JPS628437B2

JPS628437B2 -

Info

Publication number: JPS628437B2
Application number: JP51106887A
Authority: JP
Inventors: Takashi Kamya; Kunihiko Tanaka; Tsutomu Terachi; Teiji Kishimoto
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1976-09-06
Filing date: 1976-09-06
Publication date: 1987-02-23
Also published as: JPS5331691A

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は、抗菌作用を有し医薬として有用な
一般式（式中、R₁は水素原子またはアルカンスルホ
ンアミド基、R₂はアルキレン基、R₃，R₄および
R₅は少なくとも１つがヒドロキシ基またはカル
ボキシアルキルチオアルカンアミドで置換されて
いてもよいアロイル基であり、他が水素原子また
はハロゲン原子、R₆はアルカノイルオキシ基ま
たはアルキルで置換されていてもよいテトラゾリ
ルチオ基、Ｘはオキシ基をそれぞれ意味する）で示される新規な７−（Ｎ−置換フエニルグリシ
ンアミド）セフアロスポラン酸誘導体およびその
塩類に関するものである。この発明の目的化合物を表わす前記の一般式
（）において、R₁で表わされるアルカンスルホ
ンアミド基としてはメシルアミノ、エタンスルホ
ンアミド、プロパンスルホンアミド、ブタンスル
ホンアミド、ペンタンスルホンアミド、ヘキサン
スルホンアミド等が例示される。また、R₂で表
わされるアルキレン基としては、直鎖状または分
枝鎖状のアルキレン基を含み、例えばメチレン、
エチレン、メチルメチレン、プロピレン、トリメ
チレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキ
サメチレン等が例示される。また、R₃，R₄およ
びR₅で表わされるカルボキシアルキルチオアル
カンアミドで置換されていてもよいアロイル基と
しては、ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、
カルボキシメチルチオアセトアミドベンゾイル、
カルボキシエチルチオアセトアミドベンゾイル等
が例示され、ハロゲン原子としては沃素原子、塩
素原子、臭素原子、弗素原子が例示される。さらに、R₆で表わされるアルカノイルオキシ
基としてはホルミルオキシ、アセトキシ、プロピ
オニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオ
キシ、バレリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘ
キサノイルオキシ等が例示され、テトルゾリルチ
オ基としては1H−テトラゾリルチオ等が例示さ
れ、このテトルゾリル部分はメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第
３級ブチル、ペンチル、ヘキシル等のアルキル基
で適宜置換されていてもよい。これらの目的化合物（）の塩類としては、ナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネ
シウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアンモ
ニウム塩、ピリジニウム塩、ジメチルアニリニウ
ム塩、ジシクロヘキシルアンモニウム塩等の有機
塩基との塩、リジン塩、アルギニン塩、ヒスチジ
ン塩等の塩基性アミノ酸との塩などが例示され
る。これらの目的化合物（）は、例えば一般式（式中、R₁およびR₆は前と同じ意味）で示される７−（フエニルグリシンアミド）セフ
アロスポラン酸類またはその塩類に一般式（式中、R₂，R₃，R₄，R₅およびＸは前と同じ
意味）で示されるカルボン酸類もしくはその塩類または
そのカルボキシ基における反応性誘導体を作用さ
せることにより製造することができる。この方法で原料として使用される７−（フエニ
ルグリシンアミド）セフアロスポラン酸類（）
の塩類としては前記の目的化合物（）の塩類と
して例示したもののほかに、さらに塩酸、臭化水
素酸、硫酸、燐酸等の無機酸との塩、義酸、トリ
フルオロ酢酸、酢酸、修酸、酒石酸、マレイン酸
等の有機酸との塩なども例示される。もう一方の原料であるカルボン酸類（）は例
えば置換フエノール類にハロゲン置換脂肪酸エス
テル類を作用させ、次いで反応生成物を加水分解
反応に付すことによつて製造することができる。カルボン酸類（）の塩類としては、カリウム
塩、ナトリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基と
の塩が繁用され、またカルボン酸類（）のカル
ボキシ基における反応性誘導体としては、酸クロ
ライド、酸ブロマイド等の酸ハライドが繁用され
るが、その他に酸無水物、活性アミド、活性エス
テルなども使用できる。なお、カルボン酸類
（）を遊離酸またはその塩類の状態で使用する
ときには、オキシ塩化燐、３塩化燐、塩化チオニ
ル、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
のようなこの種の反応で通常使用されている縮合
剤の存在下に反応を行うのが望ましい。この反応
は通常、溶媒中で行われ、溶媒としては水、塩化
メチレン、クロロホルム、アセトン、酢酸エチ
ル、ジメチルホルムアミドなどが繁用されるが、
その他この反応に悪影響を与えない溶媒はいずれ
も使用できる。反応温度は特に限定されないが、
通常冷却下で行われることが多い。なお、この反
応は炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ピ
リジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン等
の塩基の存在下に行つてもよい。また、目的化合物（）のうち、一般式（式中、R₁，R₂，R₄，R₅，R₆およびＸは前と
同じで意味であり、R′₃はカルボキシアルキルチ
オアルカンアミドで置換されてアロイル基を意味
する）で示される化合物は、例えば一般式（式中、R₁，R₂，R₄，R₅，R₆およびＸは前と
同じで意味であり、R₃″はハロアルカンアミド置
換アロイル基を意味する）で示される７−（Ｎ−置換フエニルグリシンアミ
ド）セフアロスポラン酸類またはその塩類に、メ
ルカプト脂肪酸またはその塩類を作用させること
によつても製造することができる。７−（Ｎ−置換フエニルグリシンアミド）セフ
アロスポラン酸類（）の塩類としては前記の目
的化合物（）の塩類として例示したものが、そ
のままここでも例示される。メルカプト脂肪酸の
塩類としてはナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属との塩などが挙げられる。この反応は通常、
溶媒中で行われ、溶媒としては例えば水、メタノ
ール、エタノール等の極性溶媒が繁用されるが、
その他にこの反応に悪影響を与えない溶媒はいず
れも使用できる。反応温度は特に限定されない
が、室温もしくは加温下に行われることが多い。
また、この反応は炭酸水素カルシウム、ピリジ
ン、ジメチルアミン、トリエチルアミン等の塩基
の存在下に行えば有利に進行する。これらの反応により生成する目的化合物は、い
ずれも常法により単離、精製される。目的化合物（）は、所望により先に例示した
ような塩類に常法に従つて導いてもよい。この発明の目的化合物（）およびその塩類は
すべて新規化合物であり、広範囲な抗菌スペクト
ルを有し、特に緑膿菌に対して強い抗菌作用を示
し、抗菌剤として有用である。目的化合物（）について、緑膿菌に対する抗
菌活性を寒天平板希釈法により測定した結果を次
表に示す。試験化合物化合物Ａ（実施例３）化合物Ｂ（実施例４）化合物Ｃ（実施例５）結果

【表】この発明の目的化合物（）および医薬として
許容される塩は、その有効かつ非毒性量を含有
し、経口または非経口投与に適した組成物の形で
投与される。この場合の経口剤としては錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤、トローチ剤、散剤等の固定製
剤あるいはシロツプ剤等の液剤が挙げられ、非経
口剤としては注射剤、坐薬等が挙げられる。これ
らの組成物は医薬の製剤において慣用されている
無機もしくは有機の固体または液体の製剤用担体
と共に常法により製剤される。次にこの発明の目的化合物（）の製造方法を
製造例および実施例により説明する。製造例１ (1) ２−ヒドロキシ−５−クロロ−4′−ニトロジ
フエニルケトン10ｇ、クロロ酢酸メチルエステ
ル5.85ｇ、炭酸カリウム7.5ｇおよび沃化カリ
ウム200mgを乾燥アセトン150mlに加え、3.5時
間加熱還流した後、不溶物を濾去する。濾液か
らアセトンを減圧下に留去し、残渣を酢酸エチ
ルに溶解した後、５％水酸化ナトリウム溶液
100mlを加え充分に振とうする。酢酸エチル層
を分取し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥する。これから
溶媒を減圧下に留去し、残渣を石油エーテルで
洗浄すると、２−｛４−クロロ−２−（４−ニト
ロベンゾイル）フエノキシ｝酢酸メチルエステ
ル11.7ｇを得る。赤外線吸収スペクトル νヌジヨール_ｎａｘ：1755，1670cm^-1 (2) 上記で得た２−｛４−クロロ−２−（４−ニト
ロベンゾイル）フエノキシ｝酢酸メチルエステ
ル11.5ｇおよびジオキサン60mlからなる溶液に
1N水酸化ナトリウム水溶液35mlを加え、室温
で1.5時間撹拌する。反応液からジオキサンを
減圧下に留去し、残留物を酢酸エチルで洗浄し
た後、10％塩酸でPH１に調整する。これを酢酸
エチル400mlで１回、100mlで１回抽出する。抽
出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥する。これを約100mlま
で濃縮し、析出する結晶を濾取すると、２−
｛４−クロロ−２−（４−ニトロベンゾイル）フ
エノキシ｝酢酸10.1ｇを得る。赤外線吸収スペクトル νヌジヨール_ｎａｘ：1750，1740，1640cm^-1 核磁気共鳴吸収スペクトル（D₂O＋NaHCO₃：
δppm）： 4.47（2H，ｓ），6.9〜7.6（3H，ｍ），7.84，
8.16（2H，AB−ｑ，Ｊ＝10Hz，20Hz） (3) 上記で得た２−｛４−クロロ−２−（４−ニト
ロベンゾイル）フエノキシ｝酢酸2.52ｇ酢酸
2.5mlおよびジオキサン60mlからなる溶液に10
％パラジウム炭素800mgを加え、これに常圧
下、室温で水素ガス554mlを吸収させる。反応
後、不溶物を濾去し、濾液から溶媒を減圧下に
留去する。これを炭酸水素ナトリウム3.2ｇ、
水50mlおよびアセトン50mlからなる溶液に加え
る。これにブロモ酢酸クロライド2.36ｇを撹拌
下、０〜５℃で15分を要して滴下する。この
間、液性をPH7.0〜7.5に調整する。これを同温
度で１時間撹拌する。反応液からアセトンを減
圧下に留去し、残留物を酢酸エチルで洗浄した
後、10％塩酸でPH１に調整する。これを酢酸エ
チル70mlで１回、50mlで１回抽出する。抽出液
を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した後、硫
酸マグネシウムで乾燥する。これを約20mlまで
減圧下に濃縮し、冷蔵庫で１夜放置すると、２
−｛４−クロロ−２−（４−ブロモアセトアミド
ベンゾイル）フエノキシ｝酢酸1.28ｇを得る。赤外線吸収スペクトル νヌジヨール_ｎａｘ：3390，1765，1745，1670，
1630，1590cm^-1 (4) 上記で得た２−｛４−クロロ−２−（４−ブロ
モアセトアミドベンゾイル）フエノキシ｝酢酸
1.2ｇを塩化チオニル12mlに加え、１時間加熱
還流した後、反応液から塩化チオニルを留去
し、酸クロライドを含む残渣をアセトン５mlに
溶解する。７−（Ｄ−２−フエニルグリシンア
ミド）セフアロスポラン酸1.25ｇ、炭酸水素ナ
トリウム840mg、水70mlおよびアセトン70mlか
らなる溶液に、上記で製した酸クロライドのア
セトン溶液を氷冷下に滴下した後、同温度で30
分間撹拌する。この間、液性を５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液でPH7.5に調整する。反応液を
水150mlに注入し、酢酸エチル150mlを積層した
後、10％塩酸でPH２に調整する。水層を分取
し、酢酸エチル70mlで抽出し、抽出液を先の酢
酸エチル層と合わす。これを塩化ナトリウム飽
和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧下に留去する。残渣をジエチ
ルエーテルで結晶化し、析出物を濾取すると、
７−［Ｄ−Ｎ−［２−｛４−クロロ−２−（４−ブ
ロモアセトアミドベンゾイル）フエノキシ｝ア
セチル］−２−フエニルグリシンアミド］セフ
アロスポラン酸1.82ｇを得る。赤外線吸収スペクトル νヌジヨール_ｎａｘ：3290，1780，1740，1710，
1680，1650cm^-1 製造例２製造例１の(1)および(2)で得た２−｛４−クロロ
−２−（４−ニトロベンゾイル）フエノキシ｝酢
酸5.0ｇ、10％パラジウム炭素1.5ｇおよびジオキ
サン100mlからなる溶液に室温、常圧下に計算量
の水素ガスを吸収させる。反応液から不溶物を濾
去し、濾液を炭酸水素ナトリウム3.4ｇおよび水
100mlからなる溶液に加える。この溶液にクロロ
酢酸クロライド2.54ｇおよび乾燥アセトン２mlか
らなる溶液を撹拌しながら０〜５℃で滴下する。
この間、液性をPH7.0〜7.5に調整する。滴下後、
同温度で１時間撹拌する。反応液からジオキサン
を減圧下に留去し、残留液を酢酸エチルで洗浄す
る。これを10％塩酸でPH１に調整し、酢酸エチル
150mlで１回、50mlで１回抽出する。抽出液を塩
化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去し、残留
物をジエチルエーテルで洗浄すると、２−｛４−
クロロ−２−（４−クロロアセトアミドベンゾイ
ル）フエノキシ｝酢酸4.4ｇを得る。赤外線吸収スペクトル νヌジヨール_ｎａｘ：3300，1770，1645，1680，
1620，1600cm^-1 上記で得た２−｛４−クロロ−２−（４−クロロ
アセトアミドベンゾイル）フエノキシ｝酢酸960
mgを塩化チオニル10mlに加え１時間加熱還流した
後、酸クロライドを含む残渣を乾燥アセトン５ml
に溶解する。７−（Ｄ−２−フエニルグリシンア
ミド）セフアロスポラン酸１ｇ、炭酸水素ナトリ
ウム630mg、水50mlおよびアセトン50mlからなる
溶液に上記で製した酸クロライドのアセトン溶液
を15分間を要して０〜５℃で滴下した後、同温度
で20分間撹拌する。この間、液性をPH7.0〜7.5に
調整する。反応液から不溶物を濾去し、水洗す
る。濾液および洗液を合わせ、これに水100mlを
加え、酢酸エチル150mlを積層した後、10％塩酸
でPH２に調整し、酢酸エチル層を分取する。水層
をさらに酢酸エチル50mlで抽出し、先に分取した
酢酸エチル層と合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄する。これから、溶媒を減圧下に留去
し、残渣をジエチルエーテルで粉末化すると、７
−［Ｄ−Ｎ−［２−｛４−クロロ−２−（４−クロロ
アセトアミドベンゾイル）フエノキシ｝アセチ
ル］−２−フエニルグリシンアミド］セフアロス
ポラン酸1.34ｇを得る。赤外線吸収スペクトル νヌジヨール_ｎａｘ：3400，3380，1790，1740，
1710，1675，1655cm^-1 実施例１２−（２−ヒドロキシフエノキシ）酢酸1.68ｇ
と塩化チオニル10mlとの溶液を60℃で1.5時間撹
拌した後、過剰の塩化チオニルを減圧下に留去す
る。酸クロライドを含む残渣を乾燥アセトン10ml
に溶解する。７−（Ｄ−２−フエニルグリシンア
ミド）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸2.5ｇ、炭酸水素ナトリウム1.26ｇ、アセ
トン70mlおよび水70mlからなる溶液に上記で得た
酸クロライドのアセトン溶液を氷冷下に撹拌しな
がら滴下する。この間、反応液の液性を５％炭酸
水素ナトリウム水溶液でPH7.5に調整する。これ
を同温度で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下に留
去する。残留物に酢酸エチルを加え、次いで10％
塩酸でPH２に調整した後、充分に振とうする。酢
酸エチル層を分取し、水および塩化ナトリウム飽
和水溶液で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去し、残渣にアセトン15mlお
よび少量のジエチルエーテルを加えて30分間撹拌
する。析出する粉末を濾取すると、７−［Ｄ−Ｎ
−｛２−（２−ヒドロキシフエノキシ）アセチル｝
−２−フエニルグリシンアミド］−３−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸2.3ｇを得る。
これをカラムクロマトグラフイー（充てん剤：活
性炭）に付して精製すると、mp130〜135℃（分
解）の精製品1.65ｇを得る。赤外線吸収スペクトル νヌジヨール_ｎａｘ：1780cm^-1 核磁気共鳴吸収スペクトル（DMSO−d₆δppm） 3.63（2H，broad ｓ）、3.93（3H，ｓ）、4.25
（2H，broad ｓ）、4.6（2H，ｓ）、5.0（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz）、5.6〜5.85（2H，ｍ）、6.75〜
6.9（4H，ｍ）、7.3〜7.5（5H，ｍ）実施例２２−（２−ベンゾイル−４−クロロフエノキ
シ）酢酸1.44ｇおよび塩化チオニル７mlからなる
溶液を1.5時間加熱還流した後、過剰の塩化チオ
ニルを減圧下に留去し、酸クロライドを含有する
残留物を乾燥アセトン20mlに溶解する。７−｛Ｄ
−２−（３−メシルアミノフエニル）グリシンア
ミド｝−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸1.88ｇ、炭酸水素ナトリウム840mg、水120
mlおよびアセトン120mlからなる溶液に、上記で
得た酸クロライドのアセトン溶液を２〜３℃で15
分を要して滴下する。この間、液性を５％炭酸水
素ナトリウム溶液でPH7.0〜7.5に調整する。これ
を同温度で１時間撹拌した後、PH６〜７に調整し
て、アセトンを減圧下に留去する。残留液をジエ
チルエーテルで洗浄し、酢酸エチルを積層した
後、10％塩酸でPH３に調整する。これを充分に振
とうした後、酢酸エチル層を分取する。酢酸エチ
ル層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去
する。残渣にジエチルエーテルを加えて、１時間
撹拌した後、析出した粉末を濾取すると、７−
［Ｄ−Ｎ−｛２−（２−ベンゾイル−４−クロロフ
エノキシ）アセチル｝−２−（３−メシルアミノフ
エニル）グリシンアミド］−３−（１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸1.75ｇを得る。赤外線吸収スペクトル νヌジヨール_ｎａｘ：1780cm^-1 核磁気共鳴吸収スペクトル（DMSO−d₆＋D₂O：
δppm）： 3.0（3H，ｓ）、3.65（2H，broad ｓ）、4.0
（3H，ｓ）、4.36（2H，broad ｓ）、4.63（2H，
ｓ）、5.02（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）、5.57（1H，
ｓ）5.74（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）、7.08〜7.9
（12H，ｍ）実施例３２−（２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフエ
ノキシ）酢酸4.74ｇおよび塩化チオニル30mlから
なる溶液を50〜60℃で2.5時間撹拌した後、過剰
の塩化チオニルを減圧下に留去し、酸クロライド
を含む残渣を乾燥アセトン20mlに溶解する。７−
（Ｄ−２−フエニルグリシンアミド）−３−（１−
メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸5.07ｇ、炭
酸水素ナトリウム2.52ｇ、アセトン150mlおよび
水100mlからなる溶液に、上記で得た酸クロライ
ドのアセトン溶液を氷冷、撹拌下に滴下する。こ
の間反応液の液性を５％炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えてPH７〜7.5に調整する。これを同温度
で１時間撹拌した後、アセトンを減圧下に留去す
る。残留液に酢酸エチルを加え、充分に振とう
し、水層を分取する。これに酢酸エチルを積層
し、10％塩酸でPH３に調整して振とうした後、酢
酸エチル層を分取する。この酢酸エチル層を水お
よび塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。これを減圧下に濃縮し、
残渣をジエチルエーテルで粉末化した後、濾取
し、ジエチルエーテルで洗浄すると、７−［Ｄ−
Ｎ−｛２−（２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフ
エノキシ）アセチル｝−２−フエニルグリシンア
ミド］−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸3.8ｇを得る。これを酢酸エチルに溶解
し、シリカゲル・カラムクロマトグラフイーに付
し、得られた粉末を蒸留アセトンに溶解し、活性
炭カラムクロマトグラフイーに付して精製する
と、mp175〜177℃（分解）の精製品を得る。赤外線吸収スペクトル νヌジヨール_ｎａｘ：1778cm^-1 核磁気共鳴吸収スペクトル（アセトン−d₆＋
D₂O：δppm） 3.58，3.83（2H，AB−ｑ），4.02（3H，ｓ），
4.37（2H，broas ｓ），4.83（2H，ｓ），5.06
（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz），5.82（1H，ｄ，Ｊ＝６
Hz），5.93（1H，ｓ），7.03〜7.08（2H，ｍ），
7.32〜7.67（5H，ｍ）実施例４２−（２−ベンゾイル−４−クロロフエノキ
シ）酢酸2.15ｇ、塩化チオニル10ml、ベンゼン10
mlおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴から
なる混合液を70℃で２時間撹拌した後、溶媒を減
圧下に留去し、酸クロライドを含む残渣をアセト
ン20mlに溶解する。７−（Ｄ−２−フエニルグリ
シンアミド）セフアロスポラン酸2.0ｇ、炭酸水
素ナトリウム1.33ｇ、アセトン30mlおよび水60ml
からなる溶液に、上記で得た酸クロライドのアセ
トン溶液を氷冷撹拌下に30分を要して滴下する。
これを室温で２時間撹拌した後、反応液に酢酸エ
チルを加える。これを10％塩酸で氷冷下にPH２に
調整した後、不溶物を濾去する。濾液を酢酸エチ
ルで２回抽出し、抽出液を塩化ナトリウム飽和水
溶液および水で洗浄する。これを硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶液を減圧下に留去した後、残渣を
ジエチルエーテルで粉末化すると、mp117℃（分
解）の７−［Ｄ−Ｎ−｛２−（２−ベンゾイル−４
−クロロフエノキシ）アセチル｝−２−フエニル
グリシンアミド］セフアロスポラン酸1.7ｇを得
る。赤外線吸収スペクトル νヌジヨール_ｎａｘ：3400，3250，1785，1730，
1710，1695，1640cm^-1 核磁気共鳴吸収スペクトル（DMSO−d₆：δ
ppm） 2.10（3H，ｓ），3.61（2H，broad ｓ），5.01
（2H，ｑ，Ｊ＝14Hz），5.18（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz），4.81（2H，ｓ），5.7〜6.3（2H，ｍ），7.3
〜8.2（8H，ｍ），8.34（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），
9.28（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）実施例５製造例１で得た７−［Ｄ−Ｎ−［２−｛４−クロ
ロ−２−（４−ブロモアセトアミドベンゾイル）
フエノキシ｝アセチル］−２−フエニルグリシン
アミド］セフアロスポラン酸1.63ｇ、メルカプト
酢酸280mg、炭酸水素ナトリウム670mg、水40mlお
よびアセトン15mlからなる溶液を室温で５時間撹
拌する。反応液を氷水50ml中に注入し、酢酸エチ
ル7.0mlを積層した後、10％塩酸でPH２に調整す
る。これを充分に振とうした後、酢酸エチル層を
分取する。水層を酢酸エチル50mlで抽出し、先に
分取した酢酸エチル層と合わせ、塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥する。これから酢酸エチルを減圧下に留去し、
残渣をジエチルエーテルで粉末化した後、折出物
を濾取すると、７−［Ｄ−Ｎ−［２−｛２−（４−カ
ルボキシメチルチオアセトアミドベンゾイル）−
４−クロロフエノキシ｝アセチル］−２−フエニ
ルグリシンアミド］セフアロスポラン酸1.58ｇを
得る。これをシリカゲル・カラムクロマトグラフ
イー［溶出溶媒：酢酸エチル(7)＋酢酸(1)］に付し
て精製すると、mp136〜147℃（分解）の精製品
を得る。赤外線吸収スペクトル νヌジヨール_ｎａｘ：1760〜1770cm^-1 核磁気共鳴吸収スペクトル（アセトン−d₆＋
D₂O：δppm） 2.05（3H，ｓ），3.26〜3.75（6H，ｍ），4.68
（2H，ｓ），4.81，5.62（2H，AB−ｑ，Ｊ＝16
Hz），5.06（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.62（1H，
ｓ），5.8（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），7.2〜7.9
（9H，ｍ）実施例６製造例２で得た７−［Ｄ−Ｎ−［２−｛４−クロ
ロ−２−（４−クロロアセトアミドベンゾイル）
フエノキシ｝アセチル］−２−フエニルグリシン
アミド］セフアロスポラン酸1.15ｇ、メルカプト
酢酸0.21ｇ、炭酸水素ナトリウム510mg、アセト
ン15mlおよび水30mlからなる溶液を室温で3.5時
間撹拌する。反応液からアセトンを減圧下に留去
し、残留液を10％塩酸でPH１に調整した後、酢酸
エチル100mlで１回、50mlで１回抽出する。抽出
液を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。これから溶媒
を減圧下に留去し、残渣をジエチルエーテルで粉
末化し、析出物を濾取すると、７−［Ｄ−Ｎ−［２
−｛４−クロロ−２−（４−カルボキシメチルチオ
アセトアミドベンゾイル）フエノキシ｝アセチ
ル］−２−フエニルグリシンアミド］セフアロス
ポラン酸1.0ｇを得る。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R₁は水素原子またはアルカンスルホ
ンアミド基、R₂はアルキレン基、R₃，R₄および
R₅は少なくとも１つがヒドロキシ基またはカル
ボキシアルキルチオアルカンアミドで置換されて
いてもよいアロイル基であり、他が水素原子また
はハロゲン原子、R₆はアルカノイルオキシ基ま
たはアルキルで置換されていてもよいテトラゾリ
ルチオ基、Ｘはオキシ基をそれぞれ意味する）で
示される７−（Ｎ−置換フエニルグリシンアミ
ド）セフアロスポラン酸誘導体およびその塩類。２一般式（式中、R₁は水素原子またはアルカンスルホ
ンアミド基、R₂はアルキレン基、R₃，R₄および
R₅は少なくとも１つがヒドロキシ基またはカル
ボキシアルキルチオアルカンアミドで置換されて
いてもよいアロイル基であり、他が水素原子また
はハロゲン原子、R₆はアルカノイルオキシ基ま
たはアルキルで置換されていてもよいテトラゾリ
ルチオ基、Ｘはオキシ基をそれぞれ意味する）で示される７−（Ｎ−置換フエニルグリシンアミ
ド）セフアロスポラン酸誘導体およびその塩類の
製造法において、一般式（式中、R₁およびR₆は前と同じ意味）で示される７−（フエニルグリシンアミド）セフ
アロスポラン酸類またはその塩類に、一般式（式中、R₂，R₃，R₄，R₅およびＸは前と同じ
意味）で示されるカルボン酸類もしくはその塩類または
それらのカルボキシ基における反応性誘導体を作
用させることを特徴とする、７−（Ｎ−置換フエ
ニルグリシンアミド）セフアロスポラン酸誘導体
およびその塩類の製造法。