JPH0655721B2

JPH0655721B2 - 新規な１，４―ジヒドロピリジン誘導体及びその塩、これらの製法並びにこれらを有効成分とする循環器系作用剤

Info

Publication number: JPH0655721B2
Application number: JP60234449A
Authority: JP
Inventors: 昌庸黒野; 常正鈴木; 賢二浜瀬; 智雄鈴木
Original assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Current assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Priority date: 1985-10-22
Filing date: 1985-10-22
Publication date: 1994-07-27
Anticipated expiration: 2009-07-27
Also published as: JPS6296466A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は新規な1,4−ジヒドロピリジン誘導体及びその
塩、これらの製法並びにこれらを有効成分とする循環器
系作用剤に係る。

（従来の技術）従来から、或る種の1,4−ジヒドロピリジン誘導体は強
力なカルシウム拮抗作用を有しており、従って循環器作
用剤即ち循環器疾患の治療剤として有用であることが知
られており、殊に1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−
（２−ニトロフェニル）ピリジン−3,5−ジカルボン酸
ジメチルエステル（一般名、ニフェジピン）は冠血管拡
張作用及び血圧降下作用等を有する化合物として知られ
ている〔Ｗ．Ｖａｔｅｒ等「Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒ
ｓｃｈ．（ＤｒｕｇＲｅｓ．）」第２２巻第１頁、１
９７２年〕。

（発明が解決しようとする問題点）上記の公知化合物であるニフェジピンは薬用作用が強い
反面において毒性も高い点に問題がある。

更に、従来知られている1,4−ジヒドロピリジン系化合
物は、一般に、副作用として心筋抑制作用を有している
点に問題がある。

従って、本発明の課題は、従来技術におけるこれらの問
題点を解消することにある。

（問題点を解決するための手段及び作用）本発明によれば、上記の問題点は式（式中Ｒ^１及びＲ^２の一方はシクロアルキルメチル基を
意味し、他方は2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ）エチル
基を意味する）にて示される、新規な1,4-ジヒドロピリジン誘導体及び
その塩により解決される。

本発明による式Ｉの化合物においてシクロアルキルメチ
ル基としてはシクロプロピルメチル基、シクロブチルメ
チル基、シクロペンチルメチル基及びシクロヘキシルメ
チル基を挙げることができる。

上記式Ｉにて示される本発明による化合物及びその塩は
優れたカルシウム拮抗作用を示し、冠血管拡張作用及び
血圧降下作用において、ニフェジピンを初めとする従来
の1,4−ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗剤の作用と
比較して優るとも劣らず、しかも心筋抑制作用が弱く、
従って循環器系疾患の治療用の有効成分として極めて有
用である。

上記式Ｉにて示される化合物及びその塩は、本発明方法
によれば、式にて示される化合物と式にて示される化合物（両式中においてＲ^１及びＲ^１は前
記の意味を有する）とをアンモニア又はその塩の存在下
に反応させ、次いで反応生成物を必要に応じ塩に変ずる
ことにより製造することができる。

原料化合物IIとIIIとの配合モル比は１：0.8乃至１：1.
5程度が適当である。

反応は無溶媒下に又は溶媒の存在下に５０−１５０℃程
度で行なうことができ、溶媒としてはメタノール、エタ
ノール、イソプロパノール等のアルコール類、ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジメチルホルムアミ
ド等の非プロトン性極性溶媒、エチルエーテル、テトラ
ハイドロフラン等のエーテル類又は水を用いることがで
きる。反応混合物からの目的化合物の分離は濃縮、抽
出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の操作により
行なうことができる。

一方の原料化合物である式IIのベンジリデンは自体公知
のものであることができ、或いは例えばG.Jones「Org.R
eactions」第１５巻第２０４頁（１９６７年）に開示の
方法に従い、式にて示されるアルデヒドと上記式IIIにて示されるエス
テルとを脱水縮合させて合成したものであることもでき
る。他方の原料化合物である式IIIのエステルは自体周
知のものであることができ、或いは例えばOren-Olov La
wesson等「Org.Syn.」第Ｖ巻第１５５頁（１９７３年）
に開示の方法に従って合成されたものであることもでき
る。

尚、アンモニウム塩としては酢酸アンモニウム、炭酸ア
ンモニウム、炭酸水素アンモニウム等を用いることがで
きる。

尚、式Ｉにて示される化合物は上記以外の各種ルートに
よって合成することもできるので、念のため以下にこれ
について述べる。

ルートＡ（式中Ｒ^１及びＲ^２は前記の意味を有する）このルートはH.H.Fox等「J.Org.Chem.」第１６巻第1259
頁（１９５１年）に準じた方法で実施することができ、
原料化合物の配合モル比としては１：0.8：0.8乃至１：
1.5：1.5程度が適当である。反応の条件、溶媒及び処理
操作は前記の本発明方法のルートにおける場合と同様で
ある。

このルートＡの原料化合物である式IVのアルデヒドは市
場で容易に入手することができ、式IIIのエステルにつ
いては既述の通りであり、又式Ｖのエナミノエステルも
又自体周知のものであることができ、或いは例えばＳ．
Ａ．Glickman及びＡ．Ｃ．Cope「Ｊ．Am.Chem.Soc.」第
６７巻第１０１７頁（１９４５年）等に開示の方法に従
って合成することができる。

ルートＢ（式中Ｒ^１及びＲ^２は前記の意味を有する）このルートはＡ．Singer及びＳ．Ｍ．McElvain「Org.Sy
n.」第II巻第２１４頁（１９４３年）に開示の方法に準
ずるものであり、反応の条件、溶媒及び処理操作は既述
の本発明方法のルートにおける場合と同様である。

このルートＢの原料化合物であるジケトエステルは自体
公知のもの、或いは例えばＧ．Jones「Org.Reactions」
第１５巻第２０４頁（１９６７年）等の記載に従い、本
発明方法によるルートで用いる化合物IIとIIIとを、弗
化カリウム、弗化セシウム等を触媒として反応させるこ
とにより合成することができる。

ルートＣ（式中Ｒ^１及びＲ^２は前記の意味を有する）このルートはＴ．Shibanuma等「Chem.Pharm.Bull.」第
２８巻第２８０９頁（１９８０年）等に開示の方法に準
ずるものであり、原料化合物である式VIIのカルボン酸
は自体公知のものであることも、或いは当該文献に開示
の方法に従って合成されることもできる。

このルートＣは、溶媒例えば塩化メチレン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳
香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラハイドロフラ
ン等のエーテル類又はジメチルホルムアミド等の非プロ
トン性極性溶媒中で原料化合物VIIを先ず、等モル量の
トリエチルアミン、ピリジン等の存在下に、等モル量の
チオニルクロライド、五塩化燐又はクロル蟻酸エチルと
反応させ、次いで更に等モル量のアルコール(VIII)と反
応させることにより実施することができる（２段階
法）。尚、両原料化合物VIIとVIIIとを等モル量配合
し、等モル量のジシクロヘキシルカルボジイミド及び触
媒量のN,N−ジメチルアミノピリジンの存在下に上記溶
媒中で反応させることにより式Ｉの化合物を生成させる
こともできる（１段階法）。

上記１段階法及び２段階法の何れにおいても、反応混合
物からの目的物資の分離は濃縮、排出、カラムクロマト
グラフィー、再結晶等の操作により行われる。

（発明の効果）本発明による新規な1,4−ジヒドロピリジン誘導体は優
れたカルシウム拮抗作用を有し且つ心筋抑制作用が弱い
ので、冠血管拡張剤、血圧降下剤等の循環器作用剤とし
て用いるのに好適であると謂う効果を有している。

しかも、本発明方法によれば、このように薬理的に優れ
た化合物が市場で入手容易な又は容易に合成可能な化合
物から出発して比較的容易に得ることができるのであ
る。

（薬剤とする場合の剤型及び投与量）本発明による新規な1,4−ジヒドロピリジン誘導体及び
その塩は常法により錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口
投与用製剤とすることが可能であり、この場合の投与量
としては剤型、疾患の程度、患者の年令等の種々のファ
クタに依存するが、成人に対し一般には１−１００mg／
日が適当である。

（製造例等）次に、製造例、薬効薬理試験例及び製剤例について具体
的に説明する。

製造例 α−アセチル−３−ニトロ桂皮酸シクロプロピルメチル
エステル4.62ｇ（16.0ミリモル）とアセト酢酸２−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステル4.00ｇ
（16.0ミリモル）とをエタノール４０ｍに添加し、２
８％アンモニア水1.12ｍ（16.8ミリモル）を滴加し、
８時間還流させた後に、反応混合物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル／ｎ−ヘキ
サン）に付した処、黄色油状物質が3.50ｇ（収率42.1
％）得られた。これを塩化メチレンに溶解させ、希塩酸
を添加して振盪した後に有機相を採取し、乾燥させ、濃
縮した後に、エーテル中に投入すれば、所望の1,4−ジ
ヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）
ピリジン−3,5−ジカルボン酸３−シクロプロピルメチ
ル５−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル
エステルの塩酸塩がエーテル中に無定形物として分離さ
れる。

Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ：５１９（Ｍ^＋）、１４８、１３４（ベースピーク）^１Ｈ−NMRスペクトル（CDC_３）δppm： 0.10−1.37（5H、ｍ） 2.37 （3H、ｓ） 2.43 （3H、ｓ） 2.66 （3H、ｓ） 3.23−3.57 （2H、ｍ） 3.87 （2H、ｄ） 4.37 （2H、ｓ） 4.33−4.70 （2H、ｍ） 5.11 （1H、ｓ） 7.43−8.20 （9H、ｍ） 9.56 （1H、ｓ） 11.70 （1H、ｂｓ）元素分析（C₂₉H₃₃N₃O₆・HC・1/2H₂O）：計算Ｈ 6.24，Ｃ 61.64，Ｎ 7.43 実測Ｈ 6.26，Ｃ 61.76，Ｎ 7.33 薬効薬理試験例１（カルシウム拮抗作用）家兎（ニュージーランドホワイト種）の下行大動脈螺旋
状片を用い、マグヌス法により３０mM KC及び２５mM
Ca⁺⁺での収縮反応に対する供試薬即ち被検薬（製造例に
よる）及び対照薬（ニフェジピン及びニカルジピン）の
作用を検討した。等尺性張力変化はＦＤピックアップよ
り歪み圧力用アンプを経てレコーダに描記した。

尚、最初に得た正常Ca⁺⁺液におけるＫ^＋３０nM添加時の
収縮を１００％とし、Ｋ^＋脱分極後Ca⁺⁺除去液中にCa⁺⁺
を添加した時の収縮の相対値（％）を求め、同一大動脈
条片で供試薬を処置した場合と、無処置時の値とを比較
して供試薬の抑制率（％）を算出した。結果は下記表１
に示される通りであった。

薬効薬理試験例２（心筋抑制作用）家兎（ニュージーランドホワイト種）を用い総頸動脈よ
り放血させて致死せしめた後に左心房筋を摘出して標本
とした。供試薬が各種濃度となるように添加された栄養
液にて満たされたマグヌス管内に上記心房筋標本を懸垂
させ、即ち下端を固定し且つ上端をＦＤピックアップに
連結して懸垂させ静止張力１ｇをかけた。

片心耳を固定させたセルフィンに付属させた白金双極電
極を懸垂状態の上記心房筋に接触させ、電気刺激装置及
びアイソレーダーにより導いた周期１Hz、持続時間２ｍ
秒、電圧１０Ｖの矩形波で刺激して上記心房筋を作動さ
せ、その動きを絹糸で結合させた張力トランスデューサ
を介してレコーダに記録した。

結果は下記表２に示される通りであった。

表中において、 ID₂₀：２０％抑制率 NE：変化せず薬効薬理試験例３（急性毒性）体重１８〜２０ｇのｄｄ系雄性マウス（１群５匹）を実
験動物とし、供試薬をそれぞれ１％ニッコール（Nikko
l）に溶解させて経口投与し、その後７２時間に亘り観
察し、リッチフィールド−ウィルコクソン法に従ってLD
₅₀を算出した結果は下記の表３に示される通りであっ
た。

製剤例１（錠剤）下記処方で諸成分を配合し、常法により混和し、打錠し
て錠剤を得た。

製剤例２（カプセル剤）下記処方で諸成分を配合し、常法により硬質ゼラチンカ
プセルに装填してカプセル剤を得た。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（式中Ｒ^１及びＲ^２の一方はシクロアルキルメチル基を
意味し、他方は2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ）エチル
基を意味する）にて示される、新規な1,4−ジヒドロピリジン誘導体及
びその塩。
【請求項２】Ｒ^１がシクロアルキルメチル基を意味し、
Ｒ^２が2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ）エチル基を意味
するものであることを特徴とする、特許請求の範囲第１
項に記載の誘導体及びその塩。
【請求項３】式にて示される化合物と式にて示される化合物［両式中において、Ｒ^１及びＲ^２の
一方はシクロアルキルメチル基を意味し、他方は2-(N-
ベンジル-N-メチルアミノ）エチル基を意味する］とを
アンモニア又はその塩の存在下に反応させ、次いで反応
生成物を必要に応じて塩に変ずることを特徴とする、式（式中Ｒ^１及びＲ^２は前記の意味を有する）にて示される新規な1,4-ジヒドロピリジン誘導体及びそ
の塩の製法。
【請求項４】式（式中Ｒ^１及びＲ^２の一方はシクロアルキルメチル基を
意味し、他方は2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ）エチル
基を意味する）にて示される新規な1,4-ジヒドロピリジン誘導体又はそ
の塩を有効成分としていることを特徴とする、循環器系
作用剤。
【請求項５】Ｒ^１がシクロアルキルメチル基を意味し、
Ｒ^２が2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ）エチル基を意味
している1,4-ジヒドロピリジン誘導体又はその塩を有効
成分としていることを特徴とする、特許請求の範囲第４
項に記載の循環器系作用剤。