JPS6296466A - 新規な１，４―ジヒドロピリジン誘導体及びその塩、これらの製法並びにこれらを有効成分とする循環器系作用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規な１，４−ソヒドロビリジン誘導体及びそ
の塩、これらの製法並びにこれらを有効成分とする循環
器系作用剤に係る。

（従来の技術） 従来から、成るおトのハイ−ジヒドロビリノン誘導体は
強力なカルシウム拮抗作用を有しており、従って循環器
作用剤即ち循環器疾患の治療剤として有用であることが
知られており、殊に１，４−ジヒドロ−２，６−ノメチ
ルー４−（２−ニトロフェニル）ビリシン−３，５−ジ
カルボン酸ジメチルエステル（一般名、ニフェジピン）
は冠血管拡張作用及び血圧降下作用等を有する化合物と
して知られている［　Ｗ、　Ｖａｔｅｒ等ｒ　Ａｒｚｎ
ｅｌｍ、−Ｆｏｒｓｃｈ。

（Ｄｒｕｇ　Ｒｅ＋＋、）Ｊ第２２巻第１頁、１９７２
年〕。

（発明が解決しようとする問題点） 上記の公知化合物であるニフェジピンは薬理作用が強い
反面において毒性も高い点に問題がある。

更に、従来知られている１、４−ジヒドロピリジン系化
合物は、一般に、副作用として心筋抑制作用を有してい
る点に問題がある。

従って、本発明の課題は、従来技術におけるこれらの問
題点を解消することにある。

（問題点を解決するための手段及び作用）本発明によれ
ば、上記の問題点は式 （式中Ｒ及びＲの一方はシクロアルキルメチル基を意味
し、他方は置換基を有するアミノアルキル基を意味する
） にて示される、新規な１．４−ジヒドロピリジン誘導体
及びその塩により解決される。

本発明による弐Ｉの化合物においてシクロアルキルメチ
ル基としてはシクロノロピルメチル基、シクロブチルメ
チル基、シクロインチルメチル基及びシクロヘキシルメ
チル基を挙げることができ、又置換基を有するアミノア
ルキル基としては２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノコエチル基ヲ挙げることができる。

上記式Ｉにて示される本発明による化合物及びその塩は
優れたカルシウム拮抗作用を示し、冠血管拡張作用及び
血圧降下作用において、ニフェジピンを初めとする従来
の１．４−ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗剤の作用
と比較して優るとも劣らず、しかも心筋抑制作用が弱く
、従って循環器系疾患の治療用の有効成分として極めて
有用である。

上記式Ｉにて示される化合物及びその塩は、本発明方法
によれば、式 にて示される化合物と式 にて示される化合物（両式中においてＲ及びＲ２は前記
の意味を有する）とをアンモニア又はその塩の存在下に
反応させ、次いで反応生成物を必要に応じ垣に変するこ
とにより製造することができる。

原料化合物■と■との配合モル比１”；Ｊｌ：０．８乃
至１：１．５程度が適当である。

反応は無溶媒下に又は溶媒の存在下に５０−１５０℃程
度で行なうことができ、溶媒としてはメタノール、エタ
ノール、インプロノ９ノール等の溶媒、エチルエーテル
、テトラハイドロフラン等のエーテル類又は水を用いる
ことができる。反応混合物からの目的化合物の分離は濃
縮、抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の操作
により行なうことができる。

一方の原料化合物である式■のベンジリデンは自体公知
のものであることができ、或いは例えばＧ、Ｊｏｎｅｓ
　ｒ　Ｏｒｇ、ＲｅａｃｔｌｏｎＩ！ＩＪ第１５巻第２
０４頁（７９６７年）に開示の方法に従い、式にて示さ
れるアルデヒドと上記式■にて示されるエステルとを脱
水縮合させて合成したものであることもできる。他方の
原料化合物である弐■のエステルは自体周知のものであ
ることができ、或いは例えば０ｒｅｎ−０１ｏｖ　Ｌ、
ｐｗｅｓｓｏｎ等［Ｏｒｇ、　Ｓｙｎ、　Ｊ第Ｖ巻第１
５５頁（１９７３年）に開示の方法に従って合成された
ものであることもできる。

尚、アンモニウム塩としては酢酸アンモニウム、炭酸ア
ンモニウム、炭酸水素アンモニウム等を用いることがで
きる。

尚、式Ｉにて示される化合物は上記以外の各種ルートに
よって合成することもできるので、念のため以下にこれ
について述べる。

ルートＡ （ＩＶ）　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）　　　　　　
　　　（Ｖ）（Ｉ） （式中Ｒ及びＲは前記の意味を有する）このルートはＨ
，Ｈ，Ｆａｘ等「Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　Ｊ第１
６巻第１２５９頁（１９５１年）に準じた方法で実施す
ることができ、原料化合物の配合モル比としては１　：
　０．８　：　０．８乃至１　：　１．５　：　１．５
程度が適当である。反応の条件、溶媒及び処理操作は前
記の本発明方法のルートにおける場合と同様である。

＝９− このルー）Ａの原料化合物である式■のアルデヒドは市
場で容易に入手することができ、式■のエステルについ
ては既述の通りであり、文武■のエチルエーテルも又自
体周知のものであることができ、或いは例えばＳ、　Ａ
、　Ｇｌ　ｉ　ｃｋｍａｎ及びＡ、　Ｃ。

Ｃｏｐｅ　ｒ　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈａｍ、　Ｓｏｃ、　
Ｊ第６７巻第１０１７頁（１９４５年）等に開示の方法
に従って合成することができる。

ルートＢ ＜Ｖｉ） （式中Ｒ及びＲは前記の意味を有する）このルートはＡ
、　Ｓｉｎｇｅｒ及びＳ、　Ｍ、　ＭｃＥ　１　ｖ　ａ
　ｌ　ｎ「Ｏｒｇ、　Ｓｙｎ、　Ｊ第■巻第２１４頁（
１９４３年）に開示の方法に準するものであシ、反応の
条件、溶媒及び処理操作は既述の本発明方法のルートに
おける場合と同様である。

このルートＢの原料化合物であるジケトエステルは自体
公知のもの、或いは例えばＧ、Ｊｏｎｅｓｌ”　Ｏｒｇ
、Ｒｅａｃｔｌｏｎｓ　Ｊ第１５巻第２０４頁（１９６
７年）等の記載に従い、本発明方法によるルートで用い
る化合物■とＩＩＩとを、弗化カリウム、弗化セシウム
等を触媒として反応させることにより合成することがで
きる。

ルートＣ （■ｌ）　　　　　　　　　　　　（■）（式中Ｒ１及
びＲ２は前記の意味を有する）このルートはＴ、　Ｓｈ
ｉｂａｎｕｍａ等ｒ　Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ。

Ｂｕｌｌ、　Ｊ第２８巻第２８０９頁（１９８０年）に
開示の方法に準するものであり、原料化合物である式■
のカルデン酸は自体公知のものであることも、或いは当
該文献に開示の方法に従って合成されることもできる。

このルー）Ｃは、溶媒例えば塩化メチレン、クロロホル
ム等のハロケゝン化炭化水素、ヘンセン、トルエン等の
芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、（′づ テトラ材ドロフラン等のエーテル類又はジメチルホルム
アミド等のプロトン性極性溶媒中で原料化合物■を先ず
、等モル量のトリエチルアミン、ビリシン等の存在下に
、等モル量のチオニルクロライド、五塩化燐又はクロル
蟻酸エチルと反応させ、次いで更に等モル量のアルコー
ル（■；Ｉ）と反応させることにより実施することがで
きる（１段階法）。

尚、両原料化合物Ｖｌｌと■とを等モル量−配合し、等
モル量のジシクロへキシルカルボジイミド及び触媒量の
Ｎ、Ｎ−ツメチルアミノピリジンの存在下に上記溶媒中
で反応させることにより式Ｉの化合物を生成させること
もできる（１段階法）。

上記１段階法及び２段階法の何れにおいても、反応混合
物からの目的物質の分離は濃縮、抽出、カラムクロマト
グラフィー、再結晶等の操作により行われる。

（発明の効果） 本発明による新規な１．４−ジヒドロピリジン誘導体は
優り、たカルシウム拮抗作用を有し且つ心筋抑制作用が
弱いので、冠血管拡張剤、血圧降下剤しＲ７ 等の循環器系作用剤とｆ角いるのに好適であると謂う効
果を有している。

しかも、本発明方法によれば、このように薬理的に優れ
た化合物が市場で入手容易な又は容易に合成可能な化合
物から出発して比較的容易に得ることができるのである
。

（薬剤とする場合の剤型及び投与量） 本発明による新規なハイ−ジヒドロピリジン誘導体及び
その塩は常法により錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口
投与用製剤とすることが可能であり、この場合の投与量
としては剤型、疾患の程度、患者の年令等の種々のファ
クタに依存するが、成人に対し一般には１−１００ダ７
日が適当である。

（製造例等） 次に、製造例、薬効薬理試験例及び製剤紹″について具
体的に説明する・ 製造例 α−アセチル−３−ニトロ桂皮酸シクロプロピルメチル
エステル４．６２ｇ（１６，０６９モル）トアセト酢酸
２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステ
ル４．０　（７，’７　（１６，０ミリモル）とをエタ
ノール４０ｍ１に添加し、２８％アンモニア水１．１２
ｍ１（１６，８ミリモル）を滴加し、８時間還流させた
後に、反応混合物をシリカケ９ルカラムクロマトグラフ
イー（展開溶媒、酢酸エチル／ｎ−ヘキザン）に付した
処、黄色油状物質が３．５０、！９（収率４２．１係）
得られた。これを塩化メチレンに溶解させ、希塩酸を添
加して振盪した後に有機相を採取し、乾燥させ、濃縮し
た後に、エーテル中に投入すれば、所望の１，４−ジヒ
ドロ−２，６−）、エチル−４−（３−ニトロフェニル
）ピリジン−３，５−・ジカルボン酸３−シクロプロピ
ルメチル５−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
エチルエステルの塩酸塩がエーテル中に無定形物として
分離される。

Ｍａｓｓスペクト／ｌ／（ＥＬ勺Ｉ）　ｍ／ｚ　：５１
９（Ｍ＋）、１４８．１３４（ペースビーク）’　Ｈ−
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１５）δｐｐｍ　：０．１０
−１．．９７（５Ｈ，ｍ） ２．３７　　　　（３Ｈ，ｓ） ２．４３　　　　（３Ｈ，ａ） ２．６６　　　　（３Ｈ，１１） ３．２３−３．５７（２ＨＳｍ） ３．８７　　　　（２Ｈ，ｄ） ４゜３７　　　　（２Ｈ，ｓ） ４、３３−４．７０（２Ｈ１ｍ） ５．１１　　　　（ＪＨ，ｓ） ７．４３−８．２０（９Ｈ，ｍ） ９．５６　　　　（ＪＨ，５） １１．７０　　　　（ＪＨ，ｂ８） 元累分析（Ｃ２，Ｈ３３Ｎ３０６・ＨＣｌ−ＩＡＨ２０
）　：計算　Ｈ６，２４，Ｃ６）、６４．Ｎ　７．４３
実測　Ｈ６，２６、Ｃ６１，７６、Ｎ乙３３薬効薬理試
験例１ （カルシウム拮抗作用） 家兎にュージーランドホワイト種）の下行大動脈螺旋状
片を用い、マグヌス法により３０ｍＭＫＣｌ及び２５　
ｍＭ　Ｃａ”＋での収縮反応に対する供試薬理ち被検薬
（？Ｊ造例による）及び対照薬にフェジピン及びニカル
ジピン）の作用を検討した。等尺性張力変化はＦＤピッ
クアップより歪み圧力用アンプを経てレコーダに描記し
た。

尚、最初に得た正常Ｃａ”＋液におけるに＋３０　ｍＭ
添加時の収縮を１００％とし、Ｋ＋脱分極後Ｃａ＋＋除
去液中１７ＣＣｍ”を添加した時の収縮の相対値（％）
を算出した。結果は下記表１に示される通りであった。

表　　　１ （心筋抑制作用） 家兎（ニーーシーラントホワイト種）を用い総頚動脈よ
シ放血させて致死せしめた後に左心房筋を摘出して標本
とした。供試薬が各種濃度となるように添加された栄養
液にて満たされたマグヌス管内に上記心房筋標本を懸垂
させ、即ち下端を固定し且つ上端をＦＤピックアップに
連結して懸垂させ静止張力ｌｙをかけた。

片心耳を固定させたセルフインに付属させた白金双極電
極を懸垂状態の上記心房筋に接触させ、電気刺激装置及
びアイソレーダーにより導いた周期ＩＨｚ、持続時間２
ｍ秒、電圧１θＶの矩形波で刺激して上記心房筋を作動
させ、その動きを絹糸で結合させた張力トランスデー−
サを介してレコーダに記録した。

結果は下記表２に示される通りであった。

表　　　２ 表中において、 ■Ｄ２ｏ：２θチ抑制率 ＮＥ：変化せず （急性毒性） コール（Ｎ１ｋｋｏｌ）に溶解させて釘口投与し、その
後７２時間に亘り観察し、リッチフィールドーウィルコ
クノン法に従ってＬＤ５８を算出した１果は下記の表３
に示される通りであった。

表　　　３ 製剤例１（錠剤） 下記処方で鎖成分を配合し、常法により混法１」シ、打
錠して錠剤を得た。

製造例による化合物　　　　　　　　１（〜）ｄビテト
スターチ　　　　　　　　　６０微品質セルロース　　
　　　　　　３０ゼラチン　　　　　　　　　　　　　
８ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　１
１００ダ／錠 製剤例２（カプセル剤） 下記処方で鎖成分を配合し、常法により研１質ゼラチン
カプセルに装填してカプセル剤をイ（１／ζ。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１及びＲ＾２の一方はシクロアルキルメチル
   基を意味し、他方は置換基を有するアミノアルキル基を
   意味する） にて示される、新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体
   及びその塩。
2. （２）Ｒ＾１がシクロプロピルメチル基を意味し、Ｒ＾
   ２が２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル基
   を意味するものであることを特徴とする、特許請求の範
   囲第１項に記載の誘導体及びその塩。
3. （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） にて示される化合物と式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） にて示される化合物（両式中において、Ｒ＾１及びＲ＾
   ２の一方はシクロアルキルメチル基を意味し、他方は置
   換基を有するアミノアルキル基を意味する）とをアンモ
   ニア又はその塩の存在下に反応させ、次いで反応生成物
   を必要に応じ塩に変することを特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１及びＲ＾２は前記の意味を有する）にて示
   される新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体及びその
   塩の製法。
4. （４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１及びＲ＾２の一方はシクロアルキルメチル
   基を意味し、他方は置換基を有するアミノアルキル基を
   意味する） にて示される新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体又
   はその塩を有効成分としていることを特徴とする、循環
   器系作用剤。
5. （５）Ｒ＾１がシクロプロピルメチル基を意味し、Ｒ＾
   ２が２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル基
   を意味している１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はそ
   の塩を有効成分としていることを特徴とする、特許請求
   の範囲第４項に記載の循環器系作用剤。