant 50mM de tampon Tris HCl, pH = 8,3, en présence de ImM de glutathion réduit (GSH), de 0,55 mM d'hydroquinone, du composé 10 à tester et 50 μς de poudre de microsomes de vésicule séminale de bélier dans un volume total de 0,2 ml, a été incubé pendant 5 minutes à 37eC avant l’addition de 10 μΐ d’acide *•6 arachidonique 10 M marqué au carbone 14 (0,08 μΟΙ) . Après 30 minutes d'incubation, en agitant de temps à autres, la 15 réaction a été arrêtée par addition de 10 μΐ d'acide citrique M.
Le mélange réactionnel a été ensuite extrait quatre fois à l'aide de 0,5 ml d'éther éthylique anhydre puis séché sur sulfate de sodium. Le résidu a alors été remis en 20 suspension dans environ 40 μΐ d’éther puis soumis à chromatographie sur plaques de gel de silice. L'éluant était l'éther éthylique / méthanol / acide acétique (45/1/2). Les valeurs de RF ont été mesurées par rapport à l'acide arachidonique. Les chromatographies en plaques minces ont 25 ensuité été exposées sur ultra-film LKB pendant environ 20 heures. L'identification des taches a été effectuée selon les méthodes classiques (PGE^, PGE2, PGGla, PGF2a, PGA1, PGA2, PGB1, PGB2) dans le même système de solvants. Les résultats quantitatifs ont été obtenus par densitométrie et sont 30 reportés dans le tableau ci-après.
- 16 - <' i u.‘ ï *
Autoradiographes quantification Composés % variation 3,2 10”6M PGF2a PGE2 PGD2
Exemple 1 - 51,49 - 15,12 - 5,12
Exemple 2 -59,12 -17,30 -6,30
Exemple 3 - 36,26 - 22,47 - 2,11
Exemple 4 - 42,84 - 41,25 - 11,28
Exemple 5 - 28,10 - 33,33 - 16,75
Exemple 6 - 30,29 - 16,48 - 29,63
Phenylbutazone - 43,36 - 15,37 - 21,98 2 10“5M _ m - 17 - * * » » * · 4 5) Expérimentation "in vitro” des composés comme inhibiteurs potentiels de la xanthine oxydase L'activité xanthique oxydase a été déterminée par la méthode de H.M. Kalckar (J. Biol. Chem. 167, 429-443, 1947) 5 qui mesure, par voie spectrophotométrique, la formation d'acide urique.
Dans une cuvette spectrophotométrique, on a mis de la xanthine oxydase de telle sorte que la concentration finale soit de 0,01 unité/ml, du tampon phosphate 0,05M, pH = 7,4, ou 10 l'inhibiteur. La réaction est démarrée par l'addition de xanthine à la concentration finale de 5.10-5M. La libération d'acide urique a été suivie sous 295 nm toutes les 30 secondes pendant 2 minutes (phase linéaire). Une unité d'activité a été définie comme changement de 0,001 unité/minute. Le pourcentage 15 d'activité enzymatique a été calculé pour chaque concentration des composés testés ainsi que la quantité de substance nécessaire pour inhiber 50 % de l'enzyme (CI5Q), par régression linéaire sur un ensemble de points de données correspondant au logarithme du pourcentage de la concentration 20 molaire d'inhibition.
Les résultats sont reportés dans le tableau ci-après.
- 18 - f “ * Ί » · » CI50 (Concentration
Composés correspondant à 50 % d'inhibition)
Exemple 1 5,20 10 5
Exemple 2 5,39 10~5 -5
Exemple 3 1,13 10
Exemple 4 9,04 10-4
Exemple 5 3,37 1θ“5 — 6
Exemple 6 1,03 10
Acide folique 6,76 10-7M
Camphérol 7,89 1θ”δΜ m - 19 - * “t 1 * * , r 6) Inhibition de la lipoxygenase des leucocytes humains a) Inhibition des 5- et 12- lipoxygénases des leucocytes polynucléaires
Protocole expérimental
Q
5 1. Incubation de 15 x 10 leucocytes humains/ml 2+ 2+ ... avec 2mM de Ca , 0,5 mM de Mg en presence des inhibiteurs a 37eC pendant 20 minutes.
2. Stimulation à l'aide de 1 /xg ionophore (A23l87)/ml pendant 4 minutes.
10 3. Interruption de l'incubation par addition d'un volume de méthanol.
4. Analyse chromatographigue par RP-HPLC, colonne C18, 5 μη.
5. Mesure de la hauteur des pics et comparaison 15 avec l'étalon interne (PGB2).
CI_n
Produits üU
5-HETE LTB. 12-HETE
4
Exemple 1 2.10”6M 2.1θ“δΜ 2.10_6M
Exemple 3 1θ"6Μ 10~6M 1θ“6Μ
Exemple 5 2.10-6 10~6M 10_6M
Exemple 6 3.10-6 lo”6M 2.10"6M
- 20 - » * f * 1
J
b) Inhibition des 5-, 12- et 15- lipoxygénases des leucocytes polynucléaires
Protocole expérimental g 1. Incubation de 11 x 10 leucocytes humains/ml 2+ 5 avec les inhibiteurs pendant 20 minutes (2 mM Ca et 0,5 mM Mg2+) à 37eC.
2. Stimulation par 10 jug d'acide arachidonique et 1 /tg d'ionophore (A23l87)/ml pendant 4 minutes.
3. Interruption de l'incubation par addition d'un 10 volume de méthanol.
4. Analyse chromatographique RP-HPLC.
5. Mesure de la hauteur des pics et comparaison avec l'étalon interne.
^ êho
Produits 5-HETE 12-HETE 15-HETE HHT LTB.
4
Exemple 1 2.10"6M 10_6M 3.10_5M 4.10“5M 4.1θ"βΜ
Exemple 2 2.10~6M 10_6M 10~5M 5.10_5M 2.10~6M
Exemple 3 5.1θ“5Μ 5.1o“6M 5.10~5M 10_6M 5.1θ”βΜ
Exemple 4 10"6M 10~5M 2.10_βΜ 1θ"5Μ 5.1θ“βΜ
Exemple 5 3.1θ”6Μ 2.1θ”6Μ 10~6M 2.10~6M 10"6M
Exemple 6 2.10-6 3.1θ“βΜ 5.1θ“6Μ 2.10~6M 1θ”βΜ
Claims (1)
- 5 R3 - (C) -C-C-C02H iv I I I dans laquelle R3 a la même signification que ci-dessus. 3e) Composition thérapeutique dans laquelle l'un des ingrédients actifs est une quantité suffisante d'au moins un des composés selon la revendication 1, associé à tout diluant 10 ou excipient approprié.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8523776 | 1985-09-26 | ||
| GB858523776A GB8523776D0 (en) | 1985-09-26 | 1985-09-26 | Catechol derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LU86591A1 true LU86591A1 (fr) | 1987-01-22 |
Family
ID=10585770
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LU86590A LU86590A1 (fr) | 1985-09-26 | 1986-09-16 | Nouveaux derives du catechol,un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques a base de ces derives |
| LU86591A LU86591A1 (fr) | 1985-09-26 | 1986-09-16 | Nouveaux derives bicycliques du catechol,un procede pour leur preparation,et compositions therapeutiques a base de ces derives |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LU86590A LU86590A1 (fr) | 1985-09-26 | 1986-09-16 | Nouveaux derives du catechol,un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques a base de ces derives |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4699919A (fr) |
| JP (2) | JPS6284080A (fr) |
| AR (2) | AR241702A1 (fr) |
| AT (2) | AT402070B (fr) |
| BE (2) | BE905433A (fr) |
| CA (2) | CA1318686C (fr) |
| CH (2) | CH668261A5 (fr) |
| DE (2) | DE3632841A1 (fr) |
| DK (2) | DK168334B1 (fr) |
| DZ (2) | DZ991A1 (fr) |
| ES (2) | ES2001705A6 (fr) |
| FI (2) | FI87646C (fr) |
| FR (4) | FR2587698B1 (fr) |
| GB (3) | GB8523776D0 (fr) |
| HK (2) | HK91289A (fr) |
| IE (2) | IE59479B1 (fr) |
| IT (2) | IT1235761B (fr) |
| LU (2) | LU86590A1 (fr) |
| MA (2) | MA20780A1 (fr) |
| MY (2) | MY103521A (fr) |
| NL (2) | NL189334C (fr) |
| NO (2) | NO170415C (fr) |
| OA (2) | OA08417A (fr) |
| PT (2) | PT83437B (fr) |
| SE (2) | SE467053B (fr) |
| SG (1) | SG65889G (fr) |
| TN (2) | TNSN86134A1 (fr) |
| ZA (2) | ZA866906B (fr) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4927629A (en) * | 1987-12-17 | 1990-05-22 | Huntington Medical Research Institutes | Relaxation of smooth vascular muscle |
| US6191136B1 (en) | 1997-11-07 | 2001-02-20 | Johns Hopkins University | Methods for treatment of disorders of cardiac contractility |
| WO2010011318A2 (fr) * | 2008-07-23 | 2010-01-28 | Massachusetts Institute Of Technology | L'activation de l'histone désacétylase 1 (hdac1) protège contre des lésions de l'adn et augmente la survie neuronale |
| JP2014529345A (ja) | 2011-07-22 | 2014-11-06 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | クラスｉヒストン脱アセチル化酵素（ｈｄａｃ）のアクチベーターおよびその使用 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2549118A (en) * | 1949-10-05 | 1951-04-17 | Us Rubber Co | Vulcanized rubber and method of preserving same |
| CH301691A (de) * | 1951-08-07 | 1954-09-15 | Cilag Ag | Verfahren zur Herstellung eines neuen aromatischen Thioäthers. |
| CH301688A (de) * | 1951-08-07 | 1954-09-15 | Cilag Ag | Verfahren zur Herstellung eines neuen aromatischen Thioäthers. |
| CH301687A (de) * | 1951-08-07 | 1954-09-15 | Cilag Ag | Verfahren zur Herstellung eines neuen aromatischen Thioäthers. |
| US3148997A (en) * | 1963-01-04 | 1964-09-15 | Dow Chemical Co | Catechol compounds in improving clays and clay-containing materials |
| US3274257A (en) * | 1963-06-17 | 1966-09-20 | Dow Chemical Co | Synthesis of (alkylthio) phenols |
| US3282979A (en) * | 1963-06-17 | 1966-11-01 | Dow Chemical Co | Phenolic thioethers |
| GB1362782A (en) * | 1970-08-26 | 1974-08-07 | Fisons Ltd | Tetrazole derivatives |
| US3751483A (en) * | 1971-10-13 | 1973-08-07 | Crown Zellerbach Corp | Phenolic thioethers and process for preparing same |
| GB1428110A (en) * | 1972-05-30 | 1976-03-17 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Pharmaceutical antihypertensive and vasodilator compositions |
| JPS506340A (fr) * | 1973-05-16 | 1975-01-23 | ||
| DE2644591A1 (de) * | 1976-10-02 | 1978-04-06 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von arylsulfoniumsalzen |
| AU548253B2 (en) * | 1981-05-11 | 1985-12-05 | Pierre Fabre S.A. | Benzoxepine derivatives and sulphur and nitrogen analogues thereof |
| US4661505A (en) * | 1982-11-03 | 1987-04-28 | Eli Lilly And Company | Leukotriene antagonists |
| JPS60260532A (ja) * | 1984-06-07 | 1985-12-23 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規カテコ−ル誘導体 |
| US4785004A (en) * | 1985-12-23 | 1988-11-15 | Ciba-Geigy Corporation | Aromatic thioethers |
-
1985
- 1985-09-26 GB GB858523776A patent/GB8523776D0/en active Pending
-
1986
- 1986-09-10 SE SE8603793A patent/SE467053B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 ZA ZA866906A patent/ZA866906B/xx unknown
- 1986-09-10 ZA ZA866905A patent/ZA866905B/xx unknown
- 1986-09-10 SE SE8603792A patent/SE464522B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-09-11 AR AR86305208A patent/AR241702A1/es active
- 1986-09-11 AR AR86305207A patent/AR242559A1/es active
- 1986-09-15 BE BE0/217166A patent/BE905433A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-09-15 BE BE0/217165A patent/BE905432A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-09-16 FI FI863742A patent/FI87646C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-16 LU LU86590A patent/LU86590A1/fr unknown
- 1986-09-16 FI FI863743A patent/FI84480C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-16 LU LU86591A patent/LU86591A1/fr unknown
- 1986-09-16 US US06/908,407 patent/US4699919A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-22 NL NLAANVRAGE8602382,A patent/NL189334C/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-09-22 CA CA000518781A patent/CA1318686C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-22 NL NLAANVRAGE8602383,A patent/NL189410C/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-09-22 CA CA000518782A patent/CA1278299C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-23 DZ DZ860203A patent/DZ991A1/fr active
- 1986-09-23 DZ DZ860202A patent/DZ990A1/fr active
- 1986-09-25 IE IE253386A patent/IE59479B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 ES ES8602173A patent/ES2001705A6/es not_active Expired
- 1986-09-25 ES ES8602155A patent/ES2001440A6/es not_active Expired
- 1986-09-25 CH CH3848/86A patent/CH668261A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 IE IE253286A patent/IE59478B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 PT PT83437A patent/PT83437B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 OA OA58963A patent/OA08417A/fr unknown
- 1986-09-25 DK DK457386A patent/DK168334B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 GB GB8623075A patent/GB2189782B/en not_active Expired
- 1986-09-25 CH CH3849/86A patent/CH668421A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 NO NO863835A patent/NO170415C/no unknown
- 1986-09-25 PT PT83436A patent/PT83436B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 GB GB8623074A patent/GB2181431B/en not_active Expired
- 1986-09-25 OA OA58962A patent/OA08416A/fr unknown
- 1986-09-25 DK DK457486A patent/DK165115C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 NO NO863834A patent/NO165238C/no unknown
- 1986-09-26 MA MA21008A patent/MA20780A1/fr unknown
- 1986-09-26 JP JP61226319A patent/JPS6284080A/ja active Granted
- 1986-09-26 MA MA21007A patent/MA20779A1/fr unknown
- 1986-09-26 FR FR868613426A patent/FR2587698B1/fr not_active Expired
- 1986-09-26 JP JP61226318A patent/JPS6284055A/ja active Granted
- 1986-09-26 TN TNTNSN86134A patent/TNSN86134A1/fr unknown
- 1986-09-26 TN TNTNSN86135A patent/TNSN86135A1/fr unknown
- 1986-09-26 IT IT8621837A patent/IT1235761B/it active
- 1986-09-26 AT AT0257486A patent/AT402070B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-26 AT AT0257386A patent/AT396469B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-26 FR FR8613427A patent/FR2587699B1/fr not_active Expired
- 1986-09-26 DE DE19863632841 patent/DE3632841A1/de active Granted
- 1986-09-26 FR FR8613429A patent/FR2587703B1/fr not_active Expired
- 1986-09-26 IT IT8621836A patent/IT1235760B/it active
- 1986-09-26 DE DE19863632824 patent/DE3632824A1/de active Granted
- 1986-09-26 FR FR8613428A patent/FR2587702B1/fr not_active Expired
-
1988
- 1988-05-06 MY MYPI88000476A patent/MY103521A/en unknown
- 1988-05-09 MY MYPI88000490A patent/MY105863A/en unknown
-
1989
- 1989-05-23 US US07/356,568 patent/US5013756A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-20 SG SG658/89A patent/SG65889G/en unknown
- 1989-11-16 HK HK912/89A patent/HK91289A/xx not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-06-14 HK HK461/90A patent/HK46190A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MC1230A1 (fr) | Derives de stilbene | |
| EP0001534B1 (fr) | Nouveaux dérivés du pyrrole, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique | |
| FR2529547A1 (fr) | Derives n-imidazolyliques de composes bicycliques, leur procede de preparation et leur utilisation dans le reglage de l'hemostase vasculaire | |
| EP0292348B1 (fr) | Dérivés hétérocycliques polycycliques , leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire | |
| EP0253711B1 (fr) | Nouveaux dérivés du 1H,3H-Pyrrolo [1,2-c] thiazole, leur préparation et les Compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0624575A1 (fr) | Indoles substitués et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| HUP0103004A2 (hu) | Szelektív COX-2-gátló hatású, szubsztituált imidazo[1,2a]azinok, eljárás az előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| FR2647676A1 (fr) | Nouveaux derives de pyridazinone, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase | |
| LU82334A1 (fr) | Composes de pyranone substitues en position 5 et leur utilisation comme produits pharmaceutiques | |
| LU86591A1 (fr) | Nouveaux derives bicycliques du catechol,un procede pour leur preparation,et compositions therapeutiques a base de ces derives | |
| CH636102A5 (fr) | Procede de preparation d'imidazo(1,2-a)quinoxalines substituees en position 4 et nouveaux composes ainsi obtenu. | |
| EP0594149A2 (fr) | Dérives du pyrazole condensés, méthode de préparation et inhibiteurs androgènes | |
| EP0432209B1 (fr) | Composes phenylpyrroliques utiles en tant que medicaments, leur preparation et leur application | |
| BE779775A (fr) | Derives de l'uree, procede pour les preparer et leurs applications | |
| EP0043752B1 (fr) | Dérivé de pyranno-indole et son procédé de préparation | |
| FR2510576A1 (fr) | Derives de phenyl-2 imidazo (1,2-a) pyrimidine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US5464865A (en) | 4-aryl- and 4-arylthio-5-hydroxy-2(5H)-furanones as inhibitors of phospholipase A2 | |
| EP0002401B1 (fr) | Dérivés de naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0517591A1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'oxazole et leur préparation | |
| EP0517590A1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'oxazole, leur préparation et les compositions qui les contiennent | |
| EP0194945B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide thiophène acétique, leur procédé de préparation, les intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP1131293A1 (fr) | Derives de 1-aminoethylquinoleine pour le traitement de l'incontinence urinaire | |
| BE884145R (fr) | Composes indoliques nouveaux | |
| BE890222A (fr) | Derives de la theophylline et de la theobromine | |
| EP0327426A1 (fr) | Dérivés de l'indolo [3,2,1-de] [1,4]-oxazino [2,3,4-ij] [1,5]-naphthyridine, leur procédé de préparation et les intermédiaires ainsi obtenus, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant |