JPS6287590A - イソカルバサイクリン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
イソカルバサイクリン誘導体及びその製造方法Info
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- JPS6287590A JPS6287590A JP60226972A JP22697285A JPS6287590A JP S6287590 A JPS6287590 A JP S6287590A JP 60226972 A JP60226972 A JP 60226972A JP 22697285 A JP22697285 A JP 22697285A JP S6287590 A JPS6287590 A JP S6287590A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野コ
本発明は一般式
％式％
（式中、Ｒ１は炭素数５〜１０個の直鎖１分校状若しく
は環状アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基であ
り、Ｒ２及びＲ３は水素原子又は水酸基の保護基を表わ
す。） で表わされるイソカルバサイクリン誘導体及びその製造
方法に関する。
は環状アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基であ
り、Ｒ２及びＲ３は水素原子又は水酸基の保護基を表わ
す。） で表わされるイソカルバサイクリン誘導体及びその製造
方法に関する。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされるイソカルバサイ
クリン誘導体はオルソエステルを加水分解した後、Ｒ２
とＲ３が保′Ｓ基の場合には水酸基の脱保護反応を行う
ことにより、９（０）−メタノ−△Ｇ（輻） Ｉ’ＧＩ
＋ （、イソカルバ（ｊ−イクリン）及びその類縁体
に導くことができる。イソカルバサイクリンは強力な血
小板１疑東阻庄作用を右し、その作用は例えば人血小板
を用いた場合には、化学的に不安定なＰＧＩ２に匹敵し
、種々の循環器疾患の治療乃至は予防薬として利用され
うる化合物である（特開昭５９１３７４４５ ）。
クリン誘導体はオルソエステルを加水分解した後、Ｒ２
とＲ３が保′Ｓ基の場合には水酸基の脱保護反応を行う
ことにより、９（０）−メタノ−△Ｇ（輻） Ｉ’ＧＩ
＋ （、イソカルバ（ｊ−イクリン）及びその類縁体
に導くことができる。イソカルバサイクリンは強力な血
小板１疑東阻庄作用を右し、その作用は例えば人血小板
を用いた場合には、化学的に不安定なＰＧＩ２に匹敵し
、種々の循環器疾患の治療乃至は予防薬として利用され
うる化合物である（特開昭５９１３７４４５ ）。
［従来の技術］
従来、イソカルバサイクリンを１する方法としては、フ
ルフラールを出発物質とした一般式（Ｉｆ）及び一般式
（Ｉ［［）を経る合成法が最乙効率が高いものとして知
られている。［間瀬ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔ
ｅｔｒａｂｅｄｒｏｎ Ｌ ａｔｔｅｒｓ）２５、
５０８７（１９８４） ］。
ルフラールを出発物質とした一般式（Ｉｆ）及び一般式
（Ｉ［［）を経る合成法が最乙効率が高いものとして知
られている。［間瀬ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔ
ｅｔｒａｂｅｄｒｏｎ Ｌ ａｔｔｅｒｓ）２５、
５０８７（１９８４） ］。
［発明が解決しようとする問題点］
しかしながら本方法は、一般式（Ｉ［）で表わされるア
セトキシ体から一般式（Ｉ［［）で表わされるトリエン
体に誘導する工程で、３−ブテニルリチウムの調製が必
要であり、このために極めて多量の塩化第二水銀を使用
するという重大な欠点を有している。本発明者等は、水
銀を回避する検討と同時に、更に短工程でイソカルバサ
イクリン及びその類縁体の合成可能な方法を求めて鋭意
研究をｍねた結果、前記一般式（Ｉ）で表わされるイソ
カルバサイクリン誘導体を得、かかるイソカルバサイク
リン誘導体を加水分解することによって、短工程でイソ
カルバサイクリン及びその類縁体が合成可能であること
を見出し本発明を完成した。
セトキシ体から一般式（Ｉ［［）で表わされるトリエン
体に誘導する工程で、３−ブテニルリチウムの調製が必
要であり、このために極めて多量の塩化第二水銀を使用
するという重大な欠点を有している。本発明者等は、水
銀を回避する検討と同時に、更に短工程でイソカルバサ
イクリン及びその類縁体の合成可能な方法を求めて鋭意
研究をｍねた結果、前記一般式（Ｉ）で表わされるイソ
カルバサイクリン誘導体を得、かかるイソカルバサイク
リン誘導体を加水分解することによって、短工程でイソ
カルバサイクリン及びその類縁体が合成可能であること
を見出し本発明を完成した。
［問題点を解決するための手段］
本発明の前記一般式（Ｉ＞で表わされるイソカルバサイ
クリン誘導体は、一般式 ％式％ （式中、Ｒ１は炭素数５〜１０個の直鎖９分枝状若しく
は環状アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基であ
り、Ｒ２及びＲ３は水素原子又は水酸基の保護慕を表わ
す。Ｒ″は塩素。
クリン誘導体は、一般式 ％式％ （式中、Ｒ１は炭素数５〜１０個の直鎖９分枝状若しく
は環状アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基であ
り、Ｒ２及びＲ３は水素原子又は水酸基の保護慕を表わ
す。Ｒ″は塩素。
臭素、沃素、バラトルエンスルホニルオキシ又はメタン
スルホニルオキシを表わす。）で表わされるビシクロ［
３，３，０１オクデン誘で表わされるリチウム化合物と
を縮合させることによりｆ！Ａ逸するものである。
スルホニルオキシを表わす。）で表わされるビシクロ［
３，３，０１オクデン誘で表わされるリチウム化合物と
を縮合させることによりｆ！Ａ逸するものである。
前記一般式（ｒＶ）で表わされるビシクロ［３゜３．０
］オクデン誘導体は文献記載の方法［間瀬ら、テトラヘ
ドロン・レターズ（Ｔ ｃｔｒａｈｅｄｒｏｎｌ ｅｔ
ｔｅｒｓ） 、 ２５．５０８７ （１９８４） １に
従い製造覆ることができる。
］オクデン誘導体は文献記載の方法［間瀬ら、テトラヘ
ドロン・レターズ（Ｔ ｃｔｒａｈｅｄｒｏｎｌ ｅｔ
ｔｅｒｓ） 、 ２５．５０８７ （１９８４） １に
従い製造覆ることができる。
一般式（ＩＶ）のＲ１は炭素数５〜１０個の直鎖。
分校状若しくは１■状アルキル基、アルケニル基又はア
ルキニル基を表わし、例えば、ペンチル、ヘキシル、１
−メチルペンチル、２−メチルペンチル、２−メチルヘ
キシル、シフ日ペンチル、シクロヘキシルなどのアルキ
ル基；１−ペンテニル２２−ペンテニル、１−へキセニ
ル、２−へキセニル、２−メチルー３−ペンテニル、１
−メチル−４−ペンテニル、 １．４−ジメチル−３−
ペンテニル、６−メチル−５−ヘプテニル５ ２．６−
シメチルー５−ヘプテニルなどのアルケニル基：２−ペ
ンチニル、３−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニ
ル、１−メチル−３−ペンチニルなとのアルキニル基等
が挙げられる。
ルキニル基を表わし、例えば、ペンチル、ヘキシル、１
−メチルペンチル、２−メチルペンチル、２−メチルヘ
キシル、シフ日ペンチル、シクロヘキシルなどのアルキ
ル基；１−ペンテニル２２−ペンテニル、１−へキセニ
ル、２−へキセニル、２−メチルー３−ペンテニル、１
−メチル−４−ペンテニル、 １．４−ジメチル−３−
ペンテニル、６−メチル−５−ヘプテニル５ ２．６−
シメチルー５−ヘプテニルなどのアルケニル基：２−ペ
ンチニル、３−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニ
ル、１−メチル−３−ペンチニルなとのアルキニル基等
が挙げられる。
Ｒ２及びＲ３は水素原子又は水酸基の保護基を表わし、
水酸基の保護基としては、例えば、トリメチルシリル、
ｔ−ブチルジメチルシリル、１−ブチルジフェニルシリ
ル、ジメチルフェニル、トリベンジルシリルなどのトリ
（Ｃ＋〜Ｃ７）炭化水素シリル塁：メ１−キシメチル、
１−工１へヤシエチル、（２−メトキシエトキシ）メチ
ル、ベンジルオキシメチル、２−テトラヒドロフラニル
、２−テ１〜ラヒドロビラニル、 ６，６−シメチルー
３−オキサ−２−オキソビシクロ［３，１，０］ヘキサ
−４−イルなどの水酸基の酸素原子と共にアセタール結
合を形成する基等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えば、トリメチルシリル、
ｔ−ブチルジメチルシリル、１−ブチルジフェニルシリ
ル、ジメチルフェニル、トリベンジルシリルなどのトリ
（Ｃ＋〜Ｃ７）炭化水素シリル塁：メ１−キシメチル、
１−工１へヤシエチル、（２−メトキシエトキシ）メチ
ル、ベンジルオキシメチル、２−テトラヒドロフラニル
、２−テ１〜ラヒドロビラニル、 ６，６−シメチルー
３−オキサ−２−オキソビシクロ［３，１，０］ヘキサ
−４−イルなどの水酸基の酸素原子と共にアセタール結
合を形成する基等が挙げられる。
一般式（ＶＩ）で表わされるリチウム化合物は、（式中
、Ｒ４は臭素又は沃素を表わす。）で表わされるオルソ
エステル化合物とリチウムナフタレンオンラジカルある
いはし一ブチルリチウム等から調製される。
、Ｒ４は臭素又は沃素を表わす。）で表わされるオルソ
エステル化合物とリチウムナフタレンオンラジカルある
いはし一ブチルリチウム等から調製される。
一般式（Ｖ）で表わされるオルソエステル誘導体は文献
の記載の方法［イー・ジー・コーリーら（Ｅ、 Ｊ、
Ｃｏｒｅｙ ｅｔ ａｌ、 ） 、テトラヘドロン
・レターズ（ＴＱｔｒａｔｌｅｄｒＯｎ １−ｅｔｔ
Ｑｒｓ） 、 ２４゜５５７１ （１９８３＞ １によ
り容易に合成することができる。リチウムナフタレンア
ニオンラジカルも文献記載の方法［ピー・ケー・フリー
マンら（Ｐ、Ｋ。
の記載の方法［イー・ジー・コーリーら（Ｅ、 Ｊ、
Ｃｏｒｅｙ ｅｔ ａｌ、 ） 、テトラヘドロン
・レターズ（ＴＱｔｒａｔｌｅｄｒＯｎ １−ｅｔｔ
Ｑｒｓ） 、 ２４゜５５７１ （１９８３＞ １によ
り容易に合成することができる。リチウムナフタレンア
ニオンラジカルも文献記載の方法［ピー・ケー・フリー
マンら（Ｐ、Ｋ。
Ｆｒｅｅｍａｎ ｅｔ ａｌ、 ） 、ジャーナル
・オブ争ザ・オルガニック・ケミストリー（Ｊ、 Ｏｒ
ｇ、 Ｃｈｅｎ＋ 。
・オブ争ザ・オルガニック・ケミストリー（Ｊ、 Ｏｒ
ｇ、 Ｃｈｅｎ＋ 。
、 ４５．１９２４ （１９８０） ］により調製する
ことができる。
ことができる。
前記一般式（Ｖ）で表わされるオルソエステル誘導体と
りヂウムナフタレンアニオンラジカルから式（ＶＩ）で
表わされるリチウム化合物の調製は、溶媒の存在下に行
うことが必要である。溶媒としては、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル。
りヂウムナフタレンアニオンラジカルから式（ＶＩ）で
表わされるリチウム化合物の調製は、溶媒の存在下に行
うことが必要である。溶媒としては、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル。
１．２−ジメトキシエタンなどのニーデル系溶媒を挙げ
ることができるが、反応を効率よく行うにはテトラヒド
ロフランを使用することが好ましい。
ることができるが、反応を効率よく行うにはテトラヒド
ロフランを使用することが好ましい。
反応は通常−７８℃〜室温の範囲で円滑に進行するが、
反応効率及び反応操作の簡便さを考えた場合、０°Ｃ＃
後の反応温度が最適温である。
反応効率及び反応操作の簡便さを考えた場合、０°Ｃ＃
後の反応温度が最適温である。
なお、前記一般式（Ｖ）で表わされるオルソエステル誘
導体とｔ−プチルリヂウムから式（ＶＩ）で表わされる
リチウム化合物の調製は、文献記載の方法〔イー・ジエ
ー・コーリーら（Ｅ、Ｊ。
導体とｔ−プチルリヂウムから式（ＶＩ）で表わされる
リチウム化合物の調製は、文献記載の方法〔イー・ジエ
ー・コーリーら（Ｅ、Ｊ。
Ｃｏｒｅｙ ｅｔ ａｔ、 ） 、テトラヘドロン
・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ ｅｔｔｅ
ｒｓ） 、 ２４．５５７１ （１９８３） ］に従っ
て行うことができる。前記反応により得られる前記式（
Ｖｌ）で表わされるリチウム化合物は、前記一般式（Ｉ
Ｖ）で表わされるビシクロ［３，３゜０］オクテン誘導
体と反応させるものである。ビシクロ［３，３，０１オ
クテン誘導体との反応時に用いる溶媒は、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、 １．２−ジメトキシエタ
ンなどであるが反応を効率よく行うにはテトラヒト１コ
フランを使用することが好ましい。反応は通常−１００
℃〜室温の範囲で円滑に進行するが、反応を効率よく行
うためには一８０℃前後の反応温度が最も適当である。
・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ ｅｔｔｅ
ｒｓ） 、 ２４．５５７１ （１９８３） ］に従っ
て行うことができる。前記反応により得られる前記式（
Ｖｌ）で表わされるリチウム化合物は、前記一般式（Ｉ
Ｖ）で表わされるビシクロ［３，３゜０］オクテン誘導
体と反応させるものである。ビシクロ［３，３，０１オ
クテン誘導体との反応時に用いる溶媒は、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、 １．２−ジメトキシエタ
ンなどであるが反応を効率よく行うにはテトラヒト１コ
フランを使用することが好ましい。反応は通常−１００
℃〜室温の範囲で円滑に進行するが、反応を効率よく行
うためには一８０℃前後の反応温度が最も適当である。
かくして前記一般式（１）で表わされるイソカルバサイ
クリンｍｌ（本が１１られる。イソカルバザイクリン誘
導体はそのオルソニスデルを加水分解した後、Ｒ２とＲ
３が保護基の場合には脱保護反応を行うことによって９
（Ｏ）−メタノ−ΔＧ（ｆＯｐＧＩ＋ （イソカルバ
サイクリン）及びその類縁体に導くことができる。オル
ソエステルの加水分解はそれ自体公知の方法であり、例
えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなどの水溶液中で処理する方法などがある。脱保護反
応もそれ自体公知の方法であり、保護基が例えばトリ（
Ｃ＋〜Ｃ７）炭化水素シリル基の場合には、テトラブチ
ルアンモニウムフルオライド、セシウムフルオライド、
フッ素水素水などで処理する方法により、保護基が水酸
基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基の場合
には、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸のビリ、ジウム塩
などで処理する方法により行なうことができる。
クリンｍｌ（本が１１られる。イソカルバザイクリン誘
導体はそのオルソニスデルを加水分解した後、Ｒ２とＲ
３が保護基の場合には脱保護反応を行うことによって９
（Ｏ）−メタノ−ΔＧ（ｆＯｐＧＩ＋ （イソカルバ
サイクリン）及びその類縁体に導くことができる。オル
ソエステルの加水分解はそれ自体公知の方法であり、例
えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなどの水溶液中で処理する方法などがある。脱保護反
応もそれ自体公知の方法であり、保護基が例えばトリ（
Ｃ＋〜Ｃ７）炭化水素シリル基の場合には、テトラブチ
ルアンモニウムフルオライド、セシウムフルオライド、
フッ素水素水などで処理する方法により、保護基が水酸
基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基の場合
には、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸のビリ、ジウム塩
などで処理する方法により行なうことができる。
以下、参考例、実施例により更に本発明の詳細な説明す
る。
る。
実施例１
アルゴン雰囲気下、ナフタレン（５１２ｍｇ、 ４ｍ１
０１）をＴＨＦ（１５ｄ）に溶解し、細かく切ったリチ
ウム片（２８■、４ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。
０１）をＴＨＦ（１５ｄ）に溶解し、細かく切ったリチ
ウム片（２８■、４ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。
着色の開始を確認後、水冷下、５時間撹拌した。
得られた暗緑色溶液を一８０℃に冷却し、１−（３−ブ
ロモプロピル〉−４−メチル−２，６，７−トリオキサ
ビシクロ［２，２，２］オクタン（５０２■、２ａ＋１
ｏｌ）を加え、５分間撹拌した。さらに−８０℃にて３
−ブロモメチル−６−ニキソー［３−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−１−（Ｅ）−オクテニル］−７−ニン
ドーｔ−ブチルジメチルシリルオキシビシクロ［３，３
，０１オクト−２−エン（７５ｔｔｔｌ 、 ０．１
３ｍ ｍｏｌ ）のＴＨＥ溶液（２ｎｄりを加え、−８
０〜−６０℃にて２５分間撹拌した。飽和塩化アンモニ
ア水溶液を加え、室温まで昇温後エーテル抽出を行い、
エーテル層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残漬をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（トリエチルアミン処理
シリカゲル５０ｇ、エーテル：ｎ−ヘキサン−１：２０
）にて精製する事により目的とする３−［４−（４−メ
チル−２，６，７−ｔ−リオキサビシクロ［２，２，２
］７１クチル）ブチル］−６−ニキソー［３−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−１−（Ｅ）−オクテニル］−
７−ニンドーｔ−プチルジチメルシリルオキシビシク０
［３，３，０］オクト−２−エン２５Ｒｇ（２９％）
をほぼ無色な油状物質として得た。
ロモプロピル〉−４−メチル−２，６，７−トリオキサ
ビシクロ［２，２，２］オクタン（５０２■、２ａ＋１
ｏｌ）を加え、５分間撹拌した。さらに−８０℃にて３
−ブロモメチル−６−ニキソー［３−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−１−（Ｅ）−オクテニル］−７−ニン
ドーｔ−ブチルジメチルシリルオキシビシクロ［３，３
，０１オクト−２−エン（７５ｔｔｔｌ 、 ０．１
３ｍ ｍｏｌ ）のＴＨＥ溶液（２ｎｄりを加え、−８
０〜−６０℃にて２５分間撹拌した。飽和塩化アンモニ
ア水溶液を加え、室温まで昇温後エーテル抽出を行い、
エーテル層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残漬をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（トリエチルアミン処理
シリカゲル５０ｇ、エーテル：ｎ−ヘキサン−１：２０
）にて精製する事により目的とする３−［４−（４−メ
チル−２，６，７−ｔ−リオキサビシクロ［２，２，２
］７１クチル）ブチル］−６−ニキソー［３−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−１−（Ｅ）−オクテニル］−
７−ニンドーｔ−プチルジチメルシリルオキシビシク０
［３，３，０］オクト−２−エン２５Ｒｇ（２９％）
をほぼ無色な油状物質として得た。
ＮＭＲδ（ＣＤＣρ３） ：
５．４２ （ＩＩ 、 ２Ｈ） 、 ５．１８
（ｂｓ、 Ｉ Ｈ） 。
（ｂｓ、 Ｉ Ｈ） 。
３．８７ （ｓ 、 ６Ｈ） 、 ３．５０〜４．
１０ （＋ｅ 、 ２ｌ−１）。
１０ （＋ｅ 、 ２ｌ−１）。
２．９０ （ｍ 、 １ ト１）
、 ０．７０ 〜 １．００ （ｍ
、 ２４Ｈ）実施例２ ｌ−（３−ブロモプロピル）−４−メチル−２゜６．７
−トリオキサビシクロ［２，２，２］オクタン＜ ３６
，６ｑ 、 ０．１４６ｍ ｍｏｌ ＞をテトラ
ヒドロフラン（０，５ＩＩｉ）に溶解し、ｔ−プチルリ
ヂウムのペンタン溶液（０，１１７ｍ、 ０．２９２
ｍ ｍｏｌ ）（２，５Ｍペンタン溶液）を−８０℃に
て加え、同温にて１５分間撹拌した。そこへ３−ブロモ
メチル−６−ニキソー［３−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−１（Ｅ）−オクテニル］−７−ニンドー（−ブ
チルジメチルシリルオキシビシクロ［３，３゜０〕オク
ト−２−エンのテトラヒドロフラン（０，４ｍ＞溶液を
一８０℃にて滴下した。同温にて３０分間撹拌した後、
徐々に昇温し０℃にて３０分間撹拌した。飽和塩化アン
モニウム水溶液を加えエーテル抽出し、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液にて洗浄（股、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（トリエチルアミン処理シリカゲ
ル５０ｇ、エーテル：ｎ−ヘキサン−１＝２０）にて精
製することにより目的とする３−［４−（４−メチル−
２，６，７−トリオキサビシクロ［２゜２．２］オクチ
ル）ブチル］−６−ニキソー［３−１−ブチルジメチル
シリルオキシ−１−（Ｅ）−オクテニル］−７−ニンド
ーｔ−ブチルジメチルシリルオキシビシクｏ ［３，３
，０１オクト−２−エン（２８ＩＲｇ、 ３８％）を得
た。
、 ０．７０ 〜 １．００ （ｍ
、 ２４Ｈ）実施例２ ｌ−（３−ブロモプロピル）−４−メチル−２゜６．７
−トリオキサビシクロ［２，２，２］オクタン＜ ３６
，６ｑ 、 ０．１４６ｍ ｍｏｌ ＞をテトラ
ヒドロフラン（０，５ＩＩｉ）に溶解し、ｔ−プチルリ
ヂウムのペンタン溶液（０，１１７ｍ、 ０．２９２
ｍ ｍｏｌ ）（２，５Ｍペンタン溶液）を−８０℃に
て加え、同温にて１５分間撹拌した。そこへ３−ブロモ
メチル−６−ニキソー［３−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−１（Ｅ）−オクテニル］−７−ニンドー（−ブ
チルジメチルシリルオキシビシクロ［３，３゜０〕オク
ト−２−エンのテトラヒドロフラン（０，４ｍ＞溶液を
一８０℃にて滴下した。同温にて３０分間撹拌した後、
徐々に昇温し０℃にて３０分間撹拌した。飽和塩化アン
モニウム水溶液を加えエーテル抽出し、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液にて洗浄（股、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（トリエチルアミン処理シリカゲ
ル５０ｇ、エーテル：ｎ−ヘキサン−１＝２０）にて精
製することにより目的とする３−［４−（４−メチル−
２，６，７−トリオキサビシクロ［２゜２．２］オクチ
ル）ブチル］−６−ニキソー［３−１−ブチルジメチル
シリルオキシ−１−（Ｅ）−オクテニル］−７−ニンド
ーｔ−ブチルジメチルシリルオキシビシクｏ ［３，３
，０１オクト−２−エン（２８ＩＲｇ、 ３８％）を得
た。
以上の反応操作により得た物質のＮＭＲスペクトラムは
実施例１で得たものに完全に一致した。
実施例１で得たものに完全に一致した。
３− ［４−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビ
シクロ［２，２，２１オクチル）ブチル］−６−ニキソ
ー［３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（Ｅ）
−オクテニル］−７−ニンドーｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシピシクロ［３゜３．０］オクト−２−エン（２
５■、 （１，０３８ｗ＋１０１）をジメトキシエタ
ン（０，１ｄ）に溶解し、ｌｉＱ酸水素ナトリウム（６
ｓｙ、 ０．０４２＋＋ ｍｏｌ）の水溶液（０，
１ｄ）を０℃にて加えた。０℃にて３０分間撹拌後、０
゜Ｉｓ Ｍ水酸化リチウム水溶液＜２７＞を加え、室温
にて８時間撹拌した。反応液に２Ｎ塩醒水溶液を加えて
ＰＨ４〜５に調製後、エーテルにて抽出を行い、無水ｌ
Ｉ！酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られ
る残漬をシリカゲルカラムクロマドグラフイー（エーテ
Ｊし：ｎ−ヘキサンー１：４）にてｆｉｌを行い、目的
とするイソカルバサイクリンのビス−［−ブチルメチル
シリルエーテル ＮＭＲ （δ）： ５、４５ （ｎ＋ 、 ２Ｈ） 、 ５．２４
（＋ｇ 、 Ｉ Ｈ） 。
シクロ［２，２，２１オクチル）ブチル］−６−ニキソ
ー［３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−（Ｅ）
−オクテニル］−７−ニンドーｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシピシクロ［３゜３．０］オクト−２−エン（２
５■、 （１，０３８ｗ＋１０１）をジメトキシエタ
ン（０，１ｄ）に溶解し、ｌｉＱ酸水素ナトリウム（６
ｓｙ、 ０．０４２＋＋ ｍｏｌ）の水溶液（０，
１ｄ）を０℃にて加えた。０℃にて３０分間撹拌後、０
゜Ｉｓ Ｍ水酸化リチウム水溶液＜２７＞を加え、室温
にて８時間撹拌した。反応液に２Ｎ塩醒水溶液を加えて
ＰＨ４〜５に調製後、エーテルにて抽出を行い、無水ｌ
Ｉ！酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られ
る残漬をシリカゲルカラムクロマドグラフイー（エーテ
Ｊし：ｎ−ヘキサンー１：４）にてｆｉｌを行い、目的
とするイソカルバサイクリンのビス−［−ブチルメチル
シリルエーテル ＮＭＲ （δ）： ５、４５ （ｎ＋ 、 ２Ｈ） 、 ５．２４
（＋ｇ 、 Ｉ Ｈ） 。
４、０８ （ｎ＋ 、 １Ｈ）、 ３．６８ （
１． １Ｈ） 。
１． １Ｈ） 。
２、９５ （糟， ｉｌｌ） 、 ０．９０ （
Ｓ 、 ９Ｈ） 。
Ｓ 、 ９Ｈ） 。
０、８８ （ｓ 、 ９Ｈ） 、 ０．０２ （
ｓ 、 １２Ｈ） 。
ｓ 、 １２Ｈ） 。
Ｉ Ｒ （ｎｅａｔ） ： ２９５０（ｂｒ） 、 ２
８５０（ｂｒ） 、 １７２０。
８５０（ｂｒ） 、 １７２０。
１４７０、 １３７０， １２６０ｃＩＲ−’Ｍａｓｓ
ｍ ／Ｚ ： ５２１ （Ｍ” −５７）参考例
２ イソカルバサイクリン のビスーｔープチルジメヂルシ
リルエーテル体（ ３０１１１９、０．０５２ａ ｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．３ｄ）溶液にフッ化
テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（
０．１ｍ， ０，１１ 鴫ｏ１，ＩＭ溶液）を加
え、室温にて２４時間撹拌した。テトラヒドロフランを
留去後、飽和食塩水を加え、エーテルにて充分に抽出し
、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、残
漬を短いシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡＣ
ＯＥｔ ＞にて精製し目的とするイソカルバサイクリン
（１５ａｇ， ８３％）を得た。以上の操作により得た
イソカルバサイクリンの各種スペクトルデータは文献（
特開昭５９−１３７４４５ ）記載値に完全に一致した
。
ｍ ／Ｚ ： ５２１ （Ｍ” −５７）参考例
２ イソカルバサイクリン のビスーｔープチルジメヂルシ
リルエーテル体（ ３０１１１９、０．０５２ａ ｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．３ｄ）溶液にフッ化
テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（
０．１ｍ， ０，１１ 鴫ｏ１，ＩＭ溶液）を加
え、室温にて２４時間撹拌した。テトラヒドロフランを
留去後、飽和食塩水を加え、エーテルにて充分に抽出し
、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、残
漬を短いシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡＣ
ＯＥｔ ＞にて精製し目的とするイソカルバサイクリン
（１５ａｇ， ８３％）を得た。以上の操作により得た
イソカルバサイクリンの各種スペクトルデータは文献（
特開昭５９−１３７４４５ ）記載値に完全に一致した
。
Claims (2)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は炭素数５〜１０個の直鎖、分枝状若し
くは環状アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基、
Ｒ＾２及びＲ＾３は水素原子又は水酸基の保護基である
。） で表わされるイソカルバサイクリン誘導体。 - （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるリチウム化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は炭素数５〜１０個の直鎖、分枝状若し
くは環状アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基で
あり、Ｒ＾２及びＲ＾３は水素原子又は水酸基の保護基
を表わす。Ｒ＾５は塩素、臭素、沃素、パラトルエンス
ルホニルオキシ又はメタンスルホニルオキシを表わす。 ） で表わされるビシクロ［３．３．０］オクテン誘導体と
を縮合させることからなる一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は上記定義に同じ。 ） で表わされるイソカルバサイクリン誘導体の製造方法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60226972A JPS6287590A (ja) | 1985-10-14 | 1985-10-14 | イソカルバサイクリン誘導体及びその製造方法 |
| US07/065,218 US4777271A (en) | 1985-10-14 | 1986-10-07 | Isocarbacyclin derivatives and process for production thereof |
| PCT/JP1986/000511 WO1987002360A1 (en) | 1985-10-14 | 1986-10-07 | Isocarbacyclin derivatives and process for their preparation |
| EP86905934A EP0247202B1 (en) | 1985-10-14 | 1986-10-07 | Isocarbacyclin derivatives and process for their preparation |
| DE8686905934T DE3677380D1 (de) | 1985-10-14 | 1986-10-07 | Isokarbacyklinabkoemmlinge und deren herstellungsverfahren. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60226972A JPS6287590A (ja) | 1985-10-14 | 1985-10-14 | イソカルバサイクリン誘導体及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6287590A true JPS6287590A (ja) | 1987-04-22 |
| JPH0428271B2 JPH0428271B2 (ja) | 1992-05-13 |
Family
ID=16853499
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60226972A Granted JPS6287590A (ja) | 1985-10-14 | 1985-10-14 | イソカルバサイクリン誘導体及びその製造方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4777271A (ja) |
| EP (1) | EP0247202B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6287590A (ja) |
| DE (1) | DE3677380D1 (ja) |
| WO (1) | WO1987002360A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009115387A (ja) * | 2007-11-06 | 2009-05-28 | Sasakura Engineering Co Ltd | 水冷媒加熱器およびそれを用いる水冷媒温水器 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4215048A (en) * | 1979-05-18 | 1980-07-29 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Total synthesis of (1RS, 4SR, 5RS)-4-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-1-acetic acid |
| GB8307099D0 (en) * | 1983-03-15 | 1983-04-20 | Glaxo Group Ltd | Carbocyclic compounds |
-
1985
- 1985-10-14 JP JP60226972A patent/JPS6287590A/ja active Granted
-
1986
- 1986-10-07 EP EP86905934A patent/EP0247202B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-07 US US07/065,218 patent/US4777271A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-07 WO PCT/JP1986/000511 patent/WO1987002360A1/ja not_active Ceased
- 1986-10-07 DE DE8686905934T patent/DE3677380D1/de not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009115387A (ja) * | 2007-11-06 | 2009-05-28 | Sasakura Engineering Co Ltd | 水冷媒加熱器およびそれを用いる水冷媒温水器 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0247202B1 (en) | 1991-01-30 |
| EP0247202A4 (en) | 1988-03-21 |
| WO1987002360A1 (en) | 1987-04-23 |
| US4777271A (en) | 1988-10-11 |
| JPH0428271B2 (ja) | 1992-05-13 |
| EP0247202A1 (en) | 1987-12-02 |
| DE3677380D1 (de) | 1991-03-07 |
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