CH657610A5 - 1-sulfo-2-oxoazetidin-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate. - Google Patents

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CH657610A5
CH657610A5 CH7787/81A CH778781A CH657610A5 CH 657610 A5 CH657610 A5 CH 657610A5 CH 7787/81 A CH7787/81 A CH 7787/81A CH 778781 A CH778781 A CH 778781A CH 657610 A5 CH657610 A5 CH 657610A5
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amino
oxoazetidine
thiazolyl
cis
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CH7787/81A
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Shoji Kishimoto
Michiyuki Sendai
Mitsumi Tomimoto
Michihiko Ochiai
Taisuke Matsuo
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue l-Sulfo-2-oxoazeti-din-Derivate mit ausgezeichneten antimikrobiellen und ß-Lacta-mase-hemmenden Aktivitäten sowie Verfahren zu ihrer Herstel- 15 lung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate.
Bisher wurden verschiedene 2-Oxoazetidin-D erivate synthetisiert und beschrieben, z. B. in Tetrahedron 34,1731-1767 (1978); Chemical Reviews 76,113-346 (1976); Synthesis 1973, 327-346 etc. Jedoch waren bisher solche 2-Oxoazetidine, die eine 20 Sulfo-Gruppe in der 1-Stellung und einen Substituenten in der 4-Stellung tragen, nicht bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue l-Sulfo-2-oxoazeti-din-Derivate der Formel x R
r14~Y a)
25
SO3H
30
in der R ein sich von einer organischen Verbindung durch Entfernung eines an eines ihrer Kohlenstoffatome gebundenen Wasserstoffatomes ableitender Rest, R1 eine Aminogruppe, die gegebenenfalls acyliert oder durch eine von Acyl verschiedene Aminoschutzgruppe geschützt ist, und X Wasserstoff oder Methoxy sind, mit der Massgabe, dass R keine unsubstituierte 35 Alkylgruppe ist, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder einen entsprechenden Ester einer solchen Verbindung sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und sie enthaltende pharmazeutische Präparate.
Erfindungsgemäss werden die l-Sulfo-2-oxoazetidin-Deri-vate (1) und ihre Salze bzw. Ester hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
~f 1 (II)
j-—nh
40
in der R, R1 und X die vorstehend genannten Bedeutungen haben, oder ein Salz oder einen Ester dieser Verbindung sulfoniert und anschliessend erforderlichenfalls die Schutzgruppe entfernt oder indem man zur Herstellung einer Verbindung (I), worin R1 für Acylamino steht, oder eines Salzes oder Esters davon eine Verbindung der Formel
45
50
x ' r
H2N+-O
(III)
so,h
55
in der R und X die vorstehend genannten Bedeutungen haben, oder ein Salz oder einen Ester dieser Verbindung acyliert. Es wurde gefunden, dass die entstandenen Verbindungen (I) ausgezeichnete antimikrobielle und ß-Lactamase-hemmende Aktivitäten besitzen.
In den vorhergehenden Formeln (I), (II) und (III) bezeichnet das Symbol R einen organischen Rest, der durch ein Kohlenstoffatom in diesem organischen Rest in 4-Stellung an den 2-Oxo-azetidin-Kern gebunden ist, d.h. einen sich von einer organischen Verbindung dadurch ableitenden Rest, dass ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom aus dieser Verbindung entfernt wurde. Zu derartigen organischen Resten
60
65
gehören beispielsweise Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkenyl, Aryl, eine heterocyclische Gruppe und dergleichen, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein können. In dieser Beschreibung wird im folgenden jede Gruppe, die gegebenfalls substituiert sein kann, durch ein Sternchen «*» gekennzeichnet. Beispielsweise wird ein Alkyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann, durch «Alkyl*» dargestellt. In derartigen Fällen ist die Zahl der Substituenten nicht auf einen beschränkt, und manche substituierten Gruppen können zwei Substituenten oder auch einige mehr tragen, die gleich oder voneinander verschieden sein können. Das Alkyl ist vorzugsweise ein geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, Isopbutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder dergleichen. Das Cycloalkyl besitzt vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatome und umfasst beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cycloh-exyl, Cycloheptyl, Adamantyl etc. Das Alkenyl ist vorzugsweise ein geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Methallyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl oder dergleichen. Das Alkinyl ist vorzugsweise ein geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl oder dergleichen. Zu den Cycloalkenylen gehören beispielsweise diejenigen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie 1-Cyclopropenyl, 1-Cyclobutenyl, 1-Cyclopentenyl, 2-Cyclopentenyl, 3-Cyclopen-tenyl, 1-Cyclohexenyl, 2-Cyclohexenyl, 3-Cyclohexenyl, 1-Cycloheptenyl, 1,4-Cyclohexadienyletc. Unter anderem wird ein Cycloalkenyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Das Aryl umfasst beispielsweise Phenyl, a-Naphthyl, ß-Naphthyl, Biphenyl, Anthryl und dergleichen. Von diesen sind für gewöhnlich Phenyl und Naphthyl vorteilhaft. Zu den heterocyclischen Gruppen gehören beispielsweise 5- bis 8gliedrige heterocyclische Ringe mit einem oder wenigen Heteroatomen wie Stickstoff (einschliesslich derN-Oxide), Sauerstoff und Schwefel und auch daran anellierte Ringe, die über ein zugängliches Bindungszentrum an einem ihrer Kohlenstoffatome verfügen. Beispiele für solche heterocyclischen Gruppen, die für gewöhnlich günstig sind, sind unter anderem 2- oder 3-Pyrrolyl, 2- oder 3-Furyl, 2-oder3-Thienyl, 2- oder3-Pyrrolidinyl, 2-, 3- oder4-Pyridyl, N-Oxido-2-, -3- oder -4-pyridyl, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Pyranyl-2-, 3- oder4-Thiopyranyl, Pyrazinyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 3-, 4-oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazo-lyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, N-Oxido-3- oder -4-pyridazinyl, 2-, 4-oder 5-Pyrimidinyl, N-Oxido-2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, Pipera-zinyl, 4- oder 5-(l ,2,3-Thiadiazolyl), 3- oder 5-(l ,2,4-Thiadiazo-lyl), 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 4- oder 5-(l,2,3-Oxadiazolyl), 3- oder 5-(l ,2,4-Oxadiazolyl), 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, l,2,3-oderl,2,4-Triazolyl, lH-oder2H-Tetrazolyl, Pyrido-[2,3-d]pyrimidyl, Benzopyranyl, 1,8-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 2,7- oder 2,6-Naphthyridyl, Chinolyl, Thieno-[2,3-b]pyridyl und dergleichen. Unter anderem wird ein 5- oder ógliedriger heterocyclischer Ring mit 1 bis 4 unter Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen, etwa Thienyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl oder dergleichen, bevorzugt.
Von diesen Gruppen können die Alkyl-, Alkenyl- und Alki-nyl-Gruppen mit einem oder mehreren Substituenten vorzugsweise mit 1 bis 3 Substituenten, substituiert sein, etwa mit Cycloalkyl*, Cycloalkenyl*, Aryl*, einer heterocyclischen Gruppe*, Alakoxycarbonyl, Acyl, Oxo, Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Aryl*-oxy, Acyloxy, Carbamoyloxy, Hydro-xysulfonyloxy, Alkylsulfonyloxy, Aryl*-sulfonyloxy, Nitro, Amino, Carboxy, Aminocarbonyl, Alkylthiocarbonyl, Mer-capto, Alkylthio, Aminoalkylthio, Acylaminoalkylthio, Aral-kyl*-thio, Aryl*-thio, Heterocyclus*-thio, quaternärem Ammonium* oder dergleichen. Eine substituierte Alkylgruppe ist beispielsweise eine Gruppe der Formel [A]
657610-2
c - (ch,> - r I 2 n
RJ
in der n für eine ganze Zahl von 0 bis 3, in der R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl*, Aralkyl*, Aryl*, eine heterocyclische Gruppe*, Alkoxycarbonyl oder Acyi, oder R2 und R3 zusammen genommen für Oxo, und in der R4 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl*, Aryl*, eine heterocyclische Gruppe*, Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Aryl*-oxy, Aralkyl*-oxy, Acyloxy, Carbamoyloxy, Hydroxysul-fonyloxy, Alkylsulfonyloxy, Aryl*-sulfonyloxy, Sulfoxy, Nitro, Amino, Azido, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalky-loxy, Aminocarbonyl, Alkylthiocarbonyl, Acyl, Mercapto, Alkylthio, Aminoalkylthio, Acylaminoalkylthio, Aralkyl*-thio, Aryl*-thio, Heterocyclus*-thio oder quaternäres Ammonium* stehen. In dem Substituenten an der Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe und der durch R2, R3 oder R4 dargestellten Gruppe ist das Alkoxy vorzugsweise ein geradkettiges oder verzweigtes niederes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy, n-Hexyl-oxy, Isohexyloxy oder dergleichen. Zu den Aralkylgruppen gehören beispielsweise Benzyl, Phenetyl, Phenylpropyl, Na-phthylmethyl etc. Halogen umfasst Fluor, Chlor, Brom und Jod. Zu den quaternären Ammoniumgruppen gehört beispielsweise eine Gruppe der Formel
!
i(J
in der W für Wasserstoff, Alkyl, Carbamoyl, Carboxyl, Sulfo oder Alkoxyx steht und die von Pyridin-Derivaten, wie Pyridin, carbamoyl-substituiertem Pyridin (z. B. Nicotinsäureamid, Isonico tinsäureamid etc. ), carboxyl-substituiertem Pyridin (z.B. Nico tinsäure, Isonico tinsäure etc.), sulfo-substituiertem Pyridin (z. B. Pyridinsulfonsäure etc.), Chinolon etc. abgeleitet sein kann. Dieses quaternäre Ammonium kann mit der Sulfogruppe in 1-Stellung des 2-Oxoazetidin-Kerns ein inneres Salz bilden. Die Acylgruppen umfassen beispielsweise Formyl, Alkvlcarbo-nyl, Aryl*-carbonyl, Aralkyl*-carbonyl, Heterocyclus*-acetyl etc. und auch die weiter unten für R1 genannten Acylgruppen. Bevorzugt werden hiervon beispielsweise C^-Alkylcarbonyl (z. B. Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, Isobutyryi, n-Pentanoyl, n-Hexanoyl etc.), Benzoyl, das substituiert sein kann (z. B. Ben-zoyl, 4-Hydroxybenzoyl, 4-Methoxybenzoyl etc.), C7.9-Aralkyl-carbonyl, das substituiert sein kann (z. B. Phenylacetyl, 4-Hydro-xyphenylacetyl, 4-Methoxyphenylacetyl etc.), eine 5gliedrige, mindestens ein Atom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthaltende Heterocyclus-carbonyl- oder Acetyl-gruppe, die substituiert sein kann (z. B. 2-Thienylcarbonyl, 2-Furylcarbonyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolylacetyl, 2- oder 3-Thienyl-acetyl, 2- oder 3-Furylacetyl, 2-Amino-4- oder -5-thiazolylacetyl etc.). Die Alkyl-Struktureinheiten von Alkylsulfonyloxy, Alkylthiocarbonyl, Alkylthio, Aminoalkylthio, Acylaminoalkylthio und Alkoxycarbonylalkyloxy, die Alkoxy-Struktureinheiten von Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyloxy sowie die Acyl-Struktureinheiten von Acyloxy und Acylaminoalkylthio haben die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen.
Zu den Substituenten, die an den Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aralkyl-, Aryl-, heterocyclischen und quaternären Ammoniumgruppen vorhanden sein können, zählen beispielsweise Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Mercapto, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aralkylsulfonyl, Tri-halogenoalkyl, Hydroxy, Oxo, Thioxo, Halogen, Nitro, Amino, Cyano, Carbamoyl, Carboxy, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl, Halogenoalkyl, Mono-oder Dia-minoalkyl und dergleichen (worin Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Acyl und Halogen die im Vorstehenden beispielhaft angegebenen Bedeutungen haben).
Wenn der organische Rest R, der über ein darin enthaltenes [ A-l Kohlenstoffatom an den Azetidinring gebunden ist, eine Aminogruppe enthält, kann diese Aminogruppe substituiert oder durch eine von Acyl verschiedene Aminoschutzgruppe geschützt sein, 5 und eine Carboxyl- bzw. Hydroxylgruppe, falls vorhanden, kann jeweils in entsprechender Weise geschützt sein. Zu den Substituenten, die an der Aminogruppe vorhanden sein können, gehören die weiter unten für R1 genannten Acylgruppen sowie auch Alkyl, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Aralkyl*, Aryl*, eine heterocycli-10 sehe Gruppe*, Sulfo, Alkylsulfonyl, Aralkyl*-sulfonyl, Aryl*-sulfonyl, Alkoxycarbonyl, AralkyP-oxycarbonyl, Aryl*-oxycar-bonylunddergleichen (worin Alkyl, Alkoxy, Aralkyl*, Aryl* und die heterocyclische Gruppe* die im Vorstehenden beispielhaft angegebenen Bedeutungen haben). Gegebenenfalls kann 15 die Aminogruppe zusammen mit einem solchen Substituenten eine cyclische Aminogruppe wie Pyrrolidino, Piperidino, Mor-pholino, Piperazino oder dergleichen bilden. Zu den Schutzgruppen für die Aminogruppe gehören beispielsweise diejenigen, die weiter unten beispielhaft als «Schutzgruppen für die Amino-20 gruppe» für R1 aufgeführt werden. Zu den Schutzgruppen für die Carboxylgruppe gehören sämtliche Gruppen, die üblicherweise als Carboxy-Schutzgruppen auf den Gebieten der ß-Lactam-Chemie und der übrigen organischen Chemie verwendet werden, etwa Ester-Reste (z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, tert-Amyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl, Phenacyl, Phenyl, p-Nitrophenyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Benzyloxymethyl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxy-methyl, ß-Methylsulfonylethyl, ß-Trimethylsilylethyl, Methyl-thiomethyl, Trityl, ß,ß,ß-Trichloroethyl, ß-Iodoethyl, Trime-thylsilyl, Dimethylsilyl, Acetylmethyl, p-Nitrobenzoylmethyl, p-Mesylbenzoylmethyl, Phthalimidomethyl, Propionyloxymethyl, 1,1-Dimethylpropyl, 3-Methyl-3-butenyl, Succinimidomethyl, 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl, Mesylmethyl, Benzolsulfo-nylmethyl, Phenylthiomethyl, Dimethylaminoethyl, Pyridin-1-oxido-2-methyl, Methylsulfinylmethyl, Bis(p-methoxyphenyl)-methyl,2-Cyano-l,l-dimethylethyl etc.), Silyl und dergleichen. Zu den Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe gehören sämtliche Gruppen, die üblicherweise als Hydroxy-Schutzgruppen auf den Gebieten der ß-Lactam-Chemie und der übrigen organi-40 sehen Chemie verwendet werden, wie Ester-Reste, z. B. Acetyl, Chloroacetyl etc., veresterteCarboxylgruppen,z. B. ß,ß,ß-Trichloroethoxycarbonyl, ß-Trimethylsilylethoxycarbonyl etc., Ether-Reste, z. B. tert-Butyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Trityl, Methylthiomethyl, ß-Methoxyethoxymethyl etc., Silylether-Reste, z.B. Trimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl etc., Acetal-Reste, z. B. 2-Tetrahydropyranyl, 4-Methoxy-4-tetrahydropyra-nyl etc. und dergleichen. Die Wahl der vorgenannten Hydroxy-Schutzgruppe ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht kritisch, ebensowenig wie die Wahl der Amino- und Carboxy-50 Schutzgruppen.
Bevorzugte Beispiele für den organischen Rest R sind durch die Formel [A] dargestellte Gruppen, die der Bedingung unterliegen können, dass, wenn R2 und R3 beide Wasserstoff sind, R4 nicht Wasserstoff oder eine Alkyl- (insbesondere eine geradket-55 tige Alkyl-)Gruppe ist, oder dass, wenn ein Substituent R2 oder R3 Wasserstoff und der andere eine Alkyl- (insbesondere eine geradkettige Alkyl-)Gruppe ist und n Null ist, R4 nicht Wasserstoff ist.
Unter den Gruppen [A] wird geeigneterweise eine Gruppe 60 der Formel [B] verwendet,
[B]
25
30
35
45
R*1
- c - (ch.-) - r
\ -3 1 ^ "
R
65 in der n die vorstehend angegebene Bedeutung hat, R: und R3, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder Alkyl oder R2 und R3 zusammengenommen für Oxo stehen und R4' Wasserstoff, Alkyl, Aryl*, Halogen,
657610-2
Cyano, Hydroxyl, Alkoxy, Aralkyl*-oxy, Acyloxy, Carbamoyl-oxy, Alkylsulfonyloxy, Sulfo-oxy, Amino, Azido, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyloxy, Alkylthio, Heterocy-clus*-thio oder eine quaternäre Ammonium*-Gruppe ist, wobei von diesen Gruppen die Aminogruppe gegebenenfalls substi- 5 tuiert oder geschützt und die Carboxylgruppe gegebenenfalls geschützt sein kann, jedoch mit der oben in bezug auf R2, R3 und R4 erwähnten Massgabe. Von den Gruppen [A] und [B] besonders günstig sind
(l)derFall,dassR:undR3bzw. R2'und Rv gemeinsam für 10 Oxo stehen und R4 bzw. R4' eine Aminogruppe ist, die substituiert oder geschützt sein kann, und n = 0 ist, d.h. eine Gruppe der Formel C' ,
[C]
" C0N<Q4
15
in der Q3 und Q4, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils für A) Wasserstoff, B) Alkyl*, C) Alkoxy, D) Amino, E) Aralkyl*, F) Aryl*, G) eine heterocyclische* Gruppe, H) Sulfo, I) Alkylsulfonyl, J) Aralkyl*-sulfonyl, K) Aryl*-sulfonyl, L) Alkoxycarbonyl, M) Aralkyl*-oxycarbonyl, N) Aryl*-oxycarbonyl sowie die weiter unten für R1 erwähnte Acyl-oder Schutzgruppe stehen; vorzugsweise steht die Gruppe der Formel C' für eine Gruppe der Formel
.Q3'
- ccn<q4"
in der Q3' und Q4', die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C^-Alkyl, Ci^-Alkoxy, Amino, Carboxy-C^-alkyl, Q_«-Alkylcarbonyl, das mit Halogen substituiert sein kann, Sulfo, Phenyl, Benzoyl, Carbamoyl-C^-alkyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl oder ß-CM-Alkylsulfonyl-C^-alkoxycarbonyl stehen, und insbesondere steht die Gruppe der Formel C' für Carbamoyl, Mono-, oder Di-Ci_6-alkylcarba-moyl, Phenylcarbamoyl, Sulfocarbamoyl, C^-Alkoxycarba-moyl, Carboxy-Cj^-alkylcarbamoyl etc.;
(2) der Fall, dass R2 und R3 bzw. R2' und R3' gemeinsam jeweils für Oxo stehen, n Null ist und R4 bzw. R4' eine Hydroxyl-•gruppe, Alkoxy, Aryl*-oxy, Aralkyl*-oxy oder eine Alkoxycar-bonylalkyloxy-Gruppe ist, d. h. eine Gruppe der Formel [D]
-COQ5 [D]
in der Q5 eine Hydroxylgruppe, die geschützt sein kann, Alkoxy, Aryloxy, das substituiert sein kann, Aralkyloxy, das substituiert 45 sein kann, oder eine Alkoxycarbonylalkyloxy-Gruppe ist, vorzugsweise eine Gruppe der Formel
20
25
30
35
40
-COQ5'
in der Q5' Q^-Alkyl, p-Nitrobenzyloxy oder eine C^-Alkoxy-carbonyl-Q^-alkyloxy-Gruppe ist;
(3) der Fall, dass R2 und R3 bzw. R2' und R3' beide Wasserstoff sind, beispielsweise eine Gruppe der Formel [E]
50
55
- (CH2)m - X1 - Q6
[E]
in der m eine ganze Zahl von 1 bis 4, X1 -NH-, -S-, -O- oder eine direkte Bindung und Q6 Wasserstoff, Carbamoyl, ein Acyl, das 60 substituiert sein kann, ein Alkyl, eine heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine Carboxylgruppe, die geschützt sein kann, ist, darunter für [E] eine Gruppe der Formel
- (CH2)m - X1 - Q6'
in der m und X1 die vorstehend genannten Bedeutungen haben und Q6' ein Cw,-Alkylcarbonyl, das mit Halogen substituiert sein
65
kann, C^-Alkyl, Benzoyl, eine 5- oder 6gliedrige stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe (z.B. Pyrrolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Diazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl etc.), die mit einer CW)-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann, oder ein 5- oder 6gliedriges stickstoffhaltiges heterocyclisches Thioacetyl ist, dessen heterocyclischer Ring mit einem C^-Alkyl substituiert sein kann.
Konkrete Beispiele für die Gruppe [C] sind: Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl, N-Isopropylcarbamoyl, N-Butylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarba-moyl, N,N-Diethylcarbamoyl, N-Sulfocarbamoyl, N-Methoxy-carbamoyl, N-Ethoxycarbamoyl, N-Propoxycarbamoyl, N-Iso-propoxycarbamoyl, N-Hydroxycarbamoyl, N-Aminocarbamoyl, [l-(L)-Benzyloxycrbonylethyl]aminocarbonyl, [l-(L)-Carboxy-ethyljaminocarbonyl, N-Phenylcarbamoyl, N,N-Diphenylcarba-moyl, N-(p-Chlorophenyl)carbamoyl, N-Benzylcarbamoyl, N,N-Dibenzylcarbamoyl, N-Hydroxymethylcarbamoyl, N-Hydroxyethylcarbamoyl, N-Chloromethylcarbamoyl, N-Acetyl-carbamoyl, N-Propionylcarbamoyl, N-Carboxycarbamoyl, N-Methoxycarbonylcarbamoyl, N-Ethoxycarbonylcarbamoyl, N-Phenoxycarbonylcarbamoyl und dergleichen. Konkrete Beispiele der Gruppe [D] sind Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxy-carbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butyloxy-carbonyl, Isobutyloxycarbonyl, sec-Butyloxycarbonyl, Pentoxy-carbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl, Methoxy-carbonylmethyloxycarbonyl, Ethoxycarbonylmethyloxycarbo-nyl, Phenyloxycarbonyl, p-Chlorophenyloxycarbonyl, Hydroxy-methyloxycarbonyl, Sulfomethyloxycarbonylunddergl. Konkrete Beispiele der Gruppe [E] sind Acylaminoalkyl (z. B. Acetylaminomethyl, Propionylaminomethyl, n-Butyrylamino-methyl, Isobutyrylaminomethyl, Acetylaminoethyl, Propionyl-aminoethyl, Acetylaminopropyl, Acetylaminobutyl, Benzoyl-aminomethyl, Benzoylaminoethyl, Benzoylaminopropyl, Formylaminomethyl, Phenylacetylaminomethyl, 4-Hydroxyphe-nylacetylaminomethyl, 2-Thienylcarbonylaminomethyl, 2-Furyl-carbonylaminomethyl, Thienylacetylaminomethyl, 2-Amino-4-thiazolylacetylaminomethyl etc.), Carbamoylaminoalkyl (z. B. Carbamoylaminomethyl, Carbamoylaminoethyl, Carbamoyla-minopropyl etc.), Acyloxyalkyl (z. B. Acetoxymethyl, Propiony-loxymethyl, Isopropionyloxymethyl, Acetoxyethyl, 2-(2-Chloro-acetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetoxymethyl,2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetoxymethyl,2-Thienylacetoxymethyl, 2-Furylacetoxymethyl, Thiazolylaceto-xymethyl, 2-Amino-4-thiazolylacetoxymethyl, Benzoyloxyme-thyl, Benzoyloxyethyl, 4-Hydroxybenzoyloxymethyl, 4-Metho-xybenzoyloxymethyl, Monochloroacetoxymethyl, Trichloro-ethoxycarbonyloxymethyl, Acetoacetoxymethyl, (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thioacetoxymethyl, (l-N,N-Dimethylaminoethyl-lH-tetrazol-5-yl)thioacetoxymethyl, (1-Carboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)-thioacetoxymethyl, (2-Methylthiadiazol-5-yI)thioacetoxymethyl, (2-Methyloxadiazol-5-yl)thioacetoxyme-thyl, (l-Methyl-lH-triazol-5-yl)thioacetoxymethyl etc.), Carba-moyloxyalkyl (z. B. Carbamoyloxymethyl, Carbamoyloxyethyl, Carbamoyloxypropyl, Carbamoyloxyisopropyl etc.), heterocyclisches Thioalkyl (z. B. Thienylthiomethyl, Thienylthioethyl, Thienylthiopropyl, Furylthiomethyl, Furylthioethyl, Thiazolyl-thiomethyl, Thiazolylthioethyl, 2-Aminothiazolylthiomethyl, 2-Aminothiazolylthioethyl, 2-Amino thiazolyl thioisopropyl, (2-Methyl-thiadiazol-5-yl)thiomethyl, (2-Methyloxadiazol-5-yl)thiomethyl, Oxazolylthiomethyl, (l-Methyl-lH-triazol-5-yl)-thiomethyl, (l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl, (1-N,N-Dimethylaminoethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl, (1-Carboxy-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl, (l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)thioethyl, (l-Methyl-lH-tetrazol-5-yi)thiopropyl etc.), Alkyl-thioalkyl (z. B. Methylthiomethyl, Methylthioethyl, Methylthio-propyl, Methylthioisopropyl, Ethylthiomethyl, Ethylthioethyl, Propylthiomethyl, Propylthioethyl, Isopropylthiomethyl, n-Butylthiomethyl, Isobutylthiomethyl, sec-Butylthiomethyl etc. ),
7 657610-2
eine Carboxy- oder veresterte Carboxyalkylgruppe (z. B. Carbo- säure-Resten gehören beispielsweise Glycyl, Alanyl, Valyl, Leu-
xymethyl, Carboxyethyl, Carboxypropyl, Carboxy isopropyl, cyl, Isoleucyl, Seryl,Threonyl, Cysteinyl, Cystyl, Methionyl, a-
Carboxy-n-butyl, Carboxyisobutyl, Carboxy-sec-butyl, Metho- oder ß-Asparagyl, a-odery-Glutamyl, Lysyl, Arginyl, Phenyl-
xycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Methoxycarbonyl- alanyl, Phenylglycyl, Tyrosyl, Histidyl, Tryptophanyl, Prolyl und ethyl, Propoxycarbonylmethyl, Isopropoxycarbonylmethyl, 5 dergleichen. Zu den Schutzgruppen für die Aminogruppe zählen
Phenoxycarbonylmethyl, Phenoxycarbonylethyl, Benzyloxycar- diejenigen, die weiter unten beispielhaft als «Schutzgruppen für bonylmethyl, Benzyloxycarbonylethyl, p-Hydroxybenzyloxycar- die Aminogruppe für R1» genannt werden. Das Alkylen ist bonylmethyl, p-Methoxybenzyloxycarbonylmethyl, Carboxyme- vorzugsweise ein geradkettiges oder verzweigtes niederes Alky-
thyloxycarbonylmethyl etc.) und dergleichen. len mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; hierzu gehören beispielsweise
In den vorhergehenden Formeln (I), (II) und (III) ist R1 eine 10 Methylen, Ethylen, Propylen, Isopropylen etc. Das Alkenylen Aminogruppe, die gegebenenfalls acyliert oder durch eine von ist vorzugsweise ein geradkettiges oder verzweigtes niederes Acyl verschiedene Aminoschutzgruppe geschützt sein kann, und Alkenylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Vinylen, Propeny-die Acylgruppe in der acylierten Aminogruppe bezeichnet sämt- len oder dergleichen. Zu den Carbonsäureestern gehören meliche der üblichen Acylgruppen an den 6- und 7-Aminogruppen dere Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkyl-der bekannten Penicillin-Derivate bzw. Cephalosporin-Deri- 15 Struktureinheit wie Methylester, Ethylester, Propylester, n-vate. Beispiele für die Acylgruppe sind: Butylester, Isobutylester, tert-Butylester etc. Die Substituenten
(i) eine Gruppe der Formel [F] an der heterocyclischen* Gruppe, an Phenyl*, Thiazolyl*, Phen-
oxy*carbonyl und Phenoxy* umfassen diejenigen Substituenten R5-CO- [F] an der heterocyclischen* Gruppe und an Aryl*, die im Vorste-
20 henden für R beschrieben wurden. Zusätzlich kommen als in der R5 ein niederes Alkyl oder eine heterocyclische* Gruppe Substituenten an dem Thiazolyl* beispielsweise ein mit Alkyl, ist, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino oder dergleichen substituier-
(ii) eine Gruppe der Formel [G] tes Acylamino mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und als Substituen-
6 ten an der heterocyclischen* Gruppe beispielsweise mit Alkyl,
r nh - ch - co [G]25 Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino etc. substituiertes Phenyl in
R? Betracht. Zu den Substituenten an dem Ureido* gehören bei-
in der R6 Wasserstoff, ein Äminosäure-Rest, eine Amino-Schutz- spielsweise Sulfo in Form eines Salzes mit einem geeigneten gruppe oder eine Gruppe R8-(CH2)nrCO-, worin R8 eine hetero- Kation wie Natrium oder Kalium, Carbamoyl, Sulfamoyl, Ami-cyclische* Gruppe und nt eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und R7 30 dino, ein Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und dergleichen, ein niederes Alkyl, Phenyl*, Heterocyclus*-carbonylamino oder ^en Substituenten an Sulfamoyl* zählen beispielsweise ein eine heterocyclische Gruppe ist, niederes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amidino und
(iii) eine Gruppe der Formel [H] dergleichen. Zu den Substituenten an dem niederen Alkyl*
gehören beispielsweise Halogen, Hydroxy, Cyano, Trifluorome-Rf _ Rio _ CO - [H] thyl und dergleichen. Zu den Substituenten an dem Alkenylen*
35 gehören beispielsweise Carboxy, Cyano und dergleichen.
worin R9 eine Gruppe r11_9- F°rme' ri:l-c-
n
II
°"r12 O-R12 für R9
worin R11 Alkyl*, eine heterrocyclische* Gruppe oder Phenyl q und R12 Wasserstoff, ein niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder ™ für R9 stellt entweder das Syn-Isomer eine Gruppe -R13-R14 ist, worin wiederum R13 ein niederes Rx 1_c_
Alkylen oder niederes Alkenylen und R14 Phenyl *, Carboxyl oder ein davon abgeleiteter Ester oder Mono- oder Di-(niederes no-r1 2
Alkyl-) Amino ist, und R10 eine direkte Bindung oder eine
Grimne oder das Anti-Isomer
"-""pf« -co-nh-cil-
Rl5
n ist, worin R15 ein niederes Alkyl, Phenyl* oder Thiazolyl* ist, r12-o/
(iv) eine Gruppe der Formel [I]
rn-c-
*17
50 oder eine Mischung aus diesen dar.
Von den unter [G] bezeichneten Gruppen ist eine bevorzugte
^\- ch - co - [I] Gruppe eine solche der Formel r16 6"
r - nh - ch - co -
1 7 '
in der R16 Hydroxy, Hydroxysulfonyloxy, Carboxy, Ureido*, 55 R
Sulfamoyl*, Sulfo, Phenoxy*-carbonyl oder Formyloxy und R17 in der R«- eine Amino-Schutzgruppe oder eine Gruppe R8-Wasserstoff em niederes Alkyl, ein niederes Alkoxy, Halogen, (CH2)nl-CO-, worin R8 eine heterocyclische* Gruppe und n, eine Nitro oder Hydroxy ist, ^ ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und R7' Phenyl* oder eine heterocycli-
(v) eine Gruppe der Formel [J] ^ sehe* Gruppe ist. Unter den Gruppen H ist eine bevorzugte
Gruppe eine solche der Formel
R18 - Rw - CH2 - CO - [J]
r - c - co -I
N
in der R18 Cyano, Phenyl*, Phenoxy*, ein niederes Alkyl*,
Alkenylen* oder eine heterocyclische* Gruppe und R19 eine o-r12 '
direkte Bindung oder -S- ist, und dergleichen. 65
In den Bezeichnungen R5 bis R'9 umfassen Alkyl, die hetero- in der R11' eine heterocyclische* Gruppe oder Phenyl* und Rl:
cyclische Gruppe, Alkoxy und Halogen diejenigen, die im Vor- Wasserstoff, ein niederes Alkyl oder eine Gruppe -R13-R14' ist,
stehenden beispielhaft für R genannt wurden. Zu den Amino- wobei R13 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R14'
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Carboxyl oder eine veresterte Carboxylgruppe ist. Bevorzugt unter den Gruppen J wird eine solche der Formel
RIS'_RI9_CH2-CO-
in der Rlv eine heterocyclische* Gruppe ist und Rw' die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und dergleichen.
Besonders geeignet als Acyl-Struktureinheit der acylierten Aminogruppe für R1 ist, im Hinblick auf die antibiotischen Aktivitäten, eine Gruppe der Formel q7ys>i c - co-
i in der Q7 eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe und Q8 ein niederes Alkyl, ein niederes Alkenyl, eine Gruppe -CH2COOQ9 oder eine Gruppe ch,
I 3 9 -c-cooq ch3
ist, worin COOQ9 eine Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe ist.
Von den vorerwähnten Acylgruppen sind Beispiele für die Acylgruppe R5-CO- 3-(2,6-Dichlorophenyl)-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl, 4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazino-carbonyl und dergleichen.
Beispiele für die Acylgruppe r6-nh-ch-co-r7 ■
sind:
D-Alanyl, Benzyl ,-Na-carbobenzoxy-y-D-glutamyl-D-alanyl, D-Phenylglycyl-D-alanyl, N-Carbobenzoxy-D-alanyl, N-Carbo-benzoxy-D-phenylglycyl, D-Alanyl-D-phenylglycyl, y-D-Glut-amyl-D-alanyl,2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarboxamido)-
2-phenylacetyl,2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbox-amido)-2-(4-sulfoxyphenyl)acetyl,N-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-pi-perazinocarbonyl)-D-alanyl,N-(4-Ethyl-2,3-dithiooxo-l-pipera-zinocarbonyl)-D-phenylglycyl,2,2-Bis-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-pi-perazinocarboxamido)-acetyl,2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarboxamido)acetyl,2-(4-Hydroxy-6-methylnicotinamido)-2-phenylacetyl, 2-(4-Hydroxy-6-methyl-nicotinamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl,2-{5,8-Dihydro-2-(4-formyl-l-piperazinyl)-5-oxopyrido-[2,3-d]pyrimidin-6-carbox-amido)-2-phenylacetyl, 2-(3,5-Dioxo-l,2,4-triazin-6-carbox-amido}-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl,2-(3-Furfurideneamino-2-oxoimidazolidine-l-carboxyamido)-2-phenylacetyl,2-(Cumarin-
3-carboxamido)-2-phenylacetyl,2-(4-Hydroxy-7-methyl-l,8-naphthyridin-3-carboxamido)-2-phenylacetyl,2-(4-Hydroxy-7-trifluoromethyIchinolin-3-carboxamido)-2-phenylacetyl,N-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)acetyl]-D-phenylglycyl,2-(6-Bromo-l-ethyl-l,4-dihydro-4-oxothieno[2,3-b]pyridin-3-carboxamido)-2-phenylacetyl,2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarboxamido)-2-thienylacetyl,2-(4-n-Pentyl-2,3-dioxo-l-piperazinocarbox-amido)-2-thienylacetyl,2-(4-n-Octyl-2,3-dioxo-l-piperazinocar-boxamido)-2-thienylacetyl,2-(4-Cyclohexyl-2,3-dioxo-l-piper-azinocarboxamido)-2-thienylacetyl,2-[4-(2-Phenylethyl)-2,3-dioxo-l-piperazinocarboxamido]-2-thienylacetyl,2-(3-Methyl-sulfonyl-2-oxoimidazolidin-l-carboxamido)-2-phenylacetyl,2-(3-Furfuriden-amino-2-oxoimidazolidin-l-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)acetyI,2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinocar-boxamido)-2-(4-benzyloxyphenyl)-acetyl,2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-
1-piperazinocarboxamido)-2-(4-methoxyphenyl)acetyl,2-(8-Hydroxy-1,5-naphthyridin-7-carboxamido)-2-phenylacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-formamidoacetyl,2-(2-Amino-4-thi-azolyl)-2-acetamidoacetyl und dergleichen.
Beispiele für die Acylgruppe R9-R'°-CO- sind: N-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl]-D-alanyl,N-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl]-D-phenylglycyl,2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimi-noacetamido] acetyl, 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl,2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimi-noacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-ethoxyiminoacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-propoxyiminoacetyl,2-(2-Amino-4-thi-azolyl)-2-butoxyiminoacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-benzyl-oxyiminoacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-allyloxyiminoacetyl,
2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(l-methyl-l-carboxyethyl)oxyimi-no]acetyl,2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(l-methyl-l-methoxycar-bonylethyl)-oxyimino]acetyl,2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-carb-oxymethyloxyiminoacetyl,2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-carboxyvi-nyloxyiminoacetyl,2-(2-Amino-5-chloro-4-thiazolyl)-2-meth-oxyiminoacetyl, 2-(2-Amino-5-bromo-4-thiazolyl)-2-methoxy-iminoacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyI)-2-oxyiminoacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-carboxyethyloxyiminoaceyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxycarbonylethyloxyiminoacetyl,2-Thienyl-2-methoxyiminoacetyi, 2-Furyl-2-methoxyiminoacetyl, 2-(l,2,4-Thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetyl,2-(l,2,4-Thiadiazol-5-yl)-2-methoxyiminoacetyl, 2-(l ,3,4-Thiadiazolyl)-2-methoxy-iminoacetyl, 2-(4-Hydroxyphenyl)-2-methoxyiminoacetyl, 2-Phenyl-2-methoxyiminoacetyl, 2-Phenyl-2-oxyiminoacetyl, 2-[4-(Y-D-Glutamyloxy)phenyl]-2-oxyiminoacetyl,2-[4-(3-Amino-3-carboxypropoxy)phenyl]-2-oxyiminoacetyl und dergleichen.
Beispiele für die Acylgruppe
<yJv>-CH-co-
R16
sind:
a-Sulfophenylacetyl, a-Hydroxyphenylacetyl, a-Ureidophe-nylacetyl, a-Sulfoureidophenylacetyl, a-Sulfamoylphenylacetyl, a-Phenoxycarbonylphenylacetyl, a-(p-Tolyloxycarbonyl)phe-nylacetyl, a-Formyloxyphenylacetyl und dergleichen.
Beispiele für die Acylgruppe R18-R19-CH2-CO sind:
Cyanoacetyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, Trifluoromethyl-thioacetyl, Cyanomethylthioacetyl, lH-Tetrazolyl-l-acetylthi-enylacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)acetyl, 4-Pyridylthioacetyl, 2-Thienylthioacetyl, 3,5-Dichloro-l ,4-dihydro-4-oxopyridin-l-acetyl, ß-Carboxyvinylthioacetyl, 2-(2-Aminomethylphenyl)ace-tyl und dergleichen.
Die Amino-, Carboxyl- und/oder Hydroxylgruppen in den vorstehend beispielhaft genannten Gruppen können jeweils durch eine Schutzgruppe geschützt sein.
Zu den Schutzgruppen für die Aminogruppe gehören diejenigen, die weiter unten als «Amino-Schutzgruppen» beschrieben werden.
Zu den Schutzgruppen für Carboxyl und Hydroxyl gehören diejenigen, die für R im Vorstehenden beschrieben wurden.
Als Schutzgruppen für die Aminogruppe für R\ die gegebenenfalls geschützt werden kann, können zweckmässigerweise sämtliche dieser Gruppen eingesetzt werden, die zu diesem Zweck auf dem Gebiet der ß-Lactam- oder der Peptid-Synthese verwendet werden. Beispiele für derartige Amino-Schutzgrup-pen umfassen aromatische Acylgruppen wie Phthaloyl, p-Nitro-benzoyl, p-tert-Butylbenzoyl, p-tert-Butylbenzolsulfonyl, Ben-zolsulfonyl, Toluolsulfonyl etc., aliphatische Acylgruppen wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Monochloroacetyl, Dichloroacetyl. Trichloroacetyl, Methansulfonyl, Ethansulfonyl.Trifluoroace-tyl, Maleyl, Succinyl etc. und veresterte Carboxylgruppen wie
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Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Isopro-poxycarbonyl, 2-Cyanoethoxycarbonyl, ß,ß,ß-Trichloroethoxy-carbonyl, ß-Trimethylsilylethoxycarbonyl, ß-Methylsulfonyl-ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethyloxycarbonyl, Methoxymethyloxycarbonyl, Acetylmethyloxycarbonyl, Isobor-nyloxyxcarbonyl, Phenyloxycarbonyl etc. und ebenso auch Amino-Schutzgruppen, die nicht auf Acylbasis wirken, wie Trityl, 2-Nitrophenylthio, Benzyliden, 4-Nitrobenzyliden, Trialkyl-silyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Proton etc. Die Wahl der Schutzgruppe für die Aminogruppe ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht kritisch.
Die angestrebte Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann die 1-Sulfogruppe sowie die Carboxylgruppe oder -gruppen in R und/oder R1 als solche enthalten. Alternativ kann die betreffende Gruppe in Form eines mit einem nicht-toxischen Kation gebildeten pharmazeutisch unbedenklichen Salzes vorliegen, z. B. mit Natrium, Kalium etc., einer basischen Aminosäure, z. B. Arginin, Ornithin, Lysin, Histidin etc., einem Poly-hydroxyalkylamin, z. B. N-Methylglucamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Trishydroxymethylaminomethan etc. oder dergleichen. Wenn R und/oder R1 eine basische Gruppe enthält, kann die Verbindung (I) in Form eines mit einer organischen Säure, z. B. Essigsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure etc., einer anorganischen Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure etc., einer sauren Aminosäure, z. B. Asparaginsäure, Glutaminsäure etc. oder dergleichen gebildeten pharmazeutisch unbedenklichen Salzes vorliegen. Zusätzlich können, wenn R und/oder R1 eine Carboxylgruppe enthält, die Verbindungen (I) in ihre biologisch wirksamen pharmazeutisch unbedenklichen Ester-Derivate umgewandelt werden, die sich günstig auf eine erhöhte Konzentration im Blut und eine verlängerte Aktivität in vivo auswirken. Zu den in solchen Fällen wirksamen Estgergruppen gehören beispielsweise a-Alkoxy-a-substituierte Methylgruppen, (z. B. Alkoxymethyl oder a-Alkoxyethyl wie Methoxymethyl, Ethoxy-methyl, Isopropoxymethyl, a-Methoxyethyl, a-Ethoxyethyl etc.), Alkylthiomethylgruppen wie Methylthiomethyl, Ethyl-thiomethyl, Isopropylthiomethyl etc., Acyloxymethyl- oder a-Acyloxy-a-substituierte Methylgruppen wie Pivaloyloxymethyl, a-Acetoxybutyl etc., a-Alkoxycarbonyloxy-a-substituierte Methylgruppen wie Ethoxycarbonyloxymethyl, a-Ethoxycarbo-nyloxyethyl etc. und dergleichen.
Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann in Form verschiedener sterischer Isomere vorliegen (z. B. als eis-, trans-, syn-, anti- und optisch aktive Isomere), wie dies auch für die Ausgangsverbindung (II) wie nachstehend erwähnt gilt, und es ist ausdrücklich darauf hinzuweisen, dass die vorliegende Erfindung diese einzelnen Isomeren sowie auch Gemische aus diesen umfasst. Diese Isomeren können als Arzneimittel für sich allein oder in Form von Gemischen verwendet werden.
Dementsprechend kann ein Typ des sterischen Isomeren der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung beispielsweise durch die Formel rv
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beschrieben werden, in der R, R' (ß-Konfiguration) und X (a-Konfiguration) die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und die Wellenlinie die eis- oder trans-Konfiguration der Gruppe R zu der Gruppe R1 in 3-Stellung bezeichnet.
Zu den Verbindungen (I), die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, gehören die nachstehend aufgelisteten Verbindungen:
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12
Von den Verbindungen (I), die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden, kann eine bevorzugte Verbindung, unter anderen eine solche der Formel o' s v v i' i!
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sein, in der Q3, Q4, Q7 und Q8 sowie die Wellenlinie die 10
vorstehend angegebene Bedeutung haben sowie eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder einer ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Ester. Wenn in der vorstehenden Formel Q7 eine Aminogruppe bezeichnet, kann die Verbindung der Formel ein inneres Salz zwischen der Aminogruppe Q7 und der *5 Sulfogruppe in 1-Stellung bilden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen (I) und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder Ester sind wertvolle Antibiotika, die gegen eine Vielfalt grampositiver oder gramnegativer Bakterien wirksam sind; sie können als Medikamente für 20 Menschen und Haustiere verwendet und als sichere antimikrobielle Mittel zur Behandlung von Infektionen eingesetzt werden, die durch grampositive oder gramnegative Bakterien hervorgerufen wurden. Ausserdem können die antimikrobiellen Mittel der vorliegenden Erfindung tierischem Futter als Desinfektions- 25 mittel zur Konservierung von Futtermitteln zugesetzt werden. Die Antibiotika können auch in Form einer wässrigen Formulierung mit einer Konzentration im Bereich von 0,1 bis 100 ppm (d. h. 0,1 bis 100 Teile des Antibiotikums auf 1000 000 Teile der Lösung) als antimikrobielle Präparate zur Zerstörung und Wachstumshemmung schädlicher Bakterien verwendet werden, beispielsweise auf Geräten und Werkzeugen, die für eine medizinische oder zahnmedizinische Behandlung verwendet werden,
oder aber zur Verhinderung eines schädlichen B akterienwachs-tums in einem industriellen wässrigen Medium, beispielsweise in 35 Anstrichfarben auf Wasser-Basis oder im Abwasser von Papierfabriken.
Die erfindungsgemässen Verbindungen (I) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder Ester können für sich allein oder in Kombination mit einer oder mehreren wirksamen 40
Bestandteilen in Form sämtlicher verschiedenartiger pharmazeutischer Präparate wie Kapseln, Tabletten und Pulvern und ebenso auch Lösungen, Suspensionen und Elixieren zur Anwendung gebracht werden .Diese Präparate können oral, intravenös oder intramuskulär verabreicht werden. 43
Die Tabletten für die orale Verabreichung können gebräuchliche Formulierungshilfsmittel enthalten, wie beispielsweise ein Bindemittel, z. B. Sirup, Gummi Arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragantgummi oder Poly vinylpyrrolidon, einen Füllstoff, z.B. Lactose und andere Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sor- 50 bit oder Glycin, ein Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat,
Talkum, Polyethylenglycol oder Siliciumdioxid, ein den Zerfall förderndes Mittel, z.B. Kartoffelstärke, oder ein geeignetes Netzmittel wie Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können mit Hilfe technisch bekannter Verfahren mit Überzügen versehen werden.
Die flüssigen Präparate für die orale Verabreichung können in solchen Darreichungsformen wie Suspensionen in Wasser oder Öl, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren etc. vorliegen; sie können aber auch als lyophilisierte Präparate hergestellt werden, 60 die jederzeit nach Bedarf in Wasser oder einem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst werden. Diese flüssigen Präparate können ein Suspensionsmittel, z. B. Sorbit-Sirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethyl-cellulose, Carb-oxymethyl-cellulose oder Aluminiumstearat-Gel, ein gehärtetes 65 Speiseöl, z. B. Mandelöl, Kokosölfraktionen, ölige Ester, Pro-pylenglycol oder Ethylalkohol, oder ein Konservierungsmittel, z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure,
55
enthalten. Suppositorien können übliche Suppositoriengrundla-gen enthalten, z. B. Theobroma-Öl oder andere Glyceride.
Injizierbare Präparate können in Ampullen oder anderen Gefässen für eine Dosierungseinheit unter Zusatz eines Konservierungsmittels bereitgestellt werden. Diese Zusammensetzungen können in solchen Dosierungsformen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in einem wässrigen oder öligen Träger vorliegen und können einen oder mehrere geeignete Hilfsstoffe, etwa ein Suspensionsmittel, einen Stabilisator und/ oder ein Dispersionsmittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff auch in Pulverform vorliegen, aus der mit Hilfe eines geeigneten Lösungsmittels, etwa mit sterilisiertem, Pyrogen-freiem Wasser, vor dem Einsatz das anzuwendende Präparat erst wieder hergestellt wird.
Der Wirkstoff kann auch zu solchen geeigneten Dosierungsformen formuliert werden, die durch die Nasen- und Rachen-Schleimhäute oder die Bronchialgewebe aufgenommen werden können, beispielsweise Pulver, flüssige Mittel zum Sprühen oder Inhalieren, Pastillen, Präparate zum Pinseln des Rachens etc. Für die ophthalmologische oder otologische Anwendung können die Wirkstoffe in Form flüssiger oder halbfester Kapseln oder in Form von zum Einträufeln vorgesehenen Tropfen verabreicht werden. Ausserdem können sie mit hydrophoben oder hydrophilen pharmazeutischen Grundlagen in solchen Darreichungsformen wie Salben, Crèmes, Lotionen, Präparaten zum Einpinseln, Pulvern etc. formuliert werden, um pharmazeutische Präparate für die äusserliche Anwendung verfügbar zu machen.
Neben den Trägerstoffen können diese Präparate andere Bestandteile wie Stabilisatoren, Bindemittel, Antioxidationsmit-tel, Konservierungsstoffe, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, das Fliessverhalten modifizierende Mittel oder Geschmacksstoffe enthalten. Darüber hinaus können auch ein oder mehrere andere Wirkstoffe in die Zusammensetzungen eingearbeitet werden, damit ein breiteres antimikrobielles Spektrum erreicht wird.
Für die Verabreichung an Haustiere kann der Wirkstoff der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit Mitteln formuliert werden, die ihn erst nach einer bestimmten Zeit freisetzen, so dass auch intramammär wirksame Präparate erhältlich sind.
Die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung können Säugern als therapeutische Mittel gegen mikrobielle Infektionen verabreicht werden, beispielsweise zur Behandlung von Infektionen der Atemwege, Infektionen der Harnwege, eitrigen Infektionen, Infektionen der Gallengänge, Darminfektionen, gynäkologischen Infektionen, chirurgischen Infektionen etc. DieTages-dosis ist veränderlich, je nach dem Zustand des zu behandelnden Patienten, dem Gewicht des Patienten, dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung sowie der besonderen parenteralen Verfahrensweise, die für Infektionen allgemein geeignet ist, oder der für Darminfektionen benutzten oralen Verfahrensweise. Im allgemeinen enthält die orale Tagesdosis den Wirkstoff in einer Menge von etwa 15 bis 600 mg/kg des Körpergewichts des Patienten; sie kann in Form einer oder mehrerer Dosierungen zur Anwendung gelangen. Die zur Verabreichung an einen erwachsenen Menschen geeignete Tagesdosis liegt bei etwa 10 bis etwa 200 mg/kg des Wirkstoffs bezogen auf das Körpergewicht, die zweckmässigerweise täglich in Form von 2 bis 4 Dosierungen von jeweils 2,5 bis 100 mg/kg auf einem nicht-oralen Wege verabreicht wird.
Eine der Verbindung (I) enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung kann beispielsweise in verschiedenen festen oder flüssigen, oral einzunehmenden Dosierungseinheiten verabreicht werden. Die flüssige oder feste Zusammensetzung kann 0,5 bis 99% des Wirkstoffs enthalten. Der bevorzugte Konzentrationsbereich des Wirkstoffs erstreckt sich von etwa 10% bis etwa 60%. Die Zusammensetzung enthält im allgemeinen etwa 15 mg bis 1500 mg des Wirkstoffs in jeder Dosierungseinheit, und
13 657610-2
es wird allgemein bevorzugt, eine Dosierungseinheit im Bereich wie Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino von etwa 250 mg bis 1000 mg des Wirkstoffs zu verwenden. oderTrifluoroacetylamino; eine (Trialkylsilyl)aminogruppe wie
Zusätzlich zu den im Vorstehenden genannten Anwendungen (Tri-t-butyldimethylsilyl)amino, Isopropyldimethylsilylamino können die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung sowie oder (Chloromethyldimethylsilyl)amino; die Aminogruppe; eine ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze und Ester in Kombi- 5 Alkylaminogruppe wie Methylamino, Ethylamino oder Propyl-
nation mit ß-Lactam-Antibiotika eingesetzt werden, da sie ß- amino; eine N,N-Dialkylaminogruppe wie N,N-Dimethylamino,
Lactamase-hemmende Wirkungen besitzen. Zu Beispielen für N-Chloromethyl-N-methylamino, N,N-Diethylamino, N,N-
solche ß-Lactam-Antibiotika gehören Penicillin-Antibiotika wie Dipropylamino, N-Methyl-N-ethylamino, N-Methyl-N-propyl-
Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Carbenicillin, Ampi- amino oder N-Ethyl-N-propylamino; oder eine heterocyclische cillin, Amoxicillin, Sulbenicillin etc., Cephalosporin-Antibiotika 10 Gruppe wie Imidazolyl. Als Alkyl-Struktureinheiten in der wie Cephaloridin, Cephalothin, Cefazolin, Cephalexin, Cefoxi- genannten reaktionsfähigen Gruppe werden solche mit 1 bis 4
tin, Cephacetril, Cefamandol, Cefmenoxim, Cefsulodin, Cefo- Kohlenstoffatomen bevorzugt, und hierfür beispielhaft genannt tiam, Cefotaxim, Cephapirin, Ceftizoxim, Cefradin, Cephalogly- seien Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und t-Butyl.
ein etc. und dergleichen. Als spezielle Beispiele für die oben beschriebenen Silylver-
Die l-Sulfo-2-oxoazetidin-Verbindungen (I), die Gegenstand '5 bindungen seien genannt: N,0-Bis(t-butyldimethylsilyl)-trifluo-
der vorliegenden Erfindung sind, werden unter anderem durch roacetamid, N,0-Bis(isopropyldimethylsilyl)acetamid, Bis(di-
Sulfonierung einer Verbindung (II) hergestelt. methylisopropylsilyl)acetamid, Isopropyldimethylsilylacetamid,
Die Verbindung (II) kann als Ausgangsmaterial für das Bis(dimethyl-tert-butylsilyl)acetamid, N-Methyl-N-t-butyldime-
Verfahren der vorliegenden Erfindung in Form von Salzen mit thylsilylacetamid, N-Methyl-N-isopropyldimethylsilyltrifluoro-
verschiedenen Säuren oder Basen oder in Form von Estern oder 20 acetamid, N-t-Butyldimethylsilyldiethylamin, 1,3-Bis(chlorome-
Silyl-Derivaten verwendet werden. Die Verbindung (II) umfasst thyl)-l,l,3,3-tetra-t-butyldimethyldisilazan, N-Isopropyldime-
sowohl die eis- als auch die trans-Isomeren, da sie Substituenten thylsilylimidazol, t-Butyldiphenylchlorosilan, Isopropyldi-
in der 3-Stellung und in der 4-Stellung besitzt. Da ausserdem die ethylchlorosilan, Isopropylmethyldichlorosilan, tert-Butyldime-
Kohlenstoffatome C(3) und C(4) asymmetrisch sind, existieren thylchlorosilan, Isopropyldimethylchlorosilan oder t-Butyldi-
theoretisch insgesamt mindestens vier Stereoisomere. Diese 25 ethylchlorosilan. Von diesen werden tert-Butyldimethylchloro-
Stereoisomeren können sowohl einzeln als auch in Gemischen silan oder Isopropyldimethylchlorosilan bevorzugt.
miteinander verwendet werden. Dies gilt auch dann, wenn die Die vorliegende Silylierungsreaktion kann in an sich bekann-
Gruppe R oder R1 einen asymmetrischen Kohlenstoff enthält, ter Weise erfolgen. Die Reaktionstemperatur der Silylierung und die daraus resultierenden Stereoisomeren können ebenfalls liegt im Bereich von etwa 0 bis 50 °C, vorzugsweise nicht oberhalb einzeln oder als Gemische verwendet werden. 30 von 38 °C und für gewöhnlich bei Raumtemperatur (etwa 20 °C),
Von den Salzen und Estern der Verbindung (II) gelangen und die Reaktionszeit beträgt von mehreren Minuten (etwa 10 beispielsweise diejenigen zur Verwendung, die im Vorstehenden min) bis zu etwa 24 h. Mit Vorteil wird die Reaktion beispielsbeispielhaft für die Verbindung (I) genannt wurden, und so fort. weise inEthylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethyl-Die Verbindung (II) kann auch durch ein Silylierungsmittel acetamid, N,N-Dimethylformamid, Dichloromethan, Chloro-silyliert sein. Das Silylierungsmittel kann eine Verbindung der 35 form, Benzol, Toluol, Aceton, Methylethylketon oder Acetoni-Formel tril oder gegebenenfalls einer daraus hergestellten Mischung oder auch jedem anderen Lösungsmittel, das dieser Reaktion pip2p3si.Hal gegenüber inert ist, durchgeführt. Die Reaktion kann auch durchgeführt werden in Gegenwart einer anorganischen Base sein, worin jedes der P1, P2 und P3 ein Kohlenwasserstoffrest wie 40 wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencar-
ein niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, bonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder eines Trial-
Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl etc.), eine Arylgruppe (z. B. kylamins wieTriethylamin, Tributylamin, einesTriaralkylamins
Phenyl, Tolyl etc.) oder dergleichen ist und Hai ein Halogen, wie Tribenzylamin, eines organischen tertiären Amins wie N-
vorzugsweise Chlor oder Brom, ist; einer oder zwei der Substitu- Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,N-Dialkylanilin, N,N-
enten P\ P2 und P3 können Halogen, vorzugsweise Chlor oder 45 Dialkylbenzylamin, Pyridin, Picolin oder Lutidin, oder einer
Brom, sein, und einer der Substituenten P1, P2 und P3 kann organischen Base wie 1,5-Diazabicyclo[2,2,2]octan oder 1,fr-
Wasserstoff sein. Weiterhin können auch Hexaalkyl(CM)cyclo- Diazabicyclo[5,4,4]undecen-7, und wenn die Base flüssig ist,
trisilazan, Octaalkyl(Cw)cyclotetrasilazan, Trialkyl(C1_4)silyl- kann sie auch als Lösungsmittel verwendet werden.
acetamid oder Bis-trialkyl(C1_,)silylacetamid als Silylierungs- Das auf diese Weise erhaltene Silyl-Derivat der Verbindung mittel verwendet werden. Das bevorzugte Silylierungsmittel ist 50 (II) kann als Ausgangsmaterial für die vorliegende Sulfonie-
eine Verbindung der Formel rungsreaktion eingesetzt werden, wie es anfällt, d. h. in Form
] einer Reaktionsmischung, oder aber nach Isolierung und Reini-
i 3 gung mit Hilfe üblicher Verfahren, wie sie nachstehend erwähnt v ~ fi Y werden.
Y" 55 Die Sulfonierungs-Reaktion bedeutet, dass eine Sulfogruppe in der Y für eine aus der Silylverbindung freizusetzende reak- in die Verbindung (II) in deren 1-Stellung eingeführt wird, und tionsfähige Gruppe, Y1 und Y2 jeweils für ein niederes (C,^) AI- sie erfolgt dadurch, dass die Verbindungen (II) mit beispiels-
kyl, Phenyl, Benzyl oder eine niedere (CM)-Alkoxylgruppe und weise Schwefelsäureanhydrid oder dessen reaktionsfähigen
Y3 für eine t-Butyl- oder Isopropylgruppe steht. Derivaten umgesetzt werden. Zu den reaktionsfähigen Deriva-
Als das durch Y1 und Y2 repräsentierte niedere Alkyl seien 60 ten des Schwefelsäureanhydrids gehören beispielsweise seine Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl und derglei- Addukte wie Schwefelsäureanhydrid-Base (z. B. Schwefelsäurechen erwähnt, und als das durch Y1 und Y2 repräsentierte niedere anhydrid-Pyridin, Schwefelsäureanhydrid-Trimethylamin,
Alkoxy können Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n- Schwefelsäureanhydrid-Picolin, Schwefelsäureanhydrid-Lutidin
Butoxy, t-Butoxy und dergleichen erwähnt werden. etc.), Schwefelsäureanhydrid-N,N-Dimethylformamid, Schwe-
Für die aus der Silylverbindung freizusetzende reaktionsfä- f,s felsäureanhydrid-Dioxan, Schwefelsäureanhydrid-Chlorsulfon-
hige Gruppe seien beispielhaft genannt: Halogeno (z. B. Chloro, säure und dergleichen.
Bromo) ; die N-(Trialkylsilyl)trifluoroacetimidoyloxygruppe; die Für diese Reaktion werden für jeweils 1 Mol der Verbindung
N-(Trialkylsilyl)acetimidoyloxygruppe; eine Acylaminogruppe (II) in der Regel etwa 1 bis 10Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 5 Mol.
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Schwefelsäureanhydrid oder seines reaktionsfähigen Derivats verwendet. Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise etwa-78 bis 80 °C, vorzugsweise etwa-20 bis 60 °C. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. In solchen Fällen können gebräuchliche organische Lösungsmit- 5 tel, darunter Wasser, EtherwieDioxan,Tetrahydrofuran, Di-ethylether etc., Ester wie Ethylacetat, Ethylformiatetc., halo-genierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Dichloromethan etc., Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, n-Hexanetc.,
Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid 1(1 etc., einzeln oder in Form von Gemischen verwendet werden. Die Reaktion erreicht für gewöhnlich ihren Endpunkt eines vollständigen Umsatzes nach Zeiträumen in der Grössenordnung von Minuten bis zur Grössenordnung von Stunden, je nach der speziellen Ausgangsverbindung (II), dem Sulfonierungsmittel, 15 der Reaktionstemperatur und dem verwendeten Lösungsmittel ; in einigen Fällen dauert es jedoch eine Zeit in der Grössenordnung von Tagen, bis die Reaktion vollständig ist. Nach Vervollständigung des Umsatzes kann die Reaktionsmischung einem geeigneten Reinigungs- und Abtrennungsverfahren unterworfen 20 werden, wie sie an sich bekannt sind, etwa einer Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, Chromatographie oder dergleichen, wodurch die gesuchte Verbindung (I) in beliebiger Reinheit erhalten wird.
Alternativ wird die erfindungsgemässe Verbindung (I) auch dadurch hergestellt, dass eine Verbindung der Formel
25
HzN...
R
TT
(in)
,J—N
u "SOjH
30
acyliert wird, in der R uncX die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.
Nach diesem Verfahren kann die Acylierung dadurch bewirkt 35 werden, dass die Verbindung (III) (einschliesslich ihrer verschiedenen Salze, Esterund Silyl-Derivate) mit einem Acylierungs-mittel in einer Menge von mindestens 1 Mol, vorzugsweise von 1,2 bis 4 Mol, für jeweils 1 Mol der Verbindung (III) umgesetzt wird. Das in dieser Reaktion verwendete Acylierungsmittel kann 40 entweder die die Acylgruppe in R1 enthaltende organische Carbonsäure [R°COOH, worin R°CO eine Acylgruppe ist, die im Vorstehenden als die Acylgruppe der acylierten Aminogruppe für R1 definiert wurde] oder ein sich von ihr ableitendes, an der Carboxylgruppe reaktionsfähiges Derivat sein. 45
Zu den reaktionsfähigen Derivaten der organischen Carbonsäure gehören beispielsweise Säureanhydride, aktive Amide,
aktive Ester etc., wofür im folgenden Beispiel genannt werden.
50
55
1) Säureanhydride:
Zu den Säureanhydriden gehören beispielsweise gemischte Säureanhydride mit einer Halogenwasserstoffsäure (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure), einer Monoalkylkoh-lensäure, einer aliphatischen Carbonsäure (z. B. Essigsäure, Pivalinsäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trichloroessig-säure etc.) und einer aromatischen Carbonsäure (z. B. Benzoesäure etc.) ebenso wie symmetrische Säureanhydride.
2) Aktive Amide:
Zu den aktiven Amiden gehören beispielsweise Amide mit 60 Pyrazol, Imidazol, einem 4-substituierten Imidazol, Dimethylpy-razol, Benzotriazol etc.
3) Aktive Ester:
Zu den aktiven Estern gehören beispielsweise solche Ester 65 wie Methyl-, Ethyl-, Methoxymethyl-, Propargyl-, 4-Nitrophe-nyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlorophenyl-, Pentachlorophenyl-und Mesylphenyl-Ester, ebenso die Ester der genannten Carbonsäuren mit l-Hydroxy-lH-2-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid und dergleichen.
Die Wahl des reaktionsfähigen Derivats einer organischen Säure hängt von der im besonderen verwendeten Säure ab. Wenn das Acylierungsmittel eine freie Carbonsäure ist, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt. Beispiele für solche Kondensationsmittel sind N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid,N-Cyclohexyl-N'-morpholino-ethylcarbodiimid,N-Cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohex-yl)carbodiimid, N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodii-mid und dergleichen.
Die Acylierung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Zu diesen Lösungsmitteln gehören Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlo-roethan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N-Dimethylform-amid, N,N-Dimethylacetamid, Pyridin und andere gebräuchliche organische Lösungsmittel, die nicht an der Reaktion selbst teilnehmen. Von diesen können hydrophile Lösungsmittel in Kombination mit Wasser verwendet werden.
Die Acylierung kann auch in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, etwa eines Alkalimetallcarbonats, eines Trialkyl-amins (z. B. Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin und N-Methylpiperidin etc.), eines N,N-Dial-kylanilins, eines N,N-Dialkylbenzylamins, Pyridin, Picolin, Luti-din, l,5-Diazabicyclo[4,3,0]nonan-5-en, 1,4-Diazabicyclo-[2,2,2]octan, l,8-Diazabicyclo[5,4,4]undecen-7 und dergleichen.
Von den Basen und den vorerwähnten Kondensationsmitteln können flüssige Verbindungen auch als Lösungsmittel dienen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlung auf Raumtemperatur durchgeführt, wobei vollständiger Umsatz nach einer Zeit von wenigen Minuten bis zu einigen zehn Stunden erreicht wird. Die erhaltene Verbindung (I) kann in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden, etwa durch Einengen, Überführung in flüssiger Phase vom sauren in den basischen Bereich oder umgekehrt, Änderung des Lösungsmittels, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, fraktionierte Destillation, Chromatographie oder dergleichen.
Wenn die bei der Acylierung verwendete Ausgangsverbindung (III) oder deren Salz und/oder aber das Acylierungsmittel einen asymmetrischen Kohlenstoff im Molekül enthält, können die Sterreoisomeren entweder einzeln oder in Form einer Mischung verwendet werden. Wenn die Acylierung zur Bildung zweier oder mehrerer stereoisomerer Produkte führt, können die einzelnen Stereoisomeren erforderlichenfalls in üblicher Weise isoliert werden, etwa durch Säulenchromatographie, Umkristallisation oder dergleichen.
Die Gruppe R in der erfindungsgemässen Verbindung (I) kann in eine andere Gruppe umgewandelt werden, während die 1-Sulfo-Gruppe der Verbindung (I) erhalten bleibt, wobei eine andere Verbindung gemäss der vorliegenden Erfindung gebildet wird. Wenn beispielsweise R Acetoxymethyl, Methansulfonyl-oxymethyl, Iodomethyl oder dergleichen ist, kann der Substituent durch Reaktion mit einem nucleophilen Reagens in eine andere gewünschte Gruppe überführt werden. Zu den nucleophilen Reagentien, die verwendet werden können, gehören beispielsweise Alkyl*-thiole, Aryl*-thiole, Heterocyclus*-thiole, Pyridine* und dergleichen, und sie vermögen die erfindungsgemässen Verbindungen (I) zu liefern, in denen R ein substituiertes Thiomethyl, ein quaternäres Ammonium*-methyl oder dergleichen ist. Die Alkyl*-, Aryl*- und heterocyclische* Gruppe sowie das quaternäre Ammonium* in diesen nucleophilen Agentien entsprechen den im vorstehenden genannten. Die Reaktion wird vorzugsweise in einer wässrigen Lösung oder in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel wie Aceton, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid oder dergleichen oder in einer Mischung aus Wasser und einem solchen mit Wasser mischbaren Lösungsmittel durchgeführt. Es gibt Fälle, in denen der Zusatz
15
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einer Base wie eines Alkalicarbonats, eines Alkaliphosphats oder dergleichen vorteilhaft ist. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 100 °C durchgeführt. Die resultierende Verbindung (I) kann mittels an sich bekannter Verfahrensweise isoliert und gereinigt werden, wie dies auch bei den durch Sulfonierung oder Acylierung erhaltenen Verbindungen der Fall ist.
Wenn die auf diese Weise erhaltene erfindungsgemässe Verbindung (I) eine Schutzgruppe besitzt, kann diese Schutzgruppe erforderlichenfalls entfernt werden. Die Entfernung einer solchen Schutzgruppe kann mit Hilfe üblicher Verfahren durchgeführt werden, etwa des Verfahrens unter Verwendung einer Säure, einer Base oder von Hydrazin, durch Reduktion sowie des Verfahrens unter Einsatz eines Imino-Halogenierungsmittels und danach, erforderlichenfalls, eines Imino-Veretherungsmit-tels sowie nachfogender Hydrolyse. Die Wahl eines solchen Verfahrens hängt von der zu entfernenden speziellen Schutzgruppe ab. Wenn die Schutzgruppe mit Hilfe einer Säure entfernt wird, zählen zu den einsetzbaren Säuren anorganische Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure etc., organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure etc. sowie saure Ionenaustauschharze, und die Wahl der Säure hängt im einzelnen von der speziellen Schutzgruppe und anderen Bedingungen ab. In dem Fall, in dem die Schutzgruppe mit Hilfe einer Base entfernt wird, zählen zu den einsetzbaren Basen anorganische Basen wie Alkalimetall- (z. B. Natrium, Kalium etc.) oder Erdalkalimetall- (z. B. Calcium, Magnesium etc.) -Hydroxide, -Carbonate etc., organische Basen wie Metallalkoxide, organische Amine, quatemäre Ammoniumsalze etc. sowie basische Ionenaustauschharze, und die Wahl der Base hängt im einzelnen von der speziellen Schutzgruppe und anderen Bedingungen ab.
Wenn die Entfernung einer Schutzgruppe mit einer Säure oder einer Base in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, wird im allgemeinen ein hydrophiles organisches Lösungsmittel, Wasser oder ein gemischtes Lösungsmittel verwendet.
Wenn die Schutzgruppe durch Reduktion entfernt wird, können, je nach der speziellen Schutzgruppe und anderen Bedingungen, verschiedene Methoden benutzt werden, beispielsweise eine Kombination eines Metalls wie Zinn oder Zink oder einer Metallverbindung wie Chrom(II)chlorid oder Chromacetat und einer organischen oder anorganischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure oder Salzsäure, die katalytische Reduktion in Gegenwart eines metallischen Hydrier-Katalysators oder dergleichen. Zu den für die katalytische Reduktion verwendbaren Katalysatoren gehören beispielsweise Platin-Katalysatoren wie Platindraht, Platinschwamm, Platinmohr, Platinoxid, kolloidales Platin etc., Palladium-Katalysatoren wie Palladiumschwamm, Palladiummohr, Palladiumoxid, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat, Palladium auf Aktivkohle, Palladium auf Silicagel, kolloidales Palladium etc., Nickel-Katalysato-ren, wie reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel, Urushi-hara-Nickel etc. und dergleichen.
Im Fall der Reduktion mittels eines Metalls und einer Säure können eine Metallverbindung eines solchen Metalls wie Eisen, Chrom oder dergleichen und eine anorganische Säure wie Salzsäure oder eine organische Säure wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure verwendet werden. Die Entfernung einer Schutzgruppe durch Reduktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, und zu den Lösungsmitteln, die zweckmässigerweise bei der katalytischen Reduktion verwendet werden, gehören beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propylalkohol, Isopropylalkohol etc., Ethylacetat und dergleichen. Die Reduktion mittels eines Metalls und einer Säure wird zweckmässigerweise in Wasser, Aceton oder dergleichen durchgeführt, jedoch wenn die Säure flüssig ist, kann sie auch als Lösungsmittel dienen.
25
Bei den Methoden, bei denen eine Säure, eine Base oder ein Reduktionsverfahren zur Anwendung gelangt, wird die Reaktion im allgemeinen unter Bedingungen durchgeführt, die sich vom Abkühlen bis zum Erwärmen erstrecken.
5 Wenn die Schutzgruppe durch Reaktion eines Imino-Halogenierungsmittels und danach, erforderlichenfalls, eines Imino-Veretherungsmittels sowie nachfolgende Hydrolyse entfernt wird, gehören zu den einsetzbaren Imino-Halogenierungsmitteln beispielsweise Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phos-10 phortribromid, Phosphoroxidchlorid, Thionylchlorid, Phosgen etc. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, jedoch wird die Reaktion gewöhnlich bei Raumtemperatur oder unter Kühlung durchgeführt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird danach mit einem Imino-Veretherungsmittel umgesetzt, wozu Alkohole und 15 Metallalkoxide zählen. Zu den Alkoholen gehören Alkanole wie Methanol, Ethanol, Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, tert-Butanol etc. und ebenso solche Verbindungen, in denen die Alkyl-Struktureinheiten der vorgenannten Alkohole mit einer Alkoxygruppe wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, 20 Butoxy oder dergleichen substituiert sind. Zu den Metallalkoxiden gehören Alkalimetallalkoxide wie Natriumalkoxide, Ka-Iiumalkoxide etc. und Erdalkalialkoxide wie Calciumalkoxide, Bariumalkoxide etc., die sich von solchen Alkoholen wie den vorgenannten ableiten.
In dem Fall, in dem die Schutzgruppe beispielsweise ein Rest einer organischen Carbonsäure ist und ein Substituent wie freies Amino, Hydroxyl, Mercapto, Carboxyl oder eine Sulfogruppe an dem der Carbonylgruppe des Carboxylrestes benachbarten Kohlenstoffatom gebunden ist, ist es vorteilhaft, eine Vorbehandlung 30 zur Verstärkung des Nachbargruppeneffekts eines solchen Substituenten durchzuführen, um die Reaktionsfähigkeit der Carbonylgruppe zu erhöhen, bevor die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe durchgeführt wird. Dies wird beispielsweise an dem Fall erläutert, in dem der Substituent an dem der Carbonyl-35 gruppe benachbarten Kohlenstoffatom eine freie Aminogruppe ist. In einem solchen Falle kann die Schutzgruppe dadurch entfernt werden, dass zunächst die Aminogruppe in eine Thiou-reidogruppe überführt wird und danach die Deacylierung durchgeführt wird, oder aber durch Einsatz eines beliebigen anderen 40 Verfahrens zur Spaltung einer Peptidbindung.
Die Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird, ist nicht kritisch und kann im Hinblick auf die spezielle Schutzgruppe und das spezielle Verfahren zur Entfernung der Schutzgruppe gewählt werden, wenn auch bevorzugt wird, die Reaktion 43 unter milden Bedingungen durchzuführen, die sich etwa vom Kühlen bis zum Erwärmen erstrecken.
Wenn bei den vorbeschriebenen Reaktionen R und/oder R1 eine carboxylhaltige Gruppe ist, kann ein an der Carboxylgruppe gebildetes Derivat in die freie Carboxylverbindung überführt 50 werden.
Die von der Schutzgruppe befreite Verbindung (I), die auf diese Weise erhalten wurde, kann in üblicher Weise wie oben beschrieben, in ein gewünschtes Salz umgewandelt werden.
Die Verbindung (I), die eine Sulfogruppe enthält, kann im 55 allgemeinen mit einer Base unter Bildung eines Salzes reagieren. Auf diese Weise kann die Verbindung (I) als Salz erhalten werden, und das so hergestellte Salz kann weiter in die freie Form oder in ein anderes Salz überführt werden. Die in freier Form anfallende Verbindung (I) kann in eines ihrer Salze umgewandelt 00 werden.
Die in Form eines Salzes vorliegende Verbindung (I) kann beispielsweise unter Verwendung einer Säure in die freie Form überführt werden. Als Säure wird vorteilhafterweise, je nach der Art des speziellen Salzes und anderen Bedingungen, eine anorga-f'5 nische Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder eine organische Säure wie Ameisensäure, Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure verwendet. Alternativ kann ein saures Ionenaustauschharz oder dergleichen verwendet werden. Als
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16
Lösungsmittel wird im allgemeinen ein hydrophiles organisches mein bevorzugt, dass die Reaktion innerhalb kurzer Zeit zu
Lösungsmittel wie Aceton, Tetrahydrofuran, Methanol, Etha- vollständigem Umsatz führt. Die resultierende Verbindung (I) in noi, Dioxan oder dergleichen, Wasser, oder ein gemischtes freier Form kann in bekannter Weise wie im Vorstehenden
Lösungsmittel verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei beschrieben, isoliert werden.
Raumtemperatur durchgeführt, aber sie kann auch unter Kühlen 5 Die in der vorliegenden Erfindung verwendete Ausgangsveroder unter Erwärmen durchgeführt werden. Die Reaktionsdauer bindung (II) kann beispielsweise nach einem der nachstehend hängt von der speziellen Säure, dem benutzten Lösungsmittel angegebenen Verfahren oder dazu analogen Verfahren herge-und der gewählten Reaktionstemperatur ab, und es wird allge- stellt werden :
Verfahren 1)
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T >•
H H
cT-^H
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K2S20»
H H
ArCHîOCONHkÊ i^CO*CH3
(VI)
é
H
H H
Acylierunq oder
I Einführung einèr
-NH Schutzgruppe
(vi)
co2ch3
è ^HrTVoca
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h2
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r ochî
Ç^COjCHs
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(m)
Verfahren 2) H H M H
ArCHîOCONHvi |^C02CH3 NaBHi, ArCHjOCONH^s =^CH2OH
I . *
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bHj^OCHa oén3
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H H
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K2S2O8
ch2-0-och3
(1 ) oda h h h h archîoconh^s s^ch2ococh> hi han^ = =^ch2ococh>
O
3
Pd-C
H
(a)
(s)
Acylierung oder^
Einführung einer Schutzgruppe
H H R1' = È^CHîOCOCHS
if Nh
(XI)
17
Verfahren 3) „
CliiNHNHî HîN-J ^COsCHj
COjCHS"
<y bHï-O-ocHa (nv) /
OCHi
Acylierung pj u oder W't sXO«CH3
O'
-N
bHi-O-OCHs (9} OCHj
NaBH*
Einführung einer Schutzgruppe q
->
•7
-N
(ïï) btK30CH'
OCHs
H H H H
R1'* Ï^CHzOH CHsSOjC^ R1' = -:^CH2OS0aCH9 K»S»0E
r" >
Cr
OCHj
Çf'r
-N
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OCH,
H H H H
R"* .O-hOSOïCHs Nai TO's = C\hl d-k
N N
Il v'i
N aî> i
CH
R
(m)
H H
ty—nH
(ïDf )
<y—nH
(lï)
N—N H II .CH,S-^N
CH3
Verfahren 4)
h h . rr x, h h a
N3^* ì ,Ar H2 HZN r S/Ar pä^ !
H H
O
_n
H
r -, Ar _ Rj " " A. 5—| Acylierung ode^ :ç
—nh Einführung einer J—NH
Schutzgruppe O
(XXI)
(XXII)
(xxm)
Verfahren 5)
H H
Nj^ p-CHïCH(OCI-U), Ili
Cf
-N
Pd-C
CHz-Q-OCH,
(XIIY) X
OCHj
H H
HiN^i t/CHjCH(OCH3 ),
çf—n
NCH2-/_VOCHj un) f
OCH,
657610-2
Acylierung
Einführung einer Schutzgruppe çf
18
m/h h
R1^ |-CH2CH(OCH3): K2S2O»
-N
CH1-O-ÜCH3
(XXYl) /
OClh h h
R.'.;1 •" ClhCHCOCH,), AcOil I!'JC ï- CHïCHO Jones-0 xidation
->■
1 m
(f h
UXVÏ)
cf
.n
H
(XJW)
K>' = ? CHtCOiH CHzN*
(r
-NH
CIXiX)
R>'? ? CHvCO:CH3
cr h
( XXX)
Verfahren 6)
h h
ArOCHîCONÛ E >-Ar h h
KjSzܫ ArOCHrCONH ; r Ar
1
(XXI )
\:h
OCH )CH
(XX»)
Verfahren 7)
r"? ? coachi
K2S2Q«
Gr
(XY)
\:h och3
R" H ?COîCH3
Nu er (XXB)
H
Verfahren 8)
R'iV V^CHaOH ŒhnQ-SOzCi? R1^ _j^CH2 OSOï-^-CHJ
-N
(x^n qchs
(7
-N
bHx-Q-'
OCHa
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H H
n a 1 R"= f.CHîI * <
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NaN,
or
-n
(xxxy)
och3
OCIh
657610-2
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N
OCHa
(nXY1) ofcHa
H H
H2 R" = = CH1NH2 CHaCOC^ R''j
H H
pd -c
T
-n
C?
(ïxxva)
\:hi-/v0chì
fch,
r
CH:NHCOCHa
(f
-N
\:h2^-OCH3 (™} £
K2SiOs R1'" 5 CH2NHCOCH3
a
'H
(XXJGX)
Verfahren 9)
O
Y
O ^ O
NJ CO0CH0 DBU
•Ns ch2-^)-°ch3
"fi,
(XIV) 3,4-cis-Form
O
O
co2ch3 ch3nhnh2
n.
O CH
i-Q-
och-j och-
(xl)
3,4-trans-Form
HoN z ■
O
,C02CH3
N.
Acylierung oder Rx CO2CH3
• j.
xcho -ytv och-i einführung
P
OCH-
3 einer Schutzgruppe
O"
N
( XLI ) 3,4-trans-Fnrm
S CH2"^)-OCH3
(xlii) 0ch3 3/4-trans-Form k2S20j
R
1
,.C02CH3
<f N
H
(XLm) 3,4-trans-Form
657610-2
20
Verfahren 10)
11 H H R -t _j, CH2I
NaBH3CN
R
.H H
CT
n
^h2 -^-och3 och-.
(XXXV)
K2S2O8 R >
1' h h ch3
r
0
n h
(xlv)
20
t ch3
0
n
5" -s
(XLIV)
CH-r-C voch3 octi3
Verfahren 11)
O
i • h h r - ch2oh
0^H
N.
CH
rO-
och-
(xvi) och3
O
R ? H CHpN
-■r 2-
. n
0
CH
2hq-OCH3
öch3
(xlvi)
nh2nh2-h2o
r11 h h
R ^VCH2NH2
!—N
O" ^CH2_^y_OCH3 ocho
(xxxvii) j
Verfahren 12)
/Ar
A, +
ohc ch
( xlvi i ).
nh2
och-
(XLvm)
Ar
H-
n och3
(xlix)
1) Et3N
2) □
O
H H
n
Ar
CH-
1) CH3NHNH2 ArCH2OCONH H H
O'
-n va
2) ArCH2OCOCl
OCH-
NL_i
O
.Ar CH-
"N
a
OCH-
(L)
(LI)
21 657610-2
1) 03
ArCH2OCONH
H H y Ce(N03)4'2NH4N03
2) Me 2 S X CH3 " ^
och3
HH «' 1) «21 Pd-C R-xH H^° ^
O ni'
ArCH2OCONH^!^J/JL^ CH
2) Acylierung J, .jg q- ''H oder Einfüh- o H
rung einer m) Schutzgruppe (Liv)
Verfahren 13)
H H
ArCH2OCONH . H 5 CO2CH3 K2C03
CT N x
CH2~Ç)- och3 (V) . OCHo
ArCH2OCONH ,H ** C02H 1) (COCl)2
1 2) EtOH
J>— N
X CH2-^)-OCH3
(LV) OCHq
ArCH2OCONH H ? C02Et r
1) K2S2O{
2) H2,Pd-C
ch2-Ö-°ch3
(LVI )
OCH-
H2N
H H c02Et AcY1ierun9' oder R
H H C02Et
O
i-
N
H
(lvii;
Einführung einer Schutzgruppe
(Lvnr)
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Verfahren 14)
22
ArCH2OCONHv? ^ C02CH3 ■NH
O
(VI)
k2co3
ArCH2OCONH
H H
.co2h
(f "NH
(LIX)
(ch3)2nh dcc arch2oconh h h r
o^NH
(LX)
j^CON (CH3) 2
1) H2, Pd-C
2) Acylierung oder Einführung einer Schutzgruppe r1'\J ? CON(CH3)2
o
-N
h
(LXI)
Verfahren 15)
/
Ar
OHC
(LXII)
ch2nh2
>r0CH3
och.
'3
(Lxni).
Ar
1) Et3N
CH2 -^>-°ch3 )CÌ^NCH2C0C1 CH3Ö 0
(LXIV)
O
N
h h Ar
O
H2,PdrC
0
N
ch och o och.
(LXV)
0
H H
N
O j,— jj O \
(LXVI)
ch-
och-
1) ch3nhnh2
h2n
H H
2) ArCH2OCOCl
3) K2S20g
4) H2, Pd-C
Acylie-CH2CH2Ar rung oder
Einführung einer Schutzgruppe r1L? =^CH2CH2Ar
(LXVII)
(/~NH (Lxvm )
23
657610-2
Verfahren 16)
H H
ArCH20C0NH%^jC02CH3 NH4OH
H H
ArCHoOCONH ; CONH
- nh O H
(VI)
1) H-j, Pd-C 1«
2 , E -^-CONHj
Acylierung oder j
Einführung einer Ö H
Schutzgruppe
H
(LXX)
r
NH O
(LXIX)
T
Verfahren 17)
-N
1) LiN(isoPr)2
N
3\
O 'X1 2> Cfl3"t>E02N3 O' (LXXI)
N o trans-Form (LXXII)
1). Jones-Oxidation 3V ,.CH2C02CH3 ^ Y-i
2) CH2N2 oj_NH
trans -Form (LXXHI)
1) H2,Pd-C >
2 )
' Acylierung oder Einführung einer Schutzgruppe
In den vorstehenden Formeln steht Ac für Acetyl, Et für Ethyl, Me für Methyl, iso-Pr für Isopropyl, Ar für Aryl, R1' für eine acylierte oder geschützte Aminogruppe, DBU für 1,3-Diaza-bicyclo[5,4,0]-undecen und DCC für Dicyclohexylcarbo-diimid.
Zu den in den vorbeschriebenen Verfahren 1) bis 17) eingesetzten Ausgangsmaterialien gehören beispielsweise cis-3-Amino-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-carbonsäure-methylester (IV), derin J. Am. Chem. Soc. 99,2352 (1977) beschrieben wurde; cis-l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-phthali-mido-2-oxoazetidin-4-carbonsäure-methylester (XIV), der in der JP-OS136 694/1976 beschrieben wurde; cis-3-Azido-4-phe-nyl-2-oxoazetidin (XXI), das in J. Org. Chem. 34,1477 (1969) beschrieben wurde; cis-3-Azido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-(2,2-dimethoxyethyl)-2-oxoazetidin (XXIV), das in J. Am. Chem. Soc. 101,4730 (1979) beschrieben wurde; cis-l-(3,4-Dimethoxybenzyl)-3-phenoxyacetamido-4-phenyl-2-oxoazeti-din (XXXI), das in Synthesis 1979,543 beschrieben wurde; sowie trans-Form
(LXXIV)
2,2-Dimethyl-l-aza-3-oxabicyclo[4,2,0]octan-8-on (LXXI), das in J. Am. Chem. Soc. 100,313 (1978) beschrieben wurde. Die Ausgangsmaterialien sind jedoch nicht auf diese beispielhaft genannten Stoffe beschränkt, und jede Verbindung, die den 55 Zweck der vorliegenden Erfindung erfüllt, kann als Ausgangsmaterial verwendet werden. Beispiele für diese Ausgangsmaterialien werden in den nachfolgenden Bezugsbeispielen angegeben.
Die vorliegende Erfindung wird durch die im folgenden 60 angegebenen Beispiele und Bezugsbeispiele hinsichtlich weiterer Einzelheiten erläutert. Es ist jedoch daraufhinzuweisen, dass diese Beispiele nur der Erläuterung der Erfindung dienen sollen, dass die vorliegende Erfindung j edoch nicht auf die durch die Beispiele beschriebenen Fälle begrenzt wird. Dementsprechend 65 lassen der Erfindungsgedanke und der Umfang der Erfindung weitreichende Variationen zu.
In den folgenden Bezugsbeispielen und Beispielen wurde die Elution bei der Säulen-Chromatographie aufgrund der Überwa-
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24
chung des Vorgangs mit Hilfe der TLC (Dünnschicht-Chromatographie) durchgeführt. Für die TLC wurden vorbeschichtete TLC-Platten 60F254-Merck, für die Entwicklung das gleiche Lösungsmittel wie das für die Elution bei der Säulenchromatographie verwendete Elutionsmittel sowie ein UV-Detektor verwendet. Die die gesuchte Verbindung enthaltenden Fraktionen, die durch einen rot-purpurfarbenen Fleck nach Behandlung mit Ninhydrin, Besprühen mit48-proz. HBrund anschliessendem Erhitzen zur Hydrolyse identifiziert wurden, wurden gesammelt.
In denjenigen Fällen, in denen zwei Arten Lösungsmittel für die Entwicklung verwendet wurden, wird das erstgenannte Lösungsmittel zur Elution und Entfernung von Nebenprodukten von der Säule benutzt, und das als zweites erwähnte Lösungsmittel wird zur Elution der gesuchten Verbindung eingesetzt, sofern nicht hiervon abweichende Einzelangaben gemacht werden.
Falls nicht anders angegeben, wird die Trocknung einer Verbindung über wasserfreiem Natriumsulfat durchgeführt. Für die Reinigung mittels Säulenchromatographie unter Verwendung der Harze «Amberlite« oder «Sephadex» werden als Elutionsmittel, sofern nicht in den Beispielen und Bezugsbeispielen im einzelnen beschrieben, zunächst Wasser und danach wässriges Ethanol mit allmählich zunehmender Konzentration verwendet.
Das als «Amberlite» bezeichnete Harz ist ein von der Röhm & Haas Co., USA, hergestelltes Produkt. «Dowex» ist ein Produkt der Dow Chemical Co., und «Sephadex» ist ein Produkt der Pharmacia Fine Chemicals. Sämtliche Temperaturangaben sind unkorrigiert, und die Prozentangaben beziehen sich in allen Fällen, mit Ausnahme der die Lösungsmittel betreffenden Angaben, auf das Gewicht. Bei den Lösungsmitteln beziehen sich die Angaben auf das Volumen.
Die mitgeteilten NMR-Spektren wurden mit den Varian-Geräten EM 390 (90 MHz) oderT60 (60 MHz) unter Verwendung von Tetramethylsilan als innerer oder äusserer Standard gemessen. Sämtliche ô-Wertesindinppm angegeben. Das Symbol s steht für ein Singulett, d für ein Dublett, q für ein Quartett, ABq für ein Quartett des Typs AB, t für ein Triplett, dd für ein doppeltes Dublett, m für ein Multiplett, sh für eine Schulter, br für breit und J für eine Kopplungskonstante.
Die in den Beispielen und Bezugsbeispielen benutzten Symbole und weiteren Abkürzungen haben jeweils die folgenden Bedeutungen:
mg
=
Milligramm g
=
Gramm ml
=
Milliliter
1
=
Liter
Zers.
=
Zersetzung
PPm
=
Teile pro 1 Million Teile (parts per million)
mmol
=
Millimol
M
=
Molar (Konzentration
Hz
=
Hertz ph
=
Phenyl
Me
=
Methyl
Et
=
Ethyl ca.
=
circa
°C
=
Grad Celsius max
=
maximal
NMR
=
Kernmagnetische Resonanzabsorption
IR
=
Infrarotabsorption
DMSO
=
Dimethylsulfoxid
D,0
Schweres Wasser
Experimentelle Prüfung Die nachstehenden tabellarischen Angaben betreffen die minimale Hemmkonzentration (MIC) einiger typischer Verbindungen (I) gemäss der vorliegenden Erfindung, die in den Arbeitsbeispielen erhalten wurden.
Methode:
Die minimalen Hemmkonzentrationen der untersuchten Verbindungen werden nach der Agar-Verdünnungsmethode bestimmt. Danach werden jeweils 1,0 ml einer wässrigen Lösung, hergestellt durch Verdünnungsreihen der untersuchten Verbindungen, in eineTest-Petrischale gegossen. Anschliessend werden 9,0 ml Trypticase-Soja-Agar dazu gegossen, und die Flüssigkeiten werden gemischt. Auf die Misch-Agar-Platte wird eine Schleifenfüllung einer Bakterien-Suspension (ca. 108CFU/ml) des betreffenden Test-Organismus aufgestrichen. Nach Inkubation über Nacht bei 37 °C wird die jeweils niedrigste Konzentration der Verbindungen, die dem Augenschein nach eine vollständige Hemmung des Wachstums des Test-Mikroorganismus bewirkt, als die minimale Hemmkonzentration bewertet.
Test-Mikroorganismen:
(1) Enterobacter cloacae IFO 12937
(2) Klebsiella pneumoniae TN 1711
Ergebnis:
(ug/ml)
Verbindung Mikroorganismus
(1) (2)
Beispiel Nr. 65
6,25
0,2
Beispiel Nr. 68
3,13
0,78
Beispiel Nr. 72
1,56
-
Beispiel Nr. 133
1,56
0,39
Beispiel Nr. 136
-
1,56
Beispiel Nr. 138
-
6,25
Beispiel Nr. 144
6,25
3,13
Beispiel Nr. 147
3,13
0,39
Beispiel Nr. 158
3,13
6,25
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 201,9 mg cis-3-[2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-4-carbon-säuremethylester (syn-Isomer) in 3,5 ml N,N-Dimethylformamid werden 159,2 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydridkomple-xes gegeben und die Mischung wird bei Raumtemperatur 5 Tage gerührt. Danach werden zusätzliche 80 mg des Pyridin-Schwefel-säureanhydrid-Komplexes zugegeben, und das Rühren für weitere 2 Tage fortgesetzt. Zum Reaktionsgemisch werden 50 ml Äther gegeben, was zu einer Verfestigung der unlöslichen Anteile führt. Die überstehende Ätherschicht wird dekantiert und weiterer Äther wird zugefügt, um die unlöslichen Anteile zu waschen. Die Ätherschicht wird erneut dekantiert und die zurückbleibenden unlöslichen Feststoffe in 5 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird filtriert, und das Filtrat wird durch eine Säule von Dowex 50 W-Harz (Na-Form) gegeben. Das aus der Säule Ausfliessende wird lyophilisiert und das Lyophilisat in einer minimalen Menge Wasser gelöst, dann durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II-Harz gereinigt und erneut lyophilisiert, wobei das Natrium-cis-3-[2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
IR vKBrcm_1: 3400, 3225, 1780, 1735, 1670, 1055.
maj:
NMlUdg-DMSO, ppir.) : 3 . 6 ( s , -COOCH-j ) , 3.84 (s, =N-OCH2) ,
4.29(S,C1-CH,-), 4.45(d,J=6Hz,C.-H),
S H
5.38(d.d,J=6,8Hz,C3-H), 7.23(s, •£) ,
9.41 (d,J=8Hz,NHgO ) .
Beispiel 2
Unter Eiskühlung und Rühren werden 23,85 mg Natriummo-nomethyldithiocarbamat zu 2 ml einer wässrigen Lösung gegeben, die 85 mgNatrium-cis-3-[2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
25
657610-2
2-methoxyiminoacetamido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer) enthält. Das Rühren wird bei Raumtemperatur 40 min fortgesetzt, und eine weitere Menge von 7 mg Natriummonomethyldithiocarbamat wird zugegeben. Das Rühren wird für weitere 30 min fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das Filtrat mit Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wird durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt und dann lyophilisiert, wobei Natrium-cis-
3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
10
XR vKBrcra-1 max
3350, 1.775 , 1055.
HMR(dg-Di4SO, ppm) : 3 . fil (s,-COOCl!3) , 3 .81 (s ,=N-OC»3) , 4.45(d,J=6Hz,C4-H), 5.35(d.d,J=6,8Hz, C,-H), 6.56(s, V1)/ 7.1(br.s,-NH2),
.,,, 6.56(s, "r ).
NHÜ_ ,
9.33(d,J=8Hz, '
O"
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 418 mg cis-4-Acetoxymethyl-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxo-azetidin (syn-Isomer) in 3 ml N,N-Dimethylformamid werden 318 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Eine weitere Menge von 159 mg des Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes wird zugegeben und das Rühren für weitere 48 h fortgesetzt, worauf eine zweite Menge von 159 mg des Komplexes zugegeben und das Rühren für weitere 70 h fortgesetzt wird. Dann wird Äther zum Reaktionsgemisch gegeben, wodurch sich die unlöslichen Anteile verfestigen. Der Äther wird dekantiert und weiterer Äther wird zum Waschen der unlöslichen Anteile zugegeben, die dann durch Filtration gesammelt werden. Die erhaltenen Kristalle werden in 5 ml Wasser gelöst und die Lösung filtriert. Das Filtrat wird durch eine Säule mit Dowex 50W-Harz (Na-Form) gegeben. Das Lyophilisat des aus der Säule Ausfliessenden wird in 5 ml Wasser gelöst, anschliessend durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-4-Acetoxymethyl-3-[2-(2-chloracet-amido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
T_ ,,KBr -1 IR v cm : max
3400, 3250, 1760, 1665, 1045.
NHRfdg-DMSO, ppm): 1.95(s,-OCOCH3), 3.83(s,=N-OCH3),
3.8-4.4(m,C4-H & -CH2OCO) ,
4.3(s,C1CH2-)
5.15(d.d,J=4 .5,8lIz,C-.-II) , 7 3 (s _ - . _ NIL 3 ' ' •J fi,
9.3 (d,J=8Hz,
Beispiel 4
Unter Eiskühlen und Rühren werden 41 mg Natriummono-methyldithiocarbamat zu 4 ml einer wässrigen Lösung gegeben, die 150 mg Natrium-cis-acetoxymethyl-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-l-sulfo-nat (syn-Isomer) enthält. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 30 min gerührt und eine weitere Menge von 10 mg Natrium-monomethyldithiocarbamat zugegeben. Das Rühren wird für weitere 30 min fortgesetzt, und die Reaktionsmischung wird filtriert. Das Filtrat wird mit Äther gewaschen, und die wässrige Lösung wird durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt und dann lyophilisiert, wobei Natrium-cis-4-acetoxy-methyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
IR VmaxCm_X: 3425< 3300 ' 1760, 1660, 1050.
NMR(dg-MSO, ppm): L . 9 4 (s , -OCOCH-j ) , 3 . 78 (s , =N-OCH3 ) ,
3.9-4 .'1 (m,C4-H i -CII2OCO) , 5.15(d.d,
J=4.5,HIIz,C,-H) , 6 . 66 (s , ") , 7.1(br.s,
-> -NH
-NU ) , 9.2 (d, J=8Hz , l_N> •
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 150 mg cis-3-Benzyloxicarboxamido-4-(l-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-2-oxoazetidin in 2 ml N,N-Dimethylformamid werden 137 mg eines Pyridin-Schwefelsäure-anhydrid-Komplexes gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Eine weitere Menge von 70 mg des Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes wird zugegeben und das Rühren für weitere 2 h fortgesetzt. Dann wird Äther zum Reaktionsgemisch gegeben, worauf die unlöslichen Anteile sich verfestigen. Der Äther wird dekantiert und weiterer Äther wird zum Waschen der unlöslichen Anteile zugegeben, die dann durch Filtration gesammelt werden. Die erhaltenen Kristalle werden in 15 ml Wasser gelöst und filtriert, das Filtrat wird durch eine Säule mit Dowex 50W-Harz (Na-Form) geleitet. Das aus der Säule 15 Fliessende wird lyophilisiert und das Lyophilisat in 5 ml Wasser gelöst, durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt und dann lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-benzyloxi-carboxamido-4-(l-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-2-oxoazeti-din-l-sulfonat erhalten wird.
20 IRv™r cm"1: 3300,1775,1690,1055,
NMR(d6-DMSO, ppm): 8,87 (s,-NCH3), 3,8-4,3 (m, C4-H & CHjS-), 4,96 (d.d, J=5,10Hz, C3-H), 5,1 (s, -CH,0-), 7,35 (s, -C6H5), 8,16 (d, J=10Hz, -NH).
25
Beispiel 6
Zu einer Lösung von 202 mg cis-3-[2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-4-carbon-säuremethylester (anti-Isomer) in 3,5 ml N ,N-Dimethylform-30 amid werden 159 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Kom-plexes gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 4 Tage gerührt. Eine weitere Menge von 80 mg des Pyridin-Schwefelsäu-reanhydrid-Komplexes wird zugegeben, und das Rühren wird einen weiteren Tag fortgesetzt. Danach werden 50 ml Äther ? zugefügt, was die Bildung von sirupartigen, unlöslichen Anteilen verursacht. Die überstehende Ätherschicht wird dekantiert und weiterer Äther zugegeben, um die unlöslichen Anteile zu waschen. Die Ätherschicht wird erneut dekantiert und die zurückbleibenden sirupartigen unlöslichen Anteile in 6 ml Was-40 ser gelöst. Nach Filtration wird das Filtrat durch eine Säule mit Dowex 50W-Harz (Na-Form) gegeben. Das Lyophilisat des aus der Säule Fliessenden wird in einer minimalen Menge Wasser gelöst, dann durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-[2-(2-chlor-43 acetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methoxy-carbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (anti-Isomer) erhalten wird.
IRvKBrcra_1: 1760, 1670, 1040.
max
NMR(dg-DflSO, ppm): 3 . 69 (s, -COOCH-j ) , 3.98(s,NOCH3), 50 4 .35 (s,C1-CH2-) , 4 .49 (d , J=6Hz ,C4-Il) ,
35
5.41(d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7.99(s, 9.14 (d,J=8Hz, NHÌ71).
Y>.
er
55 Beispiel 7
Unter Eiskühlen und Rühren werden 21 mg Natriummono-methyldithiocarbamat zu 2 ml einer wässrigen Lösung gegeben, die 85 mg Natrium-cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-60 sulfonat (anti-Isomer) enthält. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt und weitere 7 mg Natriummonomethyldithio-carbamat zugegeben. Das Rühren wird eine weitere Stunde fortgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch gefiltert und das Filtrat mit Äther gewaschen wird .Die wässrige Schicht wird durch 65 Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-2-sulfonat (anti-Isomer) erhalten wird.
657610-2
26
IR vKBrcm 1 max
1760, 1050.
NMRCdg-DMSO, ppm): 3.68(s,-COOCH3), 3.92 (s,=N0CH3), 4.46(d,J=6Hz,C4-H), 5.36(d.d,J=6,8Hz,
C,-H), 7.03(br.s,-NH,), 7.38(s, Y).
«3 NH——, z ^
9.04(d,J=8!iz, ! ,}J .
cf-n
Beispiel 8
Zu einer Lösung von 112 mg cis-3-Phenylacetamido-2-oxo-azetidin-4-carbonsäuremethylesterin3,5mlN,N-Dimethylfor-mamid werden 159 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 5 Tage gerührt. Weitere 80 mg des Pyridin-Schwefelsäuren-Komplexes werden zugegeben, und das Rühren wird 1 weiterer Tag fortgesetzt. Danach werden 50 ml Äther zum Reaktionsgemisch gegeben, was die Bildung einer sirupartigen Ausfällung verursacht. Der Äther wird dekantiert und weiterer Äther wird zugegeben, um die sirupartige Ausfällung zu waschen. Der Äther wird erneut dekantiert und die sirupartige Ausfällung in 5 ml Wasser gelöst. Nach Filtration der Lösung wird das Filtrat durch eine Säule mit Dowex 50W-Harz (Na-Form) gegeben. Das Lyophilisat des aus der Säule Ausfliessenden wird in einer minimalen Menge Wasser gelöst und dann durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-4-methoxycarbonyl-3-phenylacetamido-2-oxoazetidin-l-sulfonat erhalten wird.
IRVmax cm"1:1770,1740,1650,1255,1055.
NMR(ds-DMSO, ppm): 3,46 (CH2CO & OCH3), 4,39 (d, J=6Hz), 5,25 (d.d, J=6,8Hz), 7,24 (s, C6H5), 8,82 (d, CONH).
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 30 mg cis-4-Acetamidomethyl-3-phenyl-acetamido-2-oxoazetidin in 0,7 ml N.N-Dimethylacetamid werden 52 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 69 h gerührt. Danach werden 35 ml Äther zum Reaktionsgemisch gegeben, was zur Bildung einer sirupartigen Ausfällung führt. Der Äther wird dekantiert, und weiterer Äther wird zum Waschen der Ausfällungzugegeben. Der Äther wird erneut dekantiert, und die zurückbleibende sirupartige Ausfällung wird in 1 ml Wasser gelöst. Nach Filtrieren der Lösung wird das Filtrat durch eine Säule mit Dowex 50W-Harz (Na-Form) gegeben. Das Lyophilisat des aus der Säule Fliessenden wird in einer minimalen Menge Wasser gelöst, dann durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-4-acet-amidomethyl-3-phenylacetamido-2-oxoazetidin-l-sulfonat erhalten wird.
IRv™r cm"1: 3400 (br), 1760,1640,1515,1255,1050.
NMR(D20, ppm): 1,91 (s, COCH3), 3,52 (d, J=6Hz, CH2N), 3,68 (s, CH2CO), 4,36 (d.d, J=5,5,6 Hz, c4-H), 5,19 (d, J=5,5Hz, C3-H), 7,38 (m, C6H5).
Beispiel 10
Zu einer Lösung von 250 mg cis-3-[2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-4-carbonsäu-remethylester (syn-Form) in 2 ml N,N-Dimethylformamid werden 190,4 mg Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplex gegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Zur Mischung werden weitere 95 mg des Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes gegeben, worauf weitere 24 h gerührt wird. Durch Zugabe von 20 ml Äther zum Gemisch verfestigten sich die unlöslichen Anteile. Die überstehende Ätherschicht wird verworfen. Zum Rückstand werden 20 ml frischer Äther gegeben, um den Feststoff zu waschen. Diese Prozedur wird wiederholt und die Ätherschicht verworfen und die unlöslichen festen Anteile in 20 ml Wasser suspendiert. Zu der Suspension werden 12 ml Dowex 50W-Harz (Na-Form) gegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Harz wird durch Filtration entfernt, und das Filtrat wird lyophilisiert. Das erhaltene Pulver wird in 20 ml Wasser gelöst, worauf durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt wird. Das so 5 gereinigte Produkt wird lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-[2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoacetamido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
10
15
IR Vmaxcm_1: 3600-3200, 1790-1750, 1700-1670, 1055. NMR(dg—DMSO, ppm): 1.23(3H,t,J=6Hz,CH2CH3>, 3.62
3H,s,COOCH3) , 4 .12 (2H,q,J^6Hz,CII2CH3) , 4.34(2H,s,C1CH2), 4.49(lH,d,J=6Hz, C4-I!) , 5.43(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H) , 7.29 (1Hs,s,S-,|H) , 9.40(lH,d,J=9Hz,C3-NH) , 12.92(lH,br.s,ClCH2CONH). Elementaranalyse : C14H15C1N5Na09S2-2H2°
20
berechnet: gefunden:
CU) H{%) 30.25 3.45 30.01 3.46
N (%) 12.60 12.46
Beispiel 11
25 Zu einer Lösung von 110 mg Natrium-cis-3-[2-(2-chloracet-amido-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoacetamido]-4-methoxycarb-onyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) in 8 ml Wasser werden unter Eiskühlen 30 mg Natriummonomethyldithiocarbamat gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt, 30 worauf weitere 10 mg Natriummonomethyldithiocarbamat zugegeben werden. Nachdem die Mischung eine weitere Stunde gerührt worden ist, wird das erhaltene Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wird durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt 35 und dann lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thia-zolyl)-2-äthoxyiminoacetamido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazeti-din-2-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
IRVmaxCm~1: 3500-3300, 1790-1750, 1680, 1625, 1055. NMR (dg—DMSO, ppm): 1.21 (3H, t, J=7Hz ,CH2C1I3 ) , 3.6K3H, s,COOCII3), 4 .07 (2H,q, J=7Hz,CH2CH3) , 4.4" (lH,d,J=6Hz,C4-H), 5.39(1H,37d,J=6,9Hz, C3-H), 6.56 (1H,s,S^H) , 7.15(2H,br.s, NH2), 9.30(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
40
45
Elemefttaranalyse:
C12H14N5Na08S2-2H2°
berechnet: gefunden:
CU) 30.06 30.33
HU) 3.78 3.53
NU) 14.61 14.76
50
Beispiel 12
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 10 wurde erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(n-propoxy-imino)acetamido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoacetidin-l-sulfonat 55 (syn-Isomer).
3250, 2970, 1780, 1750, 1680, 1055.
0.89(3H,t,J=7Hz,CH2CH2CH3), 1.65
IR v^cm"1:
max
NMR(dg-DMSO, ppm):
60
(2H,sextet,J=7Hz,CH2CH2CII3) , 3.60(3H, s,COOCH3) , 4.01(2H,t7J=7IIz,CH2CH2CH3) , 4.32(2!I,s,C1CH2) , 4 .4 8 (1H, d7J^6IIz, C4~H) 5.43(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7.25(lH,s, ^jf11) , 9.4 (1H,s,J=9Hz,C3-NH) , 12.9 (1H, br.s,ClCH3CONH).
65 Elementaranalyse: c"l5i!l7C^t'!5Na09S2 " /'2i!20
berechnet: gefunden:
CU)
33.18
33.19
HU) 3.34 3.51
-jS^
NU) 12.90 12.93
27
657610-2
Beispiel 13
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wurde erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(n-propoxyimino)-et-
amido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-2-sulfonat (syn-Isomer).
3425, 1780, 1750, 1680, 1620, 1055. 0.88(3H,t,J=7Hz,CH2CH2CH3)
1.62(211,
(311, s ,COOCII3)
4 .4 8 (lll,d, J=6Hz,C4-H) , 5.4 (lH,d7d7
7.14(2H, NH) .
T„ KBr -1 IR v cm max
NMR(d/.-DMSO, ppm) : o
,sextet,J=7Hz,CH2CH2CHjT, 3.61
J=6,9Hz,C3-H),
br.s,NII2)
3 . 98 (211, t, J=7Hz ,CII2CH2CII3)
6.52(lH,s,Sjj^)
Elementaranalyse :
C{%)
berechnet: 31.64 gefunden: 31.70
•2H20
9.31(lH,d,J=9Hz,C3-
:i3!i16N5Na08S2 " II ( % ) N(%)
4.09 14.19
3.81 14.43
Beispie 14
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 10 wurde erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-isopropoxy-iminoacetamido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
3600-3300, 1780-1750, 1700-1670, 1055. ppm): 1..23[6H,d,J=6Hz,CH(CHJ,) , 3.62
T„ KBr -1 IR v cm : max
NMR(d^-DMSO,
1.23[6H,d,J=6Hz,CH(CH3)2) , (3H, s ,COOCH3) , 4 . 31 [ 1H , m, CH (Cl'3 ) -, ] ,
4 .33(2H,s,C1CH2),
4 . 50 ( III, d , J = 6Hz ,
5.45(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H)
S. H
C4-H)
(1H,s
12.9 0(lH,br.s,ClCH2CONH).
7 .24
), 9.32(lH,d,J=9Hz,C,-NH) ,
Elementaranalyse : C(%)
berechnet: 31.61 gefunden: 31.5 8
C15H17C1N5Na09S2
2H20
H(S) 3.71 3.65
N (%) 12.29 12.28
IR v^cnf1 max
NMR(dg-DMSO, ppm):
J=6,9Hz,C -H) ,
-4-H) , 5.41(111,d.d, 6.53(111,s,%") , 7.12
(2H,br.s,NH2), 9.18 (1H,d,J=9Hz,C,-NH),
Elementaranalyse :
C (%)
C,,H.,NcNaO 13 16 5
berechnet: gefunden:
31.64 31.92
H ( % ) 4 .09 3.85
2
N(%) 14.19 14 .37
2H20
Beispiel 16
Auf die gleiche Weise.wie in Beispiel 10 wurde erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(n-butoxy-imino)acetamido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
: 2960; 1780, 1750, 1680, 1055.
ppm) : 0.89(3H,t,J=6Hz,CU2CH2CH2Cll3) , 1.1-1. 8(411, m,CH2CH2Cll2CH3) , 3.60T3N, s, C00CII,), 4 .04 (211,t, J = 611
T„ KBr -1 IR v cm : max
NMR(d,-DMS0, u
Elementaranalyse : C(%)
berechnet:
:i6H19C1N5Na09S2
2H20
gefunden:
32.91 32.58
II (%) 3.97 3.80
N(%) 11.99 11.83
Beispiel 17
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wurde erhalten : Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(n-butoxyimino)-acet-amido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-10 Isomer).
IR vKBrcm"L max
3450-3350, NMR(dg-Di4S0, ppm) :
1.1-1.
1790-1750, 1680, 1620, 1050. 0,89(3H,t,J=6Hz,CH2CH2CH2CH3),
15
(4H,m,CH2CH2CH2CH3), 3.61(3H, s,COO('Il3) , 4 .01(211, t, J=6llz,CH2CH1CH2CH3) 4 .47 (] H ,d, J=6ilz,C,-II) , 5 . 39TTÏÏ,d. d, J=
6,911/,C -II)
6.54 (1h,s,V) ,
7.13(2H,
br.s,illl2) , 9 .3 ( HI, d, J-9IÌZ , C3~NH) .
20
Elementaranalyse :
C14H18N5Na0°S
berechnet: gefunden:
CU) 33.13 33.01
H (%) 4 .37 4.10
2
N (%) 13.80 13.85
2I!20
25
Beispiel 18
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 10 wurde erhalten : Natrium-cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-benzyloxy-iminoacetamido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat 30 (syn-Isomer).
Tt, KBr -1 IR v cm : max
NMR(d,-DMSO, o
35
3550-3250, 1780, 1750, 1680, 1055. ppm): 3.52 (311,s,C00CH3) , 4.33 (211,s,
4 ,51(lH,d, J=6Hz,C4-H) , 5.16 (211,
s,PhCH2)
7.
12.9 ( 111 ,br.s,
C1C112 ) ,
5.49(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), .27TTÏÏ,s,Sîî;H) , 7.38 (5H,s,Ph-) , 9.59 (lH,d,J-9Hz,C3-NH),
Beispiel 15
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wurde erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-isopropoxyiminoacet-amido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-2-sulfonat (syn-Isomer).
3600-3200, 1780-1750, 1680, 1620, 1055.
1.20[6H,d,J=6Hz,CH(CH3)2], 3.62 (3H,s,COOCH3), 4.27[lH,septët7ÇH(CH3)2], 4 .47(111,d,J=61Iz,C.
ClCH2CONH).
40
Elementaranalyse:
t'19^17<'^^5^a<^9^2
•h2o berechnet: gefunden:
C (%) 38.03 38.07
H (%) 3.19 3.27
N(%) 11.67 11.72
45
50
Beispiel 19
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wurde erhalten : Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-benzyloxyiminoacet-amido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
IR vKBrcm max
3450-3325, 1780, 1750, 1675, 1620, 1055.
NMR(dg-DMSO, ppm): 3 .54 (3H,S ,COOC1I3) , 4.49(111, d,
J=6Hz,C4-H)
55
5 .12 (2H,s,PhCH2) , 5.42(111, d.d,J=6,9Hz,C3-H) , 6.57 (lïTTs, Y) -
7.16 (2H,br.s,NH2) , 7.37 (51I,s,Ph-) , (lH,d,0 = 9IIz,C3-NH) .
9.48
60
Elementaranalyse : C(
berechnet:
C.,H.,NcNaO 17 16 5
gefunden:
37. 70 37.26
H(%) 3.72 3.37
2
N (%) 12 .93 12.93
2H20
4 . 30 (211,5,01011,) , 4 .49 (1 II
-ii)
5.42 (III, d.d, J = G ,9llz,C -II)
(lll.s/V1) , 9. 37(111, d,J = 911z,C ,-NU)
Beispiel 20
z cu cu ch cu ) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 10 wurde erhalten:
2 3 65 Natrium-cis-3-[2-(5-chloro-2-chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
7 .20
IRVmaxCm . 1790, 1740, 1680, 1550,1060.
657610-2
28
NMR(df)-DMSO, ppm): 3,63 (3H, s, COOCH-,), 3,89 (3H, s, NOCH3), 4,37 (2H, s, C1CH,), 4,46 (1H, d, J=6Hz, C4-H), 5,40 (1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H), 9",48 (1H, d, J=9Hz, C3-NH), 13,1 (1H, br.s, C1CH-.CONH).
Elementaranalyse: CuHpCl-.N5O9S-.Na ■ 2H-.0 berechnet: C 27,09%, H 2,80%, NÌ2,15% "
gefunden: C 27,42%, H 2,80%, N 12,39%
Beispiel 21
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wurde erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-amino-5-chloro-4-thiazolyl)-2-methoxyimi-noacetamido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
IRv^cm"1: 3400,1780, 1750,1680,1620,1540,1060. NMR^dg-DMSO, ppm) : 3,64 (3H, s, COOCH3), 3,83 (3H, s, NOCH3), 4,44 (IH, d, J=6Hz, C4-H), 5,36 (1H, d.d, J=6,9Hz, Cr-H), 7,30 (2H, s, NH2), 9,32 (1H, d, J=9Hz, C3-NH). Elementaranalyse: CnHnClNsNaOgSz • 2H20 berechnet: C 26,43%, H 3,02%, N 14,01%
gefunden: C 26,11%, H 3,15%, N 14,13%
10
15
20
Dekantieren entfernt. Diese Prozedur wird 3 mal durchgeführt. Die erhaltene sirupartige, in Äther unlösliche Substanz wird in einer kleinen Menge Wasser gelöst, und die Lösung wird durch Dowex 50W-Harz (Na-Form) gegeben. Das Lyophilisat des aus der Säule Ausfliessenden wird in einer kleinen Menge Wasser gelöst, dann durch Säulenchromatographie am Amberlite XAD-II gereinigt und lyophilisiert, wobei Natrium-trans-3-[2-(2-chlor-acetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methoxy-carbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
IR vKBrcm 1 max
Beispiel 22
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 10 wurde erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyimi- 25 noacetamido]-4-(n-butoxycarbonyl)-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
3250, 1780, 1740, 1680, 1060.
KUr -1 TR v ein :
max
NMR (dg-BUSO, ppm) : 'l. 73-1.73 (711 ,ra, ClI-jCIIjCI^CHj) ,
3 . 80 ( ' Il, s , NOCH-j) , 4 .4 3 (211, s ,CX'CJll^ ) .
4 .40 ( ! il, ci, J=3Hz,C4-H) , 5 .40 (IH, d.d,
J=5,9Hz,C3-H) , 7.30(lH,s,S/1), 9.41 (lH,d,J=9Hz,C3-NH), 11.93 (1H,br.s, CICIljCONH) .
30
35
Elementaranalyse:
C(%)
C16H19C1N5Na09S2-"2°
1780, 1670, 1550.
NMR (dg, DMSO, ppm): 3 .7 (311, s ,COOCH3 ) , 3 . 9 (311, s ,NOCII _j) , 4.1(lll,d,J=2Hz,C4-H) , 4.35(211,s,C1CH2) , 4.8(lll,d.d,J=2,9Hz,C3-H) , 7.4 (1H,S, SVH) •- 9.6(lH,d,J=9Hz,C3-NH) .
Beispiel 25
Zu einer Lösung von 320 mg cis-3-[2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)acetamido]-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylesterin 2 ml N,N-Dimethylformamid werden 282,3 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes gegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 48 h gerührt. Weitere 141 mg des Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes werden zugegeben und das Rühren für weitere 24 h fortgesetzt. Danach werden 30 ml Äther zugegeben und die Ätherschicht durch Dekantieren entfernt. Diese Prozedur wird 2 mal durchgeführt. Die erhaltene sirupartige, in Äther unlösliche Substanz wird in 10 ml Wasser gelöst, die unlöslichen Anteile durch Filtrieren entfernt und das Filtrat durch eine Säule mit Dowex 50W-Harz (Na-Form) geleitet. Das aus der Säule Ausfliessende wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 10 ml konzentriert und durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-[2-(2-Chloracetamido-4-thia-zolyl)acetamido]-4-methoxycarbonyl-2-oxazetidin-l-sulfonat erhalten wird.
berechnet: gefunden:
33.95 33.79
H(%) 3.74 3.79
N(%) 12.37 12.39
KBr -1 IR v cm :
max
MMR(dg-DMÜO, ppm):
3600-3200, 1790-1760, 16B0, 1060.
'.2c; (211,
,3,1Lc1I2). 3. 56(311, s.
4C
Beispiel 23
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wurde erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-amido]-4-(n-butoxycarbonyl)-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
IR vKBrcm-1: 3450, 3320, 1790, 1750, 1670, 1050.
max
NMR (dß-DMSO, ppm): 0 . 7-1. 76 ,
3.80 (3H,S,NOCH3) , 4 .00 (2!l7t7CH^CÏÏJCH2CII3) ( 4.43(lH,d,J=5Hz,C4-H) , 5.33{ni7d.d , J=5,911z,C3-II) , 6. 56(111, s, Sj£l) , 7.13(2H, br.s,N!i2) , 9.41(lH,d,J=9Hz,C3-NH) .
Elementaranalyse: C14H18N5Na08S2 *H2°
C(S) H (%) N(t)
berechnet: 34.35 4.11 14.30
gefunden: 34.51 4.07 14.42
Beispiel 24
Zu einer Lösung von 180 mg trans-3-[2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-4-carbon-säuremethylester (syn-Isomer) in 1,8 ml N,N-Dimethylformamid werden 142 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt. 2 Tage später und 4 Tage später werden jeweils 142 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes zugegeben und die Mischung 7 Tage insgesamt gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden 50 ml Äther gegeben. Die Ätherschicht wird durch
COOCll ) , 4 .32 (2n,s7clcil2) , 4.43 (III,d, J=61Iz,C<)-II) , 5.29(1H,d.d,J=6,911z, C3-Il) , 92(111, s,'\H) , 8. 70(111, d,J= 911z, c J-::il} , 12. 56(111, br.s,ClCH2CONIl) .
45
Elementaranalyse: : C(Z)
berechnet: 29.97 gefunden: 30.13
CL2!l12C1N4Na08S2-H2°
i:(°o)
2.93 3.29
N (%) 11.65 12.02
50
55
60
Beispiel 26
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wurde erhalten : Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido]-4-methoxy-carbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat.
IR vKBrcm_1: 3330, 1790-1750, 1680, 1625, 1060.
max
NMR (dg-DMSO, ppm): 3 . 32 (2H, s ,C1I2 ) , 3.59 (3H,s,
COOCH3) , 4 .42 (lll,d,J=6Hz,C4-H) , 5.29 lH,d.d,.T=6,9Hz,C3-H) , 6 . 28 (1H, S , V*) , 7.20 (2H,br.s,NH2) , 8.59 (lH,d, J=9Hz\ C3-NH) .
Elementaranalyse :
C (%)
berechnet : 29.70 gefunden: 29.98
C10HllN4NaO7S2-H2°
H<%) 3.24 3.49
N (%) 13.85 13.53
65
Beispiel 27
Zu einer Lösung von 169 mg der ß-Form von cis-3{D-2-[4-(n-Butyl)-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido]-2-phenylacet-
29
657610-2
amido} -2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester (Bezugsbeispiel 39) in 1 ml N,N-Dimethylformamid werden 114 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. 10 Tage später und dann einen weiteren Tag später werden jeweils 57 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes zugegeben und die Mischung insgesamt 12 Tage gerührt. Zu der Mischung werden dann 20 ml Äther gegeben. Die Ätherschicht wird durch Dekantieren entfernt. Diese Prozedur wird 2 mal durchgeführt. Die zurückbleibenden unlöslichen Anteile werden in 25 ml Wasser suspendiert. Zu der Suspension wird Dowex 50W-Harz (Na-Form) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt. Das Harz wird durch Filtern entfernt und das Filtrat lyophilisiert, wobei ein Pulver erhalten wird, das in einer kleinen Menge Wasser gelöst wird. Die wässrige Lösung wird durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt, worauf lyophilisiert wird, wobei Natrium-cis-3-{D-2-[4-(n-Butyl)-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido]-2-phenylacetamido}-4-metho-xycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (ß-Form) erhalten wird. IRv^cm"1: 3410,1775,1720,1685,1290,1055. NMR(d6-DMSO, ppm): 3,09 (3H, s, COOCH,), 4,37 (1H, d, J=6Hz, C4-H), 5,20 (1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H), 5,54 (1H, d, J=7,5Hz, PhCH).
Elementaranalyse: Cy^NsNaOjoS • 2H20 berechnet: C 43,21%, H 4,94%, N 11,45%
gefunden: C 43,10%, H 5,08%, N 11,41%
[a]jf= -12,9° (c = 0,155, H20).
Die entsprechende Verbindung in a-Form wurde auf die gleiche Weise wie oben erhalten.
IRvScm"1: 3450,1780,1720,1680,1270,1055. NMR(d<rDMSO, ppm): 3,60 (3H, s, COOCH3), 4,47 (1H, d, J=6Hz, C4-H), 5,13 (1H, d.d, J=6,9 Hz, C3-H), 5,48 (1H, d, J=7,5 Hz, PhCH).
Elementaranalyse: C22H26NsNaO]0S • 2H20 berechnet: C 43,21%, H 4,94%, N 11,45%
gefunden: C43,66%, H4,85%, N 11,54%
[cx]jf= -43,7° (c = 0,135, H20).
10
Beispiel 29
Zu einer Lösung von 261 mg der ß-Form von cis-3-{D-2-[4-(n-Octyl)-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido]-2-(2-thienyl)-acet-amido}-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester (Bezugsbeispiel 39) in 2 ml N,N-Dimethylformamid werden 155 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 5 Tage gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden 20 ml Äther gegeben und die Ätherschicht durch Dekantieren entfernt. Diese Prozedur wurde 3 mal durchgeführt. Die ätherunlöslichen Feststoffe werden in 50 ml Wasser suspendiert. Zu der Suspension wird Dowex 50W-Harz (Na-Form) gegeben und die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Harz wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird lyophilisiert. Das erhaltene Pulver wird in einer kleinen 15 Menge Wasser gelöst, die Lösung wird durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-{D-2-[4-(n-octyl)-2,3-dioxo-l-piperazincarboxa-mido]-2-(2-thienyl)acetamido}-4-methoxycarbonyl-2-oxoazeti-din-l-sulfonat (ß-Form) erhalten wird.
20
IR NMR (d
,,KBr„ j cm ï max
-DMSO,
3400, 1760, 1670. ppm): 3.62(3H,s,COOCH.
), 4.48(111,d,
25
J=6Hz, Elementaranalyse : berechnet:
-H) ,
5.77(lH,d,ITT!
CU) 42.79 gefunden: 42.98
24H32N5NaO10S2
211.
CH' O
!I(%) 5.39 5.64
NU) 10.40 10.64
30
Auf die gleiche Weise wie oben beschrieben wurde die entsprechende a-Form erhalten.
IR NMR ( d
KBr -1 v cm : max
-DMSO,
3400, 1765, 1675. ppm): 3.22(3H,s,C00C!I3
), 4.42(1H,d,
J=6Hz,C.-H), 5.35(lH,d.d,J=6,9Hz,
Beispiel 28
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 27 wurden die ß- und a-Formen von Natrium-cis-3-{D-2-[4-(n-Butyl)-2,3-dioxo-l-piper-azincarboxamido] -2-(2-thieny 1) acetamido} -4-methoxy carbonyl-2-oxoazetidin-2-sulfonat erhalten.
35 C3-H) ,
Elementaranalyse: • C (%) 42.79 42.64
5.88(111,3,(0^)
C24H32N5NaO10S2'2H2°
berechnet: 40 gefunden :
H(%) 5.39 5.51
NU) 10.40 10.62
Beda form IR
KBr
33'IO, LI 05.
1775, 1710, 1675, 1520, 1370
NMR(dg-DMSO , i 3 . 26 (311, s ,COOCll3)
J«r.Hz,C.-ll) , 5.31(lH,d.d,J=6,9!lz,
c3-h),
Eleraentaranalyse:
et;-)
38.89 38.50
.82(lH,d,J=7.5Hz,CsXc„)
C20n24N5Naü10S2'
2H20
berechnet: gefunden:
HU) 4 .56 4.56
NU) 11.34 11.30
Alpha form
IR vKBrcm~ max
3300 , 11S3.
1780, 1720, 1680, 1520, 1370
NMU(d,-DMSO, ppm): 3.61(3H,s,
cooch3)
J=6Hz,C4-H) , 5.17(111,d.d,J=6,9Hz, c3-il) , 5.73 (lH,d, J=7.5Hz , 'Qnq,) •
Beispiel 30
Zu einer Lösung von 330 mg der ß-Form von trans-3-{D-2-[4-(n-octyl)-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido]-2-(2-thienyl)-acet-amido}-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester (Bezugsbei-45 spiel 39)in2mlN,N-Dimethylformamid werden 196 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes gegeben und die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt. Am 3. und am 4.4 o ( in, d 4. Tag werden jeweils 98 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhy-drid-Komplexes zum Reaktionsgemisch gegeben, das insgesamt 50 4 Tage gerührt wird. Zum Reaktionsgemisch werden 20 ml Äther gegeben und die Ätherschicht durch Dekantieren entfernt. Diese Prozedur wird 2 mal durchgeführt. Zur erhaltenen gummiartigen, in Äther unlöslichen Substanz werden 15 ml Wasser und 15 ml Dowex 50W-Harz (Na-Form) gegeben und die Mischung bei 55 Raumtemperatur 1,5 h gerührt. Das Harz wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat lyophilisiert, wobei ein pulverartiges Produkt erhalten wird, das in einer kleinen Menge Wasser gelöst wird. Die wässrige Lösung wird durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt und dann lyophilisiert, wobei 60 Natrium-trans-3-{D-2-[4-(n-octyl)-2,3-dioxo-l-piperazincarb-oxamido]-2-(2-thienyl)-acetamido}-4-methoxycarbonyl-2-oxo-azetidin-l-sulfonat (ß-Form) erhalten wird.
4.46(lH,d
IR vKßrcm max
Elementaranalyse :
c( )
berechnet: -io.OG gefunden: 3 9.<)4
C20H24N5NaO10VH2° 11U) NU)
4.37 11.68
4.53 11.54
65
NMR (dfi-DMSO,
3420, 1255, ppm) :
J=3llz,C .-Ii)
h
-H)
2930, 1780, 1720, 1680, 1515, 1050.
3 . 6 8(3 H,s,COOCH 3) , 3.98(lH,d, 4 .70 (III, d.d,J = 3, 91Iz, 69 (1H,d, J=8i!z , Çi c„) .
657610-2
30
Auf die gleiche Weise wie vorstehend beschrieben wurde die entsprechende a-Form erhalten:
KUr -1 y cm max
NMR(d,
3450, 2925, 1780, 1710, 1680, 1510, 1470, 1365, 1260, 1050.
DMSO, ppm): 3 .66 (3H , s ,COOCH3) , 4.02(lH,d, J=3Hz,C4-H), 4.72(lH,d.d,J=3,9Hz,
Elementaranalyse :
C CS)
berechnet:
gefunden :
C19H18C1'W2-2JI2°
36.99 36,94
HU) 3.59
3.49
NU) 13.62
13.29
C3-H),
5.71(lH,d,J=7Hz, ÇCH) .
10
20
Beispiel 31
Zu einer Lösung von 625 mg cis-4-Acetamidomethyl-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin (syn-Isomer) in 6 ml N,N-Dimethylformamid werden 477 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes gegeben, und die Mischung wird bei 27-28 °C 28 h gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden 90 ml Äther gegeben und die Ätherschicht durch Dekantieren entfernt. Diese Prozedur wird 2 mal durchgeführt. Die erhaltene sirupartige Substanz wird in 90 ml Wasser gelöst. Zu der Lösung werden 90 ml Dowex 50W-Harz (Na-Form) gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Das Harz wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und das Konzentrat durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt, worauf durch Lyophilisieren Natrium-cis-4-acetamidome-thyl-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-amido]-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
IR vKßrcm_1: 3340, 1770, 1660, 1650, 1275, 1050.
max
NMRfdg-DMSO, ppm): 1.84(3H,s,C0CH3), 3.1-3.4(2H, m,CH2HH), 3.84(3H,s,N0CH3), 3.9-4.2 (lïT7m,C4-H) , 4.40(2H,s,ClCII2) , 5.19
(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H) , 7.5X(lir,S,SVH) , 9.40(lH,d,J=9Hz,C3-NH) , 12.65(111,br.
Beispiel 34
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wurde erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-amido]-4-benzamidomethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
IR v.^cnr1: max
NMR(d6-DMSO,
1765, 1645, 1280, 1050.
NOCH ,
3.9-4 .3(111,m,C4-II) , 5.23(1H,
) , 7.17
(2H,br.s,Nll2) , 7. 4-7 . 9 (5H,m,Ph-) , 9.36
d.d,J = 5,911z,C3-H) , 6.82
(llUs,3^
C17H17N6Na07S2
(lH,d,.7 = 9Hz,C3-NH) Elementaranalyse :
C ( % )
berechnet: 37.7 8
gefunden: 37.51
• 2H20
HU) 3.92 3.73
NU) 15.55 15.67
25
s,CICH^CQMH).
Elementaranalyse: ci4Hi6clN6Na08S2'2l/2H2°
CU) IIU) NU)
berechnet: 29.82 3.75 14.90 gefunden: 29.83 3.69 15.01
Beispiel 32 40
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wurde erhalten: Natrium-cis-4-acetamidomethyl-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
IR v^cm"1: 3400, 1765, 1660, 1540, 1280, 1250, 45
1050.
NMR(dg-DMSO, ppm): 1. 77 (3H, s ,COCIl3 ) , 3.20-3.60 (211,
m,Cileni), 3.86 (311,s,NOCH3) , 3.8-4.1(111, m,C^ll), 5.12(111,d.d,J=5,911z,C3-ll) , 6.81 (lH,?,^1) , 7.15 (211,br.s,NH2) , 9.33(111, 50 d, J=9IIz',C3-NH) .
Elementaranalyse: : C12H15N6Na07S2-2H20
C CS) HU) NU)
berechnet: 30.13 4.00 17.56 55
gefunden: 30.43 4.12 17.34
Beispiel 33
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 31 wurde erhalten: Natrium-cis-4-benzamidomethyl-3-[2-(2-chloroacetamido-4- fi0 thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
IR '/^cm"1: 1770, 1645, 1550, 1280, 1050.
1.3-3.6 (2H,m,ClI.)NII) , 3.92 (311,s, NOCH3) , 4.0-4. 3(111, iïïTC^-H) , 4.45(211, s,ClC!i„) . 5.28(111,d.d,J=5,911z,C3-l!) , 7.54 (III,.-:,, 7.4-7.9 (511,m,Ph-) , 9.49
Beispiel 35
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 31 wurde erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-metho-xyiminoacetamido]-4-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl-(Z)-2-methoxyiminoacetoxymethyl]-2-oxoazetidin-2-sulfonat.
IR vKBrcm~1: 1770, 1765, 1670, 1560, 1275, 1050.
• max
NMR (dg—DMSO, ppm): 3.83, 3.89 (2 x 311, 2 xs, 2xNOCI13), 4.31(411,s, 2xC1CH2), 4 .1-4 .4 (211, m, CI^OC1' 4.8°-5-10(lH,m,C4-H), 5.31(1H, d.d,J=5,9Hz,C3-H) , 7.19, 7.53(2x111, 35 2 xs, 2xS)(H), 9.34 (111,s,J=9Hz,C3-NH) .
Elementaranalyse :
C ( % )
berechnet: 2 9.67 gefunden: 2 9.53
C20H19C12N8NaOllS3-4H2°
H(%) 3.36 3.11
NU) 13.84 13.83
KBr -1 ■j cm :
max
NMR(dg-DMSO, ppm):
fi5
Beispiel 36
Zu einer Lösung von 221 mg Natrium-cis-3-[2-(2-chloracet-amido-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-.4-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetoxyme-thyl]-2-oxoazetidin-l-sulfonat in 10 ml Wasser wurden unter Eiskühlung 85 mg Natriummonomethyldithiocarbamat unter Rühren gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt, worauf 40 mg Natriummonomethyldithiocarbamat zugegeben werden. Die Mischung wird bei Raumtemperatur eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat und Äther in dieser Reihenfolge gewaschen, worauf unter vermindertem Druck eingeengt wird. Das Konzentrat wird durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt, worauf Lyophilisieren Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-4-[2-(2-amino-4-thiazolkyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetoxymethyl]-2-oxoazetidin-l-sulfonat ergibt.
IR vKBrcm-1: 1760, 1670, 1540, 1275, 1050.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 3.80, 3.86 (2 x 311, 2 xs, 2xNOCtl3), 4 .1-4.4 (2H,m, 0£) , 4 . 8-5 .05 (III ,m, C4-ll), 1.25 (lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H) , 6.63, 6.94(2x111, 2 x s, 2x^1, 7.10(2H,br. s,NH2) , 9.22(111,d,J=9Hz,C3-NH) .
(lll,d,.i = 9l!z,C3-NII) .
Elementaranalyse,^ j berechnet: 30.09 gefunden: 30.18
-16"l7N8Na09S3'3n2°
HU) 3.63 3.51
NU) 17.55 17.68
31
657610-2
Beispiel 37
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 wird erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyimi-noacetamido]-4-(2-thienylacetoxymethyl)-2-oxoazetidin-l-sul-fonat (syn-Isomer).
T„ „KBr -1
IR v cm :
max
NMR(dg-DMSü,
3410, 1*765, 16 70, 1550, 1270, ppm): 3.72 (211,br.s, (yLCH?) , 3 (lH,m,C,-H), 4.30(2H, sTCTCH-, )
1050. .95-4.52 , 5.25
(lH,d.d,J=6,9Hz,C.,-H), 7.41(1H,S
Beispiel 38
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wird erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-amido]-4-(2-thienylacetoxymethyl)-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
3400, 1 770, 1740 , 1670, 1615, 1535 , 1270, 1250, 1050.
ppm): 3.75 (311,s,NOCH3) , 5.20(111,d.d, J=6,9Hz,C3-H) , 6.71(111,3,^'), 7.14 (2H,br.s,NH2) , 9 .22 (111, d, C3"NH) . Elementaranalyse : ciGHi6N5Na08S3" CU) H (%) NU)
34.22 3.59 12.47 34.42 3.23 12.30
IR vKUrcm_1: max
NMR(dg-DMSO,
berechnet: gefunden :
•2H20
Beispiel 39
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 wird erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyimi-noacetamido]-4-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-2-oxo-azetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
IR 1;
max
NMR(dg-DMSO,
3420, 1765, 1660, 1560, 1050. ppm): 3.91(3H,s,NCH3), 3 .94(3H,s,0CH3), 4,34 (2H,s,C1CH2) , 5 . 29 (III ,d.d, J=6 , 9Hz ,
C3-H), 7.48(1H,S,
S^H,
c3-nh).
Beispiel 40
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wird erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-amido]-4-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-2-oxoazetidin-1-sulfonat (syn-Isomer).
IR vKBrcm_1: 3410, 1770, 1660, 1610, 1535, 1280, max tiiiii
1050.
NMR (dg -DMSO, ppm): 3 . 88 ( 311, S , NCH-j)
5.22(1)1,d.d, J=6,9Hz,C.,
7.13(2H,br.s,NH2)
911Z,C3-NH)
Elementaranalyse :
C (%)
12H14N9Na06S3-2l/2H2°
berechnet: gefunden.
26.46 26.46
HU) 3.52 3.59
NU) 23.15 22.70
Beispiel 42
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wird erhalten : Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-amido]-4-methylthiomethyl-2-oxoazetidin-l-sufonat 5 (syn-Isomer).
IR
KBr -1 v cm : max
NMR(dÄ-DMSO,
10
9 .46(lH,d,J=9Hz,
3 .92(3H,S,OCH3) H), 6.75 (1H,S, , 9.31(111,d,J=
Beispiel 41
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 10 wird erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyimi-noacetamido]-4-methylthiomethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
l
3400, 1245, ppm) : CH S)
Sv.-Hj
X'
1760, 1660, 1605, 1535, 1380, 1050.
2.08 (3H,s,SCll3) , 2 , 3.71(3H,s,NOCH3), , 7.14(2H,br.s,NH2)
70-3.12 (211,m, 6.74(1H,s,
Beispiel 43
15 Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 10 wird erhalten: Natrium-cis-3-[2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-4-methyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
_1- 3420, 1760, 1670, 1560, 1275, 1055.
ppm): 1.25(3H,d,J=6Hz,C4-CH3), 3.98(3H, s,NOC113), 4. 32(211, s, C1CH.,) , 5.10(111,d.
IR vKBrcm max
NMR(dg-DMSO,
20
d,J=6,9Hz,Cj-H)
4.32(211,S,C1C112) ,
7.38 (III,s,Si^') , 9.33
(lH,d,J=9Hz,C3-NH)
25 Beispiel 44
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wird erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-amido]-4-methyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
T_ KBr -1
IR v cm :
30 max
NMR(dg-DMSO,
35
3410, 1760, 1660, 1535, ppm): 1.22 (311,d,C4-CH3)
1245, 1060. , 3.82(311,s.
5.08(lH,d.d,J=6,9Hz,C,
noch3)
(1H,s,^H), 7. (lH,d,J=9Hz,C3-NH).
6.72
16(2H,br.s,NH2), 9.24
Beispiel 45
Zu einer Lösung von 500 mg cis-3-[-2-(2-chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-(4-chlorphenyl)-2-oxoazetidin (syn-Isomer) in 12mlN,N-Dimethylformamid wer-40 den 353 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes gegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 18 Tage stehengelassen. Zum Reaktionsgemisch werden 150 ml Äther gegeben und die überstehende Ätherschicht verworfen. Zum Rückstand werden 30 ml Wasser, 30 ml Äthylacetat und 10 ml 45 Tetrahydrofuran gegeben und die Mischung geschüttelt. Die organische Schicht wird erneut mit 30 ml Wasser extrahiert. Die Wasserschichten werden kombiniert und dazu werden 20 ml Dowex 50W-Harz (Na-Form) gegeben, worauf bei Raumtemperatur 30 min. gerührt wird. Das Harz wird durch Filtrieren 50 entfernt und das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf einem Bad, dessen Temperatur nicht höher als 30 °C ist, konzentriert. Das Konzentrat wird durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt, worauf Lyophilisieren Natrium-cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazoIyl)-2-methoxyiminoacet-55 amido]-4-(4-chlorphenyl)-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) ergibt.
-i
IR vKBrcm max
60
3450, NMR(dg-DMSO, ppm):
C1CH2)
1760, 1665, 1550, 3.73(3H,s,N0CH3),
1270, 1045. 4.30(2H,s, 5.11(111,d,J=5Hz,C.-H) , 5.32
IR vKBrcm max
NMR(dg-DMSO,
3420, ppm) : m,ch2s) cich2) ,
1760, 1660, 1550, 1270, 1240, 1050 2 .68-3.06 (211, ) , 4. 32(211, s,
2.08(3H,s,SCH3)
3.89(3H,S,N0CH3/ 7.42(1H,s,5^î) .
(IH,d.d, J=5 , 8Hz,C3-H) , 5 .75 ( 1H,s ,, 9,23(lH,d,J=8Hz,C3-NH).
Beispiel 46
65 Aufdiegleiche Weise wie in Beispiel 11 wird erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-amido]-4-(4-chlorphenyl)-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
657610-2
32
IR vKBrcm-1: 3420, 1758, 1660, 1525, 1270, 1050.
max
NMR(dg-DMSO +D20, ppm): 3.88(3H,s,NOCH3), 5.11(lH, s , SJ ■" ) , 5.33 (Ili, d,J=5Hz,C4-H) , 5.45 (lH,d,J=5Hz,C3-H).
Eleraentaranalyse :
C15ni3C1N
_NaO,S, 5 6 .
Cd)
H(î)
N lì)
berechnet:
33.61
3.57
13.07
gefunden :
33.57
3.28
12.77
Beispiel 47
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 10 wird erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyimi-noacetamido]-4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2-oxoazetidin-l-sul-fonat (syn-Isomer).
IRv^cnT1:1770,1660,1550.
NMR(d<r-DMSO, ppm): 2,8,3,0 [2x3H, 2Xs, N(CH3)2], 3,86 (3H, s, NOCHj), 4,2 (2H, s, C1CH2), 5,0 (1H, d, J=6Hz, C4-H), 5,53 (1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H).
Beispiel 48
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wird erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-amido]-4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
IR vKbrcm-1: 3350, 1780, 1660.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 2.8, 3.0[2x3H, 2xs, N(CIl3)2],
3.83(3H,s,NOCH3), 4.93(lU,dfJ=6Hz,C4~H) 5.3(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 6.6(1H,s,
S^H
JL
), 8.96(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Beispiel 49
Zu einer Lösung von 278 mg cis-3-Benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester in 2,8 ml N,N-DimethyI-formamid werden 320 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden weitere 120 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes gegeben, worauf ein weiterer Tag gerührt wird. Zum Reakitonsgemisch werden 50 ml Äther gegeben und der erhaltene pulverförmige Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Äther gewaschen. Das pulverartige Produkt wird in 50 ml Wasser gelöst, und die Lösung wird durch eine Säule mit Dowex 50W-Harz (Na-Form) gegeben. Das Lyophilisat des aus der Säule Ausfliessenden wird in einer kleinen Menge Wasser gelöst, worauf durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt wird. Lyophilisieren des so gereinigten Produktes ergibt N atrium-cis-3-benzyloxycarboxamido-4-methoxycar-bonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat.
IRvjS01 cm"1: 3300,1750.
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,56 (3H, s, CH3), 4,43 (1H, d, J=5Hz, Ct-H), 7,36 (5H, s, Ph-), 8,13 (1H, d, J=9Hz, NH). Elementaranalyse: CI3HI3N2Na08S • H20 berechnet: C 39,19%, H 3,79%, N 7,03%
gefunden: C 39,04%, H 3,99%, N 7,26%
Beispiel 50
Zu einer Lösung von 190 mg Natrium-cis-3-benzyloxycarbox-amido-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat(Monohy-drat) in 10 ml Wasser werden 190 mg 10%iges Palladium-auf-Kohle gegeben, worauf die katalytische Reduktion für 1 h bei Umgebungstemperatur unter Normaldruck erfolgt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Celite-Schicht gegeben, um den Katalysator abzufiltrieren. Das Filtrat wird lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-amino-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfo-nat erhalten wird.
IRv^cnr1: 3450,1770,1740,1060.
NMR(d6-DMSO, ppm): 2,7-3,5 (2H, br.s, NH,), 3,67 (3H, s, CH,), 4,33 (2H, s, C3-H & C,-H).
Elementyranalyse: C5H7N->Na06S ■ 1Ì/J-LO 5 berechnet: C 21,98%, H 3,68%, N 10,25~%
gefunden: C 22,10%, H 3,69%, N 10,48%
Beispiel 51
10 Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 wird erhalten: Natrium-cis-3-(2-thienylacetamido)-4-methoxycarboynl-2-oxo-azetidin-l-sulfonat.
IRv^cm-1: 3350, 1770, 1680, 1540, 1440, 1260,1060.
NMR(d6-DMSO, ppm): 3,53 (3H, s, CH,), 3,68 (2H, s, CH,), 15 4,43(1H,d,J=6Hz,C4-H),5,26(1H, d.d,J=6,9Hz,C3-H),8,85 (1H, d, J=9Hz, NH).
Beispiel 52
Zu einer Lösung von 380 mg cis-3-(lH-Tetrazol-l-ylacet-20 amido)-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester in 3 ml N,N-Dimethylacetamid werden 807 ml eines Pyridin-Schwefelsäure-anhydrid-Komplexes gegeben. Die Mischung wird bei 70 °C 4 h gerührt, worauf 50 ml Äther zugegeben werden. Die Ätherschicht wird verworfen. Zum Rückstand werden erneut 50 ml 25 Äther gegeben. Die Prozedur wird 2 mal durchgeführt. Die unlöslichen Anteile werden in 5 ml Wasser gelöst und die wässrige Lösung durch eine Säule gegeben, die mit 40 ml Amberlite IR-120 (S03Na-Form)-Harz gepackt ist. Anschliessend wird durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II 30 gereinigt. Die gewünschten Fraktionen werden lyophilisiert, worauf durch Säulenchromatographie an Cephadex LH-20 gereinigt und dann lyophilisiert wird, um Natrium-cis-3-(lH-tetrazol-l-ylacetamido)-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonatzu erhalten.
35
40
45
IR vKBrcm 1: 3400, 1770, 1700, 1630, 1550, 1440, max
1280, 12G0, 1180, 1100, 1060.
NMR(dg-DMSO, ppm): 3.68 (3H,s,CH3), 4.48(1H,d,J=6Hz,
C.-H), 5.26(2H,s, CH«), 5.29(lH,d.d,
4 2 N=NS„ ,
J=6,9HZ,C3-H), 9.30(1H,s,^=C^N-),
9.31(111,d,J=9Hz,NH) . H
Elementaranalyse: CgllgNgNaO^S
C(%) 11 ( % ) N(%)
berechnet: 26.01 3.28 22.76
gefunden:
25.89
3.25
22.72
Beispiel 53
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 52 wird erhalten: 50 Natrium-cis-3-(l-Äthyl-l,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l,8-naph-thylidin-3-ylcarbonylamino)-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonat, wobei die Reaktionszeit auf 1 h verkürzt wurde.
IR vKBrcm-i: 3450, 1770, 1660, 1615, 1540, 1500,
max
1450, 1370, 1260, 1060.
NMR(dg-DMSO, ppm): 1.40(3H,t,J=7Hz,CH2CH3), 2.63
(3H,s,ch/QC ) , 3.66(3H,s,COOCH3),
4.57(lH,d,J=6Hz,C4-H), 4.58(2H,q, J=7Hz,CH2CH3), 5.68(1H,d.d,J=6,
9Hz,C3-H), 7.49, 8.58 (2 xlH,2 xd, II X.
55
60
f>5
ii .
j-BIIz, CH . ) , 8.97(111,s, Vi-" ), 10.45{lH,d,J=9Hz,N!l) .
i
Et
33
657610-2
Elementaranalyse : C<%)
berechnet :
gefunden :
42.68 42.62
C17H17N4Na08S-H2° H(%) N(%)
4.00 11.71
4.28 11.57
Beispiel 54
Zu einer Lösung von 409 mg cis-3-(2-Chloracetyloxy-2-phe-nylacetamido)-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester in 2 ml N,N-Dimethylacetamid wurden 549 mg eines Pyridin-Schwefei-säureanhydrid-Komplexes gegeben und die Mischung bei 70 °C 1 h gerührt. Zu dem Gemisch werden 50 ml Äther gegeben, worauf gerührt und dann die Ätherschicht verworfen wird. Diese Prozedur wird noch 2 mal durchgeführt. Zu den zurückbleibenden unlöslichen Anteilen werden 15 ml einer IM wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegeben, um eine Lösung herzustellen. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt und die Reaktionslösung durch eine Säule mit 40 ml Amberlite IR-120 (S03Na-Form)-Harz gegeben. Die gewünschten Fraktionen werden zweimal durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt, worauf eine weitere Reinigung durch Säulenchromatographie an Sephadex LH-20 erfolgt. Das so gereinigte Produkt wird lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-(2-Hydroxy-2-phenylacetamido)-4-methoxycarbonyl-2-oxoazeti-din-l-sulfonat als Gemisch von Diastereomeren erhalten wird.
IRv^cm-': 3400,1770,1680,1520,1445,1380,1260,1100, 1060.
NMRCdfi-DMSO, ppm): 3,44,3,56 (3H, 2xs, COOCH3), 4,43,4,44 (1H, 2xd, J=6Hz, Q-H), 4,98,5,01 (1H, 2Xs,
PhCH), 5,31 (1H, d.d, J=6,9 Hz, C3-H), 7,32 (5H, s, Ph-), 8,00, 8,33 (1H, 2xd, NH).
Elementaranalyse: C|3H,3N2Na08S • '/2H2O berechnet: C 40,11%, H 3,62%, N 7,02%
gefunden: C 39,93%, H 3,94%, N 7,19%
Beispiel 55
Zu einer Lösung von 109 mg cis-(D-2-Sulfo-2-phenyl-aceta-mido)-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester Natriumsalz in 1,5 ml N,N-Dimethylformamid werden unter Eiskühlen 1,2 ml eines SchwefeIsäureanhydrid-N,N-DimethyIformamid-Komple-xes (1,2M) unter Rühren gegeben und die Mischung wird bei 5 °C 24 h stehengelassen. Zum Reaktionsgemisch werden 0,5 ml Pyridin gegeben und die Mischung wird 5 Min. gerührt, worauf 30 ml Äther zugegeben werden. Die Ätherschicht wird verworfen und es werden erneut 30 ml Äther zugegeben, worauf die Ätherschicht wieder verworfen wird. Die zurückbleibenden unlöslichen Anteile werden in 2 ml einer IM wässrigen Natrium-hydrogencarbonat-Lösung gelöst und die Lösung wird durch eine Säule mit Amberlite IR-120 (S03Na-Form)-Harz gegeben und dann durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II und Sephadex LH-20 gereinigt, worauf nach Lyophilisieren cis-3-[D-2-Sulfo-2-phenylacetamido)-4-methoxycarbonyl-l-sulfo-2-oxo-azetidin-Dinatriumsalz als Gemisch der Diastereomeren erhalten wird.
IRvEScm"1:3450,1770,1680,1535,1440,1290,1250,1100, 1055.
NMR(d6-DMSO, ppm): 3,42,3,66 (3H, 2xs, COOCH3), 4,39, 4,42 (IH, 2xd, J=6Hz, Q-H), 4,50,4,54 (1H, 2xs, ph-CH), 5,2-5,5 (1H, m, Cj-H), 7,1-7,6 (5H, m, Ph-), 8,87,8,96 (1H, 2xd, J=9Hz, NH).
Elementaranalyse: C13Hi2N2Na2O10S24- 4/;H,0 berechnet: C 28,52%, H 3,87%, N 5,12%
gefunden: C 28,64%, H 3,61%, N 5,00%
Beispiel 56
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 53 wird erhalten : Natrium-cis-3-(2-bcnzyloxycarbonyI-2-phenylacetamido)-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat als Gemisch der Diastereomeren.
IRv^cm-': 3400, 1780, 1750, 1535, 1450, 1260, 1060. NMR(d(,-DMSO, ppm): 3,02,3,42(3H,2xs, COOCH3), 4,36,4,45 (1H, 2xd, J=6Hz, C4-H),4,86,4,89 (1H, 2Xs, PhCH), 5,12,5,15 (2H,2xs, PhCHj),5,1-5,4(IH, m, C3-H),7,34 5 (10I-I, s, 2xPh-), 9,11 (1H, d, J=9Hz, NH).
Elementaranalyse: C12HI9N2Na09S • H-.0 berechnet: C 48,84%, H 4,10%, N 5,42%
gefunden: C 48,60%, II 4,25%, N 5,63%
10 Beispiel 57
Zu 6 ml 80%igein Äthanol werden 106 mgNatrium-cis-3-(2-bcnzyloxycarbonyl-2-phenyIacetamido)-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat, 106 mg 5%iges Palladium-auf-Kohle und 16,8 mg Natriumhydrogencarbonat gegeben und die Mischung 15 wird heftig unter einer Wasserstoffatmosphäre 3,5 h bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck gerührt. Das Reaktionsge-misch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wird durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt, worauf Lyophilisieren cis-2U 3-(2-Carboxy-2-phenylacetamido)-4-methoxycarbonyl-l-sulfo-2-oxoazetidin-Dinatriumsalzals Gemisch von Diastereomeren ergibt.
IRv^cm"1:3420,1770,1670,1620,1530,1380,1290,1250, 1060.
NMR(d6-DMSO, ppm): 3,45,3,46 (3H, 2xs, COOCH,), 4,40,4,48 (1H, 2xd, J=6Hz, Q-H), 5,1-5,4 (1H, m, C,-H), 5,59,5,62 (1H, 2xs, Ph-CH), 7,23 (5H, s, Ph-), 8,83 (1H, d, J=9Hz, NH).
Elementaranalyse: CI4H|2N2Na209S • 3/jH20 berechnet: C 34,08%, H 3,88%, N 5,68%"
gefunden: C 34,40%, H 4,13%, N 5,97%
25
30
Beispiel 58
35 Zu einer Lösung von 360 mg cis-3-Cyanomethylcarboxamido-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester in 3 ml N,N-Dimethyl-formamid werden 480 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes gegeben und das Gemisch gerührt, worauf es bei Raumtemperatur 6 Tage stehengelassen wird. Zum Reaktions-40 gemisch werden 20 ml Äther gegeben, worauf gerührt und dann die Ätherschicht verworfen wird. Zum Rückstand werden erneut 10 ml Äther gegeben, worauf gerührt und dann die Ätherschicht verworfen wird. Das zurückbleibende ölige Produkt wird in 10 ml Wasser gelöst. Zu der wässrigen Lösung werden 10 ml Dowex 45 50W-Harz (Na-Form) gegeben und die Mischung wird bei Raumtemperatur 30 Min. gerührt. Das Harz wird durch Filtern entfernt und das Filtrat wird 4 mal mit jeweils 10 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden kombiniert und lyophilisiert. Das so lyophilisierte Produkt wird in 50 einer kleinen Menge Wasser gelöst und durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II, dann an Sephadex LH-20 gereinigt, worauf Lyophilisieren Natrium-cis-3-cyanomethylcarboxa-mido-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat ergibt.
IRvScm"1: 2250,1780, 1740, 1675, 1570,1048. 55 NMR(d6-DMSO, ppm): 3,64 (2H, s, CH2), 3,67 (3H, s, CH,), 4,48 (1H, d, J=6Hz, Q-H), 5,27 (1H, d.d, J=6,9Hz, C,-H), 9,12 (1H, d, J=9Hz, NH).
Beispiel 59
60 Zu einer Lösung von 341 mg cis-3-[2-(2-Chloracetainido-4-thiazoIyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-4-carbon-säure-p-Nitrobenzylester in 3 ml N,N-Dimethylformamid werden 258 mg eines Pyridin-Schwefelsäureanhydrid-Komplexes gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 63 h gerührt. Zu 65 dem Gemisch werden weitere 103 mg eines Pyridin-Schwefelsäu-rcanhydrid-Komplexes gegeben, worauf weitere 38 h gerührt wird. Zum Rcaktionsgcmisch werden 45 ml Äther gegeben und die Ätherschicht durch Dekantieren entfernt. Diese Prozedur
657610-2
34
wird 2 mal durchgeführt. Die verbleibende, sirupartige Substanz wird in 45 ml Wasser suspendiert. Zu der Suspension werden 20 ml Dowex 50W-Harz (Na-Form) gegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt. Das Harz wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird unter vermindertem 5 Druck eingeengt. Das Konzentrat wird durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt, worauf durch Lyophilisieren ein farbloses Pulver erhalten wird. Das Pulver wird in 16 ml Wasser gelöst, worauf 68 mg Natriummonomethyldithiocar-bamat unter Eiskühlen und Rühren zugegeben werden. D as 10 Gemisch wird 1 weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf zusätzlich 68 mg Natriummonomethyldithiocarbamat zugegeben werden. Das Gemisch wird 1 weitere Stunde gerührt, worauf mit Äthylacetat gewaschen wird. Die wässrige Schicht wird durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gerei- 15 nigt, worauf Lyophilisieren Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazo-lyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-(4-nitrobenzyIoxycarbonyl)-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) ergibt.
IR v^cnT1.- 1770, 1750, 1670, 1610, 1280, 1050.
max 20
NMR (dg-DMSO, ppm): 3 ,81.(3H,s,NOCH3) , 4.60(lH,d,
6Hz,C4-H), 5.26(2H,RBq,J=14Hz,OCH2Ar),
5.44(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 6.60(lH,s,
7.13(2H,br.s,NH2) , 7.73 (2H,d,
J=9Hz,ArH), 8.17(2H,d,J=9Hz,ArH), 9.48 25
(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementaranalyse: C17H15N6NaO10S2"2H2°
C{%) H(%) N (%)
berechnet: 34.82 3.27 14.33 gefunden: 34.74 3.26 14.28
Mutterlauge wird verworfen und die Kristalle werden 2 mal mit 30 ml Äther gewaschen. Die Kristalle werden in 10 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 23 ml Dowex 50W-Harz (Na-Form) wird die Mischung bei Raumtemperatur2 h gerührt. Das Harz wird abfiltriert und 300 ml Wasser werden zum Filtrat gegeben. Die erhaltene Suspension wird als solche an einer Amberlite XAD-II-Säule Chromatographien und nach dem Waschen der Säule mit 350 ml Wasser wird die Elution mit 15% Äthanol durchgeführt. Das Eluat (200 ml) wird unter vermindertem Druck eingeengt und lyophilisiert, wobei 420 mg eines farblosen Pulvers erhalten werden. Dieses Pulver wird erneut an einer Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert. Die Säule wird mit 11 Wasser gewaschen und die Elution wird mit 100 ml 15%igem Äthanol durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und lyophilisiert, wobei als farbloses Pulver Natrium-cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxycar-bonyl-methyloxyiminoacetamido]-4-methoxycarbonyI-2-oxo-azetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
IR vKBrcra-i: 1790-1730, 1680, 1550, 1055.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 3.6(3H,s,COOCH3), 3.7(3H,s,
COOCH3) , 4.4 (2H,s,C1CH2) , 4.5 (III,d, J=6Hz,C(j-H) , 4.68(2H,s,NOCH2) ,j~5.45 (lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H) ,1 7. 3 (lH^,5^11) , 9.37(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
30
Elementaranalyse:
C(%)
berechnet: 29.58 gefurlden: 29.49
C15H15C1N5Na0llS2"21/2H2°
H (% ) 3.31 3.30
N (%) 11.50 11.56
Beispiel 60
In einer Mischung von 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser werden 155 mgNatrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-35 methoxyiminoacetamido]-4-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-oxo-azetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) gelöst. Zu der Lösung werden 145 mg 10% Palladium-auf-Kohle gegeben, und das Gemisch wird der katalytischen Reduktion bei Raumtemperatur unter Normaldruck und Rühren unterworfen. 3 h später werden 10 ml 40 einer wässrigen Lösung von 25 mg Natriumhydrogencarbonat zum Reaktionsgemisch gegeben. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird mit Äthylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird durch Säulenchromatographie an Amberlite XAD-II gerei- 45 nigt, worauf nach Lyophilisieren cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-carboxy-l-sulfo-2-oxoazetidin Dinatriumsalz (syn-Isomer) erhalten wird.
IR vKBrcm_1: 1760,. 1660, 1605, 1270, 1050.
m3X cn
NMR(d6—DMSO, ppm): 3.82 (3H,s,N0CH3) , 4.17(lH,d, J=6Hz,Cj-H), 5.12(lH,d.d,J=6,9Hz, C3-H), 7.10(lH,s,^1) , 7.13 (2H,br.s, NH2), 8.62(lH,d,C3—NH).
Elementaranalyse: C10HgN5Na2OgS2 - 3^/2^0
C(%) H (%) N(«)
berechnet: 24.00 3.22 14.00 gefunden: 24.00 3.14 13.86
Beispiel 61 60
In 7 ml N,N-DimethyIformamid werden462 mg Methyl-cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxycarbonylmethyl-oxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-4-carboxylat (syn-Isomer) gelöst und unter Kühlen auf-78 °C werden 3 mMol Schwefel-säure-N,N-Dimethylformamid-Komplexlösungzugegeben. Die 65 Mischung wird bei 4 °C 18 h gerührt, worauf 3 mMol Pyridin zugegeben und die Mischung 1 weitere Stunde gerührt wird.
Nach Zugabe von 100 ml Äther kristallisiert das Unlösliche. Die
Beispiel 62
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wird Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxycarbonyl-methyloxyimino-acetamido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) erhalten.
vgj- _i
IR "max01" 3300, 1790-1730, 1670, 1610, 1530,
1055.
NMR(dg—DMSO, ppm): 3.60(3H,s,COOCH3), 3.69(3H,s, COOCH3), 4.49(lH,d,J=6Hz,C4-H), 4.64 (2H,s,NOCH2), 5.41(lH,d.d,J=6,9Hz, C3-H), 6.64(^,3,^), 7.18 (2H,br.s, NH2), 9.29(lH,d,J=9Hz,C3-NH). Elementaranalyse: C"i3Hl4N5NaO10^22H2O
C(%) H(%) N {%)
berechnet: 29.83 3.47 13.38 gefunden: 30.14 3.52 13.48
Beispiel 63
In 20 ml trockenem N,N-DimethyIformamid werden 1,35 g cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(p-nitrobenzyloxycar-bonylmethyloxyimino)acetamido]-4-methoxycarbonyl-2-oxo-azetidin (syn-Isomer) gelöst und unter Kühlen auf-78 °C werden 4,11 ml (1,69M) einer Schwefelsäureanhydrid-N,N-Dimethyl-formamid-Komplexlösung gegeben. Die Mischung wird bei 4 °C 72 h gerührt, worauf 0,57 ml Pyridin zugegeben und die Mischung eine weitere Stunde gerührt wird. Nach Zugabe von 500 ml Äther wird die Mischung im Kühlschrank über Nacht stehengelassen. Die obere Ätherschicht wird verworfen und der Rückstand 2 mal mit 50 ml Äther gewaschen. Durch Zugabe von 50 ml Wasser wird die sirupartige unlösliche Fraktion teilweise gelöst, um ein gummiartiges Produkt zu ergeben. Zu diesem Produkt werden 50 ml Dowex 50W-Harz (Na-Form) gegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Die Muttersuspension nach Entfernen des Harzes (ca 200 ml) wird an einer Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert und nach dem Waschen der Säule mit 11 Wasser wird die Elution mit 200 ml 30%i»em
35
657610-2
Äthanol durchgeführt. Das Eluat wird unter vermindertem Druck konzentriert und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(p-nitrobenzyloxycarbonyImethy-loxyimino)-acetamido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sul-fonat (syn-Isomer) erhalten wird.
IR vmaxcra~1: 3250' 1790-1730, 1670, 1520, 1050. NMR(dg-DMSO, ppm): 3.Gl(3H,s,COOCH3), 4.36(2H,s,
C1CH2), 4.53(lH,d,J=6Hz,C4-H), 4.82 (2H,s,NOCH2) , 5.37(211,s,C02cii2) , 5.48 (lH,d.d, J=6,9IIz,C3-H) , 7. 36 (IH, s , , 9.49(lH,d,J=9Hz,C3-NH), 12.95(lH,s,br. s.C1CH2CONH).
Elementaranalyse :
c(%)
C21H18C1N6Na013S2-3H2°
berechnet: gefunden:
35.22 34.86
H ( % ) 3.38 3.22
N(%) 11.74 11.48
Beispiel 64
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wurde Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylmethyl-oxyimino)acetamido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sul-fonat (syn-Isomer) erhalten.
IR uKBrcm_i:
max
NMR(dg-DMSO, ppm);
3450, 3330, 1790-1730, 1680, 1610, 1050. 3.6(3H,s,COOCH3), 4.5(lH,d,J=6Hz,
C4-H), 4.77(2H,s,NOCH2), 5.35(2H,s, COOCH2), 5.43(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 6.66 (III,s,S-j^) , 7.2(2H,br.s,NH2) , 9.39 (lli,d, J=9Hz,C3-NH) .
Elementaranalyse:
c(%)
berechnet: 35.4 0 gefunden: 35.45
C19H17N6Na012S2
■2H20
H(%) 3.28 3.22
n(%) 13.04 12.83
Beispiel 65
In einer Mischung von 25 ml Wasser und 25 ml Tetrahydro-furan werden 500 mg Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylmethyloxyimino)-acetamido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) gelöst, worauf 500 mg 10%iges Palladium-auf-Kohle zugegeben werden. Die Mischung wird in einer Wasserstoffatmosphäre 1 h gerührt. Nach Zugabe von 25 ml einer wässrigen Lösung von . Natriumhydrogencarbonat (66 mg) wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird in 30 ml Äthylacetat gewaschen und auf 10 ml unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird an einer Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert und die Elution mit Wasser durchgeführt. Die erste 130 ml-Fraktion wird verworfen und die unmittelbar darauf folgende 40 ml-Fraktion wird lyophilisiert, wobei cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-carboxylmethyloxyiminoacetamido]-4-methoxycar-bonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonsäure-Dinatriumsalz (syn-Isomer) erhalten wird.
IR vmaxcm~1: 3350/ i?80' 1750, 1670, 1600, 1055. NMR(dg-DMSO, ppm): 3.58(3H,s,COOCH3), 4.2 7(2H,s,
NOCH2), 4 .5 (lH,d, J=6Hz,C4-H) , 5.37(111, d.d,J=6,911z,C3-H) , 6.72 (lH,s,S-^') , 7.11 (2II,br.s,NH2) , 11.3 (1H,d, J=9Hz,
c3-nh).
Elementaranalyse: C12H11N5Na2O10S2•21/2H20 C(%) H(%) N(%)
berechnet: 26.67 2.90 12.96 gefunden: 26.63 3.02 12.93
Beispiel 66
In einer Mischung von 20 ml Wasser und 20 ml Tetrahydro-furan werden 950 mg Natrium-cis-3-benzyloxycarboxamido-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat, wie in Beispiel 49 5 erhalten, gelöst, worauf950 mg 10%iges Palladium-auf-Kohle zugegeben werden. Die Mischung wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 1 h gerührt, worauf der Katalysator abfiltriert und mit 40 ml Wasser-Tetrahydrofuran (1:1) gewaschen wird. Das Filtrat und die Waschwässer werden verei-10 nigt, worauf unter Eiskühlen und Rühren 504 mg Natriumhydrogencarbonat und 1,55 g2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyI)-(Z)-2-[l-methyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthyloxyimino]ace-tylchlorid-HCl zugegeben werden. Das Gemisch wird unter Eiskühlen 40 min gerührt und dann unter vermindertem Druck 15 konzentriert. Der Rückstand wird an einer Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-{2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-[l-methyl-l-(p-nitrobenzyl-oxycarbonyl)äthyloxyimino]acetamido}-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-2-suIfonat (syn-Isomer) als farbloses Pulver erhalten 20 wird.
IR vKBrcm-1: 1775, 1740, 1680, 1550, 1525, 1280,
max
1055.•
NMR(dg-DMSO,ppm): 1. 50 (6H,s,2 xCH3), 3.62(3H,s, 25 COOCH3), 4.33(2H,s,C1CH2) , 4.51(lH,d,
J=6HZ,C4-H), 5.31(2H,s,C00CH2), 5.52 (111,d.d, J=6,9Hz,C3-H) , 7.25 (1H,s,< 7.62, 8.07(2 x2H, 2 xd, aromatische Protonen).
Elementaranalyse: C23H22C1N6Na013S2'3H2°
C(%) H(«) N(%)
berechnet: 36.01 3.68 10.96 gefunden: 36.09 3.36 11.06
35
Beispiel 67
In 30 ml Wasser werden 1,158 g Natrium-cis-3-{2-(2-chlor-acetamido-4-thiazolyl)-2-[l-methyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbo-nyl)äthyloxyimino]acetamido}-4-methoxycarbonyl-2-oxoazeti-40 din-l-sulfonat (syn-Isomer) gelöst und unter Eiskühlung und Rühren werden 241 mg Natriummonomethyldithiocarbamat zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt, worauf weitere 241 mg Natriummonomethyldithiocarbamat zugegeben werden. Die Mischung wird 1 weitere Stunde gerührt. 45 Das Reaktionsgemisch wird dann mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an einer Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-{2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[l-methyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthyloxyimino]acetamido}-4-50 methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) als farbloses Pulver erhalten wird.
ir u^cm~1: 1775, 1740, 1680, 1615, 1520, 1280, 1055. '
NMR(dg-DMSO, ppm): 1.48 (6H,s,2 xCH3), 3.63(3H,s,
30
55
COOCll3) , 4.50(lH,d,J=6Hz,C4-H) , 5.33 (2H,s,COOCH2) , 5.47(111,d.d,J=6,9Hz,
C3-H) , 6.59(1H,s,Y), 7.24 (2H,br.s, nh2) , 7.65, 8.14(2 x2H, 2 xd,aromatische
60 Protonen), 9.i8(ih,d,j=9iiz,c3-NH) .
Elementaranalyse; C21H21NgNa012S2•2l/2H20
C(%) H (%) N (%)
berechnet: 37.01 3.84 12.33
gefunden: 36.99 3.87 12.34
65
Beispiel 68
In einem Gemisch von 25 ml Wasser und 25 ml Tetrahydro-furan werden 500 mg Natrium-cis-3-{2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-
657610-2
36
[l-methyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthyloxyimino]-acet-amido}-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) gelöst, worauf500 mg 10%iges Palladium-auf-Kohle zugegeben wird. Das Gemisch wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Nach Zugabe von 25 ml einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat (62 mg) wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit Äthylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an einer Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert und lyophilisiert, wobei cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl )-2-(l -methvl-1 -carboxyäthyloxyimino)acetamido]-4-methoxycarbonyl-2-oxo-azetidin-l-sulfonsäure-Dinatriumsalz (syn-Isomer) erhalten wird.
sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird. In den IR- und NMR-Spektren stimmt das Produkt mit dem aus Beispiel 66 überein. Elementaranalyse: C->3H-nClN6Na013S2-H->0 berechnet: C 37,79%, H 3,31%, N 11,50%
5 gefunden: C 37,50%, H 3,42%, N 11,69%
Die Amino- und Carboxyschutzgruppen dieses Produktes können auf die in den Beispielen 67 bzw. 68 beschriebenen Verfahren entfernt werden.
IR vKBrcm 1: max
1775/ 1740, 1660, 1630, 1580, 1280, 1055.
NMR(dg-DMSO, ppm): 1.36(3H,s,CH3), 1.45(3H,s,CH3), 3.61(s,COOCH3), 4.53(lH,d,J=6Hz,C4-H), 6.60 (III, s,S^H) , 7.13(2H,br.s,NH2) . Elementaranalyse: C14H^,-N5Na2O10S2 -4H20
C(%) H (%) N(%)
berechnet: 28.24 3.89 11.76 gefunden: 28.26 3.68 11.62
10 Beispiel 71
Auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise wurde erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-allyloxyimi-noacetamido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
15 IR VmaxCm_1: 3250' 1780' 1750' 168°' 1055"
NMR (dg—DMSO ppm): 3 .60 (3H,s,COOCH3) , 4.32(2H,s, C1CH2), 4.49(lH,d,J=6Hz,C4-H), 7.27 (lH,s,y> , 9.49(lH,d,J=9Hz,C3-NH) . Elementaranalyse: C15H15ClN5NaOgS2-i|h20 C(%) H (% ) N(%)
berechnet: gefunden:
32.23 32.42
3.25 3.30
12.53 12.59
Beispiel 69
In 4 ml kaltem Wasser werden 85 mg cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(l-methyl-l-carboxyäthyloxyimino)acetamido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonsäure-Dinatriumsalz (syn-Isomer) gelöst und die Lösung an einer Säule von Dowex 50W-Harz (H-Form) (10 ml) chromatographiert, wobei die Elution mit Wasser durchgeführt wird. Die UV-absorbierenden Fraktionen werden zusammengegeben und unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird an einer Sephadex LH-20-SäuIe chromatographiert und lyophilisiert, wobei cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(l-methyl-l-carboxyäthyloxyimino)-acetamido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonsäure (syn-Isomer) als farbloses Pulver erhalten wird.
IR Vmaxcm_1: 1775' 1730' 1670, 1630, 1280, 1050. NMR (dg—DMSO, ppm): 1.50 (6H,s,2 xCH3) , 3.63(3H,s,
COOCH3), 4.53(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5.45(1H, d.d,J=6,9Hz,C3-H) , 6.87(1^3,^), 9.29(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
25 Beispiel 72
Auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise wurde erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-allyloxyiminoacet-amido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
30 IR vKBrcm-1: 3325, 1790-1740, 1670, 1050.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 3.60(3H,s,COOCH3), 4.4-4.7(3H,m, CH2CH=CH2 & C4-H), 5.0-5.5(3H,m, CH^CH=CÏÇ & C3-H), 5.7-6.2(lH,m,CH2ÇH= 35 CHj), 6 .56 (lH,s,^jj-^) , 7.12 (2H,br.s,
NHJ, 9.39(lH,d,J=9Hz,C -NH).
C13H14N5Na08S2"12H2° II(%) N(%)
Elementaranalyse:
C(%)
berechnet: 32.36
40
gefunden :
32.47
3.55 3.75
14.52 14.46
Elementaranalyse:
C(%)
berechnet: 32.28 gefunden: 32.38
C14H17N5°10S2 *2 * 3H2°
H (%) 4.18 4.11
N(%) 13.45 13.20
Beispiel 70
In 3 ml N,N-Dimethylformamid werden 550 mg cis-3-{2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-[l-methyl-l-(p-nitrobenzyloxy-carbonyI)äthyloxyimino]acetamido}-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin (syn-Isomer) gelöst, und unter Kühlen auf-78 °C werden 1,6 ml (1,69M) einer Schwefelsäureanhydrid-N,N-Dime-thylformamid-Komplex-Lösung zugegeben .Die Mischung wird bei 3-5 °C24 h gerührt, worauf 0,22 ml Pyridin zugegeben werden. Nach Zugabe von 75 ml Äther trennt sich ein sirupartiges Produkt ab. Die Ätherschicht wird verworfen und der ätherunlösliche Sirup wird 2malmit50ml Äther gewaschen und in 25 ml Wasser suspendiert. Nach Zugabe von 20 ml Dowex 50W-Harz (Na-Form) wird die Mischung bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt. Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an einer Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert und lyophilisiert, wobei ein farbloses Pulver von Natrium-cis-3-{2-(2-chloracet-amido-4-thiazolyl)-2-[l-methyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-äthyloxyimmo]acetamido}-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-
Beispiel 73
In 2 ml Wasser werden 50 mg Natrium-trans-3-[2-(2-chlor-45 acetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methoxy-carbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer), erhalten wie in Beispiel 24, gelöst, worauf 15 mg Natriummonomethyldithiocar-bamat unter Eiswasserkühlen und Rühren zugegeben werden. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 30 min gerührt, und so nach weiterer Zugabe von 15 mg Natriummonomethyldithiocar-bamat wird die Mischung 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und das Filtrat mit Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wird an einer Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert und lyophilisiert, wobei Natrium-trans-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
IR vKBrcm_1: 3400, 1780.
max
NMR(dg—DMSO, ppm): 3.70(3H,s,C00CH3), 3.85(3H,s,
NOCH3), 4.10(lH,s,d,J=2Hz,C4-H), 4.77 60 (lH,d.d,J=2,9Hz,C3-H) , 6.70 (1H,s,
S-jfl) , 7.20(2H,br.s,NH2) , 9.47(lH,d, J=9Hz,C3-NH).
Beispiel 74
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 10 wurde erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyimi-noacetamido]-4-chlormethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
55
65
37
657610-2
IR vKBrcm 1: 1770, 1670, 1550, 1270, 1055.
max
NMR(d6-DMSO, ppm): 3.89 (3H,s,NOCH3), 4.34(2H,s, C1CH2), 5.28(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7.38 (III,s,3^) , 9.37(lH,d,J=9Hz,C3-NK) 12.90(lH,br.s,ClCH2CONH).
Beispiel 75
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wurde erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-amido]-4-chlormethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer). IRv^cm"1: 1770,1660,1610,1530,1270,1050. Elementaranalyse: C1oH1iClN5Na06S2 • 2H20 berechnet: C 26,35%, H 3,32%, N 15,36%
gefunden: C 26,31%, H 3,18%, N 15,33%
Beispiel 79
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wurde erhalten : Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-amido]-4-azidomethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
IR vKBrcm_1: 2110,- 1765, 1660, 1530, 1270, 1050.
max
NMR(dg - DMSO, ppm): 3 .60-3.85 (2H,m,CH2N3), 3.87(3H, s,NOCH3), 5.20(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 6.75(111,s,^) , 7.16 (2H,br.s,NH2) , 10 9.22 (lH,d,J=9Hz,C3-NH) .
Elementaranalyse:
C10HllN8NaO6S2-2H2°
berechnet: 15 gefunden:
C(%) 25.98 26.11
H (%) 3.27 3.41
N(%) 24.23 24.34
Beispiel 76
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 10 wurde erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazoIyl)-2-methoxyimi-noacetamido]-4-methyIsulfonyloxymethyl-2-oxoazetidin-l-sul-fonat (syn-Isomer).
IR V^cm"1: 1770, 1670, 1560, 1350, 1275, 1175, 1050.
NMR(dg-DMSO, ppm): 3 .10 (3H,s,S02CH3) , 3.90(311,s,
NOCH«), 4.35(2H,s,ClCH,), 5.33(lH,d.d,
Vi
Beispiel 80
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3 wurde erhalten : Natrium-cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyimi-20 noacetamido]-4-benzoyloxymethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
..KBr -l
J=5 ,9Hz,C3-H) , 7.41(111,5,^ ), 9.42 (lH,d,J=9Hz,C3-NH), 12 .91(lH,br.s, CICH^CONH).
C13H15C1N5NaO10S3"2H2°
Elementaranalyse:
C(%) H (%) N(%)
26.28 3.24 11.83
26.54 3.26 11.72
berechnet: gefunden:
IR v cm max
3250, 1770, 1720-1660, 1545, 1050. NMR(dg-DMSO, ppm): 3.69(3H,s,NOCH3), 4.35(2H,s, 25 C1CH,), 5.32(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7.35
<1H,s,y>-
"19H17C"LN5Na08S2 "3H2C C(%) H (%) N (%)
berechnet: 36.81 3.74 11.50 gefunden: 36.92 3.63 11.38
30
50
Beispiel 77
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wurde erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-amido]-4-methylsulfonyloxymethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat 40 (syn-Isomer).
IR /^cm"1: 1770', 1670, 1620, 1535, 1350, 1280,
max
1175, 1055.
NMR(dg-DMSO, ppm): 3.10 (3H, s,,S02CH3), 3.86 (3H,s, N0CH3) , 5.28(111,d.d,J=5,9Hz,C3-H) , 6.74 (111, s , SX") ' 9'30 (lH,d,J=9Hz,C3-NH)
Elementaranalyse: cnHl4N5Na09S3 '2II2°
C(%) H(%) N(i)
berechnet: 25.63 3.52 13.59
gefunden: 25.64 3.41 13.56
Beispiel 78
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel lOwurde erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-chloracctamido-4-thiazolyl)-2-mcthoxyimi-noacetamido]-4-azidomethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
IRvKBrcm_1: 2110, 1765, 1650, 1550, 1260, 1045.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 3.65-3.80(2H,m,CH2N3), 3.92(3H,s, NOCH3), 4.25(2H,s,C1CH2), 5.24(lH,d.d, J=5,9Hz,C3-H) , 7.44 (111,S^J11) , 9.33(1H, d,J=9Hz,C3-NH).
Elementaranalyse : Cl2H12C1N8Na07S2'2H2° C(i) H(%) N II)
26.75 2.99 20.79
26.59 2.90 20.80
Beispiel 81
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 wurde erhalten: 35 Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-amido]-4-benzoyloxymethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
IR vKBrcm_1: 3300, 1770, 1710, 1665, 1050.
max «
NMR(d,-DMSO, ppm): 3.67(3H,s,NOCH,), 5.28(lH,d.d,
D J r* tr
J=6,9Hz,C3-H) , 6.62 ( 1H,s,) , 7.12 (2H,br.s,NH2) , 9.38(111,d,J=9Hz,C3-NH)
Elementaranalyse: c^H^N^aO^ *1^20 C(%) H(%) N (%)
"5 berechnet: 38-34 3-60 13"15 gefunden: 38-23 3"53 13"15
Beispiel 82
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 wurde erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyimi-noacetamido]-4-acetyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
IR Vmaxcm_1 max
55
60
berechnet: gefunden:
3420, 1760, 1650, 1540, 1265. NMR (dg—DMSO ppm): 2 . 30 (3H, s ,COCH3 ) , 3.85(3H,s,
NOCH3), 4.34(2H,S,C1CH2), 4.40(lH,d, J=5Hz,C_j-H) , 5.18(111,d.d,J=5,10Hz, C3-H), 7.40(1H,S,^H) .
Beispiel 83
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wurde erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-amido]-4-acetyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
IR vKBrcm_1: 3400, 1760, 1660, 1535, 1260, 1050. max
NMR(dg-DMSO, ppm): 2.30(3H,s,COCH3), 3.81(3H,s, NOCH3), 4.40(lH,d,J=5Hz,C4-H), 5.26 (lH,t,C3-H), 6.64(111, s, y1) .
657610-2
38
Beispiel 84
In 2 ml N,N-Dimethylformamid werden 172 mg cis-3-[2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidin (syn-Isomer) gelöst, worauf 318 mg Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplex zugegeben werden. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 24 h gerührt, worauf 159 mg Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplex zugegeben und die Mischung für weitere 106 h gerührt wird. Nach Zugabe von Äther zum Reaktionsgemisch scheidet sich ein sirupartiges Produkt ab. Die Ätherschicht wird verworfen und die unlöslichen Anteile mit Äther gewaschen. Dieselbe Prozedur wird nochmals wiederholt und nach dem Verwerfen der Ätherschicht werden die unlöslichen Bestandteile in 20 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 40 ml Dowex 50W-Harz (Na-Form) wird die Mischung bei Raumtemperatur 2 h gerührt und das Harz abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand an einer Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert und lyophilisiert, wobei Dinatrium-cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-sulfonatoxymethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
IR vKBrcm-1: 1765, 1665, 1545, 1275, 1240, 1055, max '
1030.
"NMR (dg—DMSO, ppm): 3 .90 (3H,s ,NOCH3) , 4.35{2H,s,
C1CH2), 5.34(lH,d.d,J=4.5,9Hz,C3-H), 7.66 (lii,s,^j-^) , 9.38(lH,d,J=9Hz,C3-NH) . Elementaranalyse : c^^H^^ClNgNa^O^^S -4 I^O
C(%) H(%) N(%)
berechnet: 22.11 3.09 10.74 gefunden: 22.25 2.92 10.47
Beispiel 85
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 wurde Natrium-cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-chloracetoxymethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) erhalten.
IR vKBrcm_1: 3400, 1760, 1670, 1050. max iti
NMR(dg—DMSO,ppm): 3.80(3H,s,NOCH3), 5.23(lH,d.d, J=5,9Hz,C3-H), 7.43 (1H,S,^), 9.34 <lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementaranalyse: C14H14C12N5Na09S2* 2H2°
C{%) H(%) N(%)
berechnet: 28.48 2.73 11.86 gefunden: 28.49 2.77 11.84
Beispiel 86
In 2 ml Wasser werden 70 mg Natrium-cis-3-[2-(2-chloracet-amido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-chloracetoxy-methyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) gelöst, und unter Eiskühlen und Rühren werden 39mgNatriummonomethyIdi-thiocarbamat zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Nach Zugabe von 10 mg Natriummonomethyldi-thiocarbamat wird das Gemisch 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das Filtrat mit Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wird an einer Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-hydroxyme-thyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
Elementaranalyse: : C(%)
berechnet: 27.33 gefunden: 27.16
C10H12N5NaO7S2"2H2°-
•H<%) 3.21 3.44
N (%) 15.94 15.70
Beispiel 87
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 31 wurde erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyimi-10 noacetamido]-4-(2-methylsulfonyläthoxycarbonylaminome-thyl)-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
IR vKBccm_1: 1770, 1690, 1550, 1275, 1050.
ïïlâx
NMR (dg-DMSO,ppm): 3.97(3H,s,S02CH3), 3.44(2H,t,J=
6Hz,CH2S02), 3.93(3H,s,NOCH3), 4.34(2H,t,J=6Hz, COOCH2), 4.37(2H,s,C1CH2), 5.21(1H,d-d,J=6,9Hz, C3-H), 7.51(lH,s,S£H), 9.48(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
15
20
Elementaranalvse: C(%)
berechnet:
C16H20C1N6NaOllS3-3H2°
IR v^cm 1 max
3400, 1760, 1660, 1050.
NMR (dg—DMSO, ppm): 5.15 (lH,d .d, J=5 ,9Hz ,C3~H) , 6.90 (lf^s,^1), 7.60(2H,br.s,NH2) , 9.07 (lH,d,J=9Hz,C3-NH).
gefunden:
28.22 28.34
H (%) 3.85 3.63
N (%)
12.34
12.10
Beispiel 88
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 10 wurde erhalten : Natrium-cis-3-[2-(2-chIoracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyimi-noacetamido]-4-trifluoroacetylaminomethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
IR 1770' 171°' 1670, 1550, 1270, 1050.
30 NMR (dg—DMSO,ppm): 3.91(3H,s,NOCH3), 4.36 (2H,s,C1CH2> 5.28(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H) , 7.49 (lH.s,5^11) , 9.46 (lH,d,J=9Hz,C3"NH).
35
Elementaranalyse: C(%)
C14H13C1F3N6Na08S2-3H2°
berechnet: gefunden:
26.82 26.63
H (%) 3.05 2.85
N (%)
13.41
13.22
40
Beispiel 89
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wurde erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-amido]-4-trifluoroacetylaminomethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
IR v^cra"1: 1770, 1720, 1670, 1530, 1050.
45 luaX .
NMR (dg-DMSO,ppm): 3.85(3H,s,NOCH3>, 5.17(1H,d.d,J=
6,9Hz,C„-H), 6.80(1H,S,^-H) , 7.12 (2H,br. s ,NH,) ,
9.35(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementaranalyse: 50 C(%)
berechnet: 26.19 gefunden: 26.30
55
C12H12F3N6Na07S2'3H2°
H (%) 3.30 3.07
N(%)
15.27
15.05
Beispiel 90
In 3,5 ml N,N-Dimethylformamid werden 416 mg cis-3-[2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-(p-nitrobenzyIoxycarbonylaminomethyl)-2-oxoazetidin (syn-Isomer) gelöst, worauf239 mg Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-60 Komplex zugegeben werden. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 48 h gerührt. Nach Zugabe von 119 mg Schwefelsäurean-hydrid-Pyridin-Komplex wird die Mischung weitere 72 h grührt. Nach Zugabe von 55 ml Äther zum Reaktionsgemisch scheidet sich ein sirupartiges Produkt ab. Die obere Ätherschicht wird 65 verworfen und die unlöslichen Bestandteile mit Äther gewaschen. Diese Prozedur wird nochmals wiederholt, worauf die Ätherschicht verworfen wird. Das unlösliche, sirupartige Produkt wird in 50 ml Wasser suspendiert und nach Zugabe von
39
657610-2
25 ml Dowex 50W-Harz (Na-Form) wird die Mischung bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an einer Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert und lyophilisiert, wobei 404 mg farbloses Pulver erhalten werden. Das Pulver wird in 15 ml Wasser gelöst und unter Eiskühlen und Rühren werden 87 mgNatriummonomethyldithiocarbamat zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt, wonach 5 ml Wasser, 5 ml Tetrahydrofuran und 87 mg Natrium-monomethyldithiocarbamat zugegeben werden. Die Mischung wird 1 weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat gewaschen, an einer Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert und pyophilisiert, wobei Natrium-ris-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-(p-nitrobenzy-loxycarbonylaminomethyl)-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
IR 1765, 1710, 1660, 1615, 1260, 1050.
luaX
NMR (dg-DMSO,ppra): 3.87 (3H,s,NOCH3), 5.20(2H,s, COOCH2), 6.83 (1H,S,SJ|^H) .
Elementaranalyse : C18H18N7NaO10S2'2l/2H2° C(%) H (%) N(%)
10
20
berechnet: gefunden:
34.62 34 .53
3.72 3.52
15.70 15.70
25
„KBr -1 IR v cm max
1770, 1660, 1620, 1530, 1275, 1050. NMR (dg-DMSO,ppm) : 3 . 88 (3H, S ,NOCH3) , 6 . 84 (1H, s Elementaranalyse-:
C (%)
berechnet: 28.98 gefunden: 29.29
C^H, .N,0,S_.2H,0 10 14 6 6 2 2
H (%) 4.38 4.31
N (%)
20.28
20.19
Beispiel 92
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 27 wurden die ß- und a-Formen von Natrium-cis-3-[D-2-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido-2-phenylacetamido]-4-methoxycarbonyl-2-oxo-azetidin-l-sulfonat erhalten.
Beta form
IRv^cm"1: 1770,1710,1675,1510,1280,1055. NMR(d6-DMSO, ppm): 1,10 (3H, t, J=7Hz,N-CH2CHQ, 3,10 (3H, s, COOCH,), 4,37 (1H, d, J=6Hz, C4-H), 5,31 (1H, d.d, J=6,9Hz, Q-H), 5,55 (1H, d, J=7Hz, PhCH), 7,38 (5H, s, Ph-), 9,28 (IH, d, J=9Hz, Q-NH), 9,82 (1H, d, J=7Hz, PhCHNH).
Elementaranalyse: QH^N^NaOuS • 3H20 berechnet: C 39,94%, H 4,69%, N 11,74%
gefunden: C 40,08%, H 4,53%, N 11,53 Alpha form
IRÄm"1: 1780, 1710, 1675, 1510, 1270, 1055.
NMR(d6-DMSO, ppm): 1,10 (3H, t, J=6Hz, N-CH2CH3), 3,59 (3H, s, COOCHj), 4,47 (1H, d, J=6Hz, Q-H), 5,15 (1H, d.d, J=6,9Hz, Q-H), 5,48 (1H, d, J=6Hz, PhCH), 7,40 (5H, br.s, Ph-), 9,38 (1H, d, J=9Hz, Q-NH), 9,74 (1H, d, J=7Hz, PhCHNH).
Elementaranalyse: C20H28N5NaOi3S • 3H20
berechnet: C 39,94%, H 4,69%, N 11,74%
gefunden: C 40,21%, H 4,42%, N 11,61%
Beispiel 93
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 27 wurden die ß- und a-Formen von Natrium-cis-3-[D-2-(4-äthyI-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-2-phenylacetamido]-4-acetoxymethyl-2-oxoazeti-din-l-sulfonat erhalten.
Beta form
IRv^cm"1: 1770,1705,1665,1500,1240,1045.
NMR(dfi-DMSO, ppm): 1,10 (3H, t, J=8Hz, CH2CH3), 1,58 (3H, s, COCH3), 5,14 (1H, d.d, J=5,9Hz, Q-H), 5,50 (1H, d, J=7Hz, PhCH), 9,28 (1H, d, J=9Hz, Q-NH).
Alpha form
IRVmaxCm"1: 1770,1710,1670,1505,1240,1050.
NMR(dg-DMSO, ppm) : 1,11 (3H, t, J=7Hz, CH2CH3), 1,86 (3H, s, COCH3), 4,98 (1H, d.d, J=5,9Hz, Q-H), 5,40 (1H, d, J=7Hz, PhCH), 9,22 (IH, d, J=9Hz, QNH).
Beispiel 91
In einem Gemisch von 15 ml Wasser und 15 ml Tetrahydrofuran werden 203 mg Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-(p-nitrobenzyIoxycarbonylamino-methyl)-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) gelöst, worauf 190 mg 10%iges Palladium-auf-Kohle zugegeben werden. Das Gemisch wird in einer Wasserstoff atmosphäre bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird mit Äthylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird an einer Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert und lyophilisiert, wobei ein farbloses Pulver erhalten wird. Das Pulver wird erneut an einer Sephadex LH-20-Säule chromatographiert und lyophilisiert, wobei cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-aminome-thyl-2-oxoazetidin-l-sulfonsäure (syn-Isomer) erhalten wird.
Beispiel 94
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 27 wurden die ß- und a-Formen von Natrium-cis-3-{D-2-[3-(furan-2-aldoimino)-2-oxo-30 l-imidazolidincarboxamido]-2-phenylacetamido}-4-methoxy-carbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat erhalten.
Beta form
IRvScm"1: 1770, 1725, 1665, 1415, 1275, 1240.
NMR(d6-DMSO, ppm): 3,10 (3H, s, COOCH3), 3,76 (4H, s, 35 NCH2CH2N), 4,35 (1H, d, J=6Hz, Q-H), 5,32 (1H, d.d, J=6,9Hz, Q-H), 5,55 (1H, d, J=6Hz, PhCH), 9,05 (1H, d, J=6Hz, PhCHNH), 9,25 (1H, d, J=9Hz, Q-NH).
Alpha form
IRv^ïcm"1: 1770,1725,1415,1275,1240. 40 NMR(d6-DMSO, ppm): 3,61 (3H, s, COOCH3), 3,78 (4H, s, NCH2CH2N), 4,46 (1H, d, J=6Hz, Q-H), 5,12 (1H, d.d, J=6,9Hz, Q-H), 5,47 (1H, d, J=7Hz, pHCH), 8,97 (1H, d, J=7Hz, PhCHNH), 9,32 (1H, d, J=9Hz, Q-NH).
45 Beispiel 95
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 27 wurde erhalten: die ß-und a-Formen von Natrium-cis-3-{D-2-[3-(thiophen-2-aldi-mino)-2-oxo-l-imidazolidincarboxamido]-2-phenylacetamido}-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat.
so Beta form
IRvScm"1: 1770,1735,1660,1530, 1405, 1270,1235.
NMR(dfl-DMSO, ppm): 3,11 (3H, s, COOCH3), 3,80 (4H, s, NCH2CH2N), 4,33 (1H, d, J=6Hz, Q-H), 5,30 (1H, d.d, J=6,9Hz, Q-H), 5,55 (1H, d, J=7Hz, PhCH), 8,11 (1H, s, 55 N=CH), 9,07 (1H, d, J=7Hz, PhCHNH), 9,22 (1H, d, J=9Hz, Q-NH).
Alpha form
IRvScm"1: 1765, 1740, 1680,1535, 1405, 1270,1240.
NMR(d6-DMSO, ppm): 3,62 (3H, s, COOCH3), 3,80 (4H, s, 60 NCH2CH2N), 4,45 (1H, d, J=6Hz, Q-H), 5,11 (1H, d.d, J=6,9Hz, Q-H), 5,47 (1H, d, J=7Hz, PhCH), 8,10 (1H, s, N=CH).
Beispiel 96
65 In 10 ml Methylenchlorid wird die 3-Aminoverbindung gelöst, die aus 0,8 g MethyI-cis-3-benzyloxycarboxamido-2-oxo-azetidin-4-carboxylat in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 3 beschrieben hergestellt worden war, und unter Eiskühlen und
657610-2
40
Rühren werden 0,4 ml Triäthylamin zugegeben, worauf eine Lösung von 0,6 g 2-(2-Methyl-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoace-tylchlorid in Methylenchlorid tropfenweise zugegeben wird. Die Mischung wird unter Eiskühlung 20 Min. und bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt. Zum Reaktionsgemisch wird Wasser zugegeben und die Methylenchloridschicht abgetrennt. Diese Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird auf-10 °C gekühlt und 1,75 ml Schwefelsäureanhydrid-N,N-Dimethylfor-mamid-Komplexlösung (1,58 M) werden zugegeben. Das Gemisch wird bei 5 °C in einem verschlossenen Kolben 3 Tage stehengelassen. Zu diesem Reaktionsgemisch werden 0,29 ml Pyridin gegeben und das Gemisch in 100 ml Äther gegossen, worauf gerührt wird. Der Überstand wird verworfen und der Rückstand in 2 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 30 ml Dowex 50W-Harz (Na-Form) wird das Gemisch bei Raumtemperatur 30 Min. gerührt. Das Harz wird dann abfiltriert und das Filtrat auf 20 ml eingeengt. Das Konzentrat wird an einer Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-[2-(2-methyl-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
IR vKBrcm_1: 3425, 1770, 1750, 1275, 1050.
max pu, c
NMR (D20,ppm): 2.72 (3H,s, 3Jjp , 3.81 (3H,s,C00CH3),
4.05(3H,s,NOCH3), 5.04(lH,d,J=6Hz,C4-H) , 5.75
(lH,d,J=6Hz,C3-H) , 7.68 (1H,s,^H) .
Elementaranalyse: c12H13N4Na08S2 * 2H2° C(%) H(%) N (%)
berechnet: 31.03 3.69 12.06
gefunden: 31.10 3.48 11.94
Beispiel 97
Zu 499 mg Methyl-cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-diäthylphosphonoacetamido]-2-oxoazetidin-4-carboxylat werden 1,9 ml Schwefelsäureanhydrid-N,N-Dimethylformamid-Komplex-Lösung (1,58 M) bei 10 °C gegeben und die Mischung bei 5 °C in einem verschlossenen Kolben 3 Tage stehengelassen. Zu diesem Reaktionsgemisch werden 0,32 ml Pyridin gegeben und die Mischung wird in 100 ml Äther gegossen, worauf gerührt wird. Der Überstand wird verworfen, der Rückstand in 20 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 15 ml Dowex 50W-Harz (Na-Form) wird das Gemisch bei Raumtemperatur 30 Min. gerührt. Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat wird auf 20 ml eingeengt. Das Konzentrat wird an einer Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-[2-(2-chloro-acetamido-4-thiazolyl)-2-diäthylphosphonoacetamido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat erhalten wird. IRvJjScm"1: 3450,1770,1750,1670,1540,1260,1230,1050. Elementaranalyse: Ci6H2iClN4NaOnPS2 • 2H2Ó berechnet: C 30,26%, H 3,34%, N 8,82%
gefunden: C 30,19%, H 3,64%, N 8,72%
Beispiel 98
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wurde erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-diäthylphosphonoacet-amido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat.
IRvScm"1: 3400,1775,1750,1670,1510,1270,1230,1045. Elementaranalyse: C14H2oN4NaOioPS2 • 2H20 berechnet: C 30,11%, H 4,33%, N 10,03%
gefunden: C 30,39%, H 4,14%, N 10,20%
Beispiel 99
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 97 wurde erhalten: Natrium-cis-3-(2-triäthylsilyläthylcarboxamido)-4-methoxycar-bonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat.
IRVmaxCm"1: 3450, 1775,1745,1660, 1540, 1260, 1250, 1055.
NMR(df-DMSO, ppm): 3,61 (3H, s, COOCH,), 4,41 (1H, d, J=6Hz, Q-H), 5,24 (1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H), 8,59 (1H, d, J=9Hz, Cj-NH).
Elementaranalvse: C1,1H^N-.Na07SSi • H,0 berechnet: C 38,69%, H 6,26%, N 6,45%
gefunden: C 38,71%, H 6,18%, N 6,36%
Beispiel 100
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 97 wurde erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-amido]-4-(2-phenyläthyl)-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
!R v^cm"1: 3450, 1750, 1660, 1540, 1260, 1045. NMR (d6-DMS0+D20,ppm): 3.82(1H,s,NOCETI, 4.38(2H,s,
C1CH2), 5.32(lH,d,J=6H,C3-H), 7.34(5H,s,Ph-), 7.42(lH,s,S^') .
Elementaranalyse : ClgHlgClN5Na07S2-31/2H20
C(%) H(%) N(%)
berechnet: 37.10 4.26 11.39
gefunden: 37.00 3.97 11.64
Beispiel 101
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wurde erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-amido]-4-(2-phenyläthyl)-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
KRr* —1
IR : 3425, 1750, 1660, 1610, 1520, 1240,
1050.
NMR (dg-DMSO,ppm): 3.64(3H,s,NOCH3), 5.15(lH,d.d, J=6,9Hz,C3-H) , 6.66 (1H,s,^H) , 7.10 (2H,br.s. NH2), 9.34(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementaranalyse: C17H18N5NaOgS2-2l/2H20
C(%) H(%) N (%)
berechnet: 39.22 4.45 13.46
gefunden: 39.55 4..21 13.47
Beispiel 102
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 97 wurde erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-hydroxy-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-amido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
IR vKBrcm_1: 3450, .1770, 1750, 1660, 1530, 1440,
max
1250, 1050.
NMR (dg-DMSO,ppm): 3 . 61(3H,s,COOCH3), 3.87(3H,s, NOCH3), 4.50(lH,d,C4-H), 5.38(1H,C3"H), 6.33 (1H,s,^H), 9.60(1H,C3-NH) .
Elementaranalyse: C^^H^^N^NaOgSj-2H20
C(%) H (%) N(%)
berechnet: 28.32 3.24 12.01
gefunden; 28.55 3.25 12.40
Beispiel 103
In dergleichen Weise wie in Beispiel 10 wurden die folgenden Verbindungen erhalten: syn- und anti-Isomere von Natrium-cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-amido]-4-äthoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat.
Syn-isomer
IR v^cm"1: 3350, 1770, 1670, 1610, 1050. NMR (dg-DMSO,ppm) : 1.19 (3H, t, J=7Hz ,CH2CH3), 3. 86 (3H, s,NOCH3)' 4.07(2H,q,J=7Hz,CH2CH3jT~4.36(2H,s, C1CH2), 4.46(lH,d,J=5Hz,C4-H)71^4 0(lH,d.d,J=5/9H C3-H), 7.28 (lH,s,Sjj-H) , 9.44 (lH,d,J=9Hz,C3-NH) .
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
41
657610-2
Elementaranalyse :
CU)
berechnet: 30.24 gefunden: 30.40
Anti-isomer
:i4H15C1N5Na09S2'2H2° H(%) N(%)
3.44 3.49
12.59 12.42
TD KBr -1. IR v , cm : max
NMR
(dg-DMSO,ppm):
(3H,s,NOCH3) (2U,S,C1CH2) d.d,J=5,9Hz,C3-H) J=9HZ,C3-NH).
Elementaranalyse:
C(%)
berechnet: 29.29 gefunden: 29.06
3300, 1760, 1660, 1050
1.20(3H,t,J=7Hz,CH2CH3), 4.16(2H,q,J=7Hz,CH25h7) ,
3.96 4.33 5.42(1H,
.47(lH,d,J=5Hz,C.-H),
c ri 10
. 00 (1H, s, ) , 9.12(lH,d,
Beispiel 107
In der gleichen Weise wie in Beispiel 10 wurden erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyimi-noacetamido]-4-äthoxycarbonylmethyloxycarbonyl-2-oxoazeti-din-l-sulfonat (syn-Isomer).
IR vKBrcm-1: 1780, 1765, 1740, 1670, 1550, 1280, max
1055.
NMR (d -DMSO,ppm):
1.19(3H,t,J=7Hz,CH2CH3), 3.85(3H,
C14H15C1N5Na0"S
H (%) 3.68 3.48
9 2 N (% )
12.20
11.87
3H2°
ir v^cm"1: 3450, 3250, 1780, 1730,
NMR (d,-DMSO,ppm): 1.18(3H,t,J=7Hz,CH2CH3) b
6.57(lH,s,Sj"H) , J=9Hz,C3-N1!) .
7.12(2H,br.s,NH2), 9.32(lH,d,
Elementaranalyse : CU)
berechnet: gefunden: Anti-isomer
29.50 29.39
C12H14N5Na08S2-2 /2H2° HU)
3.92
3.71
21/
NU)
14.33
14.09
IR NMR
KBr v cm max
3300, 1770, 1720, 1660. (dg—DMSO,ppm): 1.18(3H,t,J=7Hz,CH2CH3) , 4.15(2H,q,J=7Hz,CH2CHj) ,
(3H,s,NOCH3), (lH,d,J=5Hz,C4-H) , 7.06(2H,br.s,NH2), J=9Hz,C3-NH).
3.90 4.43
5.36(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 7.36(lH,s,Sj|-H) , 9. 02 (lH,d,
Elementaranalyse: C (%)
berechnet: 29.50 gefunden: 29.84
C12H14N5Na0l H(%)
3.92
3.88
,S2-2l/2H2°
N (%)
14.33
14.17
Beispiel 105
In dergleichen Weise wie in Beispiel 1 wurden erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyimi-noacetamido]-4-phenylcarbamoyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
IRvScnr1: 3450, 3250,1770,1680,1050.
NMR(d6-DMSO, ppm): 3,67 (3H, s, NOCH,), 4,30 (2H, s, C1CH0,4,60 (1H, d, J=5Hz, C4-H), 5,4 (1H, d.d, J=5,9Hz, Q-H).
Beispiel 106
In dergleichen Weise wie in Beispiel 11 wurde erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-amido]-4-phenylcarbamoyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
3300, 1770, 1680, 1050.
IR NMR
KBr -1 V cm : max
(dg-DMSO,ppm) J=5Hz,C4-H)
s,noch3), cich2), och-co),
s,yv
4.11 (211, q,.J=7Hz, CH2CH3)
4.63 (lll,d, J=6Hz,C -H)
5.52(1H,d.d,J=6,9Hz,C3-H) 9.23 (11!,d, J=9Hz,C..-NH) .
4.36(211,s, 4.64(2H,q,J=15Hz, 7.31(1H,
15
Beispiel 104
In der gleichen Weise wie in Beispiel 11 wurden die folgenden Verbindungen erhalten: syn- und anti-Isomere von Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-ätho-xycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat.
Syn-isomer
Elementaranalyse :
CU)
berechnet: 31.30 gefunden: 31.18
:16H17 H (
ClN5NaO
3.45 3.22
112 N (%)
11.41
11.44
'2H2°
20
1670.
3.80
(3H,s,N0CH3), 4.04(2H,g,J=7HZ,CH2CH3), 4.43 (lH,d,J=5Hz,C4-H), 5.36(lH,d.d,J=5,9Hz,C3"H),
Beispiel 108
In der gleichen Weise wie in Beispiel 11 wurden erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-amido]-4-äthoxycarbonylmethyloxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
25
ir v. nmr
KBr -1 1 cm max
1770, 1750, 1670, 1535, 1285, 1055. (dg-DMSO,ppm): 1.20(3H,t,J=7Hz,CH2CH3), 3.80 4.12(2H,q,J=7Hz,CH2CHj) , 4.60
(3H,s,NOCH3),
30
(lH,d,J=6Hz,C4-H), 4.64(2H,q,J=15Hz,OCH2CO) 5.48(lH,d.d,J=6,9Hz,C,-H),
7.12(2H,br.s,Nfi2) .
6.59(lH,s,Sjj-H) ,
Elementaranalyse: CU)
berechnet: 31.29 35 gefunden: 31.38
C14H16N5NaO10S2-2H2°
HU) 3.75 3.65
NU)
13.03
12.95
Beispiel 109
In 3 ml trockenem N,N-Dimethylformamid werden 630 mg trans-3-[2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-40 amido]-4-acetoxymethyl-2-oxoazetidin (syn-Isomer) gelöst. Die Lösung wird auf-78 °C gekühlt, worauf 2,68 ml Schwefelsäure-anhydrid-N,N-Dimethylformamid-Komplexlösung (1,69 M) zugegeben werden. Das Gemisch wird bei 4 °C 12 h stehengelassen und unter Eiskühlen auf 0 °C werden 358 mg Pyridin und 45 dann40mlÄtherzugegeben. Der Überstand wird verworfen und der Niederschlag 3 mal mit 30 ml Äther gewaschen. Nach Entfernung des Äthers werden 10 ml Wasser und 20 ml Dowex 50W-Harz (Na-Form) zugegeben und das Gemisch 2 h gerührt. Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat konzentriert und an so einer Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert, wobei Natrium-trans-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyi-minoacetamido]-4-acetoxymethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
3450, 1765, 1730, 1640, 1540, 1250, 1040.
2.04 (311,s,COCH3) , 3 . 90 (3H, s, 4.35(2H,s,ClCH2>, 4.77(1H,d.d,J=3,8Hz, 9.45(111,d,J=8Hz,C3-NH) .
C, „H.
55
KBr -1 IR vm= cm : max
NMR
(dg-DMSO,ppm):
noch3; c3-h)
60
Elementaranaly se :.
CU) 31.26 31.60
7.39 (lH,s,Sj£H)
berechnet: ge funden:
-14 15 H (%)
3.19
3.41
ClNsNaO„S
9 2 N (%)
13.02
12.91
h2o
(1h,s,sì[-h c3-nh),
3.66(3H,s,NOCH3), 4.55(lH,d, 5.36(1H,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 6.64 6.9-7.7 (5H,m,Ph-), 9.23(1H,d,J=9Hz, 9.95 (iii,br.s,CONHPh) .
05
Beispiel 110
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 wurden erhalten: Natrium-trans-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-amido]-4-acetoxymethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
657610-2
42
IR vKBrcm 1: 3420, 1765, 1730, 1660, 1530, 1245, max
1050.
NMR (dg-DMSO,ppm): 2.01(3H,s,COCH3), 3.83(3H,s, NOCH3) , 4.76(lH,d.d,J=3,8Hz,C,-H) , 6.70QH, s,y,, 7.16 (lH,br.s,NH2) , 9. 30 (lH,d, J=8Hz, C3~NH).
Elementaranalyse; ('l2H14N5Na0SS2" l^/^HjO C(%) H(%) N(%)
berechnet: 30.64 3.64 14.89
gefunden: 30.66 3.65 14.94
-r„ kbr -1 IR v cm : max
NMR (dg-DMSO,ppm): (3H,s,NOCH3), J=3,8Hz,C3-H) J=8Hz,C3-NH). Elementaranalyse: C(%)
berechnet: 28.94 gefunden î 29.11
3420, .1760, 1660, 1560, 1270, 1050, 1030.
1.44(3H,d,J=6Hz,C4-CH3), 3.90 4.33(2H,s,C1CH2), 4.41(lH,d.d, , 7.40(1H,s,SJ-H) , 9.38 (IH,d,
C12H13C1N5NaS2°7"2H2°
H(%) 3.44 3.48
N(%)
14.07
14.06
10
Beispiel 111
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 109 wurden erhalten: Natrium-trans-3-[2-(2-chIoracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxy-iminoacetamido]-4-methyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
Beispiel 114
Die Prozedur von Beispiel 113 wird wiederholt bis zu der Zinkstaubreduktion und der Filtrationsstufe, um ein Filtrat zu erhalten. Zu diesem Filtrat werden 500 mg Natriumcyanat gegeben und das Gemisch wird bei 45 °C 30 Min. gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eis gekühlt, auf pH 1 mit IN HCl und dann auf pH 7 mit IN Natriumhydrogencarbonat eingestellt. Das Gemisch wird an Amberlite XAD-II- und Sephadex LH-20-Säulen in dieser Reihenfolge chromatographiert, wobei Wasser als Elutionsmittel verwendet wird. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-[DL-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-car-bamoylaminoacetamido]-4-methoxycarbonyI-2-azetidinon-l-sulfonat erhalten wird.
25
30
35
Beispiel 112
In 3 ml Wasser werden 300 mg lyophilisiertes Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-metho-xycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) - wie in Beispiel 2 erhalten-gelöst und das Gemisch eine Weile gerührt,
worauf sich eine weisse Trübung entwickelt, die kristallisiert. Die Mischung wird unter Kühlen über Nacht stehengelassen und nach Zugabe von 10 ml Äthanol wird das Gemisch weitere 3 h gekühlt. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird durch Filtra- 4Q tion abgetrennt und getrocknet, wobei 241 mg des Monohydrats der oben erwähnten Verbindung als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 235-245 °C (Zers.) erhalten werden.
IRv^cnr1:1785,1750,1690. Elementaranalyse: CnH^NsNaOgSz • HzO berechnet: C 29,53%, H 3,15%, N 15,66% gefunden: C 29,48%, H 3,13%, N 15,54%
IR vKBrcm 1 max
20
3350, 1770, 1670, 1620. NMR (dg-DMSO,ppm): 3.48 & 3.62 (3H,s each,COOCH3), 4.36 & 4.40(lH,d each,J=5Hz,Cj-H), 5.0-5.5 (2H,m,-CHCON & C3-H), 5.66(2H,br.s,CONH2), 6.32 & 6.34 (1H, s each ,S-^H) , 6.86(2H,br.s,NH2).
Beispiel 115
Ein Gemisch von 60 mg cis-3-[DL-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-ammonioacetamido]-4-methoxycarbonyl-2-azetidinon-l-sulfo-nat, 45 mg Diisopropyläthylamin, 1 ml Dichloromethan und 3 ml Aceton wird unter Eiskühlen gerührt und 77 (xl 1-Chloroformyl-2,3-dioxo-4-äthyl-l,4-piperazin und dann 1 ml Wasser werden zugegeben. Nachdem dieses Gemisch heftig 30 Min. gerührt worden ist, wird das organische Lösungsmittel unter verminderten Druck abdestilliert. Der Rückstand wird an Amberlite IR-120- (Na-Form), Amberlite XAD-II- und Sephadex LH-20-Säulen in dieser Reihenfolge chromatographiert unter Verwendung von Wasser als Elutionsmittel. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-[DL-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2,3-dioxo-4-äthyl-l,4-piperazin-l-yl)-carbonylaminoacetamido]-4-methoxycarbonyl-2-azetidinon-l-sulfonat erhalten wird.
IR vKBrcm-1:
max
NMR (dg-DMSO,ppm):
3400, 1780, 1720, 1680, 1620.
45
1.10(3H,t,J=7Hz,CH3CH2-), 3,45 & 3.62 (3H,s each,COOCH3) , 3.2-4.2(4"H,m,-CH2CH2-) , 4.37 & 4.43(lH,d each,J=5Hz,4-H), 5.0-5.5(lH,m, 3-H) , 5.38 (lH,d,J=8Hz,-CHCON) , 6-.50 & 6.52(1H, s each,^j-H) , 8.72 & 8.92(lH,d each,J=8Hz, -CONH-C3), 9.52 & 9.56 (lH,d each,J=8Hz,NCONH) .
Beispiel 113
In 3 ml IN HCl werden 86 mg Natrium-cis-3-[2-(2-aminothia-zol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methoxycarbonyl-2-aze-tidinon-l-sulfonat (syn-Isomer) gelöst und die Lösung unter Eiskühlung gerührt. Dann werden 500 mg Zinkstaub auf einmal zugegeben. Die Mischung wird 5 Min. gerührt, worauf die Reaktionsmischung filtriert wird. Das Filtrat wird an einer Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert und mit Wasser entwickelt. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und lyophilisiert, wobei cis-3-[DL-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-aminoacetamido]-4-methoxycarbonyI-2-azetidinon-l-sulfonat erhalten wird.
IR vKBrcm-1 max
3400, 1775, 1750, 1690. NMR (dg-DMSO,ppm): 3.44 & 3.66(3H,s each,COOCH3), 4.44 & 4.47(1H, d each,J=5Hz,C4~H), 4.67 & 4.77(1H, s each, -CHCO), 5.40 6 5.26(lH,dd each,J=5 S 9Hz,C3-H), 6.54 S 6.60(lH,s each, ^£H), 7.10 & 7.15(2H,br.s each,NH2), 8.7-9.4 (lH,br.,CONH).
Beispiel 116
50 In 2 ml Acetonitril werden 40 mg cis-3-[DL-2-(2-aminothia-zol-4-yl)-2-ammonioacetamido]-4-methoxycarbonyl-2-azetidi-non-l-sulfonat suspendiert und nachdem die Suspension unter Eiskühlen gerührt worden ist, werden 150 jil Essigsäure-Ameisensäure* Anhydrid zugegeben. Die Mischung wird 5 Min. 55 gerührt, worauf20mgNatriumhydrogencarbonatin2mlWaser zugegeben werden. Die Mischung wird 30 Min. gerührt und auf ein Drittel ihres ursprünglichen Volumens eingeengt. Zum Rückstand werden 1 ml Natriumhydrogencarbonatlösung (IM) gegeben und die erhaltene Mischung wird an Amberlite XAD-II-60 und Sephadex LH-20-Säulen in dieser Reihenfolge chromatographiert, wobei Wasser als Elutionsmittel verwendet wird. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-[DL-2-(2-ami-nothiazol-4-yl)-2-formamidoacetamido]-4-methoxycarbonyl-2-65 azetidinon-l-sulfonat erhalten wird.
IR vKBrcm-1: 3400, 1780, 1670, 1620.
max
NMR (D20,ppm): 3.63 & 3.74(3H,s each, COOCH3), 4.89 & 4.93(lH,cl each,J=6Hz,C4-II) , 5.38 E. 5.56(1H,
d each,J=6!1z,C3-H) , 5.44 (1H,s,-CH=) , 6.70 & 6 . 72 (IH, s cach,S£H), 8.17 6, 8.19(111,s each,
NCHO) .
Beispiel 117
In ein Gemisch von 1 ml Acetonitril und 0,5 ml Dimethylacet-amid werden 40 mg cis-3-[DL-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-ammo-nioacetamido]-4-methoxycarbonyl-2-azetidinon-l-sulfonat suspendiert und unter Rühren bei -20 °C werden 50 |xl Methan-sulfonylchlorid und 100 ul Diispropyläthylamin zugegeben. Die Mischung wird bei dieser Temperatur 10 Min. gerührt und dann bei 0 °C20 Min. Das Reaktionsgemisch wird auf-50 °C gekühlt, worauf Äther zugegeben und ausgeschüttelt wird (3x30 ml). Die erhaltenen sirupartigen unlöslichen Bestandteile werden abgetrennt und zu ihnen 5 ml Wasser gegeben. Die Lösung wird an Amberlite IR-120- (Na-Form) und Amberlite XAD-II-Säulen in dieser Reihenfolge chromatographiert, wobei Wasser als Elutionsmittel verwendet wird. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-[DL-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methansulfonyl-aminoacetamido]-4-methoxycarbonyI-2-azetidinon-l-sulfonat erhalten wird.
IR \)KBrcm-1: 3400, 1780, 1690, 1630.
max
NMR (D20,ppm): 3.03 & 3.06 (3H,s each,CH3S02), 3.76 fc 3.65(3H,s each,COOCH3), 4.91 & 4.94(lH,d each,J=6Hz,C,-H), 5.12(1H,br.s,CHCON), 5.41 & 5.56(lH,d each,J=6Hz,C3-H), 6.80(1H,br.s,S^H).
Beispiel 118
In 3 ml Acetonitril werden 80 mg cis-3-[DL-2-(2-aminothia-zol-4-yl)-2-ammonioacetamido]-4-methoxycarbonyl-2-azetidi-non-l-sulfonat suspendiert und unter Eiskühlen und Rühren werden 38 (xl Benzoylchlorid und 1 ml IN Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Die Mischung wird 30 Min. gerührt, worauf 10 ml Wasser und 15 ml Äthylacetat zugegeben werden. Nach Schütteln wird die wässrige Schicht genommen und an einer Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert, wobei Wasser als Elutionsmittel verwendet wird. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-[DL-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-ben-zoylaminoacetamido]-4-methoxycarbonyl-2-azetidinon-l-sulfo-nat erhalten wird.
IR \>KBrcm_1: 3300, 1770, 1750 (sh), 1640.
max
NMR (D20,ppra): 3.60 & 3.73(3H,s each,COOCH3>, 4.89 S, 4.93(lH,d each,J=6Hz,C4-H) , 5.43 & 5.58(1H, d each,J=6Hz,C3~H), 5.58(1H,s,CHCON), 6.73 & 6.74 (1H,s each,Sj£H) , 7.4-8.0 (5H,m,aromatische Protonen).
Beispiel 119
In 1 ml Dimethylacetamid werden 80 mg cis-3-[DL-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-ammonioacetamido]-4-methoxycarbonyl-2-azetidinon-l-sulfonat suspendiert und unter Eiskühlen und Rühren werden 50 mg p-Toluolsulfonylchlorid und dann 120 |il Diisopropyläthylamin zugegeben. Die Mischung wird 30 Min. gerührt. Das Reaktionsgemisch wird für weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf Äther zugegeben und ausgeschüttelt wird (3 mal 30 ml). Die erhaltenen sirupartigen unlöslichen Anteile werden an Amberlite IR-120- (Na-Form), Amberlite XAD-II- und Sephadex LH-20-Säulen in dieser Reihenfolge chromatographiert, wobei Wasser als Elutionsmittel verwendet wird. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-[DL-2-(2-aminothiazoI-4-yI)-2-p-toluoIsuIfonyIaminoacetamido]-4-methoxycarbonyl-2-azetidinon-l-sulfonat erhalten wird.
43 657610-2
Kftr* 1
IR v^cn : 3400, 1770, 1690, 1620.
NMR (D20,ppm): 2.40(3H,s,CHj), 3.56 & 3.72(3K,s, each,COOCH3), 4.82 & 4.88 (lH,d each,J=6Hz, C4-H)v 4.92(111,s,NCHCON) , 5.30 & 5.35(lH,d each,J=6Hz,C3-H) , 6.40 £, 6.42(lH,s each,S-j^), 7.36 & 7.62(4H, d each, J=8Hz, aromatic protons)
Beispiel 120
10 In 1 ml Dimethylacetamid werden 80 mg cis-3-[DL-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-ammonioacetamido]-4-methoxycarbonyl-
2-azetidinon-l-sulfonat suspendiert und unter Eiskühlen und Rühren werden 20 |xl 2-Methoxyacetylchlorid zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 h gerührt und dann mit Eis gekühlt und 300 mg IN Natriumhydrogencarbonat werden zugegeben. Das Gemisch wird weitere 20 Min. gerührt, worauf Äthyläther zugegeben und geschüttelt wird (3 mal 30 ml). Die erhaltenen sirupartigen unlöslichen Bestandteile werden auf Amberlite XAD-II- und Sephadex LH-20-Säulen in dieser Rei-
20 henfolge chromatoraphiert, wobei Wasser als Elutionsmittel verwendet wird. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, wurden vereinigt und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-
3-[DL-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-methoxyacetamido)acet-amido]-4-methoxycarbonyl-2-azetidinon-l-sulfonat erhalten
25 wird.
ir vmaxcm~1: 3400' 1770' 1670' 1630-
NMR (D20,ppra): 3.46(3H,s,CH30), 3.66 & 3.76(3H,s each,COOCH3), 4.10(2H,s,0CH2C), 4.91 & 4.94 30 (lH,d each,J=6Hz,C4-H), 5.41 & 5.55(lH,d each,
J=6Hz,C3-H), 5.49(1H,s,-CHCO), 6.76(1H,s,SJH).
Beispiel 121
In 2 ml Acetonitril werden 80 mg cis-3-[DL-2-(2-Aminothia-35 zol-4-yl)-2-ammonioacetamido]-4-methoxycarbonyl-2-azetidi-non-l-sulfonat suspendiert und die Suspension wird mit Eis gekühlt und gerührt. Zu dieser Suspension werden 200 (xl Essigsäureanhydrid, 60 mg Natriumacetat und 2 ml Wasser gegeben, worauf die Mischung 10 min gerührt wird. Die Mischung wird 40 eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf 3,6 ml Natriumhydrogencarbonatlösung (IM) zugegeben werden. Das erhaltene Gemisch wird auf einer Amberlite XAD-II-Säule und dann auf einer Sephadex LH-20-Säule chromatographiert, wobei Wasser als Elutionsmittel verwendet wird. Die Frakitonen, die 45 die gewünschte Verbindung enthalten, wurden vereinigt und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-[DL-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-acetamido)acetamido]-4-methoxycarbonyl-2-azetidinon-l-sul-fonat erhalten wird.
50 IR VKBrcm-1: 3400, 1770, 1660, 1520.
max
NMR (D20,ppm): 1.93 & 2.08 (3H,s each,COCH3), 3.63
& 3.74 (3H,s each,COOCll3) , 4.89 & 4.92(lH,d each,
J=6Hz,C4-I1), 5.34 (1H,s,-CHCON) , 5.40 & 5.56 (1H,
d each, J=6Hz,C,-il) , 6,67 & 6. 69 (111,s each,^") . 55 3 A
Beispiel 122
In 20 ml trockenem N,N-Dimethylformamid werden 402 mg cis-3-[2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-60 amido]-4-methylcarbamoyl-2-oxoazetidin (syn-Isomer) gelöst, worauf 320 mg Schwefelsäureanhydrid-Py ridin-Komplex zugegeben werden. Die Mischung wird 24 Stunden gerührt, worauf 40 ml trockenes N,N-Dimethylformamid und 320 mg Schwefel-säureanhydrid-Pyridin-Komplex zugegeben und das Gemisch 72 65 Stunden gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird in 500 ml Äther gegossen und die unlöslichen Bestandteile durch Filtration gesammelt, mit Äther gewaschen und in 500 ml Wasser suspendiert. Nach Zugabe von 30 ml Dowex 50W-Harz (Na-Form) wird
657610-2
44
T„ „KBr -1 IR V cm max die Suspension 3 Stunden gerührt. Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat wird lyophilisiert, wobei ein farbloses Pulver erhalten wird. Dieses Pulver wird in Wasser gelöst und die wässrige Lösung wird an einer Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert und lyophilisiert, wobei Natriumcis-3-[2-(2-(chloracet-amido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methylcarba-moyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
3250, 1770, 1650, 1050. NMR (dg-DMSO,ppm): 2.68(3H,d,J=5Hz,NHCH3), 3.85(3H, s,NOCH3), 5.35(lH,d.d,J=5,9Hz,C3—H), 7T5Ö(1H,s,s£h) .
Beispiel 123
In der gleichen Weise wie in Beispiel 11 wurde erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-amido]-4-methylcarbamoyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
IR vKBrcm_1: 3350, 1770, 1670, 1050.
msix
NMR (dg-DMSO,ppm): 2.60(3H,d,J=5Hz»NHCH^) , 3.80(3H,
s,NOCH3), 4.35(lH,d,J=5Hz,C4-H) , 5.28(lH,d.d, J=5,9Hz,C3-H), 6.86(1H,s,®j^), 7.13(2H,br.s, NH2), 7.65(lH,d,J=5Hz,NHCH3), 9.01(lH,d,J=9Hz,
c3-nh).
Beispiel 124
In der gleichen Weise wie in Beispiel 70 wurden erhalten: Natrium-trans-3-{-2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-[l-me-thyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthyloxyimino]acetamido}-4-methoxycarbonyI-2-oxoazetidin-l-sulfonat.
IRvScnr1: 3400-3200,2980,1780,1740,1680,1050. Elementaranalyse: CyH^ClNgNaO^Sa • 2H20 berechnet: C 36,88%, H 3,50%, N 11,22%
gefunden: C 37,02%, H 3,41%, N 11,54%
Beispiel 125
In der gleichen Weise wie in Beispiel 67 wurden erhalten: Natrmm-trans-3-{2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[i-methyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthyloxyimino]acetamido}-4-methoxy-carbonyI-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
kbr —x
IE Vraaxcm : 3325' 1780' 1740' 1670' 1600' 152°/ 1050.
NMR (dg-DMSO,ppm): 1.5(6H,s,2xCH3), 3.69(3H,s,
COOCH3), 4.15{lH,d,J=3Hz,C4-H), 4.82(lH,d.d, J=3,9Hz,C3-H), 5.33(2H,s,COOCH2), 6.7(lH,s, S|[H) , 7.25 (2H,br.s,NH2) , 7.65, 8.15 (2x2H,2xd, aromatic protons), 9.37 (lH,d,J=9Hz,C3-NH). Elementaranalyse: C21H21N6Na012S2 " 2V2H20
C{%) H(%) N(%)
berechnet: 37.01 3.84 12.33
gefunden. 36.90 3.78 12.30
Beispiel 126
In der gleichen Weise wie in Beispiel 68 wurde erhalten: trans-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(l-carboxy-l-methyl-äthoxyimi-no)acetamido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonsäure-dinatriumsalz (syn-Isomer).
IR v^cm"1: 3375, 1780, 1745, 1580, 1050.
NMR (dg-DMSO,ppm): 1.40, 1.43(2x3H,2xs,2xCH3), 3.7
(3H,s,COOCH3), 4.17(lH,d,J=3Hz,C4—H), 4.85(1H,
d.d,J=3,9Hz,C3-H) , 6.73 (lH,s,Sj£H) , 7.12(2H,s,
NH2), 11-7(lH,d,J=9Hz,C3—NH).
Elementaranalyse: c H NcNa,0lnS_-5H_0 14 15 5 2 10 2 2 C(%) H (%) N(%)
berechnet: 27.41 4.11 11.42
gefunden: 27.10 3.90 11.46
Beispiel 127
In der gleichen Weise wie in Beispiel 61 wurde erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(l-methoxy-carbonyl-l-methyläthoxyimino)acetamido]-4-methoxycarbonyl-5 2-oxoazetidin-l-sulfat (syn-Isomer).
KRr* 1
IR v„axCm : 3250' 2950, 1780, 1740, 1680. NMR (dg-DMSO,ppm); 1.46(6H,s,N0CMe2), 3.63, 3.66
(2x3H,2xs,2xC00CH3), 4.33 (2H,s,C1CH2), 4.5(lH, 10 d,J=6Hz,C4-H), 5.49(1H,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7.27
UH,s,Sj£H), 9.22 (lH,d,J=9Hz,C3-NH) , 12.93(1H, br.s,ClCH,CONHi.
Elementaranalyse: C^H^gClNj-NaO^S^ lV2H20 C(%) H (%) N(%)
15
berechnet: 32.99 3.58 11.32
gefunden: 33.26 3.64 11.14
Beispiel 128
20 In der gleichen Weise wie in Beispiel 62 wurde erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(l-methoxycarbonyl-l-methyläthoxyimino)acetamido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazeti-din-l-sulfonat (syn-Isomer).
IR vKBrcm 1 25 max
30
3400, -1780, 1735, 1670. NMR (dg-DMSO,ppm): 1.43(6H,s,NOCMe2), 3.62, 3.64 (2x3H,2xs,2xCOOCH3), 4.48 (lH,d,J=6Hz,C4-H), 5.43(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 6.58(1H,s,SJH), 7.2 (2H,s,NH2), 9.05(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementaranalyse:
c (%)
C15H18N5NaO10S2'2H2°
berechnet: 32.67 gefunden: 32.63
H (%)
4.02 3.96
N(%)
12.70 12.43
35
40
Beispiel 129
In der gleichen Weise wie in Beispiel 61 wurde erhalten: Natrium-cis-3-{2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-[l-methyl-l-(2-trimethylsilyläthoxycarbonyl)äthoxyimino]-acetamido}-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
IR VmaxCm_1: 3400' 1775, 1740.
NMR (dg-DMSO,ppm): 0.92(2H,CH2Si), 1.45(6H,s,NOCMe2), 3.64(3H,s,COOCH3), 4.16(2H,COOCH2), 4.35(2H,s, 45 C1CH2), 4.50(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5.50 (1H,d.d,
J=6,9Hz,C3-NH) , 7.24 (1H,s,S|-H) , 9.11 (lH,d,J=9Hz, C3-NH), 12.89(lH,br.s,ClCH2CONH).
50
Beispiel 130
In der gleichen Weise wie in Beispiel 62 wurde erhalten: Natrium-cis-3-{2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[l-methyl-l-(2-trime-thylsilyläthoxycarbonyl)äthoxyimino] acetamido } -4-methoxy-carbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
55 IR vKBrcm-1:
3410, 1780, 1740, 1675.
60
NMR (dg-DMSO,ppm): 0.95(2H,CH2Si), 1.48(6H,s,N0CMe2) 3.66(3H,s,COOCH3), 4.18(2H,COOCH2), 4.50(lH,d, J=6Hz,C4-H), 5.47(1H,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 6.60 (1H,s,SJTH), 7.19(2H,br.s,NH2) , 8.98(lH,d,J= 9Hz,C^NH).
Beispiel 131
In 2 ml trockenem N,N-Dimethylformamid werden 630 mg cis-3-{-2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-[l-methyl-l-(p-nitro-65 benzyloxycarbonyl)äthoxyimino]acetamido}-4-.carbamoyl-2-oxoazetidin (syn-Isomer), wie in Bezugsbeispiel 166 erhalten, gelöst. Dann werden bei -78 °C 1,69 ml Schwefelsäureanhydrid-N,N-Dimethylformamid-Komplex-Lösung (1,56 M) zugegeben.
45 657610-2
Die Mischung wird bei 4 °C in einem Kühlschrank über Nacht carboxyäthyloxyimino)acetamido]-4-carbamoyl-2-oxoazetidin-
stehengelassen. Zu diesem Reaktionsgemisch werden 208 mg 1-sulfonsäure (syn-Isomer) erhalten wird.
Pyridin unter Eiskühlung und dann 30 ml Äther gegeben und die IR vKBrcm-i; 3250; 177Q( lg90j 1625> 1280( 1230f erhaltene sirupartige Fällung wird mit Äther nach der Dekantier- max 1045'
methodegewaschen(3x20ml).DerNiederschIagwirdinl5ml 5 ' ,
Wasser gelöst und nach Zugabe von 15 ml Dowex 50W-Harz (Na- NMR 'd6~DMS0,ppm' • 1-51(6h,s,2xch3 , h, ,j z,
Form) wird die Mischung bei Raumtemperatur2 Stunden s4hH) ' 5"33(1"'d"d'J=6'9Hz'C3-H) ' 7-18(1H's'
gerührt. Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat wird unter j[ > - 9.i8(M,d,j=9Hz,c3-nh).
vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an einer Elementaranaly se : ^"îeVW1 /2h2°
Amberlite XAD-II-Säule chromatographiert und die Serienelu- 10 c(%) h(%) n(%)
tion wird mit Wasser und 10-20%igem Äthanol durchgeführt, berechnet: 31.77 3.90 17.10 um die Disulfoverbindung (Beispiel 134) zu erhalten, worauf gefunden: 31.69 3.90 17.00 weiter mit 40% Äthanol eluiert wird. Die 40% Äthanol-Fraktion, die die gewünschte Verbindung enthält, wird lyophilisiert, Beispiel 134 wobei Natrium-cis-3-{2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-[l- 15 Die mit 10_20%igem Äthanol eluierten Fraktionen aus der methyl-l-(p-mtrobenzyloxycarbonyl)äthyloxyimino]aceta- Amberlite XAD-II-Säulenchromatographie von Beispiel 131 mido}-4-carbamoyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) werden lyophilisiert, wobei 174 mg cis-3-{2-(2-chloracetamido-4-erhalten wird. thiazolyl)-2-[l-methyI-l-(p-nitrobenzyl-oxycarbonyl)äthyloxy-iR 3420, 1770, 1730, 1690, 1520, 1350, imino]acetamido}-4-sulfoaminocarbonyl-2-oxoazetidin-l-sul-
12 8 0, 10 5 5 . 20 fonsäuredinatriumsalz (syn-Isomer) als farbloses Pulver erhalten
NMR (d -DMSO,ppm): 1. so (6h, s, 2xch ), 4.34(2h,s, wird. Die Aminoschutzgruppe und dann die Carboxylschutz-
C1CH,), 4.38(iii,d,j=6Hz,c.-H), 5.3i(2n,s, SruPPe werden von diesem Produkt in dergleichen Weise, wie in
„ e den Beispielen 132bzw. 133 beschrieben, entfernt, wobei cis-3-
s u2 ' z' 3 zonen )25 [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(l-methyl-l-carboxyäthyloxyimi-
s,y^), 7.62, 8.07 (2x2H,2xd, aromat sc e ro no)acetamido]-4-sulfoaminocarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfon-
säuretrinatriumsalz (syn-Isomer) erhalten wird.
Beispiel 132 Knr
. IR v cm : 3400, 1770, 1630.
In 20 ml Wasser werden 280 mg Natnum-cis-3-{2-(2-chlor- , qn,,„ „ rH ,
., , ,, . , ... „ .1)1/ U 1 u NMR (d-DMSO+DnO,ppm) : 1.34 (3H,s,CH_) , 1.50 (3H,s ,CH,)
acetamido-4-thiazoIyl)-2-[l-methyl-l-(p-mtrobenzyl-oxycarbo- 3Q 6 2 3 3
nyl)äthyloxyimino]acetamido}-4-carbamoyl-2-oxoazetidin-l- 4.49(ih,d,j=6Hz,c -h), s.45<ih,d,j=6Hz,c3-h)
sulfonat (syn-Isomer), wie in Beispiel 131 erhalten, gelöst und 6.7 7 ( ih , s, syh )
unter Eiskühlen und Rühren werden 104 mg Natriummonome- ' ' JL thyldithiocarbamat zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtem-
peratur 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird 2 mal Beispiel 135
mit Äther gewaschen und dann durch Säulenchromatographie an cis-4-Acetoxymethyl-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazeti-
Amberlite XAD-II (40 g) gereinigt, mit Wasser und dann mit din, wie in Bezugsbeispiel 7 erhalten, wird in der gleichen Weise
20% Äthanol eluiert. Die Fraktionen, die die gewünschte Ver- wie in Bezugsbeispiel 91 umgesetzt, wobei cis-3-[2-(2-chloracet-
bindung enthalten, wurden vereint und lyophilisiert, wobei amido-4-thiazolyl)-2-[l-methyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-
Natrium-cis-3-{2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[l-methyl-l-(p-nitro- äthyIoxyimino]acetamido]-4-acetoxymethyl-2-oxoazetidin(syn-
benzyl-oxycarbonyl)äthyloxyimino]acetamido}-4-carbamoyl-2- Isomer) als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 120-123 °C
oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird. erhalten werden.
Tn KBr -i. ,77n ,730 1685 1525 1350 IRv^'cm-1:3250,1740,1670.
vmaxcm ' ,.,•<> Das vorstehend genannte Produkt wird auf die gleiche Weise
1280, 1055. wie in Beispiel 70 sulfoniert. Dann wird die Prozedur des
NMR (dg-DMSO, ppm) : i. 48 (6H, s, 2xch3) , 4.37(iH,d,j= 45 Beispiels 67 durchgeführt, um die Aminoschutzgruppe zu entfer-
6Hz,crH), 5.33(2H,s,cooch2), 6.92(iH,s, jj- ), nen, wobei Natrium-cis-3-{2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[l-methyl-
7.2i(2H,br.s,Niiz), 7.40(-2H,br.s,nh2) , 7.68, l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthyloxyimino]acetamido}-4-ace-
8.16 ( 2H each, d, j=9Hz ,aroroat.Protonen 8.82 toxymethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
(lH,d,J=9Hz,C3-NH). yKBr -1 3400 1770 1740 1670_
50 max
Beispiel 133 NMR (d6_DMSOrPPm): 1.47(6Hfs,2xCH3), 1. 95 (3H, s,
In 10 ml Wasser werden 200 mg Natrium-cis-3-{2-(2-amino-4- coch3) , 6.66(iH,s,S£ ), 7.13(2h,br.s,NH2).
thiazolyl)-2-[l-methyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-äthyloxy- Elementaranalyse: c22H23N6°i2s2Na-2H2°
imiono]acetamino}-4-carbamoy[-2-oxoazetidin-l-sulfonat(syn- c(«) h(%) n(%)
Isomer), wie in Beispiel 132 erhalten, gelöst, worauf200 mg 55berechnet: 38-48 3-96 12.24
10%iges Palladium-auf-Kohle zugegeben wird. Die Mischung efunden- 38.46 4.09 12.18
wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 1
Stunde gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und unter Eis- gejs ^
kühlen werden 27 mg Natriumhydrogencarbonat zugegeben.
Das Gemisch wird 5 Minuten gerührt und mit Äthylacetat 60 Auf die Sleiche Weise wie in Beispiel 68 wurde erhalten: cis-3-
gewaschen. Zu der wässrigen Schicht werden 30 ml Dowex 50W- [2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(l-methyI-l-carboxyäthyloxyimi-
Harz (H-Form) gegeben und die Mischung 1,5 Stunden gerührt. no)acetamido]-4-acetoxymethyl-2-oxoazedidin-l-sulfonsäuredi-
Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem natriumsalz (syn-Isomer).
Druck auf etwa sein halbes Volumen eingeengt. Der Rückstand IR vKBrcm-:L: 3350 1760 1650.
wird an einer Amberlite XAD-II-Säule (40 g) chromatographiert fi5 NMR ^-dmso , ppm) : ' i.36(3h,s,ch7), i.43(3h,s,ch,) ,
und mit Wasser und dann mit 15% Äthanol eluiert. Die Fraktio- 6 , „ 3 , ^ „ „f
... .. 1 . n , , t t,. u , ■ » . 1.93(3H,s,COCH,) , 5.25 ( 1H ,d. d, J=5, 9Hz ,C_-H) ,
nen, die das gewunschte Produkt enthielten, wurden vereint und s h lyophilisiert,wobeicis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(l-methyl-l- 6.70(lH,s, j ), 7.io(2H,br.s,NH2).
657610-2
46
Beispiel 137
Die Prozedur des Bezugsbeispiels 3 wird befolgt, um die 3-Amino-Schutzgruppe aus cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-carba-moyloxymethyl-2-oxoazetidin, wie in Bezugsbeispiel 167 erhalten, zu entfernen, um die entsprechende 3-Aminoverbindung als 5 farblose Kristalle zu erhalten.
IRv^'cnr1: 3430, 1740, 1695.
Das vorstehende Produkt wird in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 4 acyliert, wobei cis-3-[2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-carbamoyloxymethyl- 10 2-oxoazetidin (syn-Isomer) als farblose Kristalle erhalten wurden.
IRv^'cm"1: 3250, 1750,1680,1660.
Das vorstehende Produkt wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 sulfoniert, wobei Natrium-cis-3-[2-(2-chloroaceta-mido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-carbamoyloxy-methyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
15
1770, 1700, 1690, 1650.
IR v^cm-1:
max
NMR (dg-DMSO,ppm) : 3.87 (3H,s,N0CH3) , 4.33(2H,s, 2()
C1CH2), 5.27 (111,d.d,J=5,9Hz,C3-H) , 6.38(2H,br.s NH2), 7.39(1H,s,S£H), 9.16(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementaranalyse: C(%)
berechnet: 27.59 gefunden: 27.86
C13H14C1N6°9S2Na'2 * 5H2°
H(%) 3.38 3.32
N(%)
14.85
14.73
25
Beispiel 138
In der gleichen Weise wie in Beispiel 2 wurde erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-amido]-4-carbamoyloxymethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
JfDj» _ "1
IR vmaxcm : 3400, 1780, 1690, 1645.
NMR (dg—DMSO, ppm) : 3.83 (3H,-s,N0CH3) , 5.24(lH,d.d, J=5,9Hz,C3-H), 6.36(2H,br.s,NH2), 6.70(lH,s, V>. 7.10(2H,br.s,NH2) , 9.10(lH,d,J=9Hz,C3~NH) El'ementaranalyse: C11H13Ng0gS2Na.3H20
C(%)
30
35
berechnet: gefunden:
26.50
26.51
H ( % ) 3.84 3.49
N(%)
16.86
16.42
Beispiel 139
In 3 ml trockenem N,N-Dimethylformamid werden 1,08 g cis-3-Benzyioxycarboxamido-4-iodomethyl-2-oxoazetidin, wie in Bezugsbeispiel 12 erhalten, gelöst und bei -78 °C werden 5,8 ml (1,56 M konz.) einer Schwefelsäureanhydrid-N,N-Dimethylfor-mamid-Komplexlösung zugegeben. Die Mischung wird bei 3-5 °C 17 Stunden gerührt, worauf 0,73 ml Pyridin zugegeben werden und dann 95 ml Äther. Der feste Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Äther gewaschen und in 50 ml Wasser suspendiert. Nach Zugabe von 30 ml Dowex 50W-Harz (Na-Form) wird die Suspension bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Harz wird abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird unter Verwendung einer Amberlite XAD-II-Säule durch Chromatographie gereinigt, wobei die Elution mit 10-20 % Äthanol ausgeführt wird. Das Eluat wird konzentriert und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-benzyloxycarboxamido-4-iodomethyl-2-oxoazeti-din-l-sulfonat als farbloses Pulver erhalten wird. IRv^cm"1:1770, 1690.
NMR(ds-DMSO, ppm): 3,2-3,7 (2H, m, CH2I), 4,0-4,3 (1H, m, C4-H), 4,94 (1H, d.d, J=5,10Hz, C3-H),5,08 (2H, s, COOCH2), 8,13 (1H, d, J=10Hz, C3-NH).
Elementaranalyse: C12Hi2lN2Na06S • H20 berechnet: C 30,01%, H 2,94%, N 5,83%
gefunden: C 30,08%, H 2,73%, N 6,06%
40
45
50
55
60
65
Beispiel 140
In 30 ml Pyridin werden 320 mg Natrium-cis-3-benzyloxycar-boxyamido-4-iodomethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat suspendiert und die Suspension unter Rückfluss 9 Stunden erhitzt. Das Pyridin wird unter vermindertem Druck abdestilliert und zum Rückstand werden 50 ml Äther gegeben, worauf sich eine sirupartige Substanz abscheidet. Die Ätherschicht wird verworfen und das Unlösliche 2 mal mit Äther gewaschen. Nach Zugabe von 50 ml Wasser wird das Unlösliche abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Amberlite XAD-II-Säule gereinigt, wobei die Elution mit 20%igem Äthanol durchgeführt wird. Dieses Eluat wird konzentriert und lyophilisiert, wobei cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-pyrridiniomethyl-2-oxoazetidin-l-sul-fonat als farbloses Pulver erhalten wird.
IRvficm-1:1770,1710.
NMR(dg-DMSO, ppm): 4,5^1,7 (1H, m, C4-H), 4,87 (2H, d, J=6Hz, C4-CH2), 5,06 (2H, s, COOCH2), 5,08 (1H, d.d, J=6,10Hz, Q-H), 7,37 (5H, s, C6H5), 7,96-8,26,8,4-8,7,8,9-9,2 (m, C3-NH, Pyridinring-Protonen).
Elementaranalyse: CnHi7N306S
berechnet: C 49,87%, H 4,67%, N 10,26%
gefunden: C 49,66%, H 4,50%, N 10,20%
Beispiel 141
In 12 ml trockenem N,N-Dimethylformamid werden 1,537 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-carbamoyl-2-oxoazetidin, wie in Bezugsbeispiel 165 erhalten, suspendiert, und unter Kühlung auf -78 °C wird eine Schwefelsäureanhydrid-N,N-Dimethylforma-mid-Komplexlösung (10,51 mMol) zugegeben. Die Mischung wird 3 Stunden im Kühlschrank stehengelassen und dann werden unter Eiskühlung 0,85 ml Pyridin und dann 40 ml Äther zugegeben. Das Unlösliche wird 3 mal mit je 50 ml Äther gewaschen und der Äther unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand werden 10 ml Wasser und 40 ml Dowex 50W-Harz (Na-Form) gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Harz wird abfiltriert, und das Filtrat wird durch Chromatographie unter Verwendung einer Amberlite XAD-II-Säule (Eluat: Wasser) gereinigt und lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-carbamoyl-2-oxoazeti-din-l-sulfonat erhalten wird.
IRv^cnT1: 3410, 3250,1780,1680.
NMR(d6-DMSO, ppm): 4,26 (1H, d, J=6Hz, Q-H), 4,98 (1H, d.d, J=6,9Hz, Q-H), 5,02 (2H, s, QH5CH2), 7,32 (5H, s, QH5), 7,67 (1H, d, J=9Hz, Q-NH).
trans-3-Benzyloxycarboxamido-4-carbamoyl-2-oxoazetidin, wie in Bezugsbeispiel 168 erhalten, wurde in der gleichen Weise wie oben beschrieben umgesetzt, wobei Natriumtrans-3-benzyl-oxycarboxamido-4-carbamoyI-2-oxoazetidin-l-sulfonat erhalten wurde. Dieses Produkt war ein hygroskopisches Pulver und wurde deshalb unmittelbar in der nächsten Reaktion verwendet.
Beispiel 142
Natrium-cis-3-benzyloxycarboxamido-4-carbamoyl-2-oxo-azetidin-l-sulfonat wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 66 umgesetzt, wobei Natrium-cis-3{2-(2-chloracetamido-4-thiazo-lyl)-2-[l-methyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthyloxyimino]-acetamido}-4-carbamoyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird. Die Elution des Produktes durch eine Amberlite XAD-II-Säule wurde mit 40%igem Äthanol durchgeführt. Die IR- und NMR-Spektren dieses Produktes sind identisch mit dem in Beispiel 131 erhaltenen Produkt.
Beispiel 143
Natrium-trans-3-benzyloxycarboxamido-4-carbamoyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat wird zuerst reduziert und acyliert, wie in Beispiel 66 beschrieben. Dann wird, wie in Beispiel 67, die
47
657610-2
Chloracetylgruppe entfernt, wobei Natrium-trans-3-{2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[l-methyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-äthyloximino]acetamido}-4-carbamoyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
KR r* — 1
ir ^max0™ : 3400' 1765' 1730' 1690' 167°-
NMR (dg-DMSO,ppm): 1.50(6H,s,2xCH3), 5.32(2»,s, C02CH2), 6.85(lH,s,Sj£H) .
Beispiel 144
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 133 wird erhalten: trans-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(l-methyl-l-carboxyäthyloxyimi-no)acetamido]-4-carbamoyl-2-oxoazetidin-l-sulfonsäure (syn-Isomer).
IR v^axcm~1: 3280' 1760, 1660.
NMR (dg-DMS0+D20,ppm): 1. 61 (6H,s, 2xCH.j) , 4.17(lH,d, J=3Hz,C.-H), 4.84(lH,d,J=3Hz,C,-H), 7.11(lH,s,
sf>-
Beispiel 145
cis-4-Acetamidomethyl-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoaze-tidin, wie in Bezugsbeispiel 50 erhalten, wurde in dergleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 91 umgesetzt, wobei cis-3-{2-(2-chloracetamido-4-thiazolyI)-2-[l-methyl-l-(p-nitrobenzyloxy-carbonyl)äthyloximino]acetamido}-4-acetamidomethyl-2-oxo-azetidin (syn-Isomer) erhalten wurden.
IR vKBrcm~1 max
3300, 1780-1730, 1650. NMR (dg-DMSO,ppm): 1.49(3H,S,CH3), 1.51(3H,S,CH3), 1.81(3H,s,COCH3), 4.35(2H,s,C1CH2), 5.20(1H, d.d,J=6,9Hz,C3-H) , 5.32(211,s,C02CII2) 7.39 (1H,
s,y'-
Das vorstehende Produkt wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 70 sulfoniert, wobei Natrium-cis-3 {2-(2-chloracet-amido-4-thiazolyl)-2-[l-methyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-äthyloxyimino]acetamido}-4-acetamidomethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wurde.
IR %axcm_1: 3350' 1780"1730' 1690-1630. NMR (dg-DMSO,ppm): 1.52(6H,s,2xCH3), 1.81(3H,s, C0C»3), 4.35(211,s,C1CHZ) , 5. 2 (1H, d .d, J=6 , 9Hz,C3-H), 5.31(2H,S,C02CH2) , 7. 37 (Iii,s,SJ"H) . Elementaranalyse:
C(%) H(%) N(%)
berechnet: 37.82 3.84 12.87
gefunden: 38.04 3.71 12.87
=24H25C1N7Na012S2'2H20:
no)acetamido]-4-acetamidomethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonsäure (syn-Isomer).
IR vKBrcm_1: 3325,-1770, 1720, 1670, 1635.
mäx
J NMR (dg-DMSO,ppm): 1.49(3H,s,CHj), 1.51(3H,s,CH3), 1.8(3H,s,C0CH3), 5.17(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7.0(1H,s,SJH), 9.35(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementaranalyse: C15H20?6°9S2"2^2 H2° C(%) H(%) N(%)
10 berechnet: 33"51 4"69 15"64
gefunden: 33-70 4"75 15"33
Beispiel 148
In einem Gemisch von 15 ml Tetrahydrofuran und 15 ml 15 Wasser werden 216 mg cis-3-Amino-4-isopropyl-2-oxoazetidin gelöst und unter Eiskühlen und Rühren werden 438 mg Natriumhydrogencarbonat und 1,0 g 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-[l-methyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthyloxyimino]ace-tylchloridhydrochlorid zugegeben. Die Mischung wird bei 20 Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 30 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat geschüttelt. Die Äthylacetat-schicht wird genommen, mit wässrigem Natriumhydrogencarbo-nat und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 2 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und, wie in Beispiel 70 beschrieben, sulfoniert, wobei Natrium-cis-3-{2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-[l-methyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthyloxy-30 imino]acetamido}-4-isopropyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
IR vKDrcm_1: 3400-3250, 1770-1730, 1680, 1050.
max
NMR (dg-DMSO,ppm): 0.92(3H,d,J=6Hz,CH3), 1.04(3H,d, 35 J=6Hz.CH3), 1.49(311,s,CH3) , 1.52 ( 311, s, CII3 ) , 3.73
(IH,d.d,J=6,7Hz,C4-H), 4.33(2H,s,C1CH2), 5.15(1H, d.d, J=6, 9Hz,c3-K),7.32 (lH^,5^1)
Elementaranalyse: : C24H26C'1'N6Na0llS2 2H2° 4g C(%) H (%) N(%)
berechnet: 39.32 4.12 11.46
gefunden: 39.57 3.82 11.54
Beispiel 149
45 In der gleichen Weise wie in Beispiel 67 wurde erhalten : Natrium-cis-3{2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[l-methyl-l-(p-nitro-benzyloxycarbonyl)äthyloxyimino]acetamido}-4-isopropyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
25
Beispiel 146
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 67 wurde erhalten Natrium-cis-3-{2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[l-methyl-l-(p-nitro-benzyloxycarbonyl)(äthyloxyimino]acetamido}-4-acetamido-methyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
3350, 1780-1730, 1680-1600.
T„ KBr -1 IR v cm :
max
NMR (dg-DMSO,ppm): 1.5(6H,s,2xCH3), 1.74(3H,s,COCH. 5.13(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 5.31(2H,s,C02CH2), 6.67(lH,s,Ej£H) , 9.29 (lH,d, J=9Hz,C3-NH) . Elementaranalyse :
50 IR vKBrcm-1: 3300, 1770-1730, 1670.
max
NMR (dg-DMSO,ppm): 0.89(3H,d,CH3), 1.03(3H,d,CH3>, 1.49 (3H,s,CH3) , 1.52 (3H,s,CH3) , 5.31(211,s, C02CH2), 6.64 (III,s,Sij^) .
C22H25N6NaO10S2"2H2° H(%) N (%) .
) berechnet: 40.24 4.45 12.80
gefunden: 40.10 4.22 12.69
55 Elementaranalys||j
C22U24N7011S2"3H2°
berechnet: gefunden :
C(i)
37.55
37.56
H(%) 4.29 4 .12
NU) 13.94 14 .03
fio Beispiel 150
In der gleichen Weise wie in Beispiel 133 wurde erhalten: cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(l-methyl-l-carboxyäthyloxyimi-no)acetamido]-4-isopropyl-2-oxoazetidin-l-sulfonsäure (syn-Isomer).
fi5
Beispiel 147
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 133 wurde erhalten: cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(l-methyl-l-carboxyäthyloxyimi-
NMR (dg-DMSO,ppm): 3.71(1H,d.d,J=6,9Hz»C^-H), 5.13 (lH,d.d,J=6,9Ilz,C3-H) , 6.90 (lH,s,SJj^") , 9'.27 (lH,d,J=9Hz,C3-NH) .
657610-2
48
Elementaranalyse: C£%)
berechnet: 34.81 gefunden: 34.51
C15H21N5°8S2*3H2°
H(%) 5.26 4.96
N(%)
13.53
13.25
Beispiel 151
In der gleichen Weise wie in Beispiel 148 wurde erhalten: Natrium-cis-3{2-(2-chIoracetamido-4-thiazoIyI)-2-[l-methyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthyloxyimino]acetamido}-4-methylcarbamoyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer). 10
IR vKBrcra~^: 3350, 1780, 1670.
max
NMR (dg-DMSO,ppm) : 1.52(6H,s,2xCH3>, 2.63 (3H,d,J=5Hz NHCH3), 4.33(2H,s,C1CH2), 4.43(lH,d,J=5Hz,C4~H) 5.33(2H,s,C02CH2) , 7.53 (H^s,^) . JS
Elementaranaly se: • t"23^23<'''"N7Na0llS2*2H20
C(%) H(%) N(%)
berechnet: ?-^.92 3.64 13.10
gefunden: 36.80 3.53 13.15
_ . . , „ 20
Beispiel 152
In der gleichen Weise wie in Beispiel 67 wurde erhalten: Natrium-cis-3{2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[l-methyl-l-(p-nitro-benzyloxycarbonyl)äthyloxyimino]acetamido}-4-methylcarba-moyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer). 25
IR vKBrcra-1: 3330, 1770, 1760.
max
NMR (dg-DMSO,ppm): 1.49(6H,s,2xCH3), 2.60(3H,d,
J=4Hz,NHCH3), 4.38(lH,d,J=5Hz,C4-H), 6.86(1H, s,SJ^), 7.21(2H,br.s,NH2) .
Elementaranalyse:
C(%) H(%) N (%)
37.55 3.90 14.59
37.54 3.80 14.63
IR vKBrcm 1: 3450, 1760, 1660.
max
NMR (dg-DMSO,ppm) : 3 . 64 (3H, s ,OCH3) , 4 . 27 (211,s, C1CH2) , 4.65(lH,d.d,J=6,7Hz,C4-H), 5.30(lH,d.d,J=6,9Hz, C3-H) , 7.11(lH,s,Sj^H) .
Elementaranalyse: C^gH^ClNj-NaO^S.,- 3^/2H20
C(%) H (%) N(%)
berechnet: 37.22 3.95 11.43
gefunden: 37.09 3.82 11.44
30
C21H22N7Na0llS2-2H2°
berechnet: gefunden:
35
Beispiel 153
In der gleichen Weise wie in Beispiel 133 wurde erhalten: cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(l-methyl-l-carboxyäthyloxyimi-no)acetamido]-4-methylcarbamoyl-2-oxoazetidin-l-sulfonsäure (syn-Isomer). 40
» 1
1800, 1650.
NMR (dg-DMSO,ppm): 1.50(6H,s,2xCH3), 2.62(3H,d,J-4HZ,NHCH3) 4.40(lH,d,J=5Hz,C4-H) , 5.33 (lH,d.d,J=S,9Hz,C3-H). 7.16 (lH.s,^), 7,83(lH,q,J-4Hz,NHCH3). Elementaranalyse: ci4Hi8N6°9S2"2^/2H20
C{%) H(%) N (%)
berechnet: 32.11 4.42 16.05
gefunden: 32.39 4.30 15.87
45
50
55
Beispiel 154
In 2 ml N,N-Dimethylformamid werden 240 mg cis-3-[2-(2-chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-(E)-styryl-l-(tert.-butyldimethylsilyl)-2-oxoazetidin-(syn-Iso-mer) gelöst und bei-10 °C werden 0,83 ml (1,58M konz.) einer Schwefelsäureanhydrid-N,N-Dimethylformamid-Komplexlö-sung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird verschlossen bei 5 °C 2Tage stehengelassen. Zu dieser Lösung werden 0,136 ml Pyridin gegeben, worauf man 10 ml Äther zugibt. Die Ätherschicht wird verworfen und die unlöslichen Bestandteile werden in einem Gemisch von 20 ml Wasser und 10 ml Äthanol gelöst und 60 zu der Lösung werden 10 ml Dowex 50W-Harz (Na-Form)
gegeben und anschliessend 20 Minuten gerührt. Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat wird auf etwa 20 ml eingeengt, dann durch Chromatographie unter Verwendung einer Amberlite XAD-II-Säule gereinigt (Eluierungsmittel: 10%EtOH) und lyo- 65 philisiert, wobei Natrium-cis-3-[2-chIoracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-(E)-styryl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
Beispiel 155
In der gleichen Weise wie in Beispiel 11 wurde erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-amido]-4-(E)-styryl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
IR vmaxcm~1; 3400' 1755' 1660-
NMR (dg-DMSO, ppm) : 3. 62 (3H, s, OCH.j) , 4.62(lH,d.d,
J=6,7Hz,C4-H), 5.25(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 6.43
(lt^s,^) .
Elementaranalyse: C17H16N5Na06S2* zl/2H20
C(%) H(%) N (% )
berechnet: 39.38 4.08. 13.51
gefunden: 39.29 4.03 13.54
Beispiel 156
In 10 ml Methanol werden 145 mg eines eis- und transGemisches (1:4) von 3-Azido-4-methoxycarbonylmethyl-2-oxo-azetidin suspendiert, worauf 100 mg 10%iges Palladium-auf-Kohle zugegeben wird. Die Suspension wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, und nach Zugabe von 0,35 ml Triäthylamin werden 332 mg 2(2-ChIoroacetamido-4-thiazolyI)-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid unter Eiskühlen und Rühren zugegeben. Die Mischung wird unter Eiskühlen 15 Minuten und dann bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat und Wasser geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wird genommen, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Sie wird dann zur Trockenen unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein eis- und trans-Gemisch (1:4) von 3-[2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methoxycarbonyl-methyl-2-oxoazetidin (syn-Isomer) als Pulver erhalten wird.
IRv^cm"1: 3350,1750,1730,1670.
Das vorstehend genannte Produkt wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 109 sulfoniert, wobei ein eis- und transGemisch (1:4) von Natrium-3-[2-(2-chloroacetamido-4-thiazo-lyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methoxycarbonylmethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
IRvSxCm"1: 3455,1760,1730,1660.
NMR(d6-DMSO + D20, ppm): 4,88 (d, J=2Hz, trans-Cj-H), 5,35 (d, J=5Hz, cis-C3-H).
Das vorstehend genannte Produkt wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 11 behandelt, um die Aminoschutzgruppe zu entfernen. Dabei wurde ein eis- und trans-Gemisch (1:4) von Natrium-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceta-mido]-4-methoxycarbonylmethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) erhalten.
vor —"I
IR v "cm : 3400, 1762, 1730, 1665.
max
NMR (dg-DMS0+D20,ppm): 4.84(d,J=2Hz,trans-C3-H),
C12H14N5Na08S2'2H2°
5.32(d,J=5Hz,cis-C3-H) , 6.88 (1H,s,s-j^) . Êlementaranaîyse:
C(%)
berechnet: 30.06 gefunden: 30.13
H (%) 3.78 3.71
N(%)
14.61
14.43
49
657610-2
Beispiel 157
Die Prozedur des Beispiels 141 wurde durchgeführt, um trans-3-Azido-4-methoxycarbonylmethyl-2-oxozetidin, wie in Bezugsbeispiel 177 erhalten, zu sulfonieren, um Natrium-trans-3-azido-4-methoxycarbonylmethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonatzu erhalten.
IRvScm"': 3425, 2125, 1762,1730.
Beispiel 158
In 5 ml N ,N-Dimethylformamid werden 266 mg N atrium-trans-3-Azido-4-methoxycarbonylmethyl-2-oxoazetidin-l-sulfo-nat gelöst, worauf 150 mg 10%iges Palladium-auf-Kohle zugegeben wird. Das Gemisch wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt. Der Katalysator wird dann durch Filtrieren abgetrennt und mit 5 ml N,N-Dimethylfor-mamid gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wird kombiniert, worauf284 mg 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-[l-methyl-l-(tert.-butoxycarbonyl)äthyloxyimino]essigsäure, 110 mg N-Hydroxybenzotriazolmonohydrat und 150 mg Dicy-clohexylcarbodiimid zugegeben werden. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt und dann bei 5 °C über Nacht stehengelassen. Nach Zugabe von 20 ml Wasser werden die unlöslichen Bestandteile durch Filtration abgetrennt und mit 5 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat und das Waschwasser werden kombiniert, und Natriummonomethyldithiocarbamat wird zugegeben. Diese Mischung wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 11 umgesetzt, wobei Natrium-trans-3-{2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[l-methyl-l-(tert.-butoxycarbonyl)-äthyloxyimi-no]acetamido}-4-methoxycarbonylmethyl-2-oxoazetidin-l-sul-fonat (syn-Isomer) erhalten wird.
IRVmaxCm"1: 3425,1760,1725,1660.
Unter Eiskühlen und Rühren werden 84 mg des vorstehend genannten Produkts zu 2 ml Trifluoressigsäure gegeben und die Mischung 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 5 ml Wasser gelöst und durch Chromatographie an Amberlite XAD-II (Eluierungsmittel Wasser und dann 10% Alkohol) und dann an Sephadex LH-20 (Eluierungsmittel Wassersäulen gereinigt. Das nach Lyophilisierung erhaltene Lyophilisat wird in 5 ml Wasser gelöst und mit 2 g Dowex 50W-Harz (H-Form) 10 Minuten gerührt. Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat lyophilisiert, wobei trans-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(l-methyl-l-carboxyäthyloxyimino)acetamido]-4-methoxycarbo-nylmethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonsäure (syn-Isomer) erhalten wird.
IR vKBrcm_1: 3375, 1760, 1725.
max
NMR (D20,ppra): 1.72(6H,s,2xCH3), 3.24 (2H,m,C4-CH2), 3.86(3H,s,C02CH3), 4.60(1H,m,C4"H), 5.08(lH,d,
T„ KBr -1 IR v cm max
3400, 1775, 1730, 1680. NMR(dg-DMSO, ppm):
1.51(6H,s, 2xCH3), 3 .5 7 ( 3H, s ,
OCH3), 4.33(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5.36 (2H,s,C02CH2) , 6 . 83 (III, s , .
Elementaranalyse :
C(%)
berechnet: 36.68 gefunden: 36.68
C21H22N7Na°12S2'2H2°
H(%) 3.81 4.11
N (%) 14.26 14.28
10
Beispiel 161
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 133 wurde erhalten: cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazoIyI)2-(l-methyI-l-carboxyäthyIoxyimi-no)acetamido-4-methoxyaminocarbonyl-2-oxoazetidin-l-sul-15 fonsäure (syn-Isomer).
3280, 1770, 1730, 1670.
IR vKBrcra_1:
max
NMR(d,-DMSO, ppm): 1.52(6H,s, 2xCH,), 3.60(3H,s, b J
s H
J=2IIz,C3-H), 7 . 30 (IH,s, ^
) .
Beispiel 159
Die Prozedur von Beispiel 141 wurde durchgeführt, um cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-methoxyaminocarbonyl-2-oxoazeti-din, wie in Bezugsbeispiel 178 erhalten, zu sulfonieren, wobei Natrium-cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-methoxyaminocarbo-nyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat erhalten wurde.
IRvJScnr1: 3270,1760,1680.
Elementaranalyse: CuHuNaOgS • l'/:H20 berechnet: C 36,97%, H 4,06%, N 9,95%
gefunden: C 36,99%, H 4,06%, N 9,97%
Beispiel 160
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 143 wurde erhalten: Natrium-cis-3{2-(2-amino-4-thiazolyI)2-[l-methyl-l-(p-nitro-benzyloxycarbonyl)äthyloxyimino]acetamido}-4-methoxyami-nocarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer).
OCH3) , 4.34 (lH,d, J=6Hz,C4-H) , 5.38.(1H, 20 d.d,J=6,9Hz,C3-H) , 7.14 (lH^,5^) ,
9.02(lH,d,J=9Hz,C3-NH). Elementaranalyse: C14H17N6°10S2"zl/2H20
C(%) H (%) N(%)
berechnet: 31.23 4.12 15.61 gefunden: 31.06 3.96 15.40
25
Beispiel 162
Das Verfahren von Beispiel 70 wurde durchgeführt, um cis-3-30 {2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-[l-methyl-l-(p-nitrobenzyl-oxycarbonyl)äthyloxyimino]acetamido}-4-cyanomethyl-2-oxo-azetidin (syn-Isomer), wie in Bezugsbeispiel 181 erhalten, zu sulfonieren. Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 67 wurde die Aminoschutzgruppe vom erhaltenen Produkt entfernt, wobei 35 Natrium-cis-3-{2-(2-amino-4-thiazoIyl)-2-[l-methyI-l-(p-nitro-benzyloxycarbonyl)äthyloxyimino]acetamido}-4-cyanomethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wurde.
IRv^cnr1:3420,2250,1765,1670,1620,1520,1345,1280,
1050.
40
Beispiel 163
50
c14h14n6°8s2'2l/2h20
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 133 wurde erhalten: cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(l-methyl-l-carboxyäthyloxyimi-no)acetamido]-4-cyanomethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonsäure 45 (syn-Isomer).
IR v^cm"1: 3290, 2250, 1775, 1635.
NMR(dg-DMSO, ppm): 1.56(6H,s, 2xCH3>, 5.29(lH,d.d, J=6,9IIZ,C3-I!) , 7.07(lH,s,^H) , 9.42 (lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementaranalyse :
C(%) H(%) N (%)
berechnet: 33.27 4.18 16.63 gefunden: 33.57 4.01 16.28
55
Beispiel 164
In 20 ml Methylenchlorid werden 708 mg 1-Methyl-lH-tetra-zoi-5-ylthioessigsäure, wie in Bezugsbeispiel 183 erhalten, gelöst. Unter Eiskühlen werden 806mgThionylchlorid zugegeben, und 60 das Gemisch wird unter Rückfluss 1 Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst.
In ein Gemisch von 50 ml Tetrahydrofuran, 50 ml Methylenchlorid und 0,5 ml Pyridin wird 1 g cis-3-(p-Nitrobenzyloxy-65 carboxamido)-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidin, wie in Bezugsbeispiel 182 erhalten, gelöst. Dann wird bei Raumtemperatur die das Säurechlorid enthaltende Lösung, die wie oben beschrieben hergestellt worden ist, tropfenweise zugefügt. Die Mischung wird
657610-2
50
bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt und mit Äthylacetat-Tetrahydrofuran (3:1) extrahiert. Der Extrakt wird mit 3N Chlorwasserstoffsäure, gesättigtem wässrigen Natriumhydrogencarbonat und wässrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Silicagel 140 g, Elutionsmittel: Äthylacetat und dann Äthylacetat-Methanol (8:1) und dann 4:1)) gereinigt, wobei 1,52 g cis-3-(p-Nitrobenzvl-oxycarboxamido)-4-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thioacetoxyme-thyl-2-oxoazetidin-l-suIfonat erhalten wird. Dieses Produkt wird auf die gleiche Weise wie in Beispiel 141 sulfoniert, wobei Natrium-ris-3-(p-nitrobenzyloxycarboxamido)-4-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thioacetoxymethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat erhalten wird.
IRv^cnT1: 3400,3320,1760,1730, 1685.
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,98 (3H, s, N-CH3), 4,90 (1H, d.d, J=6,9Hz, Cj-H).
Elementaranalyse: CI6H16N7NaOi0S2 • H20
berechnet: C 33,63%, H 3,17%, N 17,16%
gefunden: C 33,42%, H 3,05%, N 17,17%
Beispiel 165
In einem Gemisch von 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Wasser werden 1,02gNatrium-cis-3-(p-nitrobenzyloxycarbox-amido)-4-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thioacetoxymethyl-2-oxo-azetidin-l-sulfonat gelöst, worauf 1 g 10%iges Palladium-auf-Kohle zugegeben wird. Die Mischung wird in einer Wasserstoffatmosphäre 5 Stunden gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat neutral gemacht und zweimal mit Äthylacetat gewaschen. Zu der wässrigen Schicht werden 30 ml Tetrahydrofuran und unter Eiskühlen 356 mg Natriumhydrogencarbonat und dann 1,16 g 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-(l-methyl-l-benzhydryloxy-carbonyläthyloxyimino)acetylchloridhydrochloridzugegeben. Das Gemisch wird unter Eiskühlen 1 Stunde gerührt, und nach Zugabe von 476 mg Natriummonomethyldithiocarbamat wird die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit Äther gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie unter Verwendung einer Amberlite XAD-II-Säule (Elutionsmittel: Wasser, 20% Äthanol und dann 30% Äthanol) gereinigt und dann lyophilisiert, wobei Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(l-methyl-l-benzhydryloxycarbonyläthyloxyimino)acetamido]-4-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thioacetoxymethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) erhalten wird.
IRv^cm"1: 3420,1760,1740,1670.
In 2,5 ml Anisol werden 545 mg des vorstehend genannten Produktes gelöst und unter Kühlen auf-12 °C werden 12 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Die Mischung wird bei-10 bis -12 °C 30 Minuten gerührt, worauf 40 ml Äther und 20 ml Hexan zugegeben werden. Der erhaltene feste Niederschlag wird dreimal mit je 60 ml Äther gewaschen und dann in 40 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von Natriumhydrogencarbonat wird die Mischung filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und durch Chromatographie unter Verwendung einer Amberlite XAD-II-Säule (Elutionsmittel: Wasser) gereinigt und lyophilisiert, wobei cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(l-methyl-l-carboxyäthyloxy-imino)acetamido-4-(l-methyI-lH-tetrazol-5-yl)thioacetoxyme-thyl-2-oxoazetidin-l-sulfonsäuredinatriumsaIz (syn-Isomer) erhalten wird.
Beispiel 166
In einem Gemisch von 30 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Wasser werden 2,56 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-2-oxoazeti-din-4-carbonsäure, wie in Bezugsbeispiel 68 erhalten, gelöst, 5 worauf895mgNatriumhydrogencarbonat, 2,23 g l-Äthyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid und 3,62 g Ala-ninbenzylester p-toluolsulfonat zugegeben werden. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat-Tetrahydrofuran (2:1) 10 extrahiert und der Extrakt mit Wasser, 3N Chlorwasserstoffsäure (zweimal), gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und wässrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert, und der Rückstand wird 15 der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen (Silicagel: 450 g, Elutionsmittel: Chloroform-Äthylacetat (1:1) und dann Chloroform-Äthylacetat-Methanol (20:20:1) und dann 10:10:1)), um die Diastereomeren (ß und a-Form, vgl. Bezugsbeispiel 39) von cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-[l-(L)-benzyl-20 oxycarbonyläthyl]aminocarbonyl-2-oxoazetidin zu erhalten.
Diese Produkte werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 141 beschrieben sulfoniert, wobei die ß- und a-Formen von Natrium-cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-[l-(L)-benzyloxycarbo-25 nyläthyl]aminocarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat erhalten werden.
Beta form
IRv^cm"1: 3300,1770,1735,1690,1660.
Elementaranalyse: C22H22N3Na09S • 1^H20 berechnet: C 47,65%, H 4,54%, N 7,58%
gefunden: C 47,55%, H 4,53%, N 7,44%
Alpha form
IRv^cm"1: 3300,1770,1695,1660.
Elementaranalyse: C22H22N3Na09S • l'/4H20 berechnet: C 47,65%, H 4,54%, N 7,58%
gefunden: C 47,51%, H 4,45%, N 7,47%
30
35
IR vKBrcnf1 max
3400,. 1760, 1680.
NMR(dg—DMSO, ppm): 1.38(3H,s,CH3), 1.43(3H,S,CH3), 3.97(3H,s,N-CH3), 5.27(1H,d.d,J=6,9Hz, C3-H), 6.77 (1H,s r sjj^h) •
Beispiel 167
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 66 werden die ß- und a-40 Formen von Natrium-cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-[l-(L)-benzyloxycarbonyläthyl]aminocarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfo-nat reduziert, um die ß- und a-Formen vonNatrium-cis-3-amino-4-[l-(L)-carboxyäthyl]aminocarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat zu erhalten. Diese Produkte werden wie in Beispiel 66 beschrie-45 ben acyliert und dann wird die Chloracetylgruppe, wie in Beispiel 67 beschrieben, entfernt, wobei die ß- und a-Formen von Natrium-cis-3-{2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[l-methyl-l-(p-nitro-benzyloxycarbonyl)-äthyloxyimino]acetamido}-4-[l-(L)-carbo-xyäthylaminocarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer) 50 erhalten werden.
Beta form
IRVmaxCnT1: 3400,1775,1730,1665.
Alpha form
IRVmaxCm""1: 3400,1780,1730,1670.
55
Beispiel 168
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 133 beschrieben,
werden die ß- und a-Formen von cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(l-methyl-l-carboxyäthyloxyimino)acetamido]-4-[l-(L)-car-60 boxyäthyl]aminocarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonsäure (syn-Isomer).
Beta form
IRvScm"1: 3300,1770, 1720, 1665.
NMR(d6-DMSO,ppm): 1,27 (3H, d, J=7Hz, CH,), 1,51 f)5 (6H,s,2XCH3),4,48(1H,d, J=6Hz, C4-H), 5,45 (1H,d.d, J=6,10Hz, Q-H), 7,14 (1H, s,
V).
Alpha form
IRVmaxCm"1: 3300,1775,1720,1670.
NMR(d6-DMSO, ppm): 1,25 (3H, d, J=7Hz, CH3), 1,51 (6H, s,2xCH3), 4,48 (1H, d, J=6Hz, C4-H), 5,34 (1H, d.d, J=6,9Hz, Q-H), 7,23 (1H, s,
51 657610-2
Beispiele 169-173 cis-3-[DL-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-ammonioacetamido]-4-methoxycarbonyl-2-azetidinon-l-sulfonat wurde mit den in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Acylierungsmitteln umge-5 setzt, um die entsprechenden Natrium-cis-3-[DL-2-acylamido-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-4-methoxycarbonyl-2-azetidi-non-l-sulfonatverbindungen zu ergeben, die ebenfalls in der nachstehenden Tabelle aufgeführt sind.
Beispiel Acylierungs- Reaktions- Produkt IR Spectrum NMR Spectrum
No. mittel bedingungen h N £ vmaxcrrf' ò ppm
2 ^f| Ì) ^ COOCH,
w —— CH-CONH ■ x
NH 4 Ns.
■ O SO_.Na
CO 3
i
R
169
C2H5COCl
Die gleichen wie in Beispiel 118, ausser dass Aceton anstelle von Acetonitril verwendet wurde.
R=QH,
(KBr): 3400, 1775, (D20): 1,13 & 1,15 (3H, each t,
1760,1740,1620, 1515,1380,1340, 1280,1250,1050
J=7Hz, CH3CH2CO), 2,37 & 2,41 (2H, each q,J=7Hz, CH3CH,CO), 3,65 & 3,77 (3H, each s, COOCH3), 4,91 & 4,95 (1H, each, d, J=6Hz, Q-H), 5,40 (1H, s, -CHCO), 5,49 & N
5,59 (lH,eachd, J=6Hz, Q-H), 6,73 (1H, s, thiazol 5-H).
170
CHiOCOCl dito r=ch3o-
(Kbr): 3400,1780, (DzO): 3,66 & 3,75 (3H, each s, 1730,1630,1520, COOCH3), 3,72 (3H, s, 1450,1350,1280, NHCOOCH3),4,90&4,93 1250,1060. (lH,eachd,J=6Hz, C4-H),
5,22 (1H, s, -CHCON), 5,41 &
5,54 (1H, each d,J=6Hz, C3-H), 6,72 (1H, s, thiazol 5-H).
171
ch.
COC1 dito 1 Die Menge 1
CH3-C-CH3 an NaHCO, R=NaOCOC-
COC1 wurdever" CH
doppelt. 3
(KBr): 3400,1770, (D20): 1,41 (6H, s,
1660,1620,1510, 1400,1350, 1280, 1255,1055
-C(CH,)2-), 3,63 & 3,74(311, each s, COOCH,), 4,88 & 4,92 (lH,d,J=6Hz, Q-H), 5,38 & 5,53 (1H, d, J=6Hz, Q-H), 5,40 (1H, s, -CHCON), 6,72
(1H, s, thiazol 5-H).
172
o h o
Die gleichen R=NaOCO-CH2CH2-wie in
Beispiel 120.
(Kbr): 3400, 1770, (D20):2,54(4H,t, J=5Hz, 1660,1570,1520, -CH2CH2-),3,64&3,76(3H, 1405, 1280,1055, each s,CÒOCH3), 4,81 & 4,94 815. (IH, each d, J=6Hz, Q-H),
5,16 & 5,4 (1H, each d, J=6Hz, Q-H), 6,69 (lH,s, thiazol 5-H).
173
k dito o
R=NaOCO
\ /
c = c / ^ H H
(Kbr): 3400,3410, (D20): 3,63 & 3,75 (3H, each s, 1765, 1580, 1520, COOCH,), 4,90 & 4,93 (IH, 1440, 1340, 1280, each d, J=6Hz, Q-H), 5,38 & 1250,1055. 5,54 (1H, each d, J=6Hz,
Q-H), 5,40 (1H, s,-CHCON),
Hsc=) 6,00 (IH, d, J=12Hz, H
5,44(lH,d, J=12Hz, J^C=)
6,70 & 6,72 (1H, each s, thiazol
5-H).
657610-2
52
Beispiel 174
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 145 wurde erhalten Natrium-cis-3-[2-(2-chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-(l-methyl-l- 5 benzhydryloxycarbonyläthyloxyimino)acetamido]-4-carbamoyl-oxvmethyl-2-oxoaztidin-l-sulfonat (svn-Isomer).
!xrcm-': 3400,1750.1720.
IRv^c
Beispiel 175
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 67 wurde erhalten: Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(l-methyl-l-benzhy-dryloxycarbonyläthyloxyimino)acetamido]-4-carbamoyIoxyme-th vl-2-oxoazetidin-l-sulfonat (syn-Isomer). ' IRv^cnr1:1760,1720,1670.
10
IS
Beispiel 176
Zu 1 ml Anisol werden250 mg Natrium-cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(l-methyl-l-benzhydryloxycarbonyläthyloxyimi-no)acetamido]-4-carbamoyloxymethyl-2-oxozetidin-l-sulfonat 20 (syn-Isomer) gegeben, und unter Rühren bei-20 °C werden 5 ml Trifluoressigsäure zugetropft. Die Mischung wird bei -15 °C 30 Minuten gerührt, wonach 10 ml Äther und 10 ml Petroläther zugegeben werden. Das erhaltene Pulver wird durch Zentrifugie-ren gewonnen und in Wasser gelöst. Zu der Lösung wird Dowex 25 50W-Harz (H-Form) gegeben, worauf gerührt wird. Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt und durch Chromatographie an Amberlite XAD-II gereinigt (Elutionsmittel: Wasser 100 ml; 10% Äthanol 100 ml; 30% Äthanol 100 ml und dann 40% Äthanol 50 ml) und die Fraktionen von 30% Äthanol und 40% 30 Äthanol werden lyophilisiert, wobei cis-3-[2-(2-amino-4-thiazo-lyl)-2-(l-methyl-l-carboxyäthyloxyimino)acetamido]-4-carba-moyloxymethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonsäure (syn-Isomer) erhalten wird.
35
Tr. Klir -1 IR niaxcm :
1760, 1710, 1630.
HMR{dfi-DMSO, ppm): 1.51(6IJ,s, 2x011^), 7.01(1H,s, Sj^H) , 9.23(lH,d,J=91Iz,C3-NH) .
40
45
50
In der gleichen Weise wie in den vorstehenden Beispielen werden die folgenden Verbindungen erhalten:
Dinatriumsalz von cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyI)-2-carboxy-methyloxyiminoacetamido]-4-acetoxymethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonsäure (syn-Isomer);
Dinatriumsalz von cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(l-methyl-l-carboxyäthyloxyimino)acetamido]-4-cacetamido-methyl-2-oxoazetidin-l-sulfonsäure (syn-Isomer) ;
Dinatriumsalz von cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-carboxy-methyloxyiminoacetamido]-4-acetamidomethyl-2-oxoazetidin-1-sulfonsäure (syn-Isomer);
Dinatriumsalz von cis-3-[2-(2-amino-4-thiazoIyI)-2-(l-methyl-l-carboxyäthyloxyimino)acetamido]-4-isopropyl-2-oxoazetidin-l-sulfonsäure (syn-Isomer) ;
Dinatriumsalz von cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(l-methyl-l-carboxyäthyloxyimino)acetamido]-4-methoxycarbo- 55 nylmethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonsäure (syn-Isomer) ;
Dinatriumsalz von cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(l-methyl-l-carboxyäthyloxyimino)acetamido]-4-methylcarba-moyl-2-oxoazetidin-l-sulfonsäure (syn-Isomer). ^
Bezugsbeispiel 1 Unter Eiskühlen und Rühren werden 6,7 ml Propylenoxid und dann 3,24 g Carbobenzoxychlorid zu einer Lösung von 2,94 g cis-3-Amino-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-carbon- . säuremethylester in 12 ml Methylenchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, worauf Äther zum Rückstand gegeben wird und die ausgefällten Kristalle abfiltriert werden, wobei cis-3-Benzyloxycarboxamido-l-(2,4-dimethoxy-
benzyl)-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 115-116 °C erhalten wird.
Elementaranalyse: GnH->4N,07 berechnet: C 61,67%, H 5,65%, N 6,54%
gefunden: C 61,64%, H 5,67%, N 6,49%
Bezugsbeispiel 2 Eine Lösung von 2,7 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylesterin 150 ml Acetonitril wird auf90-95 °C in einem Stickstoffstrom unter Rühren erhitzt und 55 ml einer wässrigen Lösung, die 2,73 g Kaliumpersulfat und 165 g Dikaliumphosphat enthält, wird tropfenweise dazugegeben. Am Ende der tropfenweisen Zugabe wird die Mischung bei dieser Temperatur 3 Stunden gerührt. Nach Abkühlen wird Dikaliumphosphat zur Einstellung des pH-Werts auf 6-7 zugegeben und das Acetonitril und Wasser werden im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Lösung wird nacheinander mit Wasser und wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die Chloroformlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen. Die Elution mit Äthylacetat ergibt cis-3-Benzyloxycarboxamido-2-oxo-azetidin-4-carbonsäuremethylester, Schmelzpunkt 127-128 °C. Elementaranalyse: Q3H14N2O5 berechnet: C 56,11%, H 5,07%, N 10,07%
gefunden: C 56,03%, H 5,01%, N 9,99%
Bezugsbeispiel 3 Zu einer Suspension von 0,8 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester in 20 ml Äthanol werden 0,8 g 5%iges Palladium-auf-Kohle zugegeben und die katalytische Reduktion unter Atmosphärendruck und Rühren durchgeführt. Nachdem die Wasserstoffaufnahme aufhörte, wurde der Katalysator durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und der ölige Rückstand wird unter Kühlen stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden filtriert, wobei 0,38 g (92%) cis-3-Amino-2-oxoazetidin-4-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 59-61 °C erhalten wurde. Elementaranalyse: C5H8N203 berechnet: C 41,66%, H 5,59%, N 19,44%
gefunden: C 41,54%, H 5,59%, N 19,67%
Bezugsbeispiel 4 Unter Eiskühlen und Rühren werden 6 ml einer wässrigen Lösung, die 288 mg cis-3-Amino-2-oxoazetidin-4-carbonsäure-methylester und 561 mg Natriumhydrogencarbonat enthält, zu einer Suspension von 1,18g 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetylchlorid (syn-Isomer) in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nachdem die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, wobei ein Rückstand verbleibt, der fest wird. Wasser wird zu dem Rückstand gegeben, worauf filtriert wird und die erhaltenen Kristalle nacheinander mit Wasser und Äthanol gewaschen werden, wobei cis-3-[2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-4-car-bonsäuremethylester (syn-Isomer) vom Schmelzpunkt 270-275 °C (Zers.) erhalten wird.
Elementaranalyse: C13HI4C1N506S berechnet: C 38,66%, H 3,49%, N 17,35%
gefunden: C 38,50%, H 3,78%, N 17,25%
Bezugsbeispiel 5 Unter Eiskühlen und Rühren werden 250 ml einer wässrigen Lösung, die 2,65 g Natriumborhydrid enthält, zu einer Lösung von 12gcis-3-Benzyloxycarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl) 2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester in 500 ml Tetrahydro-
53
657610-2
furan gegeben. Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum abdestilliert, worauf Wasser zum Rückstand gegeben und die ausgefällten Kristalle abfiltriert und getrocknet werden, wobei 9,8 g (87%) cis-3-Benzyloxycarboxamido-l-(2,4-dimeth-oxybenzyl)-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 129-131 °C erhalten werden.
Elementaranalyse: C2IH24N206 berechnet: C 62,99%, H 6,04%, N 7,00%
gefunden: C 62,78%, H 5,91%, N 7,05%
10
Bezugsbeispiel 6 Unter Rühren bei 0°C werden 3,8 ml Pyridin und dann 2,04 ml Acetylchlorid tropfenweise zu einer Lösung von 5,1g eis-3-Benzyloxycarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxy-methyl-2-oxoazetidin in 50 ml Methylenchlorid gegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt worden ist, wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und mit 2Q Äthylacetat eluiert, wobei 5,45 g (96%) cis-4-Acetoxymethyl-3-benzyloxycarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyI)-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 110-111 °C erhalten werden. Elementaranalyse: C23H26N207
berechnet: C 62,43%, H 5,92%, N 6,33% 25
gefunden: C 62,26%, H 5,68%, N 6,07%
Bezugsbeispiel 7 Eine Lösung von 4,862 g cis-4-Acetoxymethyl-3-benzyloxy-carboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin in 275 ml 30 Acetonitril wird auf 80-83 °C in einem Stickstoffstrom unter Rühren erhitzt. Zu der Lösung werden 110 ml einer wässrigen Lösung, die 4,752 g Kaliumpersulfat und 2,871 g Dikaliumphosphat enthält, zugetropft. Am Ende des Zutropfens wird die Mischung bei 90 °C2,5 Stunden gerührt. Nach Kühlen wird 35 Dikaliumphosphat zur Einstellung des pH-Wertes auf 6-7 zugegeben und das Acetonitril und Wasser werden im Vakuum abdestilliert. Chloroform wird zum Rückstand gegeben und die unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und Chloroform in dieser Reihenfolge gewaschen und getrock- <to net, wobei cis-4-Acetoxymethyl-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 137-138°C erhalten wird. Elementaranalyse: C14Hlf,N2Os berechnet: C 57,53%, H 5,52%, N 9,59%
gefunden: C 57,38%, H 5,43%, N 9,58% 45
Bezugsbeispiel 8 Zu einer Suspension von 1,46g cis-4-Acetoxymethyl-3-benz-yloxycarboxamido-2-oxoazetidin in 50 ml Äthanol werden 1,5 g 5%iges Palladium-auf-Kohle gegeben und das Gemisch wird der 50 katalytischen Reduktion bei Atmosphärendruck unter Rühren unterworfen. Die Reaktion ist in 30 Minuten beendet. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert, wobei 750 mg (95%) cis-4-Acetoxyme-thyl-3-amino-2-oxoazetidin als farbloses Öl erhalten wird. IRv;;^ cm 3300, 1770-1710.
NMR(CDC1,, ppm): 1,83 (br.s, -NH,), 2,1 (s, -CH3), 3,6-4,1 (m, -CH2-), 4,1-4,8 (m, Q-H und Q-H), 6,0-6,3 (br.s, NH).
Bezugsbeispiel 9 60
Unter Eiskühlen und Rühren werden 12 ml einer wässrigen Lösung, die 632 mg cis-4-Acetoxymethyl-3-amino-2-oxoazetidin undl,122gN atriumhy drogencarbonat enthält zu einer Suspension von 2,36 g 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyimi-(.5 noacetylchlorid (syn-Form) in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert, wobei ein Rücksand verbleibt, der fest wird. Wasser wird zu dem festen
55
Rückstand gegeben, worauf filtriert wird. Die erhaltenen Kristalle werden nacheinander mit einer wässrigen Natriumhydro-gencarbonatlösung, Wasser und Äther gewaschen und getrocknet, wobei cis-4-Acetoxymethyl-3-[2-(2-chloroacetamido-4-thia-zolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin (syn-Isomer) vom Schmelzpunkt 180 bis 190°C (Zers.) erhalten wird. Elementaranalyse: ChH^CINsO^S berechnet: C 40,24%, H 3,86%, N 16,76%
gefunden: C 39,89%, H 3,67%, N 16,60%
Bezugsbeispiel 10 Unter Eiskühlen und Rühren werden 1,94 g Methansulfo-nylchlorid zu einer Lösung von 4,5 g cis-3-Benzyloxycarbox-amido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidin in 30 ml Pyridin gegeben. Die Mischung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf zum Reaktionsgemisch 100 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser gegeben werden, wonach dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure sauer gemacht wird. Die ausfallenden Kristalle werden abfiltriert und das Filtrat in wässrige und organische Schichten getrennt. Die organische Schicht wird im Vakuum eingeengt, zum Rückstand wird Wasser gegeben und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mit den vorstehend erhaltenen Kristallen vereint. Die vereinten Kristalle werden nacheinander mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbo-natlösung, Wasser und Äther gewaschen und getrocknet, wobei 5,0 g (93%) cis-3-Benzyloxycarboxamido-l-(2,4-dimethoxy-benzyl)-4-methansulfonyloxymethyl-2-oxoazetidinvom Schmelzpunkt 140-141 °C erhalten werden.
Elementaranalyse: C22H2öN2OsS berechnet: C 55,22%, H 5,48%, N 5,85%
gefunden: C 55,16%, H 5,40%, N 5,61%
Bezugsbeispiel 11 Eine Lösung von 3,83 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-methansuIfonyloxymethyI-2-oxoazetidinin 200 ml Acetonitril wird auf80-83 °C in einem Stickstoffatom unter Rühren erhitzt. Zu der Lösung werden tropfenweise 80 ml einer wässrigen Lösung gegeben, die 3,46 g Kaliumpersulfat und 2,09 g Dikaliumphosphat enthält. Am Ende der tropfenweisen Zugabe wird die Mischung bei 85-90 °C 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird dann unter Vakuum abdestilliert, worauf 200 ml Wasser zum Rückstand gegeben wird und die erhaltenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt und dann mit Wasser und Äther in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet werden, wobei cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-methansulfonyloxyme-thyl-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 132-133 °C erhalten wird. IRvScm-1: 3325,1770,1690.
Bezugsbeispiel 12 Zu 55 ml Methyläthylketon werden 1,4 g cis-3-Benzyloxycar-boxamido-4-methansulfonyloxymethyl-2-oxoazetidin und 4,2 g Natriumiodid gegeben und die Mischung wird 2 Stunden bei 90 °C und dann 12 Stunden bei 60 °C gerührt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird kräftig mit 100 ml Wasser und 50 ml Chloroform geschüttelt und die unlöslichen Bestandteile abfiltriert, mit Wasser und Chloroform in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet, wobei cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-iodomethyl-2-oxoazetidinvom Schmelzpunkt 160-162°C erhalten wird.
Elementaranalyse: Q-.H13IN2Oj berechnet: C 40,02%, H 3,64%, N 7,78%
gefunden: C 40,26%, H 3,64%, N 7,93%
Bezugsbeispiel 13 Zu einer Lösung von 103,5 mg Natrium, gelöst in 9 ml Methanol, werden 522 mg l-Methyl-5-tetrazolylmercaptan gegeben und die Mischung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt .
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Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert und 12 ml N,N- Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
Dimethylformamid werden zum Rückstand gegeben, um ihn getrocknet, worauf das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert aufzulösen. Zu der erhaltenen Lösung werden 900 mg cis-3- wird. Äthylacetat wird zum Rückstand gegeben und die ausge-
Benzyloxycarboxamido-4-iodomethyl-2-oxoazetidin gegeben fällten Kristalle abfiltriert, wobei cis-3-Phenylacetamido-2-oxo-
und die Mischung wird 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 5 azetidin-4-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt
Zum Reaktionsgemisch werden 100 ml Wasser gegeben und die 176-180 °C erhalten wird.
ausgefällten Kristalle abfiltriert und mit Wasser und Äther in IRvJ^cnT1: 1790, 1740, 1655.
dieser Reihenfolge gewaschen. Die Kristalle werden dann in NMR(d6-DMSO, ppm): 3,47 (s, CH.CO & OCH3),4,20 (d,
Äthylacetat gelöst und durch eine kleine Säule mit Silicagel J=6Hz, C4-H), 5,35 (d,d, J=6,8Hz, C3-H), 7,32 (s, C6H5), 8,44
gegeben. Das aus der Säule Ausfliessende wird gesammelt und 10 (s, NH), 8,62 (d, J=8Hz, CONH).
das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, wobei 780 mg (90%)
cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-(l-methyl-5-tetrazolylthio- Bezugsbeispiel 17
methyl)-2-oxoazetidin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt Unter Eiskühlen und Rühren werden 12 ml einer wässrigen
151-152 °C erhalten werden. Lösung, die 570 mg Natriumborhydrid enthält, zu einer Lösung
Elementaranalyse: C14Hi6N603S 15 von2,06gcis-l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-phenylacetamido-2-
berechnet: C 48,26%, H 4,63%, N 24,13% oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester in 24 ml Tetrahydrofuran gefunden: C 48,38%, H 4,65%, N 23,89% gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten unter Eiskühlen gerührt und dann 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Das
Bezugsbeispiel 14 Tetrahydrofuran wird im Vakuum abdestilliert und eine wässrige
Unter Eiskühlen und Rühren werden 6 ml einer wässrigen 20 Natriumchloridlösung und Äthylacetat zum Rückstand gegeben.
Lösung, die 288 mg cis-3-Amino-2-oxoazetidin-4-carbonsäure- Die erhaltene Äthylacetatschicht wird abgetrennt und nachein-
methylester und 561 mg Natriumhydrogencarbonat enthält, zu ander mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonat- und einer einer Suspension von 1,18 g 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2- wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Sie wird dann über methoxyiminoacetylchlorid (anti-Isomer) in 10 ml Tetrahydro- 25 Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum furan gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden bei Raumtempera- abdestilliert. Äther wird zum Rückstand gegeben, und die ausge-
tur gerührt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert fällten Kristalle werden abfiltriert, wobei 1,75 g (91%) cis-l-(2,4-
wird und ein Rückstand verbleibt, der fest wird. Wasser wird zum Dimethoxybenzyl)-4-hydroxymethyl-3-phenylacetamido-2-
festen Rückstand gegeben, worauffiltriertwird.DasFiltratwird oxoazetidin vom Schmelzpunkt 152-154 °C erhalten werden. miteinerwässrigenNatriumhydrogencarbonatlösungneutrali- 3Q Elementaranalyse: Q1H24N2O5 siert und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform- berechnet: C 65,61%, H 6,29%, N 7,29% schichtwirdüberwasserfreiemNatriumsulfatgetrocknetunddas gefunden: C 65,37%, H 6,47%, N 7,55%
Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, wobei cis-3-[2-(2-Chlor-
acetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazeti- Bezugsbeispiel 18
di Q_4i"oQo^°nSf.remeth!!eSter (anti-Is0mer) VOm SchmelzPunkt 35 Unter Rühren bei 0 °C werden 1,73 g cis-l-(2,4-Dimethoxy-■ci fn rw r\ c benzyl)-4-hydroxymethyl-3-phenyIacetamido-2-oxoazetidinzu
Elementaranalyse. C^H^CM^O,;» einerLösungvonl,12gp-Toluolsulfonylchloridin6mlPyridin berechnet: C 38 66%, H 3,49%, N17,34% gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt und gefunden. C 38,56%, H 3,60%, N 17,05% dann über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. ZumReak-
40 tionsgemisch werden 0,68 ml Milchsäure gegeben, und das Bezugsbeispiel 15 Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit
Unter Eiskühlen und Rühren werden 2,10 ml Triäthylamin zu 45 ml Äthylacetat und 15 ml Tetrahydrofuran verdünnt und dann einer Lösung von294g cis-3-Amino-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2- mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, einer wässrigen oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester in 40 ml Methylenchlorid Natriumchloridlösung, einer wässrigen Natriumhydrogencarbo-gegeben, und eine Lösung von 2,31g Phenylacetylchlorid in 45 natlösung und einer wässrigen Natriumchloridlösung in dieser 15 ml Methylenchlorid wird dann tropfenweise über eine Stunde Reihenfolge gewaschen. Die organische Lösung wird über zugegeben. Das Rühren wird für eine weitere Stunde unter Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum
Eiskühlen fortgesetzt und das Reaktionsgemisch dann nachein- abdestilliert. Zum Rückstand wird ein Lösungsmittelgemisch ander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, 5%igem wässrigem von Äther und Äthylacetat (5:1) gegeben, und die erhaltenen Natriumhydrogencarbonat und einer wässrigen Natriumchlorid- 50 Kristalle werden abfiltriert, wobei 2,21 g (91 %) cis-l-(2,4-Dime-lösung gewaschen, worauf über Magnesiumsulfat getrocknet und thoxybenzyl)-3-phenylacetamido-4-(p-toluolsulfonyloxyme-das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert wird. Äther wird zum thyl)-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 109-110 °C erhalten Rückstand gegeben, und die ausfallenden Kristalle werden fil- werden.
triert, wobei cis-l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-phenylacetamido-2- Elementaranalyse: C28H30N2O7S oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 55 berechnet: C 62,43%, H 5,63%, N 5,20%
124-126°C erhalten wird. gefunden: C 62,18%, H 5,72%, N 5,07%
Elementaranalyse: C22H24N2O,;
berechnet: C 64,07%, H 5,86%, N 6,79% Bezugsbeispiel 19
gefunden: C 63,98%, H 5,98%, N 6,70% Zu 70ml Aceton werden2,27gcis-l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-
60 3-phenylacetamido-4-(p-toluolsulfonyloxymethyl)-2-oxoazeti-Bezugsbeispiel 16 din und 4,95 g Natriumiodid gegeben und die Mischung unter
Ein Gemisch von 412 mgcis-l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-phe- Rückfluss und Rühren 6 Stunden erhitzt und dann im Vakuum nylacetamido-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester, 810 mg eingeengt. Zum Rückstand werden Methylenchlorid und Wasser Kaliumpersulfat und 261 mg Dikaliumphosphat in 20 ml Acetoni- zum Lösen gegeben, und die Methylenchloridschicht wird abge-tril und 20 ml Wasser wird unter Rückfluss für 1 Stunde erhitzt. 65 trennt und nacheinander mit einer wässrigen Natriumthiosulfat-Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der lösung und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen.
Rückstand in Äthylacetat gelöst und nacheinander mit wässriger Die Methylenchloridschicht wird dann über Magnesiumsulfat 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und einer wässrigen getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert.
55
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Äthylacetat wird zum Rückstand gegeben, und die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, wobei cis-l-(2,4-Dimethoxybenzyl-4-iodomethyI-3-phenyIacetamido-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 181-182°C erhalten wird.
Elementaranalyse: C2iH23IN204 berechnet: C 51,03%, H 4,69%, N 5,67%
gefunden: C 51,14%, H 4,64%, N 5,81%
Bezugsbeispiel 20 Zu 6 ml N,N-Dimethylformamid werden 740 g cis-l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-4-iodomethyl-3-phenylacetamido-2-oxoaze-tidin und 146 mg Natriumazid gegeben und die Mischung 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. D as Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und Äthylacetat und Wasser zum Rückstand gegeben. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Zum Rückstand wird Äther gegeben, und die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, wobei cis-4-Azido-methyl-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-phenylacetamido-2-oxoaze-tidin vom Schmlezpunkt 110-111 °C erhalten wird.
IRv^cnr1: 3270, 2210,1755,1650.
NMR(CDC13, ppm): 3,32 (m,-CH2N3), 3,63 (s, CH2CO), 3,83 (s, 0CH3X2), 4,36 (d, d, J=14Hz, CH2Ar), 5,28 (q, J=5Hz, C3-H), 6,40-6,80 (m, ArH & CONH), 7,16 (m, ArH), 7,15 (s, C6Hs).
Bezugsbeispiel 21 Zu einer Lösung von 449 mg cis-4-Azidomethyl-l-(2,4-di-methoxybenzyl)-3-phenylacetamido-2-oxoazetidin in 80 ml Äthanol werden 200 mg 10%iges Palladium-auf-Kohle gegeben und die Mischung der Hydrierung für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck unterworfen. Die Reaktionsmischung wird filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml Methylenchlorid aufgenommen. Unter Rühren bei 0 °C werden 0,20 ml Triäthylamin zu der erhaltenen Methylenchloridlösung zugegeben und eine Lösung von 0,10 ml Acetyi-chlorid in Methylenchlorid wird tropfenweise über 10 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 40 Minuten gerührt und dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer wässrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert wird. Äthylacetat wird zum Rückstand gegeben, und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, wobei cis-4-Acetamidomethyl-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-phenylacet-amido-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 205-207 °C erhalten wird.
IRv^cnr1: 3270,1750,1640.
NMR(dg-DMSO, ppm):
1.77(s,COCH,
3.11(m,CH2N),
3.69(d,t, J=5,6Hz,C^-II) , 5.00(d,d,J=5,8Hz) ,
!.20(br, j-tSKfI) ,
7.26(s,CgH5), 7.59(m,NH),
Bezugsbeispiel 22 Ein Gemisch von 298 mg cis-4-Acetamidomethyl-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-phenylacetamido-2-oxoazetidin, 576 mg Kaliumpersulfat und 183 mg Dikaliumphosphat in 15 ml Wasser und 15 ml Acetonitril wird unter Rückfluss 1,5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und die Lösung nacheinander mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Äthylace-tatlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert. Äthylacetat wird zum Rückstand gegeben, und die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, wobei cis-4-Acetamidomethyl-3-phenylacet-amido-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 200-202 °Cerhalten wird.
IRv^cm-': 3250,1750, 1640,1520.
8.75(d,CONH,J=8Hz,) .
5
Bezugsbeispiel 23 Zu 200 ml Benzol werden 8,5 gcis-l-(2,4-Dimethoxybenzy!)-3-phthalimido-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylesterund 3,1 g 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen gegeben und die io Mischung unter Rückfluss 72 Stunden erhitzt. Zum Reaktionsgemisch werden nach Abkühlen 100 ml Äthylacetat gegeben, worauf mit 100 ml und 50 ml IN HCl und 100 ml Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen wird. Zum erhaltenen Gemisch werden 100 ml Chloroform gegeben und über wasserfreiem Natriumsul-J5 fat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Zum Rückstand werden 50 ml Äthylacetat gegeben. Die erhaltenen unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert und mit 30 ml Äthylacetat gewaschen, wobei 6,4 g rohes Produkt erhalten wird, das aus 220 ml Äthylacetat umkristalli-20 sierttrans-l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-phthalimido-2-oxoazeti-din-4-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 186-188 °C ergibt.
Elementaranalyse: C22H20N2O7 berechnet: C 62,26%, H 4,75%, N 6,60%
25 gefunden: C 62,13%, H 4,64%, N 6,43%
Bezugsbeispiel 24 Zu 83 ml Methylenchlorid werden 8,3 g 2,4-Dimethoxybenz-ylamin und 6,0 g wasserfreies Magnesiumsulfat gegeben, worauf 30 zu dem Gemisch unter Eis-Wasser-Kühlung eine Lösung von 6,5 g Glyoxylsäure n-Butylester in 65 ml Methylenchlorid unter Rühren tropfenweise zugegeben wird, worauf weitere 2 Stunden gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Zum Filtrat werden 5 g Triäthylamin gegeben, worauf eine Lösung von 11g 35 Phthalimido-Acetylchlorid in 110 ml Methylenchlorid zugegeben wird. Die Mischung wird über Nacht gerührt, dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid, einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid in 40 dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Zum Rückstand wird Äther gegeben, und die unlöslichen Anteile werden durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 20,1 g (86%) cis-1-45 (2,4-Dimethoxybenzyl-3-phthalimido-2-oxoazetidin-4-carbon-säure-n-butylester als orangefarbiges, öliges Produkt erhalten werden. Ein Teil dieses Produktes wird chromatographisch an Silicagel gereinigt, wobei ein farbloses, schaumartiges Produkt entsteht. Für die nachstehend genannten Reaktionen wird das so oben genannte Produkt jedoch in seinem rohen Zustand verwendet.
IRv^'cm"1: 1770,1720.
NMR(CDC13, ppm): 4,26 (1H, d, J=5Hz, C4-H), 5,63 (1H, d, J=5Hz, Qr-H).
55
Bezugsbeispiel 25 Zu einer Lösung von 19 g cis-l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-phthalimido-2-oxoazetidin-4-carbonsäure-n-butylester in 190 ml Methylenchlorid werden 3,7 g Methylhydrazin gegeben. Die 60 Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand wird Äthylacetat gegeben, und die unlöslichen Bestandteile werden durch Abfiltrieren entfernt. Das Filtrat wird zweimal mit je 100 ml IN HCl extra-f'5 hiert. Die Extrakte werden mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmit-
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tel unter vermindertem Druck abgedampft wird, wobei 12 g Bezugsbeispiel 28
(87,5%) cis-3-Amino-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4- Zu ejner Suspension von 640 mg cis-3-Benzyloxycarbox-
carbonsäure n-Butylester als öliges Produkt erhalten wird. amido-2-oxoazetidin-4-carbonsäure n-Butylester in 23 ml Ätha-
3400, 1750. noi werden 640 mg 10%iges Palladium-auf-Kohle gegeben, und cm
NMR(CDC13, ppm): 3,83 3,93 (2x3H, 2xs, 2xOCH3). 5 die Mischung wird der katalytischen Reduktion unter Rühren Auf ähnliche Weise wurden hergestellt: trans-3-Amino-l- unter Normaldruck unterworfen. Nachdem die Wasserstoffauf-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester „ahme aufgehört hat, wird das Reaktionsgemisch filtriert, um als öliges Produkt. den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wird unter verminder-
IRvmax cm-1: 3400,3330,1760. tem Druck eingeengt und der Rückstand kristallisiert, wobei
NMR(CDC13,ppm): 3,70 (1H, d, J=2Hz, Q-H). 3,79,3,80, 10 330mg (87,1%) cis-3-Amino-2-oxoazetidin-4-carbonsäure 3,81 (3x3H, 3 xs, 3xCH3), 4,21 (1H, d, J=2Hz, Q-H), 4,45 n-Butylester erhalten werden. Ein Teil des Produktes wird aus (2H, q, J=14Hz, CH2). einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert,
wobei orangefarbige, schuppenartige Kristalle vom Schmelzpunkt 87-89 °C erhalten wurden.
Bezugsbeispiel 26 15 Elementaranalyse: C8Hi4N203
Zu einer Lösung von 10 g cis-3-Amino-l-(2,4-dimethoxy- berechnet. C 51,60%, H 7,57%, N 15,04%
benzyl)-2-oxoazetidin-4-carbonsäure n-Butylester in 40 ml gefunden. C 51,35%, H 7,58%, N 14,80% .
Methylenchlorid werden unter Eiskühlen und Rühren 1,8 g Auf ähnliche Weise wurde synthetisiert: trans-3-Ammo-2-
Propylenoxid und dann5,5 g Carbobenzoxychlorid gegeben. Die 2U ox^etidin-4-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt Mischung wird auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde l-tó-loo C.
gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Zum Rückstand wird Isopropyläther gegeben, und Bezugsbeispiel 29
die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, wobei 11,7 g (83,5%) „ . T .. „ rT j • • , ...
cis-3-Benzyloxycarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxo- 25 ZueinerLosungvon3,6g2-Hydroxyimmoacetoessigsaure-azetidin-4-carbonsäure n-Butylester als farblose Kristalle vom methylester m 70 ml Aceton werden unter Eiskuhlung 20 8 g Schmelzpunkt 97 bis 98°C erhalten werden. Kalmmcarbonat gegeben. Zu der Mischung werden tropfenweise
Elementaranalyse: QÄ^O, 17,0 gN-Propyhodid.m Laufet berechnet: C 63,81%, H 6,42%, N 5,95% Ende der tropfenweisen Zugabe wird die Mischung bei Raum gefunden: C 63,51%, H 6,26%, N 6,09% 30 temperatur 2 Stunden genährt. Das Acetonwird untervermm-
Auf ähnliche Weise wurde hergestellt: trans-3-Benzyloxycar- dertem Druck abgedampft Zum Ruckstand werden 250 m boxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-carbonsäu- Wasser gegeben und die Mischung wird der Extraktion mit remethvlester Methylenchlona unterworfen. Der Extrakt wird zweimal mit
Da dieses Produkt durch Behandeln in gleicher Weise wie Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, oben nicht kristallisierte, wurde es durch Säulenchromatogra- 35 worauf das Losungsmittel unter vermindertem Druck abge-
phie gereinigt (Silicagel, Elutionsmittel: Hexan-Äthylacetat dampft wird, wobei 2-(n-Propoxyimino)acetoessigsauremeth^
1 i\ „u • ■ \ ui -r r, j ,. . , t~\• ester als blass-gelbes, ohges Produkt erhalten wird.
1:1), wobei ein farbloses, ohges Produkt erhalten wurde. Die tr vneat „„-if 907^ 17I0 ifios lfim
AUIRvUnLe« ^3340^770 1740-1720 NMR(CDC13, ppm): 0,95 (3H, t, J=7Hz, CH2CH2CH3), 1,75
NMR(CDC13, ppm): 3,93 (1H, d, J=3Hz, C^-H), 5,07(2H, s, 40 (2H,sextet J=7ffe,CHfflCH3), 2,38 (3H,S;CH3CO), 3,86
çjj pjj\ w".: s> l(julh3).
2 Ähnlich synthetisiert wurde 2-(n-Butoxyimino)acetoessig-
säuremethylester als blass-gelbes, öliges Produkt; Ausbeute 80%.
Bezugsbeispiel 27 IRv^cm"1: 2975,1755,1700,1600.
Zu einer Mischung von 60 ml Acetonitril und 60 ml Wasser 43 NMR(CDC13, ppm): 0,94 (3H, t, J=6Hz, CH2CH2CH2CH3), werden 2,35 gcis-3-Benzyloxycarboxamido-l-(2,4-dimethyloxy- 1,2-2,0 (4H, m, CH2CH2CH2CH3), 2,36 (3H, s, CH3CO), 3,85 benzyl)-2-oxoazetidin-4-carbonsäure n-Butylester, 4,05 g (3H, s, COOCH3), 4,29 (2H, t, J=6Hz, CH2CH2CH2CH3).
Kaliumpersulfat und 1,74 g Dikaliumhydrogenphosphat gege- 2-Benzyloxyiminoacetoessigsäuremethylester als blassgelbli-
ben, und die erhaltene Mischung wird unter Rückfluss 1 Stunde ches, öliges Produkt, Ausbeute 98%.
unter einer Argonatmosphäre erhitzt. Acetonitril wird unter 50 IRv^cm"1:1750, 1690.
vermindertem Druck abgedampft. Zum Rückstand wirdÄthyla- NMR(CDC13, ppm): 2,36 (3H, s, CH3CO), 3,83 (3H, s,
cetat und Wasser gegeben, und die Mischung wird geschüttelt. COOCH3), 5,28 (2H, s, CH2), 7,27 (5H, s, -PH). Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und dann mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge 55 Bezugsbeispiel 30
gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Zu einer Lösung von 7,4 g 2-(n-Propoxyimino)acetessigsäure-
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, methylester in 7,4 ml Essigsäure werden 5,5 g Sulfurylchlorid und der Rückstand wird der Säulenchromatographie an Kieselgel gegeben und die Mischung 10 Minuten bei 40 °C und dann unterworfen und mit einem Gemisch von Äthylacetat-Hexan 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung (1:1) eluiert, wobei Kristalle von cis-3-Benzyloxycarboxamido-2- 60 wird in 100 ml Eiswasser gegossen und zweimal mit Chloroform oxoazetidin-4-carbonsäure n-Butylester vom Schmelzpunkt extrahiert. Die Extrakte werden mit einer wässrigen Lösung von
112-113 °C erhalten wurden. Natriumchlorid, einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogen-
Elementaranalyse: C16H20N2O5 carbonat und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über berechnet: C 59,98%, H 6,29%, N 8,74% wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird gefunden: C 60,25%, H 6,33%, N 8,53% fi5 unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 8,2g (94%)
Auf ähnliche Weise synthetisiert wurde trans-3-Benzyloxy- 4-Chloro-2-(n-propoxyimino)acetoessigsäuremethylester als carboxamido-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylestervom blass-gelbes öliges Produkt erhalten werden.
Schmelzpunkt 139-140°C. IRvS cm"1: 2980,1750, 1720,1595.
NMR(CDC13, ppm): 0,97 (3H, t, J=7Hz, CH2CH2CH3), 1,77 (2H, sextet, J=7Hz, CH2CH2CHQ, 3,89 (3H, s, COOCH3), 4,30 (2H, t, J=7Hz, CH2CH2CH3), 4,56 (2H, s, C1CH2).
Ähnlich synthetisiert wurde 4-Chloro-2-(n-butoxyimino)-acetoessigsäuremethylester als blass-gelbliches, öliges Produkt, Ausbeute 92%.
IRVmax'cm"1: 2950,1750,1720,1595.
NMR(CDC13, ppm): 0,97 (3H, t, J=6Hz, CH2CH2CH2CH3), 1,2-2,0 (4H, m, CH2CTLCH2CH,), 3,88 (3H, s, COOCH3), 4,33 (2H, t, J=6Hz, CH2CH2CH2CH3), 4,56 (2H, s, C1CH2).
4-Chloro-2-benzyloxyiminoacetoessigsäuremethylester als blass-gelbliches, öliges Produkt, Ausbeute 97%.
IRvScnr1: 1755,1720.
NMR(CDCI,, ppm): 3,87 (3H, s, COOCH3), 4,50 (2H, s, C1CH2), 5,29 (2H, s, CH2-Ph), 7,28 (5H, s, -Ph).
Bezugsbeispiel 31 Zu einem Lösungsgemisch von 20 ml Wasser und 25 ml Äthanol werden 7,0 g 4-Chloro-2-(n-propoxyimino)acetoessigsäure-methylester, 2,4 gThioharnstoff und 4,3 g Natriumacetat (Trihy-drat) gegeben. Die Mischung wird 1 Stunde bei 40 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter Kühlen auf pH 6,5 mit einer gesättigten wässrigen Kaliumcarbonatlösung eingestellt, worauf 30 Minuten gerührt wird. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Isopropyläther in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet, wobei 2(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(n-propoxyimino)essigsäuremethylester als Kristalle vom Schmelzpunkt 115-116°C erhalten werden.
Elementaranalyse: C9H13N303S berechnet: C 44,43%, H 5,39%, N 17,27%
gefunden: C 44,20%, H 5,38%, N 17,11%
Auf die gleiche Weise wurde synthetisiert: 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(n-butoxyimino)essigsäuremethylester, Schmelzpunkt 118°C.
2-(2-Ämino-4-thiazolyl)-(Z)-2-benzyloxyiminoessigsäure-methylester, Schmelzpunkt 148-149 °C.
Bezugsbeispiel 32 Zu einer Lösung von 5,0 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(n-propoxyimino)essigsäuremethylester in 35 ml N,N-Dimethyl-acetamid werden tropfenweise unter Eiskühlen und Rühren 3,25 g Chloracetylchlorid im Laufe von 10 Minuten zugetropft. Die Mischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in 200 ml Eiswasser gegossen, worauf sich ein öliges Produkt abscheidet, das stehengelassen wird, um zu kristallisieren. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 6,35 g (96,7%) 2-(2-Chloracetamido-4-thiazo-lyl)-(Z)-2-(n-propoximino)essigsäuremethylester vom Schmelzpunkt 100°C erhalten werden.
Elementaranalyse: CUH14C1N304S berechnet: C 41,31%, H 4,41%, N 13,14%
gefunden: C 41,35%, H 4,34%, N 13,14%
Auf die gleiche Weise wurde synthetisiert: 2-(2-Chloracet-amido-4-thiazolyl)-(Z)-2-(n-butoxyimino)essigsäuremethylester vom Schmelzpunkt 86-87 °C, Ausbeute 85% ; 2-(2-Chloracet-amido-4-thiazolyl)-(Z)-2-(benzyloximino)essigsäuremethyl-ester, Schmelzpunkt 110-115°C, Ausbeute 96%.
Bezugsbeispiel 33 Zu einer Lösung von 3,2 g 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-(n-propoximino)essigsäuremethylesterin 50 ml Äthanol wird unter Eiskühlen und Rühren eine Lösung von 2,23 g Kaliumhydroxyd (85%) in 20 ml Wasser gegeben, und die Mischung 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf unter vermindertem Druck eingeengt wird. Das Konzentrat wird in 30 ml Wasser gelöst, zweimal mit je 30 ml Äthylacetat gewaschen, worauf Aktivkohle zugesetzt wird. Die Kohle wird abfil-
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triert und das Filtrat dann auf pH 2 mit IN HCl eingestellt,
worauf die erhaltenen Kristalle abfiltriert und mit Wasser, Hexan und Äther in dieser Reihenfolge gewaschen werden, wobei 2(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-(n-propoxyimino)essig-5 säure vom Schmelzpunkt 170-171 °C (Zers.) erhalten wird. Elementaranalyse: Ci0H12C1N3O4S berechnet: C 39,28%, H 3,96%, N 13,74%
gefunden: C 39,34%, H 3,84%, N 13,41%
Auf ähnliche Weise wurden synthetisiert: 10 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2(n-butoxyimino)-essigsäure, Schmelzpunkt 167-168 °C (Zers.)
2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-(benzyloxyimino)-essigsäure, Schmelzpunkt 160-161 °C (Zers.)
15 Bezugsbeispiel 34
Zu einer Suspension von 583 mg 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-äthoxyiminoessigsäure in 5 ml Methylenchlorid werden unter Eiskühlen 243 mg Triäthylamin gegeben. Zu der Mischung werden 416,5 mg Phosphorpentachlorid gegeben, wor-2,1 auf 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Methylenchlorid wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand dreimal mit Hexan gewaschen und in 7 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Zu der Suspension werden tropfenweise 25 eine Lösung von 216 mg cis-3-Amino-2-oxoazetidin-4-carbon-säuremethylester und 308 mg Natriumhydrogencarbonat in 4,2 ml Wasser gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Zum Rückstand werden 20 ml Wasser gegeben, worauf Natriumhydrogencarbonat zugegeben wird, um schwach alkalisch zu machen. Dann werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert, mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, Wasser, Hexan und Äther in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet, wobei cis-3-[2-(2-chloroacetamido-4-thia-zolyl)-2-äthoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-4-carbonsäure-methylester (syn-Isomer) vom Schmelzpunkt 270-280 °C (Zers.) erhalten wird.
Elementaranalyse: C14H16C1N506S berechnet: C 40,24%, H 3,86%, N 16,76%
gefunden: C 39,98%, H 3,80%, N 16,91%
Auf gleiche Weise wurden synthetisiert: cis-3-[2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-(n-propoxyimi-no)acetamido]-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester (syn-Isomer), Schmelzpunkt 260-270°C (Zers.);
cis-3-[2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-isopropoxyimi-45 noacetamido]-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester (syn-Isomer), Schmelzpunkt 215-225°C (Zers.);
cis-3-[2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-(n-propoxyimi-no)acetamido]-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester (syn-Isomer) Schmelzpunkt 275-280°C (Zers.); 50 cis-3-[2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-benzyloxyimi-noacetamido]-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester (syn-Isomer) Schmelzpunkt 275-285°C (Zers.);
cis-3-[2-(2-Chloro-2-chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-meth-oxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester 55 (syn-Isomer) Schmelzpunkt 215-220°C (Zers.);
cis-3-[2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-oxoazetidin-4-carbonsäure n-Butylester (syn-Isomer) Schmelzpunkt 235-239 °C (Zers.);
trans-3-[2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyimi-60 noacetamido]-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester (syn-Iso-mer) Schmelzpunkt 137-139 °C.
Elementaranalyse: CnH^ClNiOdS • CH^OH berechnet: C 38,57%,' H 4,16%, N 16,07%
gefunden: C 38,93%, H 4,15%, N 16,04%
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Bezugsbeispiel 35 Zu einer Lösung von 9,3 g 2-Amino-4-thiazolylessigsäure-äthylester in 50 ml N ,N-Dimethylacetamid werden unter Eisküh-
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58
len 7,91 g Chloraeetylchlorid unter Rühren gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf 300 ml Wasser zugegeben werden. Dann werden die erhaltenen Kristalle abfiltriert. Die Kristalle werden mit Wasser und Äther in dieser Reihenfolge gewaschen, worauf sie über Phosphorpen-tachlorid getrocknet werden, wobei 12,1 g (92%) 2-ChIoroacet-amido-4-thiazolylessigsäureäthylester vom Schmelzpunkt 145-146 °C erhalten werden.
Elementaranalyse: QHnClNiOjS berechnet: C 41,14%, H 4,22%, N 10,66%
gefunden: C 41,16%, H 4,14%, N 10,86%
Bezugsbeispiel 36 Zu einer Lösung von 2,5 g Kaliumhydroxyd in einem Gemsich von 10 ml Wasser und 100 ml Äthanol werden 3,0 g 2-Chloroacet-amido-4-thiazolylessigsäureäthylester gegeben und die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Zum Rückstand werden 10 ml Wasser gegeben. Die erhaltene wässrige Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen und dann auf pH 2 mit 10%iger Salzsäure eingestellt, worauf Kristalle sich abscheiden. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 2,2 g (84%) 2-Chloroacetamido-4-thiazolylessigsäure vom Schmelzpunkt 193-195 °C erhalten werden.
Elementaranalyse: C7H7CIN2O3S berechnet: C 35,83%, H 3,01%, N 11,94%
gefunden: C 36,00%, H 3,15%, N 12,24%
Bezugsbeispiel 37 Zu einer Suspension von 1,41 g 2-Chloroacetamido-4-thiazo-lylessigsäure in 30 ml Methylenchlorid werden unter Eiskühlen und Rühren 1,5 g Phosphorpentachlorid gegeben. Die Mischung wird dann bei Raumtemperatur 40 Minuten gerührt, worauf filtriert wird, was l,7g(98%) des entsprechenden Säurechlorid-hydrochlorid als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 123-125 °C (Zers.) ergibt.
IRv^cm"1:1789,1712.
Anschliessend werden zu einer Lösung von cis-3-Amino-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester in einem Gemisch von 4 ml Wasser und 4 ml Tetrahydrofuran unter Eiskühlen und Rühren 840 mg Natriumhydrogencarbonat und dann 864mg des oben genannten Säurechloridhydrochlorid gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann zur Trockene unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 5 ml Wasser gegeben, worauf die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, Wasser, Hexan und Äther in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet werden, wobei cis-3-[2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)acetamido]-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 120-122°C erhalten wird.
Elementaranalyse: C^H^ClNtOsS • '/4H20 berechnet: C 38,97%, H 3,82%, N 15,15%
gefunden: C 39,01%, H 4,23%, N 15,40%
Bezugsbeispiel 38 Zu einer Lösung von 1 g l-(n-Butyl)-2,3-dioxopiperazinin 10 ml trockenem Methylenchlorid werden 0,766 gTrimethylchlo-rosilan gegeben. Zu der Mischung werden unter einem Stickstoffstrom 0,712 g Triäthylamin bei Raumtemperatur gegeben, worauf 1 Stunde gerührt wird. Die Reaktionsmischungwird auf -30 °C gekühlt, worauf 0,39 ml Trichloromethylchloroformiat zugetropft werden. Die Temperatur der Mischung wird graduell erhöht, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, worauf unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt wird.
Andererseits werden zu einer Suspension von 0,924 g D-(2-Thienyl)glycin in 20 ml trockenem Methylenchlorid 1,28 g
Trimethylchlorosilan gegeben, worauf 1,19 gTriäthylamin bei Raumtemperatur zugegeben und 1 Stunde gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird auf 0 °C gekühlt und der durch die vorstehend beschriebene Einengung erhaltene Feststoff zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit Wasser und einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei D-2-[4-(n-Butyl)-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido]-2-(2-thienyl)essigsäureals Feststoff quantitativ erhalten wird.
IRVmaxCm"1:1715,1510,1180.
NMR(CDC13, ppm): 5,72 (IH, d, J=6Hz, CHCOOH), 9,70 (1H, d, NH).
Auf ähnliche Weise wurden synthetisiert:
D-2-[4-(n-Octyl-)-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido]-2-(2-thienyl)essigsäure.
IRvS'cm-1: 3250,1720.
NMR(CDC13, ppm): 5,72 (1H, d, J=6Hz, CHCOOH), 9,75 (1H, d, J=6Hz, NH).
D-2[4-(n-Butyl)-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido]-2-phe-nylessigsäure.
IRVmaxCm"1:1715.
NMR(CDC13, ppm): 5,40 (1H, d, J=7Hz, CHCOOH), 7,22 (5H, s, -PH), 9,73 (1H, d, NH).
Bezugsbeispiel 39
Zu einer Lösung von 362 mg D-2-[4-(n-Butyl)-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido]-2-phenylessigsäure und 150 mg cis-3-Amino-2-oxoazetidin-4~carbonsäuremethylester in 3 ml trockenem N,N-Dimethylformamid werden unter Eiskühlen 236 mg Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. Die Mischung wird unter einem Stickstoffstrom bei Raumtemperatur5 Stunden gerührt, worauf Tetrahydrofuran zugegeben und die unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren entfernt werden. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird an einer Säule chromatographiert (Silicagel 200 g, Elutionsmittel: Äthylacetat-Chloroform 1:1 und dann Äthylacetat-Chloroform-Methanol 15:15:1), wobei das gewünschte cis-3-{D-2-[4-(n-Butyl)-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido]-2-phenylaceta-mido}-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester als Mischung von Diastereomeren erhalten wird. Die im ersten Eluat eluierte Verbindung bei der obigen Säulenchromatographie wird vorläufig als ß-Form und die nachfolgende eluierte Verbindung vorläufig als a-Form bezeichnet.
Beta form
IRvScm"1: 3280,1780,1715,1680.
NMR(CDC13, ppm): 3,12 (3H, s, COOCH3), 7,24 (5H, br.s, -PH).
Alpha form
IRvEScm-1: 3295,1780,1720,1680.
NMR(CDC13, ppm): 3,44 (3H, br.s, COOCH3), 7,27 (5H, br.s, -PH).
Auf ähnliche Weise wurden synthetisiert:
cis-3-{D-2-[4-(n-Butyl)-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido]-2-(2-thienyl)acetamido}-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethyl-ester.
Beta form
IRvScm"1: 3300,1780,1720,1680.
NMR(CDC13, ppm): 3,3 (3H, s, COOCH3).
Alpha form
IRv™xCm_1: 3300,1780,1720,1680.
cis-3-{D-2-[4-(n-Octyl)-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido]-2-(2-thienyl)acetamido}-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethyl-ester.
Beta form
NMR(CDC13, ppm): 3,31 (3H, s, COOCH,), 4,42 (1H, d, J=5Hz, Q-H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
59
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Alpha form
NMR(CDC13, ppm): 3,45 (3H, s, COOCH3), 4,40 (1H, d, J=5Hz, C4-H).
trans-3-{D-2-[4-(n-Octyl)-2,3-dioxo-l-piperazincarbox-amido]-2-(2-thienyl)acetamido}-2-oxoazetidin-4-carbonsäure-methylester.
Beta form
IRv^cm"1: 3280,2920,1780,1710,1670.
NMR(CDC13, ppm): 3,68 (3H, s, COOCH3), 4,15 (1H, d, J=2Hz, C4-H).
Alpha form
Die IR- und NMR-Daten sind die gleichen wie die der ß-Form.
Bezugsbeispiel 40 Zu einer Lösung von 1,18g cis-3-Amino-l-(2,4-dimethoxy-benzyl)-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremcthylester in 5 ml Methylenchlorid werden unter Eiskühlen 2,7 ml Propylenoxyd unter Rühren gegeben, worauf eine Lösung von 0,83 ml 2,2,2-Trichlor-äthylchloroformiat in 1 ml Methylenchlorid über 10 Minuten zugetropft wird. Die Mischung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, worauf der Rückstand kristallisiert. Die Kristalle werden mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei 1,67 g (89%) cis-l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-(2,2,2-trichloro-äthoxycarboxamido)-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 135-136°C erhalten werden. Elementaranalyse: Ci7Hi9C13N70 berechnet: C 43,51%, H 4,34%, N 6,34%
gefunden: C 43,64%, H 4,42%, N 6,16%
Bezugsbeispiel 41 Zu einer Lösung von 939 mg cis-l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-(2,2,2-trichloroäthoxycarboxamido)-2-oxoazetidin-4-carbon-säuremethylester in 10 ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlen eine Lösung von 228 mg Natriumborhydrid in 10 ml Wasser unter Rühren gegeben. Die Mischung wird 10 Minuten unter Eiskühlen und dann 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gekühlt. Das überschüssige Natriumborhydrid wird mit Essigsäure unter Eiskühlen zersetzt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Zum Rückstand wird eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumchlorid gegeben, worauf mit Äthylacetat extrahiert wird. Der Extrakt wird mit einer 5%igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid, verdünnter Salzsäure und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid nacheinander in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silicagel 30 g, Elutionsmittel: Äthylacetat/Chloro-form 2:1) gereinigt. Das Elutionsmittel wird abgedampft und Äther zum Rückstand gegeben. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, wobei cis-l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-4-hydroxyme-thyl-3-(2,2,2-trichloroäthoxycarboxamido)-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 112-114°C erhalten werden.
Elementaranalyse: C16HWC12N206 berechnet: C 43,51%, H 4,34%, N 6,34%
gefunden: C 43,64%, H 4,42%, N 6,16%
Bezugsbeispiel 42 Zu einer Lösung von 340 mg cis-l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-4-hydroxymethyl]-3-(2,2,2-trichloroäthyloxycarboxamido)-2-oxoazetidin in 3 ml Pyridin werden unter Eiskühlen 132 mg Methansulfonylchlorid unter Rühren gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 50 Minuten gerührt, worauf Wasser und Äthylacetat zugegeben und auf pH 2 mit verdünnter Salzsäure eingestellt wird. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid,
einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid nacheinander in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter verminder-5 tem Druck abgedampft, worauf der Rückstand kristallisiert. Zu den Kristallen wird Äther gegeben und die Kristalle werden abfiltriert, wobei 375 mg (94%) cis-l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-4-methansulfonyloxymethyl-3-(2,2,2-trichloroäthoxycarbox-amido)-2-oxoazetidin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 10 139-140 °C erhalten werden.
Elementaranalyse: C17H2iCl3N2OgS berechnet: C 39,28%, H 4,07%, N 5,39%
gefunden: C 39,21%, H 4,16%, N 5,48%
15 Bezugsbeispiel 43
Zu einer Lösung von 8,32 g cis-l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-4-methansulfonyloxymethyl-3-(2,2,2-trichloroäthoxycarbox-amido)-2-oxoazetidin in 450ml Acetonitril wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 7,79 g Kaliumpersulfat und 4,70 g Dikaliumhydrogenphosphat in 180 ml Wasser über 20 Minuten unter strömendem Stickstoff bei 85-90 °C gegeben. Die Mischung wird bei derselben Temperatur weitere 2,5 Stunden gerührt und nach Abkühlen wird auf pH 6-7 mit Dikaliumhydro-25 genphosphat eingestellt, worauf unter vermindertem Druck eingeengt wird. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, worauf über Magnesiumsulfat getrocknet wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem 30 Druck abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silicagel 270 g, Elutionsmittel: Äthylacetat/Hexan 2:1 und Äthylacetat) gereinigt, wobei cis-4-MethansuIfonyloxyme-thyl-3-(2,2,2-trichloroäthoxycarboxamido)-2-oxoazetidin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 85-86°C erhalten werden. Elementaranalyse: C8HiiC13N206S berechnet: C 26,00%, H 3,00%, N 7,58%
gefunden: C 26,15%, H 3,04%, N 7,62%
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Bezugsbeispiel 44 40 Zu 130 ml Methyläthylketon werden 3,7 g cis-4-Methansulfo-nyloxymethyl-3-(2,2,2-trichloroäthoxycarboxamido)-2-oxoaze-tidin und 8,85 g Natriumiodid gegeben und die Mischung wird unter Rückfluss unter einem Stickstoffstrom 3 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. 45 Zum Rückstand werden Wasser und Äthylacetat gegeben und die Mischung geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und mit einer wässrigen Lösung von Natriumsulfit und einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen, worauf über wasserfreiem Natriumsulfat so getrocknet wird. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck kristallisiert der Rückstand. Zu den Kristallen wird Äther gegeben und die Kristalle werden abfiltriert, wobei3,56g(88,6%)cis-3-(2,2,2-Trichloroäthoxycarbox-amido)-4-iodomethyl-2-oxoazetidin als farblose Kristalle vom 55 Schmelzpunkt 152-154°C erhalten werden.
Elementaranalyse: C7H8C13IN203 berechnet: C 20,95%, H 2,01%, N 6,98%
gefunden: C 21,19%, H 2,06%, N 7,21%
60 Bezugsbeispiel 45
Zu einer Lösung von 3,21 gcis-3-[2,2,2-Trichloroäthoxycar-boxamido)-4-iodomethyl-2-oxoazetidin in 40 ml N,N-Dimethyl-formamid werden 0,78 g Natriumazid gegeben und die Mischung wird bei Raumtemperatur 43 Stunden gerührt, worauf zusätzlich f'5 260 ml Natriumazid zugegeben werden. Das Gemisch wird bei 35 °C für weitere 12 Stunden gerührt. Das N,N-Dimethylform-amid wird unter vermindertem Druck abgedampft. Zum Rückstand werden Wasser und Äthylacetat gegeben, und die
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Mischung wird geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, worauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silicagel 150 g, Elutionsmittel: Äthylacetat-Hexan 1:1) gereinigt, wobei cis-4-Azidomethyl-3-(2,2,2-trichlo-roäthoxycarboxamido)-2-oxoazetidin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 93-95 C erhalten wird.
10
Bezugsbeispiel 46 Zu einer Lösung von 1,12 g cis-4-Azidomethyl-3-(2,2,2-tri-chloroäthoxycarboxamido)-2-oxoazetidin in 35 ml Äthanol wer-den560 mg 5%iges Palladium-auf-Kohle gegeben und die i5
Mischung unter einem Wasserstoffstrom bei Umgebungstemperatur und Umgebungsdruck 2 Stunden gerührt. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 10 ml Methylenchlorid und 10 ml N,N-Dimethylacetamid 2o gelöst. Zu der Lösung werden unter Eiskühlen und Rühren 2,45 ml Propylenoxid und 0,50 ml Acetylchlorid nacheinander gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, worauf die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft werden. Zum Rückstand werden 50 ml einer gesät- 25 tigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gegeben und die Mischung der Extraktion mit einem Gemisch von Äthylacetat und Tetrahydrofuran (4:1) unterworfen. Der Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid, einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogen- 30 carbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid nacheinander in dieser Reihenfolge gewaschen, worauf über wasserfreiem Magnesiumfulfat getrocknet wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Zum Rückstand werden 40 ml Hexan gegeben und die Mischung 35 wird über Nacht unter Kühlen stehèngelassen. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mit Äther gewaschen, wobei cis-4-Acetamidomethyl-3-(2,2,2-trichloroäthoxycarboxamido)-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 178-180 °C erhalten wird.
Elementaranalyse: C9H12CI3N3O4 40
berechnet: C 32,50%, H 3,64%, N 12,63%
gefunden: C 32,83%, H 3,60%, N 12,79%
Bezugsbeispiel 47 Zu einer Lösung von 372 mgcis-4-Acetamidomethyl-3-(2,2,2- 43 trichloroäthoxycarboxamido)-2-oxoazetidin in 30 ml Tetrahydrofuran werden 3,0 g aktiviertes Zink gegeben. Zum Gemisch werden 6 ml einer wässrigen Lösung von Phosphorsäure-Kalium-dihydrogenphosphat (1 Mol Konzentration) gegeben, worauf bei Raumtemperatur 8 Stunden gerührt wird. Zum Reaktionsgemisch werden 30 ml Tetrahydrofuran gegeben, worauf das Zink durch Filtrieren entfernt wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 15 ml Wasser und 20 ml Äthylacetat gegeben und die Mischung geschüttelt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und unter vermindertem Druck 55 eingeengt, bis ihr Volumen auf 11 ml reduziert ist. Zu diesem Konzentrat werden 11 ml Tetrahydrofuran gegeben und zum erhaltenen Gemisch werden unter Eiskühlen 282 mg Natriumhydrogencarbonat und 559 mg 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetylchIorid nacheinander gegeben, während gerührt wird. Die Mischung wird unter Eiskühlen 1 Stunde gerührt, worauf 2 g Natriumhydrogencarbonat und eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumchlorid zugegeben und mit einem Gemisch von Äthylacetat- und Tetrahydrofuran extrahiert wird. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck kristallisiert der Rückstand. Zu den
50
60
65
Kristallen wird eine Mischung von Äthylacetat und Äther gegeben und die Kristalle abfiltriert, wobei cis-4-Acetamidomethyl-3-[2-(2-chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin (syn-Isomer) als farblose Kristalle erhalten werden, die keinen spezifischen Schmelzpunkt aufweisen, während sie sich graduell unter Verfärbung in einem Temperaturbereich von 140-165 °C zersetzten.
IR vKBrcm_1: 3380, 3250, 1760, 1660.
max
NMR (dg-DMSO, ppm): 1.73 (3H, s .COCH-j) , 3.6-4 .0 (lH,m, C4-H), 3.90{3H,S,OCH3), 4.33(2H,s, C1CH7), 5.16(lH,q,J=5,9Hz,C,-H), 7.46(1H,
Bezugsbeispiel 48 In 20 ml T etrahydrofuran werden 1,0 g cis-3-Benzyloxycarb-oxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxymethyl-2-oxoazeti-din, 787 mg Triphenylphosphin und 441 mg Phthalimid gelöst. Zu der Lösung werden 0,471 ml Azodicarbonsäurediäthylester gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck verfestigt sich der Rückstand. Zum festen Rückstand werden 30 ml Äthylacetat gegeben, worauf die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen werden, wobei 882 mg cis-3-Benzyloxycarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-phtha-limidomethyl-2-oxoazetidin als farblose Kristalle erhalten werden. Die Mutterlauge und die Waschflüssigkeiten werden kombiniert und durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei weitere 280 mg farblose Kristalle erhalten werden. Die gesamte Ausbeute ist 1,16 g (87,8%). Der Schmelzpunkt beträgt 182-184°C.
Elementaranalyse: C29H27N307 berechnet: C 65,11%, H 5,20%, N 7,85%
gefunden: C 65,05%, H 5,17%, N 7,80%
Bezugsbeispiel 49 Zu einer Suspension von 1,059 g cis-3-Benzyloxycarbox-amido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-phthalimidomethyl-2-oxoaze-tidin in 80 ml Äthanol werden 0,39 ml Hydrazinhydrat gegeben, worauf unter Rückfluss 3,5 Stunden erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, worauf zu ihm 30 ml Methylenchlorid gegeben und dann die unlöslichen Bestandteile abfiltriert werden. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird in einem Gemisch von 10 ml Methylenchlorid und 5 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst. Zu der Lösung werden unter Eiskühlen 1,4 ml Propylenoxyd und 0,28 ml Acetylchlorid nacheinander gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Zu der Mischung werden 10 ml Methylenchlorid und 50 ml einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegeben. Die Mischung wird geschüttelt, und die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, mit Wasser, verdünnter Salzsäure und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid nacheinander gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silicagel 100 g, Elutionsmittel: Chloroform-Acetonitril4:l und3:2) gereinigt. Das Elutionsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, und zum Rückstand wird ein Gemisch von Äthylacetat und Äther (1:3) gegeben, worauf die erhaltenen Kristalle abfiltriert werden, wobeicis-4-Acetamidomethyl-3-benzyloxycarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 195-196 °C erhalten wird.
Elementaranalyse: C23H27N306 berechnet: C 62,57%", H 6,16%, N 9,52%
. gefunden: C 62,20%, H 6,08%, N 9,41%
61
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Auf ähnliche Weise wurde synthetisiert: cis-3-Benzyloxycar-boxamido-4-benzamidomethyl-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin, Schmelzpunkt 112-115 °C.
Bezugsbeispiel 50
Zu einer Suspension von 1,104 g cis-4- AcetamidomethyI-3-benzyloxycarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin in 65 ml Acetonitril wird tropfenweise eine Lösung von 1,081 g Kaliumpersulfat und 653 mg Dikaliumhydrogenphosphat in 25 ml Wasser über 15 Minuten unter strömendem Stickstoff gegeben, während am Rückfluss erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird, nachdem es unter Rückfluss 1,5 Stunden erhitzt worden ist, mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, worauf unter vermindertem Druck eingeengt wird. Der Rückstand wird der Extraktion mit einem Lösungsmittelgemisch von Äthylacetat und Tetrahydrofuran (1:1) unterzogen, und der Extrakt wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid nacheinander gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und zum Rückstand wird Äthylacetat gegeben, und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, wobei cis-4-Acetami-domethyl-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 226-228°C erhalten wird.
Auf gleiche Weise wurde cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-benzamidomethyl-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 209-211 °C synthetisiert.
Bezugsbeispiel 51
Zu einer Suspension von 364 mg cis-4-Acetamidomethyl-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin in einem Gemisch von 80 ml Äthanol und 20 ml Methanol werden 364 mg 5%iges Palladium-auf-Kohle gegeben. Das Gemisch wird der katalytischen Reduktion unterworfen, während bei Raumtemperatur und unter Normaldruck gerührt wurde. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 12 ml Tetrahydrofuran und 12 ml Wasser gelöst. Zu der Lösung werden unter Eiskühlen 315 mg Natriumhydrogencarbonat unter Rühren gegeben, worauf 624 mg 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid zugegeben werden. Die Mischung wird unter Eiskühlen 1 Stunde gerührt, worauf eine wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat, eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumchlorid und ein Gemisch von Äthylacetat und Tetrahydrofuran (2:1) zugegeben und dann geschüttelt wird, worauf die organische Schicht abgetrennt wird. Die wässrige Schicht wird viermal der Extraktion mit einem Gemisch von Äthylacetat und Tetrahydrofuran (2:1) unterworfen. Die organischen Schichten werden kombiniert, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, worauf der Rückstand kristallisiert. Dann wird ein Gemisch von Äthylacetat und Äther (1:2) zugegeben. Die Kristalle werden abfiltriert, wobei cis-4-Äcetamidomethyl-3-[2-(2-chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin (syn-Isomer) als farblose Kristalle erhalten werden, die keinen klaren Schmelzpunkt zeigen, jedoch schrittweise unter Verfärbung im Bereich von 140-165 °C sich zersetzen. Die IR- und NMR-Spektren dieses Produkts sind vollständig identisch mit denen des nach Bezugsbeispiel 47 erhaltenen Produktes.
Àuf ähnliche Weise wurde synthetisiert: cis-4-Benzamidome-thyl-3-[2-(2-chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-amido]-2-oxoazetidin (syn-Isomer). Dieses Produkt zeigte keinen spezifischen Schmelzpunkt, sondern zersetzte sich schrittweise unter Verfärbung im Bereich von 130-150°C.
IRvScnr1: 3420, 3260, 1755,1660.
Elementaranalyse: Ci9Hi<,C1N„05S
berechnet: C 47,65%, H 4,00%, N 17,55%
gefunden: C 47,48%, H 3,86%, N 17,26%
Bezugsbeispiel 52 5 Zu einer Lösung von 557 mg cis-3-Benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester in 2,6 ml Tetrahydrofuran werden unter Eiskühlung 1,3 ml einer wässrigen Lösung von 189 mg Natriumborhydrid unter Rühren gegeben. Die Mischung wird unter Eiskühlen 80 Minuten gerührt, und das 10 überschüssige Natriumborhydrid wird mit Essigsäure zersetzt. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abgedampft. Zum Rückstand wird eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumchlorid gegeben, worauf mit Äthylacetat extrahiert wird. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung 15 von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silicagel 30 g, Elutionsmittel: Äthylacetat-Acetonitril 4:1) gereinigt, wobei cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-20 hydroxymethyl-2-oxoazetidin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 103-104°C erhalten wird.
Elementaranalyse: Ci2H14N204 berechnet: C 57,59%, H 5,64%, N 11,19%
gefunden: C 57,32%, H 5,41%, N 11,12%
25
Bezugsbeispiel 53 Zu einer Lösung von 250 mg cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidin in 5 ml Äthanol werden 250 mg 5%iges Palladium-auf-Kohle gegeben und die Mischung der 30 katalytischen Reduktion bei Umgebungstemperatur unter Normaldruck unter Rühren unterworfen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, worauf es unter Kühlen stehengelassen wird, wodurch der Rückstand kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, wobei 35 108 mg (93%) cis-3-Amino-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 105-107 °C erhalten werden.
Elementaranalyse: C4HgN202 berechnet: C 41,37%, H 6,94%, N 24,12%
gefunden: C 41,40%, H 6,84%, N 23,85%
40
Bezugsbeispiel 54 Zu einer Lösung von 58 mg cis-3-Amino-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidin in einem Gemisch von 5 ml Methylenchlorid und 1 ml N,N-Dimethylacetamid werden unter Eiskühlen und Rühren 43 0,4 ml Triäthylamin gegeben, worauf 4,98 mg2-(2-Chloroacet-amido-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochlo-rid zugegeben werden. Die Mischung wird unter Eiskühlen 1 Stunde gerührt, dann werden 20 ml Wasser zugegeben worauf auf pH 7-8 mit Natriumhydrogencarbonat eingestellt wird. Das 50 Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird der Extraktion mit einem Gemisch von Äthylacetat und Tetrahydrofuran (2:1) unterworfen. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesium-55 sulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, worauf der Rückstand kristallisiert. Dazu wird ein Gemisch von Äthylacetat und Äther (1:2) gegeben, worauf die Kristalle abfiltriert werden, wobei cis-3[2-(2-Chloroa-cetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetoxymethyl]-2-60 oxoazetidin als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 157-159 °C erhalten wird.
Elementaranalyse: QoHioCUNgOjjSi berechnet: C 37,80%, H 3,17%, N 17,63%
gefunden: C 37,85%, H 3,27%, N 17,22%
65
Bezugsbeispiel 55 Zu einer Lösung von cis-l-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-(2,2,2-trichloroäthoxycarboxamido)-2-oxoazetidin-4-carbonsäureme-
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62
thylester in 20 ml Acetonitril wird tropfenweise über 10 Minuten unter Erhitzen am Rückfluss eine Lösung von 1,08 g Kaliumpersulfat und 716 mg kristallines Dinatriumhydrogenphosphat in 20 ml Wasser gegeben. Das Erhitzen unter Rückfluss wird für weitere 30 Minuten fortgesetzt. Nach Abkühlen des Reaktions- 5 gemisches wird das Acetonitril unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert, mit einer 5%igen wässrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck 10 abgedampft, und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silicagel 20 g, Elutionsmittel: Chloroform-Äthylacetat 1:2) gereinigt, wobei cis-3-(2,2,2-Trichloroäthoxycarboxamido)-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 140-141 °C erhalten wird. 15
Elementaranalyse: CgHgCy^Os berechnet: C 30,07%, H 2,84%, N 8,77%
gefunden: C 30,30%, H 2,82%, N 8,87%
Bezugsbeispiel 56 20
Zu einer Lösung von 1,41 g cis-3-(2,2,2-Trichloroäthoxycar-boxamido)-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester in 40 ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlen und Rühren eine Lösung von417 mg Natriumborhydrid in 20 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Eiskühlen und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und zweimal mit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, worauf über wasserfreiem Magne-siumsulfat getrocknet wird. Beim Einengen unter vermindertem Druck kristallisiert der Rückstand, wozu Äther gegeben wird mit anschliessendem Abfiltrieren der Kristalle, wobei cis-4-Hydro-xymethyl-3-(2,2,2-trichloroäthoxycarboxamido)-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 162-164 °C erhalten wird.
IRv™rcnr': 3450, 3300,1720,1700.
25
35
Bezugsbeispiel 57
Zu einer Lösung von468 mg 2-Thienylessigsäure in 7 ml trockenem Methylenchlorid werden 424mg Thionylchlorid gege- 40 ben und die Mischung unter Rückfluss 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird in 5 ml trockenem Methylenchlorid gelöst.
Andererseits werden zu einer Lösung von cis-4-Hydroxyme- 45 thyl-3-(2,2,2-trichloroäthoxycarboxamido)-2-oxoazetidinin 30 ml trockenem Methylenchlorid 416 mgTriäthylamin gegeben. Zu diesem Gemisch wird unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise die wie oben hergestellte Methylenchloridlösung von 2-Thienylacetylchlorid gegeben. Die erhaltene Mischung wird unter Eiskühlen 20 Minuten und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zum Reaktionsgemisch wird Äthylacetat gegeben und die Mischung wird mit 3N HCl, einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem 55 Druck eingeengt. Schliesslich wird der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silicagel 60 g, Elutionsmittel: Hexan-Äthyl-acetat 1:1 und2:3) gereinigt, wobei cis-4-(2-Thienylacetoxyme-thyl)-3-(2,2,2-trichloroäthoxycarboxamido)-2-oxoazetidin erhalten wird. 0
NMR(CDC13, ppm): 3. 92 <2H,S,0«CH2) , 4 .71 <2H, s .CCl^C^ 5.14(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 6.10(lH,d,
50
60
J=9Hz
•o%
NH
)-
Bezugsbeispiel 58 Zu einer Lösung von 600 mg cis-4-(2-ThienyIacetoxymethyl)-3-(2,2,2-trichloroäthoxycarboxamido)-2-oxoazetidin in einem Gemisch von 25 ml Tetrahydrofuran und 5 ml einer IN wässrigen
65
Lösung von Ammoniumacetat werden 2,16 g aktiviertes Zink gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Die Mischung wird durch Celite filtriert. Zum Filtrat wird Methylenchlorid zugegeben, worauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird in einem Gemisch von 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Wasser gelöst, worauf850 mg Natriumhydrogencarbonat unter Eiskühlen zugegeben werden. Zu der Mischung werden 720 mg 2-(2-Chloroacet-amido-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetylchloridhydro-chlorid gegeben, worauf unter Eiskühlen 15 Minuten heftig gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur eine weitere Stunde gerührt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Zum Rückstand wird Wasser gegeben und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser, einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, Äther und Hexan in dieser Reihenfolge gewaschen, wobei cis-3-[2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyimi-noacetamido]-4-(2-thienylacetoxymethyl)-2-oxoazetidin (syn-Isomer) vom Schmelzpunkt 201-204°C (Zers.) erhalten wird.
IR vKBrcm-1: 3280, 1760, 1660.
max o
NMR (d, -DMSO, ppm): 3.86 (3H,s ,OCH,) , 3.90(2H,s, È
4.32(2H,s,C1CH2), 7.48(1H,s,y).
Bezugsbeispiel 59
Zu einer Lösung von 314 mg l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl-mer-captan in 2 ml trockenem N,N-Dimethylformamid werden unter Eiskühlen 65 mg Natriumhydrid gegeben. Die Mischung wird unter Eiskühlen 10 Minuten und bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt, worauf eine Lösung von 724 mg cis-3-(2,2,2-Trichlo-roäthoxycarboxamido)-4-iodomethyl-2-oxoazetidin in 3 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben und anschliessend bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird in Äthylacetat gelöst, fünfmal mit Wasser und weiter mit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, worauf es über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt wird .Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silicagel 60 g, Elutionsmittel: Hexan-Äthylacetat l:2und dann 1:4) gereinigt, wobei 610 mg (86,8%) cis-4-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-(2,2,2-trichlo-roäthoxycarboxamido)-2-oxoazetidin als Kristalle vom Schmelzpunkt 67-69 °C erhalten werden.
IRv^cnr1: 3300,1740.
Bezugsbeispiel 60
Zu 10 ml Tetrahydrofuran werden 1,49 ml einer Lösung von Methylmercaptan in 4N Tetrahydrofuran gegeben, worauf untei Eiskühlen 1,37 ml einer Lösung von n-Butyllithium in 1,6N Hexan zugetropft werden. Das Gemisch wird unter einem Stickstoffstrom 10 Minuten unter Eiskühlen gerührt und dann auf -45 °C gekühlt, worauf tropfenweise eine Lösung von 800 mg eis 3-(2,2,2-Trichloräthoxycarboxamido)-4-iodomethyl-2-oxoazet din in 5 ml Tetrahydrofuran zugegeben wird. Die Temperatur d Reaktionsgemisches wird allmählich auf eine Temperatur im Bereich von-20 °C bis ungefähr-30 °C erhöht, wobei das Reak-tionsgemisch 4 Stunden gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird in Äthylacetat gelöst und nach Zugabe einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid wird die Mischung gerührt. Dieorganische Schicht wird abgetrennt, mit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wassei freiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter verminder tem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchron tographie (Silicagel 100 g, Elutionsmittel: Hexan-Äthylacetat und 1:1) gereinigt, wobei cis-4-Methylthiomethyl-3-(2,2,2-tri-chloroäthyloxycarboxamido)-2-oxoazetidin als Kristalle vom Schmelzpunkt 114-115 °C erhalten werden.
IRv^cm-1: 3350,1780,1715.
63
657610-2
Bezugsbeispiel 61 Zu einer Lösung von 674 mg cis-4-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-(2,2,2-trichloroäthoxycarboxamido)-2-oxoaze-tidin in 10 ml Tetrahydrofuran werden 2 ml einer IN wässrigen Lösung von Ammoniumacetat gegeben. Zu der Mischung wird 1 g aktiviertes Zink gegeben, worauf bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Zum Filtrat wird Methylenchlorid gegeben und das Gemisch über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 3 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Wasser gelöst, worauf 1,02 g Natriumhydrogencarbonat unter Eiskühlen zugegeben werden. Zu dem Gemisch werden dann 863 mg2-(2-Chloroacetamido-4-thiazo]yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid gegeben, worauf 15 Minuten unter Eiskühlen und bei Raumtemperatur 1 weitere Stunde gerührt wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Zum Rückstand wird Wasser gegeben und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser, einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, Äther und Hexan nacheinander gewaschen, wobei cis-3-[2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido-]-4-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-2-oxoazetidin (syn-Isomer) als Kristalle vom Schmelzpunkt 195-198 °C (Zers.) erhalten werden.
IRvScm"1: 3270,1760,1660.
Auf ähnliche Weise wurde cis-3-[2-(2-chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methylthiomethyl-2-oxoazetidin (syn-Isomer) vom Schmelzpunkt 172-176 °C (Zers.) synthetisiert.
Bezugsbeispiel 62 Zu einer Suspension von l,0gcis-3-Benzyloxycarboxamido-
1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-methansulfonyloxymethyl-2-oxoaze-tidin in 50 ml Methyläthylketon werden 1,88 g Natriumiodid gegeben. Die Mischung wird unter Erhitzen auf 90 °C 6 Stunden gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Zum Rückstand werden 150 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser gegeben und die Mischung geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen, worauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der erhaltene feste Rückstand wird aus 50 ml eines Gemisches von Hexan und Äthylacetat (1:1) umkristallisiert, wobei 850 mg (80%) cis-3-BenzyIoxycarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyI)-4-iodomethyl-
2-oxoazetidin als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 165-166 °C erhalten werden.
Elementaranalyse: C21H23IN2O5 berechnet: C 49,43%, H 4,54%, N 5,49%
gefunden: C 49,55%, H 4,56%, N 5,67%
Bezugsbeispiel 63 Zu einer Lösung von 3,29 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-iodomethyl-2-oxoazetidin in 10 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid werden 1,62 g Natriumcyano-borhydrid gegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff bei 90-100 °C 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird zu 250 ml Äther gegeben, mit jeweils 20 ml-Portionen Wasser sechsmal und mit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid einmal gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf unter vermindertem Druck eingeengt wird. Zum erhaltenen festen Rückstand wird Äther und Hexan gegeben, worauf filtriert wird, wobei 2,15 g (86,7%) cis-3-Benzyloxy-carboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 130-132°C erhalten werden. Elementaranalyse: C;lH->4N;Os berechnet: C 65,61%, H 6,29%, N 7,29%
gefunden: C 65,23%, H 6,49%, N 7,53%
25
30
Bezugsbeispiel 64 5,10g2,4-Dimethoxybenzylaminohydrochloridwerdenzu einer wässrigen Lösung von Kaliumcarbonat gegeben und der erhaltene ölige Anteil wird der Extraktion mit 120 ml Benzol 5 unterworfen. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf 3,5 g p-Chlor-benzaldehyd zugegeben werden. Das Gemisch wird am Rückfluss 1 Stunde mit einer feuchtigkeitsabscheidenden Vorrichtung erhitzt. Beim Abdampfen des Lösungsmittels kristallisiert der 10 Rückstand und die Kristalle werden in 68 ml Methylenchlorid gelöst. Zur erhaltenen Lösung wird unter Rühren bei -5 °C bis ungefähr-10 °C eine Lösung von 3,8 ml Triäthylamin in 20 ml Methylenchlorid gegeben, worauf eine Lösung von 6,15 g Phthal-imidoacetylchlorid in 25 ml Methylenchlorid zugetropft wird. Zu 15 der Mischung wird 20 Minuten später eine Lösung von 1,9 ml Triäthylamin in 10 ml Methylenchlorid und dann eine Lösung von3,l gPhthalimidacetylchlorid in 13 ml Methylenchlorid gegeben . Die erhaltene Mischung wird 7 Stunden unter Eiskühlung gerührt, über Nacht unter Kühlen stehengelassen, mit Wasser, 20 einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, einer 5%igen Salzsäure und Wasser nacheinander gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silicagel 60 g, Elutionsmittel: Chloroform-Methanol 20:1) gereinigt, wobei 9,4 g (84%) cis-4-(4-Chlorophenyl)l-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-phthalimido-2-oxoazetidin als farblose Kristalle erhalten werden. Die Umkristallisation aus Aceton-Hexan ergibt farblose Prismen vom Schmelzpunkt 178-180 °C.
Elementaranalyse: C2rjH2iClN20s berechnet: C 65,46%, H 4,44%, N 5,87%
gefunden: C 65,42%, H 4,42%, N 5,90%
35 Bezugsbeispiel 65
Zu einer Lösung von 4 g cis-4-(4-Chlorphenyl) l-(2,4-dime-thoxybenzyl)-3-phthalimido-2-oxoazetidin in 50 ml Methylenchlorid werden 0,89 ml Methylhydrazin gegeben. Die Mischung wird bei 35-40 °C 1 Stunde gerührt und dann filtriert, und das 40 Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand wird Äthylacetat gegeben und die entstehenden unlöslichen Anteile abfiltriert. Das Filtrat (etwa 100 ml) wird der Extraktion mit einer Mischung von 30 ml Wasser und 10 ml 10%iger Salzsäure unterworfen. Der Extrakt wird mit einer 45 wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, der Extraktion mit Methylenchlorid (zweimal) und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid unterzogen. Die gewaschenen Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wird das Lösungsmittel unter vermin-50 dertem Druck abgedampft. Der Rückstand (2,6 g) wird in 30 ml Methylenchlorid gelöst, worauf 5,5 ml Propylenoxid zugegeben werden, während unter Eiskühlen gerührt und tropfenweise 2,3 g Carbobenzoxychlorid zugegeben werden. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und das Lösungsmittel wird 55 unter vermindertem Druck abgedampft. Zum Rückstand wird Hexan gegeben und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert. Die Kristalle werden mit Isopropyläther gewaschen, wobei 3,31 g (81%)cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-(4-chlorophenyl)-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin erhalten werden. 60 IRvScnr1: 3325,1759, 1688.
NMR(CDC11, ppm): 3,59,3,77 (2x3H, 2xs, 2xOCH,), 4,70 (1H, d, J=5Hz, Q-H), 5,20 (1H, d.d, J=5,9Hz, Q-H), 5,82 (1H, d, J=9Hz, NH).
f>5 Bezugsbeispiel 66
Zu einer Lösung von 2,15 g cis-3-BenzyIoxycarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-2-oxoazetidin in 150 ml Acetonitril wird tropfenweise eine Lösung von 2,42 g Kaliumpersulfat
657610-2
64
atomatische Protone)
und 1,46 g Dikaliumhydrogenphosphat in 75 ml Wasser bei Die zurückbleibende wässrige Lösung wird mit Äthylacetat
90-100 °Cgegeben. Die Mischung wird unter Rückfluss auf gewaschen, worauf mit verdünnter Salzsäure neutralisiert wird.
dieselbe Temperatur 1,5 Stunden erhitzt, worauf das Acetonitril Die so neutralisierte Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert, und unter vermindertem Druck abgedampft wird. Zum Rückstand der Extrakt wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid werden Äthylacetat und Wasser gegeben, worauf geschüttelt 5 gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrock-
wird. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit einer wässri- net. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abge-
gen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über dampft, worauf der Rückstand kristallisiert. Zu den Kristallen wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird Äthylacetat gegeben, worauf sie abfiltriert werden, wobei wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand 1,1g (84,6%) cis-3-Benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin-4-car-
wird durch Säulenchromatographie (Silicagel 200 g, Elutionsmit-10 bonsäure erhalten werden, die aus Acetonitril umkristallisiert,
tel: Hexan-Äthylacetat 1:2) gereinigt, wobeicis-3-Benzyloxycar- Kristalle vom Schmelzpunkt 156-157°C ergeben.
boxamido-4-methyl-2-oxoazetidin als Kristalle vom Schmelz- Elementaranalyse : Ci;Hi:N:05
punkt 168-169 °C erhalten wird. berechnet: C 54,54%, H 4,57%, N 10,60%
Elementarana 1 vse: C12H14N2°3 gefunden: C 54,55%, H 4,45%, N 10,77%
C(%) H (% ) N (%) 15
berechnet: 61.53 6.02 11.96 Bezugsbeispiel 69
gefunden: 61.36 6.05 11.65 Zu einer Lösung von 1,32 g cis-3-BenzyIoxycarboxamido-2-
oxoazetidin-4-carbonsäure in trockenem Tetrahydrofuran wer-Auf ähnliche weise wurde synthetisiert: cis-3-Benzyi- den 4 g Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. 10 Minuten später oxycarboxamido—4- (4-chlorophenyl) -2-oxoazetidin werden0,5 ml einer 40%igen wässrigen Lösungvon Dimethyl-
kßr -i in 1772 1722 1684. amin zu der Mischung gegeben, worauf bei Raumtemperatur 2
IR vmaxcm : 33 ' ' ' ' .... , T_Qrj Stunden gerührt wird. Die unlöslichen Anteile werden abfiltriert nmr (dg—dmso, ppm): 4.85(2H,s, 2 ' " ' ' ' und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Zum ocnh'' 8-55 (iH,br.s,Ni-H), 6.90-7. , 2_ Rückstand wird Äthylacetat und eine wässrige Lösung von
Natriumhydrogencarbonat gegeben, worauf geschüttelt wird. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit einer wässrigen Bezugsbeispiel 67 Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem
Zu einer Suspension von 210 mg cis-3-Benzyloxycarbox- Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unte amido-4-methyl-2-oxoazetidin in 10 ml Äthanol werden 210 mg so vermindertem Druck abgedampft. Der Ruckstand wird durch 5%iges Palladium-auf-Kohle gegeben, worauf unter strömen- Saulenchromatographie(Sihcagel)igereimgt, wobei cis-3-Benz-dem Wasserstoff eine Stunde gerührt wird. Die Mischung wird y oxycarboxyamido-4-(N N-dimethylcarbamoyl)-2-oxoazetidin filtriert,unddasFiltratwirdkonzentriert-DerRückstandkristal- a5mQ l6% 164Q lisiert (Schmelzpunkt 111-112 °C). Zu den Kristallen wird 1 ml cm :3280,1785 ,1770 1730 1690,1640
Wasser und 1 ml Tetrahydrofuran gegeben, worauf unter Eisküh- 35 X^2\
len382 mg Natriumhydrogencarbonat zugesetzt werden. Zum ' ( ' ' ' 4 1 ( ' ' ' '9Hz, 3 ).
Gemisch werden unter heftigem Rühren 453 mg 2-(2-Chloracet-
amido-4-thiazoIyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetyIchIorid gegeben. Bezugsbeispiel 70
Das erhaltene Gemisch wird unter Eiskühlen 15 Minuten und bei Zu einer Lösungvon 291 mg cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, worauf unter vermindertem 40 (N,N-dimethylcarbamoyl)-2-oxoazetidin in 10 ml Methanol wer-Druck eingeengt wird. Zum Rückstand wird Wasser gegeben und den 291 mg5%iges Palladium-auf-Kohle gegeben, worauf die die erhaltenen unlöslichen Bestandteile abfiltriert, mit Wasser, katalytische Reduktion bei Umgebungstemperatur und unter einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, Äther Normaldruck durchgeführt wird. Die Reaktionsmischung wird und Hexan in dieser Reihenfolge gewaschen, wobei276 mg nach 2 Stunden filtriert, und das Filtrat wird eingeengt, wobei
(84%) cis-3-[2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyimi- 45 141 mg (90%) cis-3-Amino-4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2-oxo-noacetamido]-4-methyl-2-oxoazetidin (syn-Isomer) als Kristalle azetidin als farblose Kristalle erhalten werden, vom Schmelzpunkt 212-215 °C (Zers.) erhalten werden. Dieses Produkt wird auf die gleiche Weise wie in Bezugsbei-
yKBr^-i. 32g0 1745 1670_ spiel 34 mit 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxy-
,r"axr, " , ' , , .. , , qnn„ iminoacetylchloridumgesetzt,wobeicis-3-[2(2-Chloroacet-
NMR(dg-DMSO, PPm, : ' ^0(3,,, ^ amido.4^iazolyl)_2_r4thoxyiminoaœtan;i s,och3), 4.3 h,s, 2 ' • ' • ' thylcarbamoyl)-2-oxoazetidin als Kristalle vom Schmelzpunkt J=S,9HZ,C3-H), 7.40 (1H,s,y ). 160-165°C erhalten wird.
Auf ähnliche Weise wurde synthetisiert: cis-3-[2-(2-Chloro- ®Vn™ cm ; 3200,1760,1640.
acetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-(4-chloro-
phenyl)-2-oxoazetidin, syn-Isomer. 55 Bezugsbeispiel 71
IR yKBrcni-i. 3250 1740 lg52 Zu einer Mischung von 288 mg cis-3-Amino-2-oxoazetidin-4-
nmr(S!-dmso! ppm) : ' 3.66'( 3h, s ,ocH? ). 4.30 (2h,s, carbonsäuemethylester, 10 ml Tetrahydrofuran und 5 ml IN
û J Natriumhydrogencarbonat, die vorher unter Eiskuhlunggeruhr cich2 , 4.96 ih, ,j- hz,c4^h , . , worden war, wird tropfenweise eine Lösungvon 0,32 ml 2-d.d,j=5,9Hz), 5.82 (1h,s, jj- ), 9.24(1h, 6o Thienylacetylchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach-d, j=9Hz , c3-nh) . dem die Mischung 10 Minuten gerührt worden war, wurden
100 ml Äthylacetat und 20 ml einer gesättigten wässrigen Lösun Bezugsbeispiel 68 von Natriumchlorid zugegeben, worauf gerührt wird und die
Zu einer Lösung von 1,4 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-2- organische Schicht abgetrennt wurde. Die wässrige Schicht wir oxoazetidin-4-carbonsäuremethyIester in 14 ml Methanol wird fi5 mit 30 ml Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit der organi tropfenweise unter Eiskühlung eine Lösung von 0,9 g Kaliumcar- sehen Schicht kombiniert. Die gesamte organische Schicht wirc bonat in 9 ml Wasser gegeben. Die Mischung wird bei Raumtem- mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid peratur 1 Stunde gerührt und das Methanol wird abgedampft. (dreimal 20 ml) gewaschen, getrocknet und unter verminderte
Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 4 ml eines Lösungsgemisches (Äthylacetat: Hexan = 1:2) gegeben und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet, wobei 430 mg (80%) cis-3-(2-Thienylacetamido)-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethyl-ester vom Schmelzpunkt 133-136 °C erhalten werden. Elementaranalyse: CuHi2N204S berechnet: C 49,43%, H 4,15%, N 10,48%
gefunden: C 49,00%, H 4,37%, N 10,20%
Bezugsbeispiel 72 Zu einer Mischung von 288 mg cis-3-Amino-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester, 4 ml Propylenoxid und 3 ml N,N-Dime-thylacetamid, die vorher unter Eiskühlen gerührt worden war, werden tropfenweise 400 mg lH-TetrazoI-l-yl-acetylchlorid gegeben, worauf 30 Minuten gerührt wird. Zu der Mischung werden 50 ml Äthyläther gegeben, worauf unter Kühlen bei -30 °C gerührt wird und dann die obere Schicht durch Dekantieren entfernt wird. Die untere Schicht wird zweimal derselben, oben erwähnten Prozedur, unterzogen, worauf 10 ml Aceton zugegeben werden. Die erhaltene Lösung wird durch Säulenchromatographie an Silicagel (40 g, 3 x 10 cm) entwickelt und gereinigt, wobei ein Gemisch von Aceton: Methylenchlorid (1:1) als Elutionsmittel verwendet wird, worauf getrocknet wird,
wobei 403 mg (84%) cis-3-(lH-Tetrazol-l-ylacetamido)-2-oxo-azetidin-4-carbonsäuremethylester erhalten werden. Elementaranalyse: C8H10N6O4 • %CH3COCH3 berechnet: C 41,00%, H 4,82%, N 28,69%
gefunden: C 41,16%, H 5,08%, N 28,65%
Bezugsbeispiel 73 Zu einer Mischung von 696,7 mg Nalidixinsäure und 10 ml Methylenchlorid, die vorher bei Raumtemperatur gerührt worden ist, werden 2 ml Thionylchlorid gegeben, worauf 1 Stunde gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und der Rückstand in 5 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst. Andererseits wird eine Mischung von 288 mg cis-3-Amino-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester, 6 ml Propylenoxid und 3 ml N,N-Dimethylacetamid zunächst unter Eiskühlen gerührt, worauf die vorstehend erhaltene 5 ml N,N-Dimethylacetamidlösung zugegeben wird, wonach bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt wird. Die unlöslichen Anteile werden mit Hilfe von Nutschen abfiltriert und das Filtrat zusammen mit einer Mischung aus 100 ml Äthylacetat und 200 ml Wasser geschüttelt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid (dreimal 50 ml) gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei cis-3-(l-Äthyl-l ,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l,8-naphthydrin-l-yl-carbonylamino)-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 223-224°C erhalten wird.
IROair1: 3400,1780.1765,1745.
Bezugsbeispiel 74 Zu einer Lösung von 288 mg cis-3-Amino-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester in 2 ml N,N-Dimethylacetamid, die vorher unter Eiskühlen gerührt worden ist, werden 534 mg Mandel-säure-Kohlensäure-Änhydrid gegeben, worauf bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt wird. Das Gemisch wird zunächst unter Eiskühlen gerührt, worauf tropfenweise 1,05 ml Chloracetylchlo-rid zugegeben und dann bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Äthylacetat und 20 ml IN HCl geschüttelt, worauf die organische Schicht abgetrennt wird. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid (dreimal 30 ml), mit 20 ml einer wässrigen Lösung von 1N NaHCO_, und mit einer gesättig-:en wässrigen Lösung von Natriumchlorid (dreimal 30 ml) nach65 657610-2
einander gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei cis-3-(2-Chloroacetyloxy-2-phenylacetamido)-2-oxoazetidin-4-carbon-5 säuremethylester erhalten wird.
IRv^cm"1: 3300,1760,1695,1530,1220,1160, 740, 700.
Bezugsbeispiel 75 Zu einer Mischung von 288 mg cis-3-Amino-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester, 1 ml Tetrahydrofuran, 2 ml Wasser und 15 ml einer wässrigen Lösung von lNNaHC03, die vorher unter Eiskühlen gerührt worden ist, werden tropfenweise 469 mg D-a-sulfophenylacetylchlorid gegeben, worauf unter Eiskühlen 10 Minuten und dann bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt 15 wird. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 5 ml Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird der Säulenchromatographie an Ämberlite XAD-II und dann der Säulenchromatographie an Sephadex LH-20 zum Reinigen unterworfen, worauf nach Lyophilisieren cis-3-(D-2-20 sulfo-2-phenylacetamido)-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethyI-esternatriumsalz erhalten wird.
Elementaranalyse: C13HI3N2Na07S • 3/2H20 berechnet: C 39,90%, H 4,12%, N 7,16%
25 gefunden: C 39,78%, H 4,48%, N 7,29%
Bezugsbeispiel 76 2,7 g Phenylmalonsäuremonobenzylester und 5 ml Thionylchlorid werden bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt, worauf 30 unter vermindertem Druck eingeengt wird. Zum Rückstand wird Methylenchlorid gegeben, um ein Gesamtvolumen von 10 ml zu erhalten. Andererseits wird ein Gemisch von 288 mg cis-3-Amino-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester, 0,42 ml Triäthylamin und 10 ml Methylenchlorid unter Eiskühlen gerührt, 35 worauf tropfenweise 3 ml der vorstehend genannten Methylenchloridmischung zugegeben und 3 Stunden gerührt wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Zum Rückstand werden 200 ml Äthylacetat und 30 ml Wasser gegeben, worauf geschüttelt und die organische Schicht abge-40 trennt wird. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid (dreimal 30 ml), mit 20 ml IN HCl und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid (zweimal 20 ml) nacheinander gewaschen, dann getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem 45 Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel mit Äthylacetat-Methylenchlorid (1:1) als Elutionsmittel gereinigt, wobei cis-3-(2-Benzyloxycarbonyl-2-phenylacetamido)-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester erhalten wird.
so IRvScrrf1: 3300,1780,1740, 1690, 1530, 1270, 1210,1160.
Bezugsbeispiel 77 Die 3-Aminoverbindung, die aus 400 mg cis-3-Benzyloxycar-boxamido-2-oxoazetidin-4-carbonsäuremethylester in gleicher 55 Weise wie in Bezugsbeispiel 3 hergestellt worden ist, wird in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung werden 120 mg Cyanessigsäure gegeben, worauf unter Eiskühlen gerührt wird. Zum Gemisch werden 290 mg Dicyclohexylcarbodiimid gegeben, worauf bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt wird. Das 60 Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Zum Rückstand werden 30 ml Äthylacetat gegeben, worauf erneut filtriert und das Filtrat eingeengt wird. Das Konzentrat wird durch Säulenchromatographie (Silicagel 20 g, Elutionsmittel: Äthylacetat) gereinigt, wobei cis-3-(2-Cyanoacetamido)-2-oxo-fi5 azetidin-4-carbonsäuremethylester erhalten wird.
IRv™rcm ': 3300, 2250, 1758, 1680.
NMR(d„-DMSO, ppm): 3,60 (2H, s, CH,). 3,67 (3H, s. CH,). 4,39 (1H, d, J=6Hz, C4-H), 5,28 (1H, d.d, J=6,9Hz, C,-H).
Elementaranalyse: C7H5C1N204S 20 C(%) H (%) N(%)
berechnet: 33.81 2.03 11.27
657610-2 66
Bezugsbeispiel 78 Bezugsbeispiel 80
Zu einer Suspension von 808 mg cis-3-[2-(2-Chloracetamido- In 646 ml Äthanol werden 35 g Äthyl-2-chloroacetamido-4-
4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-4-car- thiazolylglyoxylat gelöst, worauf250 ml einer IN wässrigen bonsäuremethylester (syn-Isomer) in 40 ml Methanol wird trop- Natriumhydroxydlösung unter Eiskühlen und Rühren zugetropft fenweise unter Eiskühlen eine Lösung von 552 mg Kaliumcarbo- wird. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, nat in 12 ml Wasser gegeben .Die Mischung wird bei Raumtem- worauf sie unter vermindertem Druck auf200 ml eingeengt wird, peratur 1 Stunde gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden 6 ml Nach Zugabe von 200 ml Wasser wird das Konzentrat mit400 ml IN HCl gegeben, worauf das Methanol abgedampft wird. Die Äthylacetat gewaschen. Nach Entfärbung mit Aktivkohle wird verbleibende wässrige Mischung wird mit Äthylacetat gewaschen das Konzentrat auf pH 1,5 mit 10%iger Salzsäure eingestellt, und auf pH 2 mit verdünnter Salzsäure eingestellt, worauf mit 10 worauf sich leicht gelbe Kristalle abscheiden. Die Kristalle einem Gemisch von Äthylacetat und Tetrahydrofuran (1:2) werden abfiltriert, mit Wasser und Hexan in dieser Reihenfolge extrahiert wird. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen gewaschen und dann getrocknet, wobei 2-Chloroacetamido-4-Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem thiazolylglyoxylsäure erhalten wird. Umkristallisation aus Äthyl-Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter ver- acetat-Hexan ergibt leicht-gelbe Prismen vom Schmelzpunkt mindertem Druck abgedampft und der Rückstand wird in einem 15 205-210°C (Zers.).
Gemisch von 40 ml Methylenchlorid und 10 ml Tetrahydrofuran IR vKBrcm"1: 3450, 3200, 1730-1690, leso, 1560. suspendiert. Zu der Suspension wird unter Rühren bei Raum- nmr (du-dusoj ppm):' 4.29(2h,s,cich.) , 8.3ó (1h,sXh) .
temperatur 1,0 ml Pyridin gegeben, worauf eine Lösungvon ° z
864 mg p-Nitrobenzylchloroformiat in 4 ml Methylenchlorid über 30 Minuten zugetropft wird. Die Mischung wird bei Raumtempe- ■
ratur 30 Minuten gerührt, mit Wasser, verdünnter Salzsäure,
Wasser,einerwässrigenLösungvonNatriumhydrogencarbonat gefunden: 33.94 2.04 11.23 und einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid nacheinander Bezugsbeispiel 81
gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat „ „ , , XT _. ... ... XT
getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem K Zu 50 ml trockenem NN-Dimethylformamid werden 10 g N-Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird durch Säulenchro- Hydroxyphthahmid und 9,38 g Methylbromacetat gegeben, wor-matographie (Silicagel 100g, Elutionsmittel: Äthylacetat) gerei- auf8,5 g Kahumcarbonat zugesetzt werden. Die Mischung w,rd nigt, wobei cis-3-[2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyI)-2-meth- bei Raumtemperatur 2Tage gerührt und dann m 4M ml Wasser oxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-4-carbonsäure-p-mtro- gegossen^Die erhaltene kristalline Fallung wird abfiltriert, mit benzylester (syn-Isomer) als Kristalle vom Schmelzpunkt 231 bis 30 Wasser, Hexanund Äther mdieser Reihenfolge gewaschen, 236 °C (Zers.) erhalten wird. w°bei,farblose von N-Mettui^onyl^thylo^-
phthalimid vom Schmelzpunkt 137-142 C erhalten werden. IR vKBrcm-1: 3250, 1760, 1750, 1670, 1550, IRv™Jcm_1: 1790, 1760, 1730.
max 1510. NMR(dff-DMSO, ppm): 3,71 (3H,s,COOCH3), 4,8 (2H,s,
NMR(d#;—DMSO, PPm): 3.83 (3h,s ,noch,) , 4.33(2h,s, 35 NOCH2), 7,77 (4H, s, aromatische Protonen).
c1ch,), 4.58 (ih,d, j=6hz ,c. —h) , 5.25 (2H, In der gleichen Weise wie vorstehend beschrieben, wurde die
2 , „ folgende Verbindung synthetisiert:
s,och2Ar , - h, . , - , z, 3 , N-(p-Nitrobenzyloxycarbonylmethyloxy)phthalimid,
7.3K1H.s, XH), 7.66 (2H,d,j=9hz,ArH), Schmelzpunkt 158-160°C.
8.17(2H,d,J=9Hz,ArH), 8.77 (1H,br.s, 40 IRv^cm"1: 1785, 1760, 1730.
Nl-H), 9.56(iH,d,J=9Hz,c3-NH), 12.87(1H, NMR(d6-DMSO,ppm):4,94(2H,s,NOCH2),5,32(2H,s,
br.s,ClCH2CONH) . COOCHz).
Elementaranalyse: Cl7Hi2N207 berechnet: C 57,31%, H 3,40%, N 7,86%
Bezugsbeispiel 79 45 gefunden: C 57,22%, H 3,32%, N 7,93%
In einer Mischung von 510 ml Dioxan und 42,6 ml Essigsäure werden53,2gÄthyl-2-chloroacetamido-4-thiazolylacetat gelöst, Bezugsbeispiel 82
worauf 28,3 g Selendioxid zugegeben und die Mischung unter in 60 ml Methylenchlorid werden 3,5 g N-Methoxycarbonyl-
Erwärmung auf 110-115 °C 4 Stunden gerührt wird. Nach methyloxyphthalimid gelöst und unter Eiskühlen und Rühren
Abkühlen wird der erhaltene schwarze Niederschlag verworfen 5° 745 mg Hydrazinhydrat zugegeben. Die Mischung wird bei und die so erhaltene Lösung unter vermindertem Druck einge- Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, worauf weitere 149 mg engt. Der Rückstand wird in 31 Äthylacetat gelöst und zweimal Hydrazinhydrat zugegeben werden. Die Mischung wird 2 Stun-mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat und dann zweimal mit den gerührt und die erhaltene kristalline Fällung abfiltriert. Da; Wasser gewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem Filtrat wird mit 15 ml verdünntem wässrigem Ammoniak und
Natriumsulfat getrocknet und auf 11 eingeengt. Die eingeengte 55 dann mit 15 mi Wasser gewaschen. Die Lösung wird über wasse Lösung wird unter Rückfluss erhitzt, um das Ausgefällte zu lösen freiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdest und nach Zugabe von 800 ml Hexan wird die Lösung gekühlt, ]jert. Zum Rückstand werden 10 ml Äther gegeben und die wobei gelbe Nadeln von Äthyl-2-chloroacetamido-4-thazolyl- unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Die Einengung des Filtrat: glyoxylat erhalten werden, die nach Umkristallisation aus Äthyl- ergibt ein leicht gelbes Öl von O-Methoxycarbonylmethylhydi acetat-Hexan bei 178-180 °C schmelzen. 60 xylamin.
kßr -1 IRvS cm"1: 3320,2950,1740.
IR umaxcra : 3220' 3000' 1740' 1710' 16ao' 15S0- NMR(CDC13 + d6-DMSO,ppm):3,73(3H,s,CH3),4,2(2
NMR(dg-DMSO, ppm): 1. 31 (3H, t.CH^) 4 .35 (2H,q, S, CH2), 6,07 (2H, br.S, NH2).
ch2ciV ' 4-40 (2ii,s,cich2) , 8.49 (ih,s, ). Aufdie gleiche Weise wie vorstehend beschrieben, wird di
Elementaranalyse: cgHgciN2o4s 65 folgende Verbindung synthetisiert:
c(%) hu) m ( b ) 0-(p-Nitrobenzyloxycarbonylmethyl)hydroxylamin.
berechnet: 39.07 3.28 10.12 IRv^'cm"1: 3325, 1760, 1720, 1600.
gefunden:. 39.16 3.21 10.13 NMR(CDC13, ppm): 4,33 (2H, S, NOCH2).
67
657610-2
Bezugsbeispiel 83 In ein Gemisch von 20 ml Wasser und 12 ml Tetrahydrofuran wird 1,0 g 2-Chloracetamido-4-thiazolyl-glyoxylsäure, wie in Beispiel 80 erhalten, gelöst und unter Eiskühlen werden 465mg O-Methoxycarbonylmethylhydroxylamin zugegeben. Die Mischung wird auf pH 5 durch Zugabe von IN wässrigem Natriumhydroxyd gebracht und bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Die Mischung wird auf pH 7 mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat eingestellt und zweimal mit je 15 ml Äthylacetat gewaschen .Die wässrige Schicht wird abgetrennt und auf pH 2 mit 2N HCl eingestellt und der erhaltene kristalline Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser, Hexan und Äther in dieser Reihenfolge gewaschen. Dies ergibt farblose Kristalle von 2-(2-ChIoroacetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxycarbonylmethyl-oxyiminoessigsäure vom Schmelzpunkt 177-179 °C (Zers.).
IR vKDrcra-1: 3200, 1750, 1725, 1690. max '
NMR(dg-DMSO, ppm): 3.69(3H,s,COOCH3), 4.39(2H,s,
C1CH2), 4 .71 (2H,s ,NOCH2) , 7 . 41 (1H, s ,S-j^) , 12.7 (lH,br.s,NH).
Auf die gleiche Weise wie vorstehend beschrieben wurde die folgende Verbindung synthetisiert:
2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-(p-nitrobenzyloxy-carbonylmethyloxyimino)essigsäure vom Schmelzpunkt 168-170°C (Zers.).
IR vKBrcm 1: 3200, 1760, 1710-1680, 1520. max ' '
NMR(dg-DMSO, ppm):
34(2H,s,C1CH2) , 4 . 84 (2H,s,
7.48(lH,s,Sr")
N0CH2), 5.33(2H,S,COOCH
Elementaranalyse : C(%)
C16H13C1IW
X
berechnet: gefunden:
42.06 41.95
hu) 2.87 2.86
NU) 12.27 12.30
Bezugsbeispiel 84 In 20 ml Methylenchlorid werden 810 mg 2-(2-Chloroacet-amido-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxycarbonylmethyloxyiminoes-sigsäure suspendiert und unter Eiskühlen und Rühren werden 602 mg Phosphorpentachlorid zugegeben. Die Mischung wird unter Eiskühlen 1 Stunde und bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, worauf 30 ml Hexan unter Eiskühlen zugegeben werden. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mit Hexan gewaschen, wobei 910 mg 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxycarbonylmethyloxyiminoacetylchloridhydrochlo-rid vom Schmelzpunkt 77-80 °C erhalten werden.
IRvJ^cnr1: 3000,1775,1740,1695.
Elementaranalyse: Q0H9CI2N3O5S • HCl berechnet: C 30,74%, H 2,58%, N 10,76%
gefunden: C 30,69%, H 2,46%, N 10,89%
Auf die gleiche Weise wie oben beschrieben wurde die folgende Verbindung synthetisiert:
2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-(p-nitrobenzyloxy-carbonylmethyloxyimino)acetylchloridhydrochlorid vom Schmelzpunkt 158-161 °C.
IRvScnr1: 2940, 1780, 1740, 1680.
Elementaranalyse: C^H^C^N^S • HCl berechnet: C 37,55%, H 2,56%, N 10,59%
gefunden: C 37,61%, H 2,65%, N 10,87%
Bezugsbeispiel 85 In einem Gemisch von 5 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser werden 280 mg Methyl-cis-3-amino-2-oxoazetidin-4-carboxylat gelöst und 773 mg Natriumhydrogencarbonat werden zugegeben. Dann werden unter Eiskühlen und Rühren 910 mg2-(2-
Chloroacetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxycarbonylmethyl- f'5 nmr (df -DMso, ppm) : oxyiminoacetylchloridhydrochlorid zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Zum Reaktionsgemisch wird Wasser gegeben und die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser, Hexan und Äther in dieser Reihen-folge gewaschen, wobei Methyl-cis-3-[2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxycarbonylmethyloxyiminocetamido]-2-oxoazetidin-4-carboxylat (syn-Isomer) vom Schmelzpunkt 5 260-265 °C (Zers.) erhalten werden.
IRv^cm"1: 3290,1780-1730,1685,1660.
Elementaranalyse: Ci5H16C1N508S berechnet: C 39,01%, H 3,49%, N 15,17%
gefunden: C 39,00%, H 3,58%, N 15,06%
10 In der gleichen Weise wie oben beschrieben wurde die folgende Verbindung synthetisiert:
cis-3-[2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-(p-nitrobenzyl-oxycarbonylmethyloxyimino)acetamido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin (syn-Isomer), Schmelzpunkt 270-275°C (Zers.). 15 IRv^cnr1: 3250,1760,1740,1700,1675.
Elementaranalyse: C2iH19C1N6Oi0S berechnet: C 43,27%, H 3,29%, N 14,42%
gefunden: C 42,85%, H 3,38%, N 14,27%
20
Bezugsbeispiel 86 In 250 ml trockenem Äther werden 15,3 g p-Nitrobenzylalko-hol gelöst, worauf 8,90 ml Pyridin unter Eiskühlen und Rühren zugegeben werden. Dann werden 25,3 g a-Bromisobutylbromid 25 tropfenweise über 50 Minuten zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt und die erhaltene kristalline Fällung abfiltriert und mit Äther gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden kombiniert, und 150 ml Äthylacetat werden zugegeben. Die Mischung wird mit verdünnter Salz-30 säure, Wasser, wässrigem Natriumhydrogencarbonat und wässri-ger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an einer Silicagelsäule chromatographiert (Silicagel 35 600g, Elutionsmittel: Chloroform-Hexan 1:1), wobei29,6g p-Nitrobenzyl-a-bromisobutyrat als gelbes Öl erhalten werden. Dieses Produkt wird beim Stehen unter Kühlen fest. IRv^cm"1:1735,1520,1345,1150.
NMR(CDC13, ppm): 1,96 (6H, s, 2xCH3), 5,27 (2H, s, 40 COOCH2), 7,49, 8,13 (2x2H, 2xd, aromatische Protonen).
Bezugsbeispiel 87 In 75 ml trockenem N,N-Dimethylformamid werden 14,7 g 45 N-Hydroxyphthalimid und 27,2gp-Nitrobenzyl-a-bromisobuty-rat gelöst, worauf 12,4 g Kahumcarbonat zugegeben werden. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Rühren wird wegen der Ausfällung eines orangegefärbten Feststoffs schwierig, weshalb 75 ml trockenes N ,N-DimethyIform-amid zugegeben werden. Nach 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt und das Konzentrat in 700 ml Wasser mit Eiskühlen und Rühren gegeben. Die Mischung wird weitere 30 Minuten gerührt, und die erhaltene kristalline Fällung wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Kristalle werden in 500 ml Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der feste Rückstand wird mit Äther-Petroläther (1:1) und einer kleinen Menge Äther in dieser Reihenfolge gewaschen, wobei 27,0 gN-[l-Methyl-l-(p-nitro-benzyloxycarbonyl)-äthyloxy]phthalimid als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 145-146°C erhalten werden.
55
60
ir vKBrcra-1: max
1790, 1740, 1725, 1520, 1345.
1.61(6H,s,2 XCH3) , 5.28(211,s, N0CH2) , 7.59, 8.10(2 x 2H, 2 x d.-^-NOj) , 7 .75 (4H , s , gÇ, ).
657610-2
68
15
25
Elementaranalyse: CwH16Ni07 berechnet: C 59,38%, H 4,20%, N 7,29%
gefunden: C 59,14%, H 4,27%, N 7,26%
Bezugsbeispiel 88 5
In 80 ml Methylenchlorid werden 7,68 g N-[l-Methyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthyloxyphthalimid gelöst, und unter Eiskühlen und Rühren werden 0,97 ml Hydrazinhydrat zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, worauf weitere 0,97 ml Hydrazinhydrat zugegeben werden. Die Mischung wird 3 Stunden gerührt, und die erhaltene kristalline Fällung wird abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden kombiniert und weiter mit verdünntem wässrigem Ammoniak und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird an einer Silicagel-säure chromatographiert (Silicagel 300 g, Elutionsmittel: Äthyl-acetat-Hexan 1:1), wobei 4,58 g 0-[l-Methyl-l-(p-nitrobenzyl-oxycarbonyl)äthyl]hydroxylamin als gelbes Öl erhalten werden. 20 Dieses Produkt wird beim Kühlen fest.
IRv^cm"1: 3310, 3250,2980,2930,1740,1535,1350. NMR(CDC13, ppm): 1,46 (6H, s, 2xCH3), 5,26 (2H, s, COOCH2), 5,33 (2H, br.s, NH2), 7,48,8,17 (2x2H, 2xd, aromatische Protonen).
Bezugsbeispiel 89 In einem Gemisch von 30 ml Wasser und 18 ml Tetrahydrofuran werden 1,49 g 2-Chloroacetamido-4-thiazolylglyoxylsäure 3o gelöst, und unter Eiskühlen und Rühren werden 1,83 g 0-[l-Methyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthyl]hydroxylamin zugegeben. Die Mischung wird auf pH 5,0 mit IN wässrigem Natriumhydroxyd eingestellt und bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf pH 7,0 mit wässri- 35 gern Natriumhydrogencarbonat eingestellt, und das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Die verbleibende wässrige Lösung wird mit Äther gewaschen, auf pH 2 mit verdünnter Salzsäure eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit wässrigem Natriumchlorid gewaschen und 40 über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird in Äther gelöst und in die zweifache Menge seines Volumens Petroläther gegossen. Der erhaltene pulverför-mige Niederschlag wird abfiltriert, wobei 2-(2-Chloroacetamido- 45 4-thiazolyl)-(Z)-2-[l-Methyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-äthyloxyimino]essigsäure erhalten wird.
IR 1740, 1695, 1540, 1520, 1345.
NMR(CDC13, ppm): 1.61 (6H,s,2 x CH-j) , 4.29 (211,s,
C1CH2), 5.23(2H,s,N0CH2) , 7.26 (lH,s,S^1) , 50
7.43, 8.05(2 x2H, 2 xd,aromatische Protonen).
Bezugsbeispiel 91 In 20 ml Äthanol werden 417 mg Methyl-cis-3-benzyloxycar-boxamido-2-oxoazetidin-4-carboxylat, wie in Bezugsbeispiel 2 erhalten, gelöst und 200 mg 5%iges Palladium-auf-Kohle wird zugegeben. Die Mischung wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, worauf der Katalysator abfiltriert wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in einem Gemisch von 15 ml Wasser und 15 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dann werden unter Eiskühlen und Rühren 336 mg Natriumhydrogencarbonat und 972mg2-(2-Chlorocetamido-4-thiazolyl)-(Z)-[l-methyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl(äthyloxyimino]acetylchloridhydrochlo-rid zugegeben. Nach 30minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat-Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wird mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat und wässrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der feste Rückstand mit Äther-Äthylacetat (5:1) und Äther in dieser Reihenfolge gewaschen, wobei farblose Kristalle von cis-3-{2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-[l-methyl-l-(p-nitrobenzyloxy-carbonyl)äthyloxyimino]acetamido}-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin (syn-Isomer) vom Schmelzpunkt 198-202 °C (Zers.) erhalten werden.
IR
kbr„„-l v cm : max
55
60
Bezugsbeispiel 90 In 15 ml Methylenchlorid werden 1,445 g 2-(2-Chloroacet-amido-4-thiazolyl)-(Z)-2-[l-methyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbo-nyl)äthyloxyimino]essigsäure gelöst, und unter Eiskühlen und Rühren werden 686 mg Phosphorpentachlorid zugegeben. Die Mischung wird unter Eiskühlen 30 Minuten gerührt, worauf 4,5 ml Hexan zugegeben werden. Die erhaltene kristalline Fällung wird abfütriert und mit Hexan gewaschen, wobei 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-[l-methyl-l-(p-nitrobenzyl-oxycarbonyl)äthyloxyimino]acetylchloridhydrochloridvom Schmelzpunkt 79-82 °C erhalten wird.
IRv^cm"1: 2998,1775,1735,1715,1565,1520, 1340,1140. 65 Elementaranalyse: QgHuC^N^S berechnet: C 40,05%, H 3,17%, N 10,38%
gefunden: C 39,80%, H 3,31%, N 10,30%
3360, 1770, 1745, 1690, 1525, 1350. NMR(dg-DMSO, ppm): 1.52(6H,S,2 xCH3), 3.63(3H,s, COOCH3), 4.34(2H,s,C1CH2), 4.47(lH,d, J=6Hz,C4-H), 5.29(2H,s,COOCH2), 5.48 (lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H) , 7 .23 (1H,s ,s-j^) .
Bezugsbeispiel 92
In 50 ml Methylenchlorid werden 19 g Methyl-2-hydroxyimi-noacetoacetat gelöst, und unter Eiskühlen und Rühren werden 19,6 g Sulfurylchlorid zugetropft. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt, worauf das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Der Rückstand wird in 200 ml Äther gelöst und siebenmal mit 100-ml-Portionen Wasser gewaschen. Die Ätherschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 20,2 g Methyl-4-chloro-2-hydroxyiminoacetoacetat als leichtgelbes Öl erhalten werden.
NMR(CDC13, ppm): 2,65 (1H, br.s, N-OH), 3,90 (3H, s, COOCH3), 4,57 (2H, s, C1CH2).
Dieses Produkt wird in 200 ml eines Gemisches von Wasser und Tetrahydrofuran (1:1 ) gelöst, und unter Eiskühlen werden 16,96 g Thioharnstoff und 49,27 g Natriumacetat • 3H20 zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf pH 7,0 mit Natriumhydrogencarbonat eingestellt und mit Natriumchlorid gesättigt, worauf sich die organische Schicht abtrennt. Die wässrige Schicht wird mit Tetrahydrofuran extrahiert, und dieser Tetrahydrofuran-Extrakt und die oben genannte organische Schicht werden kombiniert, zweimal mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfa getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert, und der ölige Rückstand wird aus 100 ml Äther kristallisiert. Nach Stehenlassen über Nacht werden die Kristalle abfiltriert und gut mit Wassser gewaschen. Die erhaltenen Kristalle werden in einer 5:1-Mischung von Äthylacetat und Methanol gelöst und eingeengt, bis sich ein kristalliner Niederschlag zu bilden beginnt. Da Konzentrat wird über Nacht stehengelassen, und die erhaltene kristalline Fällung wird abfiltriert und getrocknet, wobei leichtgelbe Körnchen von Methyl-2-(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-hydroxyiminoacetat vom Schmelzpunkt 191-192 "C (Zers. ) erhalten werden.
69
657610-2
IR vKBrcm_1: 3430, 3300, 3220, 3130, 1730, 1620. max
NMRtcK-DMSO, ppm): 3. 80 (3H, s ,C00CH3) , 6.87(111,s,
7.17(2H,br.s,NH2) , 11.67 (IH,s,N-0JI) . Elementaranalyse: Cgl^N^O^S
CU) 11(4) NU)
berechnet: 35.81 3.51 20.89
gefunden: 36.05 3.52 20.96
V'
Bezugsbeispiel 93 In 10 ml N,N-Dimethylformamid werden 4,62 g Methyl-2-(2-amino-4-thiazoiyl)-(Z)-2-hydroxyiminoacetat gelöst, worauf 3 ml Triäthylamin zugegeben werden. Dann werden unter Rühren bei -30 °C 6,42 g Tritylchlorid über 1 Stunde zugegeben. Die Mischung wird bei dieser Temperatur für 1 weitere Stunde und dann bei 15 °C für weitere 2 Stunden gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden 200 ml Wasser gegeben, worauf mit 200 ml Äthylacetat extrahiert wird. Der Äthylacetatextrakt wird zweimal mit je200 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel 100 g, Elutionsmittel: Hexan-Äthylacetat 1:1) und die erhaltenen Kristalle werden aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei Methyl-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-(Z)-hydroxyiminoacetat als farblose Körnchen vom Schmelzpunkt 204-205 °C erhalten werden.
bei 60 °C 40 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der feste Rückstand in Äthylacetat gelöst, mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat und wässrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen 5 und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silicagel 150 g, Elutionsmittel: Hexan-Äthylacetat 1:1) gereinigt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der feste Rückstand mit io Hexan und einer kleinen Menge Äther in dieser Reihenfolge gewaschen und dann getrocknet, wobei Methyl-2-(2-amino-4-thiazolyI)-(Z)-2-allyloxyiminoacetat vom Schmelzpunkt 133-134 °C erhalten wird.
34 30, 3230, 1720, 1610, 1540.
15
IR vKBrcm-1:
max
NMR(CDC13, ppm);
NH.,),
3.90(3H,s,C00CH3), 6.67 (lH.s,5^) .
5 .98(2H,br.s,
20
Bezugsbeispiel 96 In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 32 wurde synthetisiert Methyl-2-(2-chloroacetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-allyloxy-iminoacetat vom Schmelzpunkt 114-115 °C.
3150, 3060, 2950, 1740, 1710, 1680, 1565.
IR vKBrcm_1 max
25NMR(CDC13, ppm): 3 .93 (3H, s .COOCHj) , 4 .28 (2H,s,C1CH2 7.25(lH,s,SXH), 10.12(1H,br.s,CONH).
__ KBr -1 IR v cm :
max
NMR(d--DMSO, ppm); b
3375, 1740.
3.45(3H,s,COOCH3),
7.18(15H,s,3 X Ph), 11.27(lH,s,N-OH).
6.70(1^8,^)
8.4 7(lH,br.s,NH),
30
Elementaranalyse : CU)
C25H21N3°3S
berechnet: gefunden :
67.70 67.55
hu) 4.77 4 .67
NU) 9.48 9.14
Bezugsbeispiel 97 In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 33 wurde synthetisiert 2-(2-ChIoroacetamido-4-thiazolyI)-(Z)-2-alIyloxyimino-essigsäure vom Schmelzpunkt 162°C (Zers.).
IR uKBrcm-1: 3180, 2950, 1715-1680.
inax
NMR(dg-DMSO, ppm):
1 .33 (2H,s,C1C1I2) , C10H10C1N3°4S
7.42 (III,s,
40
Bezugsbeispiel 94 Zu 70,5 ml N,N-Dimethylformamid werden 7,05 g Methyl-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-(Z)-2-hydroxyiminoacetat und 3,3 g Kaliumcarbonat gegeben. Dann werden unter Eiskühlen und Rühren 2,12 g Allylbromid tropfenweise über einen Zeitraum von 5 Minuten zugegeben. Die Mischung wird unter Eiskühlen weitere 4 Stunden gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden 1,65 g Kaliumcarbonat und 1,06 g Allylbromid gegeben und die Mischung für weitere 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 150 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden zweimal mit je 100 ml wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestil- 50 liert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silicagel 300 g, Elutionsmittel: Hexan-Äthylacetat 1:1) gereinigt und aus Äther-Hexan kristallisiert, wobei 7,0gMethyl-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-(Z)-allyloxyiminoacetat vom Schmelzpunkt 115-116°C erhalten werden.
35 Elementaranalyse:
CU) H ( % ) NU)
berechnet: 39.54 3.32 13.84
gefunden: 39.41 3.55 13.71
Bezugsbeispiel 98 In 13 ml Methylenchlorid werden 610 mg2-(2-Chloroacet-amido-4-thiazolyl)-(Z)-2-allyloxyiminessigsäure suspendiert, und unter Eiskühlen und Rühren werden 502,4 mg Phosphor-pentachlorid zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtempera-45 tur 30 Minuten gerührt, wonach 100 ml Hexan zugegeben werden. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mit Hexan gewaschen, wobei 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-alIy-loxyiminoacetylchloridhydrochlorid vom Schmelzpunkt 67-70°C erhalten wird.
Elementaranalyse: Q0H9CI2N3O3S • HCl berechnet: C 33,49%, H 2,81%, N 11,72%
gefunden: C 33,87%, H 2,76%, N 11,79%
55
IR \>KBrcm-1 max
NMR(CDC1,
3360, 1740.
ppm): 3.88(3H,s,COOCH3), 6.53(1H,s,S£H), 6.93 (lll,br.s,NH) , 7. 30 (15H ,s , 3 x Ph) .'
Elementaranalyse : C(%)
berechnet: 69.54 gefunden: ' 69.57
"2 H(%) 5.21 5.18
H25N3°3S
NU) 8.69 8.51
Bezugsbeispiel 95 In 32 ml Tetrahydrofuran werden 6,45 g Methyi-2-(2-trityl-amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-allyloxyiminoacetat gelöst, worauf 32 ml 50%ige Ameisensäure zugegeben wird. Die Mischung wird
Bezugsbeispiel 99 In einer Mischung von 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Wasser werden 185,5 mg Methyl-cis-3-amino-2-oxoazetidin-4-carboxylat gelöst, und unter Eiskühlen und Rühren werden 469,6 mg Natriumhydrogencarbonat und danach 600 mg 2-(2-Chloroacet-amido-4-thiazolyl)-(Z)-2-allyloxyiminoacetylchloridhydrochlo-60 ridzugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 20 ml Wasser gegeben und die unlöslichen Anteile abfiltriert, mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser, Hexan und Äther in dieser Reihenfolge gewaschen und f'5 getrocknet, wobei Methyl-cis-3-[2-(2-Chloroacetamido-4-thiazo-lyl)-2-alIyloxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-4-carboxylat (syn-Isomer) als leicht gelbe Körnchen vom Schmelzpunkt 270-280 °C (Zers.) erhalten wird.
657610-2
70
IR uKBrcra i: 3260, X770, 1745, 1720, 1680. max • itti
NMR(dg-DMSO, ppm) : 3.60(3H,s,COOCH3), 4.33(2H,S,
CICH2), 4.45(lH,d,J=6Hz,C4—H), 7.29(IH, ..y, , 9.49(lH,d,J=9Hz,C3-NH) .
Elementaranalyse:
C15H16C1N5°6S
berechnet: gefunden:
C(%) 41.91 41.83
H(%) 3.75 3.85
N{%) 16.29 16.37
10
35
Bezugsbeispiel 100 In 7,8 ml N,N-Dimethylformamid werden 657 mg cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-methylsulfonyloxymethyl-2-oxoazeti-din, wie in Bezugsbeispiel 11 erhalten, gelöst und die Lösung 15 wird in eine Lösung von 861 mg Lithiumchlorid in 7,8 ml N,N-Dimethylformamid gegossen. Die Mischung wird in einer Argonatmosphäre bei 73 °C 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in 60 ml wässriges Natriumchlorid gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mitwässrigem 2o Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silicagel 50 g, Elutionsmittel: Hexan-Äthyl-acetat 1:2) gereinigt. Die erhaltenen Kristalle werden mit Äther 25 gewaschen, wobei cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-chloromethyl-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 147-149 °C erhalten werden. Elementaranalyse: C^H^CU^C^
berechnet: C 53,64%, H 4,88%, N 10,43%
gefunden: C 53,49%, H4,81%, N 10,35% 30
Bezugsbeispiel 101 In 20 ml Methanol werden376 mg cis-3-Benzyloxycarbox-amido-4-chloromethyl-2-oxoazetidin gelöst, worauf376 mg 5%iges Palladium-auf-Kohle zugegeben wird. Die Mischung wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird konzentriert. Der feste Rückstand wird in 28 ml eines 1:1-Gemisches von Tetrahydrofuran und Wasser gelöst und unter Eiskühlen und Rühren werden 470 mg Natriumhydrogencarbo- 40 nat zugegeben, worauf698 mg 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid (syn-Isomer) zugesetzt werden. Unter Eiskühlen wird die Mischung 30 Minuten gerührt und mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wird erneut mit einem Gemisch von Äthylacetat und Tetrahydrofuran 45 extrahiert. Die Extrakte werden kombiniert, mitwässrigem Natriumhydrogencarbonat und wässrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der feste Rückstand wird mitÄthylacetat-Äther 1:3 gewaschen, 50 wobei cis-3-[2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyimi-nocetamido]-4-chloromethyl-2-oxoazetidin (syn-Isomer) als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 212-217 °C (Zers.) erhalten wird.
IR vKBrcm-1: 3420, 3260, 1755, 1660, 1560. 55
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 3.90(3H,s,N0CH3), 4.34(2H,s,
C1CH2), 5.28(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 7.46 (lH,s,Sy!)/ 8.72{lH,br.s,N1-H) , 9.33(111, d, J=9Hz7fc3-NH) , 12.57 (III,br.s,ClCH2CONH) . 60
Bezugsbeispiel 102 cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-methylsulfonyloxymethyl-2-oxoazetidin, wie in Bezugsbeispiel 11 erhalten, wurde in der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 88 umgesetzt, um cis-3-[2- fi5 (2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methylsulfonyloxymethyl-2-oxoazetidin (syn-Isomer) vom Schmelzpunkt 186-189 °C (Zers.) zu synthetisieren.
Elementaranalyse: Ci3Hi6C1N507S2 berechnet: C 34,40%, H 3,55%, N 15,43%
gefunden: C 34,27%, H 3,63%, N 15,28%
Bezugsbeispiel 103 In 100 ml Äthanol werden 3,28 g cis-3-Benzyloxycarbox-amido-4-methylsulfonyloxymethyl-2-oxoazetidin, wie in Bezugsbeispiel 11 erhalten, suspendiert, worauf 3,28 g 5 %iges Palla-dium-auf-Kohle zugegeben werden. Die Mischung wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 50 Minuten gerührt. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 100 ml Methylenchlorid und 15 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst und unter Eiskühlen und Rühren werden 6,99 ml Propylenoxyd und dann eine Lösung von 2,79 g 2-Methylsulfonyläthylchloroformiat in 25 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und das Methylenchlorid wird abdestilliert. Zum Rückstand werden Wasser und ein 1:1-Gemisch von Äthylacetat und Tetrahydrofuran gegeben, und die Mischung wird geschüttelt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Tetrahydrofuran gelöst, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und mit der oben genannten organischen Schicht kombiniert. Die kombinierte Mischung wird erneut über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silicagel 150 g, Elutionsmittel Äthylacetat und dann Äthylacetat-Äthanol 9:1) gereinigt und die erhaltenen Kristalle werden mit Äthylacetat-Äther 1:1 gewaschen, wobei cis-3-(2-Methylsulfonyläthoxycarboxamido)-4-methyIsuIfonyloxymethyl-2-oxoazetidin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 141-142 °C erhalten werden. Elementaranalyse: C9H16N208S2 berechnet: C 31,39%, H 4,68%, N 8,14%
gefunden: C 31,34%, H 4,76%, N 8,34%
Bezugsbeispiel 104 In 75 ml Methyläthylketon werden l,894gcis-3-(2-Methylsul-fonyläthoxycarboxamido)-4-methylsulfonyloxymethyl-2-oxo-azetidin und 4,864g Natriumiodid suspendiert und die Suspension wird unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, worauf Wasser, Äthylacetat und wässriges Natriumthiosulfat zum Rückstand gegeben werden. Die erhaltene kristalline Fällung wird abfiltriert und mit Wasser, Äthylacetat und Äther in dieser Reihenfolge gewaschen, wobei 382 m; cis-3-(2-Methylsulfonyläthoxycarboxamido)-4-iodomethyl-2-oxoazetidin als farblose Kristalle erhalten werden. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden kombiniert und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit Tetrahydrofuran-Äthylacetat 4:1 extrahiert. Der Extrakt und die organische Schicht werden vereint und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. D Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert un der kristalline Rückstand mit Äthylacetat gewaschen, wobei 1,367 g der vorstehend genannten 4-IodomethylVerbindung vo Schmelzpunkt 186-190 °C (Zers.) erhalten wird. Elementaranalyse: C8Hi3IN2Ó5S berechnet: C 25,54%, H 3,48%, N7,45%
gefunden: C 25,64%, H 3,53%, N 7,34%
Bezugsbeispiel 105 Zu 20 ml N,N-Dimethylformamid werden 1,504 g cis-3-(2-Methylsulfonyläthoxycarboxamido)-4-iodomethyl-2-oxoaze din und 390 mg Natriumazid gegeben und die Mischung wird Raumtemperatur 66 Stunden und dann bei 40 °C 24 Stunden
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gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silicagel 100 g, Elutionsmittel: Äthylacetat und dann Äthylacetat-Äthanol9:l) gereinigt. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der Rückstand aus Äthylacetat kristallisiert und gefiltert, wobei farblose Kristalle von cis-3-(2-Methyl-sulfonyläthoxycarboxamido)-4-azidomethyl-2-oxoazetidinvom Schmelzpunkt 158-160°C erhalten werden.
IRv^cm'1: 3200, 2110, 1780, 1700, 1550.
Bezugsbeispiel 106 Zu einem Gemisch von 60 ml Äthanol und 6 ml N,N-Dime-thylformamid werden 757 mg cis-3-(2-Methylsulfonyläthoxy-carboxamido)-4-azidomethyl)-2-oxoazetidin gegeben und unter Eiskühlen und Rühren werden 11,4 ml 0,5N äthanolisches Natriumhydroxyd zugesetzt. Nach 40 Minuten werden 5,7 ml IN HCl zugegeben und die Mischung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 15 ml Wasser und 15 ml Tetrahydrofuran gegeben und dann werden unter Eiskühlen und Rühren 874 mg Natriumhydrogencarbonat zugesetzt. Nach Zugabe von 1,297 g 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid (syn-Isomer) wird die Mischung 40 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der kristalline Rückstand mit Äthylacetat und Äther in dieser Reihenfolge gewaschen, wobei farblose Kristalle von cis-3-[2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-azidomethyl-2-oxoazetidin (syn-Isomer) vom Schmelzpunkt 223-230°C (Zers.) erhalten werden.
IRVKBrcm_1: 3420, 3250, 21X0, 1760, 1660, 1550.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 3 .4-3 .6 (2H,m,CH2N.j) , 3.90(311,s, NOCHj) , 4 .34 (2H,S,C1CII2) , 5 .22 (III,d.d, J=5,9HZ,C3-H) , 7.37(lH,s,S!l-J1) , 8.49(111, br.s,N^-H), 9.20(lH,d,J=9HV,C3-NH).
Bezugsbeispiel 107 In 50 ml Methylenchlorid werden 5,0 g cis-3-Benzyloxycarb-oxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxymethyl-2-oxoazeti-din, wie in Bezugsbeispiel 5 erhalten, gelöst, worauf 3,75 ml Pyridin unter Rühren bei 0°Czugegeben werden. Nach tropfenweiser Zugabe von 3,94 g Benzylchlorid wird die Mischung bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden 100 ml Eiswasser gegeben und die organische Schicht, die sich abtrennt, wird mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silicagel 325 g, Elutionsmittel: Hexan-Äthylacetat 1:2) gereinigt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und nach Zugabe von Hexan wird der kristalline Rückstand abfiltriert, wobei farblose Kristalle von cis-3-Benzyloxy-carboxamido-4-benzyloxymethyl-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 133-134°C erhalten werden. Elementaranalyse: C2SÌH2SN;07 berechnet: C 66,65%, H 5,59%, N 5,55%
gefunden: C 66,48%, H 5,49%, N 5,36%
Bezugsbeispiel 108 Auf die gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 7 wurde synthetisiert cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-benzyloxymethyl-2-oxoaze-tidin vom Schmelzpunkt 188-189 °C.
IRVnmCm"': 3300,1770, 1725,1690.
Elementaranalyse: CWH i«N205 berechnet: C 64.40%, H 5,12%, N 7,91%
gefunden: C 64,42%, H 4,96%, N 7,86%
Bezugsbeispiel 109 In 20 ml Äthanol werden 550 mg cis-3-Benzyloxycarbox-amido-4-benzoyloxymethyl-2-oxoazetidin suspendiert, worauf 550 mg 5%iges Palladium-auf-Kohle zugegeben wurden. Die 5 Suspension wird in einer Wasserstoffatmosphäre 2,5 Stunden gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei farblose Kristalle von cis-3-Amino-4-benzoyloxymethyl-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 150-151 °C erhalten werden.
10 IRvScrrf1: 3200,1735,1710.
Elementaranalyse: CuHi2N203 berechnet: C 59,99%, H 5,49%, N 12,72%
gefunden: C 60,06%, H 5,66%, N 12,84%
15
20
Bezugsbeispiel 110 In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 9 wurde cis-3-[2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-benzoyloxymethyl-2-oxoazetidin (syn-Isomer) vom Schmelzpunkt 210-220°C (Zers.) synthetisiert.
IRv^cnr1: 3250,1760, 1715,1660.
Elementaranalyse: CI(jH18ClN506S berechnet: C 47,55%, H 3,78%, N 14,59%
gefunden: C 47,06%, H 3,63%, N 14,53%
25
Bezugsbeispiel 111 Zu 250 ml Benzol gibt man 35 g a-Methylcinnamaldehyd und 29,5 g p-Anisidin und erhitzt das Gemisch 1 Stunde am Rückfluss, wobei das Wasser durch azeotrope Destillation entfernt 30 wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 11 Methylenchlorid gelöst. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 29 g Triethylamin zugesetzt. Anschliessend wird eine Lösung von 53,5 g Phthalimi-doacetylchlorid in 250 ml Methylenchlorid innerhalb von 45 35 Minuten zugetropft. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf es mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt wird. Der feste Rückstand wird aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert, wobei cis-3-Phthalimido-4-(a-methylstyryl)-l-(4-methoxy-40 phenyl)-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 105-107 °C erhalten wird.
IRvScnr1:1760,1725,1515,1385,1250.
NMR(CDC13, ppm): 1,7 (3H, br.s, =C-CH3), 3,74 (3H, s, NOCHj), 4,77 (1H, d, J=6Hz, C4-H), 5,52 (1H, d, J=6Hz, 45 Q-H), 6,5 (1H, br.s, =CH-Ph).
Bezugsbeispiel 112 In 200 ml Dimethoxyethan werden 28 g cis-3-phthaIimido-4-(a-methylstyryl)-4-methoxyphenyl)-2-oxoazetidin gelöst. 50 Änschliessendwerden 10,2gMethylhydrazinzugesetzt. Das Gemisch wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die hierbei erhaltene kristalline Fällung wird abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst, worauf nacheinander 14,8 g Propylenoxid und 55 10,62 g Carbobenzoxychlorid zugesetzt werden. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt [Silicagel: 300 g, Elutionsmittel: Hexan-Äthylacetat (1:1 und dann 1:2)], wobei cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-(a-methylsty-60 ryl)-l-(4-methoxyphenyl)-2-oxoazetidin erhalten wird. IRv^cnr': 1750,1720,1680.
NMR(CDClj, ppm): 1,85 (3H, br.s, =C-CH3),3,75 (3H, s, OCH3), 5,08 (2H, s, PhCHJ, 5,50 (1H, d.d, J=6,9Hz, Q-H), 6,43 (1H, br.s, =CH-Ph), 7,84 (1H, d, J=9Hz, Q-NH).
65
Bezugsbeispiel 113 In 750 ml Methylenchlorid werden 75 g cis-3-Benzyloxycarb-oxamido-4-(a-methylstyryl)-l-(4-methoxyphenyl)-2-oxoazetidin
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gelöst. Ozon im Überschuss wird bei -78 °C durch die Lösung geleitet. Dann wird Stickstoffgas durchgeleitet, um das überschüssige Ozon auszutreiben, worauf 11,6g Dimethylsulfid zugesetzt werden. Anschliessend wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silicagel 400 g; Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat (1:2 und dann 1:4) gereinigt, wobei cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-ace-tyl-l-(4-methoxyphenyl)-2-o.xoazetidin vom Schmelzpunkt 188 bis 191 °C erhalten wird.
IRv^cirf1: 1760,1720,1700,1655.
NMR(d„-DMSO, ppm): 2,20 (3H, s, COCH3), 3,74 (3H, s, OCHj), 5,15 (2H, s, PhCH2), 5,20 (1H, d, J=6Hz, C4-H), 5,64 (1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H), 9,48 (1H, d, J=9Hz, C3-NH).
Bezugsbeispiel 114 In einem Gemisch von 50 ml Acetonitril und 25 ml Wasser wird 1 gcis-3-BenzyIoxycarboxamido-4-acetyl-l-(4-methoxyphe-nyl)-2-oxoazetidin gelöst. Während bei-15 °C gekühlt wird, werden 3 g Ammoniumcer(IV)-nitrat zugesetzt, und das Gemisch wird 10 Minuten gerührt. Nach Zusatz einer gesättigten wässrigen Natriumsulfitlösung zur Beendigung der Reaktion wird der pH-Wert mit Natriumhydrogencarbonat auf 5 bis 6 eingestellt. Dann wird das Acetonitril unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 3n-Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die wässrige Schicht wird zweimal mit Chloroform-Äthanol (4:1) extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie unterworfen (Silicagel 80 g; Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat (1:2), Ethylacetat und dann Ethylacetat-Methanol (9:1), wobei cis-3-Benzyloxycarbox-amido-4-acetyl-2-oxoamidoazetidin erhalten wird.
IRv™rcm"1:3240,1770,1705,1635,1540,1450,1380,1305, 1180.
NMR(CDCI3, ppm): 2,20 (3H, s, COCH3), 4,58 (1H, d, J=6Hz, Q-H), 5,20 (2H, s, PhCH2), 8,18 (1H, d, J=9Hz, Q-NH).
Bezugsbeispiel 115 Auf die gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 67 beschrieben, wurde cis-3-[2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyimi-noacetamido]-4-acetyl-2-oxoazetidin (syn-Isomeres) synthetisiert.
IR vKBrcm-1: 3350, 1760, 1650, 1545.
itlclx
NMR(dg—DMSO, ppm): 2.12(3H,s,COCH3), 3.73(3H,br.s,
NOCH3), 4.35(2H,s,C1CH2) , 7. 90 (1H, s ^j^) .
Bezugsbeispiel 116 In einem Gemisch von 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Wasser werden 75 mgcis-3-Amino-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidin, das auf die in Bezugsbeispiel 53 beschriebene Weise hergestellt worden war, gelöst. Während mit Eis gekühlt und gerührt wurde, wurden 168 mg Natriumhydrogencarbonat und dann 332 mg 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetylchlo-ridhydrochlorid zugesetzt. Das Gemisch wird unter Kühlen mit Eis 1 Stunde gerührt und das Reaktionsgemisch mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran (2:1) extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von Ethylacetat-Ether (1:2) wird der kristalline Rückstand abfiltriert, wobei cis-3-[2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-metho-xyiminoacetamido]-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidin(syn-Isome-res) in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 238-241 °C (Zers.) erhalten wird.
IR vKBrcra 1: 3400(br.), 1750, 1660, 1045.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 2.07(1H,s,0H), 3.89(3H,s,NOC«3), 4.34 (2I1,s,C1CH2) , 5 .20 (lH,d.d, J=5 , 9Hz,
C3-H) , 7.50(lH,s,Sjj^) , 9.15(lH,d,J=9Uz, C3-NH).
Bezugsbeispiel 117 In einem Gemisch von 17 ml Methylenchlorid und 6 ml N,N-Dimethylformamid werden 172 mg cis-3-[2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidin (syn-Isomeres) gelöst. Zur Lösung werden 0,2 ml Pyridin gegeben. Während das Gemisch mit einem Gemisch von Eis und Natriumchlorid gekühlt und gerührt wird, werden 0,12 ml Chloroacetylchlorid zugetropft. Das Gemisch wird unter Kühlen 30 Minuten gerührt und das Lösungsmittel abdestilliert. Dem Rückstand werden wässriges Natriumchlorid und Ethylacetat zugesetzt, und das Gemisch wird gut ausgeschüttelt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der Rückstand aus Ether kristallisiert. Umkristallisation aus Chloroform-Methanol ergibt farblose Kristalle von cis-3-[2-(2-Chlora-cetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-chloroace-toxymethyl-2-oxoazetidin (syn-Isomeres) vom Schmelzpunkt 225-227 °C (Zers.).
Elementaranalyse: C14H15C12N506S berechnet: C 37,17%, H 3,34%, N 15,48%
gefunden: C 36,79%, H 3,37%, N 15,44%
Bezugsbeispiel 118 In320 ml Ethanol werden 4,45 g des gemäss Bezugsbeispiel 48 hergestellten cis-3-Benzyloxycarboxamido-l-(2,4-dimethoxy-benzyl)-4-phthalimidomethyl-2-oxoazetidins suspendiert, worauf 2,03 ml Hydrazinhydrat zugesetzt werden. Das Gemisch wird 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand werden 200 ml Methylenchlorid zugesetzt, und die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 84 ml Methylenchlorid und 11 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 5,88 ml Propylenoxid und dann tropfenweise eine Lösung von 2,35 g ß-Methylsul-fonylethylchloroformiat in 20 ml Methylenchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser, verdünnter Salzsäure und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der kristalline Rückstand mit Ethylaceta gewaschen, wobei 2,94 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-(2-methylsulfonylethoxycarbonylamino-methyl)-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 172-174 °C erhalten werden.
IRVmaxCnT1: 3400,1755, 1690,1610, 1535,1125. NMR(dg-DMSO, ppm): 2,97 (3H, s, S02CH3), 3,38 (2H, t, J=6Hz, CH,S02), 3,75,3,77 (2xCH3,2xs, 2xOCH3), 4,24 (21 q, J=15Hz, N1-CHZ), 4,28 (2H, t, J=6Hz, COOCH,), 4,82 (1F d.d, J=5,9Hz, Q-H), 5,05 (2H, s, PhCH2),7,37(5H, s, Ph-), 8,05 (1H, d, J=9Hz, Q-NH).
Bezugsbeispiel 119 In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 50 beschrieber wurde cis-3-Benzyloxycarboxamdio-4-(2-methylsulfonyletho carbonylaminomethyi)-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 149-150°C synthetisiert.
5
10
15
20
25
30
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40
45
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55
60
65
73
657610-2
Elementaranalyse: C16H2iN307S berechnet: C 48,11%, H 5,30%, N 10,52%
gefunden: C 47,99%, H 5,22%, N 10,37%
Bezugsbeispiel 120 In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 51 beschrieben, wurde cis-3-[2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyimi-noacetamido]-4-(2-methylsulfonylethoxycarbonylaminome-thyl)-2-oxoazetidin (syn-Isomeres) synthetisiert. Dieses Produkt verfärbt sich allmählich bei 150-170 °C und zersetzt sich bei 195-199°C.
IRvScm"1: 3250,1760,1690,1650,1550.
Elementaranalyse: C)6H2iCIN608S2 berechnet: C 36,61%, H 4,03%, N 16,01%
gefunden: C 36,48%, H 4,08%, N 15,92%
Bezugsbeispiel 121 In 3 ml N,N-Dimethylformamid werden 1,197 g cis-3-Benzyl-oxycarboxamdio-4-(2-methylsulfonylethoxycarbonylaminome-thyl)-2-oxoazetidin, das gemäss Bezugsbeispiel 119 hergestellt worden war, und 475 mg Dimethyl-t-butylsilylchlorid gelöst. Während mit Eis bei 0 °C gekühlt wird, werden 0,46 ml Triethyl-amin zugetropft. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, während mit Eis gekühlt wird, worauf Wasser und Ethylacetat zugesetzt werden. Die Ethylacetatschicht wird abgenommen, mit verdünnter Salzsäure und wässrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand der Säulenchromatographie unterworfen (Silicagel 100 g; Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat (1:2 und dann 1:3)), wobei cis-3-BenzyIoxycarboxamido-4-(2-methylsulfonylethoxycarbonylaminomethyl)-l-dimethyl-t-butylsilyl-2-oxoazetidin als schaumiges Produkt erhalten wird. IRvScm"1: 3330, 1750, 1720, 1695.
NMR(CDC13, ppm): 0,26 (3H, s, SiCH3), 0,28 (3H, s, SiCH3), 0,96 (9H, s, tert-Bu), 2,93 (3H, s, S02CH3), 3,28 (2H, t, J=6Hz, CH2S02), 4,50 (2H, t, J=6Hz, COOCH2), 5,03 (1H, d.d, J=5,9Hz, C,-H), 5,15 (2H, s, PhCH2), 6,18 (1H, d, J=9Hz, C3-NH), 7,38 (5H, s, Ph).
Bezugsbeispiel 122 In 20 ml Ethanol werden 514 mg cis-3-Benzyloxycarbox-amido-4-(2-methylsulfonylethoxycarbonyIaminomethyl)-l-dimethyl-t-butylsilyl-2-oxoazetidin gelöst. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 4,4 ml ethanolisches Natriumhydroxid (0,5 n) zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten unter Kühlen mit Eis gerührt, und dem Reaktionsgemisch werden 2,2 ml ln-Salzsäure zugesetzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Methy-lenchlorid-Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wird mit wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wässrigem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Während mit Eis gekühlt wird, werden 4 ml trockeneTrifluoressigsäure und 2mlTrifluor-essigsäure zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel: 40 g; Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat (1:1 und dann 1:2)), wobei cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-trifluoroacetylaminomethyl-2-oxoa-zetidin vom Schmelzpunkt 197-201 °C erhalten wird. IRvScm-': 3280, 1760, 1705,1690.
Elementaranalyse: Ci4H14F3N304 berechnet: C 48,70%, H 4,09%. N 12,17%
gefunden: C 48,31%, H 4,00%, N 12,01%
Durch die vorstehend beschriebene Reaktion werden ausserdem gelbe Kristalle (Schmelzpunkt 130-135 °C) von cis-3-Benz-
yloxycarboxamido-4-trifluoroacetylaminomethyl-1 -dimethyl-t-butylsilyl-2-oxoazetidin als Nebenprodukt erhalten.
IRvScm"1: 3300,1765, 1700,1685.
5 Bezugsbeispiel 123
In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 67 beschrieben, wurde cis-3-[2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyimi-noacetamido]-4-trifluoroacetylaminomethyl-2-oxoazetidin (syn-Isomeres) vom Schmelzpunkt 220-225 °C (Zers.) synthetisiert.
10 r/n p 1
IR V cm : 3270, 1760, 1705, 1660. max '
NMR (dg-DMSO, ppm): 3 .89 (3H , s ,N0CH3> , 4.31(211,s,
CICHp), 5.22(1H,d.d,J=5,9Hz,C,-H), 7.43
- (in,s,y').
Bezugsbeispiel 124 In einem Gemisch von 25 ml Ethanol und 5 ml N,N-Dimethyl-formamid werden 525 mg des gemäss Bezugsbeispiel 119 hergestellten cis-3-[2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyimi-20 noacetamido]-4-(2-methylsulfonylethoxycarbonylaminome-thyl)-2-oxoazetidins (syn-Isomeres) suspendiert, worauf 5 ml äthanolisches Natriumhydroxid (0,5 n) zugesetzt werden. Das Gemisch wird 20 Minuen bei Raumtemperatur gerührt, worauf 2,5 ml ln-HCl zugesetzt werden. Das Ethanol wird unter vermin-25 dertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einem Gemisch von 8 ml Wasser und 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 185 mg Natriumhydrogencarbonat zugesetzt; anschliessend wird eine Lösung von 432 mg p-Nitrobenzylchloroformiat in 10 ml Tetrahydrofuran innerhalb 30 von 50 Minuten zugetropft. Das Gemisch wird unter Kühlen mit Eis 20 Minuten gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wird mit 10 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat versetzt. Das Gemisch wird gut ausgeschüttelt, wobei die organische Schicht sich abscheidet. Die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat extrahiert, und dieser 35 Ethylacetatextrakt und die genannte organische Schicht werden vereinigt, mit wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Ethylacetat kristallisiert und abfiltriert, wobei cis-40 3-[2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyI)-2-methoxyiminoacet-amido]-4-(p-nitrobenzyloxycarbonylaminomethyl)-2-oxoazeti-din (syn-Isomeres) vom Schmelzpunkt 235-245 °C (Zers.) erhalten wird.
IRvScm"1: 3380, 3230,1760,1690,1660,1550,1520.
4d
Bezugsbeispiel 125 Auf die in Bezugsbeispiel 39 beschriebene Weise wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert:
Methyl-cis-3-[D-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarbox-50 amido)-2-phenyIacetamido]-2-oxoazetidin-4-carboxylat. ß-Form:
IRv^cm"1: 1770, 1740,1710, 1675.
NMR(d6-DMSO, ppm): 1,11 (3H, t, J=7Hz,N-CH2CH,), 3,08 (3H, s, COOCHj), 4,30 (1H, d, J=6Hz, C4-H), 5,38 (1H, 55 d.d, J=6,9Hz, Q-H), 5,52 (1H, d, J=7Hz, PhCH-, 8,68 (III, s, Np-H), 9,26 (1H, d, J=9Hz, C3-NH), 9,86 (1H, d, J=7Hz, PhCHNH).
a-Form:
60
65
IRv^cm-1: 1770,1740,1710,1670.
NMR(d6-DMSO, ppm): 1,10 (3H, t, J=7Hz, N-CH.CHQ, 3,55 (3H, s, COOCH3), 4,40 (1H, d, J=6Hz, C4-H), 5,20 (1H, d.d, J=6,9Hz, C3-H), 5,47 (1H, d, J=7Hz, PhCH), 8,70 (1H, s, N,-H), 9,25 (1H, d, J=9Hz, C3-NH), 9,80 (1H, d, J=7Hz, PhCHNH).
cis-3-[D-2-(4-Ethyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamido]-4-methyl-2-oxoazetidin.
Beta-Form:
IRv^cm-': 1750, 1710, 1670.
657610-2 74
NMR(CDC13, ppm): 1,15 (3H, d, J=4Hz, C4-CH3). IRv™rcnrl: 3260, 1790, 1750, 1640, 1540. •
Alpha-Form: Elementaranalyse: Q4H26N2O4SÌ
IRv^cm"': 1760,1715,1690. berechnet: C 53,47%, H 8,33%, N 8,91%
NMR(CDC13, ppm): 1,39 (3H, d, J=4Hz, C4-CH3). gefunden: C 53,54%, H 8,40%, N 8,73%
cis-3-[D-2-(4-EthyI-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-2- 5
phenylacetamido]-4-acetoxymethyl-2-oxoazetidin. Bezugsbeispiel 129
In 100 ml Methylenchlorid werden 5,01 g2,4-Dimethoxy-
\ 1'oÌ JÌtt r^nr\ms benzylamin gelöst. Zur Lösung werden 4,2 g trans-Cinnamalde-
NMR(CDC13, ppm). 1,85 (3H, s, OCOCH3). ^ hyd und 30 gwasserfreies Magnesiumsulfat gegeben. Das
TD^Kft^0jini'7 n on fncs ' Gemisch wird 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und
\imrto nionpu . filtriert. Zum Filtrat werden unter Kühlen mit Eis und Rühren
NMR(CDC13, ppm): 1,90 (3H, s, OCOCH3). 8,4 ml Triehtylamin gegeben, worauf eine Lösungvon7,0g
. Phthalimidoacetylchlorid in 50 ml Methylenchlorid innerhalb
Bezugsbeispiel 126 von jq Minuten zugetropft wird. Das Gemisch wird 2,5 Stunden
Auf die in Bezugsbeispiel 39 beschriebene Weise wurden 15 bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser gewaschen, über was-
300 mg D-2-[3-Furan-2-aldimino)-2-oxo-l-imidazolidincarbox- serfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem amido]-2-phenylessigsäure mit 110 mgMethyl-cis-3-amino-2- Druck eingedampft. Dem Konzentrat werden 50 ml Chloroform oxoazetidin-4-carboxylat umgesetzt, wobei Methyl-cis-3-{D-2- zugesetzt. Die Fällung wird abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt
[3-(furan-2-aldimino)-2-oxo-l-imidazolidincarboxamido]-2-phe- und der Rückstand durch eine Kieselgelsäule (30 g) geleitet. Das nylacetamido}-2-oxoazetidin-4-carboxylat synthetisiert wurde. 20 Eluat wird eingeengt und der feste Rückstand aus Ethylacetat
Beta-Form: umkristallisiert, wobei cis-3-Phthalimido-4-(E)-styryl-l-(2,4-
IRv™xrcm_1:1760,1720,1660. dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 173-177 °C
Alpha-Form: erhalten wird.
IRVmaxCnT1:1770,1720,1660. 2S IRv^crrT1:1750,1720,1390.
In der vorstehend beschriebenen Weise wurde die Verbin- Elementaranalyse: C,8FL4N205
dungMethyl-ds-3-{D-2-[3-(thiophen-2-aldimino-2-oxo-l-imida- berechnet: C 71,78%", H 5,16%, N 5,98%
zolidincarboxamido]-2-phenylacetamido}-2-oxoazetidin-4-car- gefunden: C 72,14%, H 5,01%, N 5,85%
boxylat synthetisiert:
30 Bezugsbeispiel 130
IRvJSfcm : 1765, 1725,1660. . Kn A ■ o D.À
Alnha-Fornr Tetrahydrofuran werden 5 g cis-3-Phthahmido-4-
IRvKBlcm~1-1770 1720 1660 (E)-styryl-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin gelöst, worauf ma* " ' 2,5 g 10%iges Palladium-auf-Kohle zugesetzt werden. Das
Bezugsbeispiel 127 Gemisch wird 30 Minuten in einer Wasserstoffatmosphäre
Die (aus 0,8 g Methyl-cis-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoaze-35 Serührt;Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter tidin-4-carboxylat auf die in Bezugsbeispiel 3 beschriebene Weise vermindertem Druck eingeengt. DerRückstandwird aus Ether hergestellte) 3-Aminoverbindung wird in 10 ml Tetrahydrofuran kristalisiertundabf1knertwobei4,8pis-3-Phthalimido-4-(2-gelöst. WährendmitEisgekühltund gerührt wird, werden 1,2 ml phenylethyl-l-(2 4-d.methoxybenzyl)-2-oxoazetidinvom Triethylamin zugesetzt, und anschliessend wird eine Lösung von ^ Schmelzpunkt14^150C erhalten werden. l,2g2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-diethylphosphonoace- ° * vmaxCm .17 , 0, 90.
tylchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch Elementaranalyse: C28H26N2Q5
wird2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Tetrahy- berechnet. C 71,47%,H 5,57%, N 5,96%
drofuran abdestilliert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat und gefunden: C 71,55%, H 5,45%, N 5,75%
Wasser versetzt und das Gemisch gut ausgeschüttelt. Die organische Schicht wird abgenommen, mit gesättigtem wässrigem 3 Bezugsbeispiel 131 Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat In 35 ml Dimethoxyethan werden 4,1 g cis-3-Phthalimido-4-getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der (2-phenylethyl)-l-(2,4)-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin gelöst. Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt Der Lösung werden 1,4 ml Methylhydrazin zugesetzt. Das (Elutionsmittel: Chloroform-Methanol (95:5)), wobei Methyl- Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Die cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-diethyIphosphonoacet- 50 hierbei gebildete Fällung wird abfiltriert und das Filtrat einge-amido]-2-oxoazetidin-4-carboxylat erhalten wird. engt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und dreimal mit IRv^cm""1: 3250,1770,1750,1685,1540,1230,1050,1025. verdünnter Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 7-8 eingestellt und dreimal mit Chlo-Bezugsbeispiel 128 roform extrahiert. Dieser Extrakt wird mit gesättigtem wässri-Die (gemäss Bezugsbeispiel 3 aus 0,8 g Methyl-cis-3-benzyl- 55 gern Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsul-oxycarboxamido-2-oxoazetidin-4-carboxylat hergestellte) 3- fat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Aminoverbindung wird in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, worauf Rückstand wird in 50 ml Methylenchlorid gelöst. Der Lösung nacheinander 0,42 ml Triethylamin und 0,56 g 3-TriethyIsilylpro- werden 20 ml Propylenoxid zugesetzt und 3 ml Carbobenzoxy-pionylchlorid unter Kühlen mit Eis und Rühren zugesetzt wer- chlorid zugetropft. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtem-den. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt 60 peratur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der und das Tetrahydrofuran abdestilliert. Zum Rückstand werden Rückstand wird der Säulenchromatographie an Kieselgel unter-Wasser und Ethylacetat gegeben. Nach der Phasentrennung wird worfen. Die Elution erfolgt mit Chloroform-Ethylacetat (1:1). die organische Schicht mit Wasser und gesättigtem wässrigem Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der Rückstand ai Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat Ether kristallisiert und abfiltriert, wobei cis-3-Benzyloxycarbo-getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rück- 55 xamido-4-(2-phenylethyl)-l-(2,4)-dimethoxybenzyl)-2-oxoaze stand wird aus Chloroform-Ether kristallisiert und abfiltriert, din vom Schmelzpunkt 150-152 °C erhalten wird. wobeiMethyl-cis-3-(2-triethylsilylethylcarboxamido)-2-oxoaze- IRv^cnT1: 3300,1760,1680,1535,1265.
tidin-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 143-145 °C erhalten wird. Elementaranalyse: C2SH3UN205
75
657610-2
berechnet: C 70,86%, H 6,37%, N 5,90%
gefunden: C 70,68%, H 6,44%, N 6,09%
Bezugsbeispiel 132 Auf die in Bezugsbeispiel 2 beschriebene Weise wurde cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-(2-phenylethyl)-2-oxoazetidinvom Schmelzpunkt 173-175°C synthetisiert.
IRvScm-': 3300,1770,1685,1540,1260.
Elementaranalyse: CigH20N2O3 berechnet: C 70,35%, H 6,22%, N 8,64%
gefunden: C 70,13%, H 6,05%, N 8,48%
Bezugsbeispiel 133 In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 67 beschrieben, wurde cis-3-[2-(2-Chloroacetamido]-4-thiazolyl)-2-methoxyimi-noacetamido]-4-(2-phenylethyl)-2-oxoazetidin (syn-Isomeres) synthetisiert.
IRvScm-1: 3260,1740,1700,1650,1540.
Bezugsbeispiel 134 In 40 ml Chloroform werden 9,6 g Methyl-2-methoxyimino-acetoacetat gelöst. Der Lösung wird eine Lösungvon 9,1g Brom in 10 ml Chloroform unter Rühren bei 40 °C zugetropft. Das Gemisch wird 20 Minuten gerührt und in Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wird abgenommen, mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 13,12gMethyl-4-bromo-2-methyloxyimi-noacetoacetat in Form eines Öls erhalten werden. Zu 40 ml Ethanol werden 10,74 g dieses Öls und 4,4 g Methylthiocarbamat gegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Ethanol wird dan abdestilliert und der Rückstand in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei Kristalle von Methyl-2-(2-hydroxy-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetatvom Schmelzpunkt 97-98 °C erhalten werden.
NOCIij), 4 .33 (lH,d, J=5Hz,C(] d.d, J=5 , 8Hz) , 6.23 (III,s,^-H
II) , 5.25(111, 8.53(1U,
br.s, N-
9,33 ( 1 H,d, J=8
Hz, C3-NH).
IR vKBrcm-1 max
3'
NMR(CDC1
1720, 1670, 1440, 1260, 1150, 1040. ppm): 3.93, 4 .03 (2 x 3H, 2xs, COOCH3, NOCH3), 6.35 UH.s,5^-") .
Bezugsbeispiel 135 In 3 ml Ethanol wird 1,0 g Methyl-2-(2-hydroxy-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetat gelöst. Während mit Eis gekühlt wird, werden 5 ml einer wässrigen Kaliumhydroxidlösung (1,3 g) zugetropft. Das Gemisch wird 4 Stunden stehengelassen, mit InSalzsäure auf pH 2 bis 3 eingestellt und dreimal mit n-Butanol extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Hierbei wird ein hellbraunes Pulver von 2-(2-Hydroxy-4-thiazoIyl)-(Z)-2-methoxyiminoessigsäure vom Schmelzpunkt 143—144°C (Zers.) erhalten.
174.ll, 1690, 1620, 1450, 1170, 1040.
CIA C II
g-UMSO, ppm): 4 .02 (31I,s,NOCH3) , 6 .79 (III, s , ]/) , 11.76 ( 1 II, s ,C00II) .
tt, ,KItr -l Iii cm max
NMR (d
Bezugsbeispiel 137 In 150 ml Methanol werden 2,14 g Methyl-cis-3-benzyloxycar-boxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-carboxylat, das gemäss Bezugsbeispiel 1 hergestellt worden war, gelöst, io Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 25 ml einer wässrigen Kaliumcarbonatlösung (0,83 g) zugesetzt. Das Gemisch wird 6,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von Wasser zum Rückstand wird das Gemisch mit Ethylacetat-15 Ether gewaschen und mit ln-Salzsäure angesäuert. Die hierbei gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1,95 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 189-191 °C erhalten werden.
20 IRvS01 cm"1: 3300,1760,1705,1690.
Bezugsbeispiel 138 In 80 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 4,1g cis-3-Benzyloxycarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazeti-din-4-carbonsäure gelöst. Der Lösung werden 4 ml Oxalylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten am Rückfluss erhitzt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit Hexan gewaschen und in 80 ml Methylenchlorid gelöst. Während mit Eiswasser gekühlt wird, werden 4 ml Ethanol zugesetzt. Das 30 Gemisch wird 20 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert. Der Rückstand wird aus Ether kristallisiert und filtriert, wobei farblose Kristalle von Ethyl-cis-3-benzyloxycar-boxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-carboxylat erhalten werden, die nach Umkristallisation aus Ethanol bei 117-118 °C schmelzen.
IRvScm""1: 3250,1770,1735,1680.
Elementaranalyse: C23H26N207 berechnet: C 62,43%, H 5,92%, N 6,33%
gefunden: C 62,43%, H 5,91%, N 6,05%
25
35
40
Bezugsbeispiel 139 In dergleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 2 beschrieben, wurde Ethyl-cis-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin-4-car-boxylat vom Schmelzpunkt 134-135 °C synthetisiert. IRvS0,cm-': 3300,1800,1740,1720.
Elementaranalyse: CMH16N205 berechnet: C 57,52%, H 5,51%, N 9,58%
gefunden: C 57,58%, H 5,44%, N 9,60%
50
55
Bezugsbeispiel 140 In dergleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 3 beschrieben, wurde Ethyl-cis-3-amino-2-oxoazetidin-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 105-106 °C (Zers.) synthetisiert.
IRvSolcm-': 3400, 3200, 1745, 1720, 1700. Elementaranalyse: C6H10N2O3 berechnet: C 45,56%, H 6,37%, N 17,71%
gefunden: C 45,66%, H 6,20%, N 17,70%
Bezugsbeispiel 136 In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 34 beschrieben, wurde cis-3-[2-(2-Hydroxy-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-amido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin (syn-Isomeres) vom Schmelzpunkt 202-204 °C (Zers.) synthetisiert.
IR /Brcm"1: max
3260, 1775, 1735, 1685, 1660, 1520, 1440, 1220, 1040.
NMR(d -DMSO, ppm): 3 .50 (311, s, COOCM3) , 3.86 (311,s.
co Bezugsbeispiel 141
In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 4 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert:
Ethyl-cis-3-[2-(2-chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxy-iminoacetamido]-2-oxoazetidin-4-carboxylat (syn-Isomeres), 65 Schmelzpunkt 280-283°C (Zers.).
IR vNu;î0lciif1: 3230, 1750, 1730, 1670.
NMR
(dg-DMSO, ppm): L. 20 (311, t, J=7llz ,CII2C1I3 ) , 5
. 73
(llI,d.d,J=5,9Hz,C3-H) , 7.42TXn,s,S^H) .
657610-2
76
Anti-Isomeres, Schmelzpunkt 108 fais 110 C 3250, 1760, 1720, 1650.
Tn> Nujol -1 IR v J cm : max
NMR(dö-DrfSO, ppm):
d.d,J=5,9Hz,C3-H),
.20(3H,t,J=7Hz,CH,CH,), 5.50(1H, ~ J S H,
i.00(1H,S,
) -
10
15
Bezugsbeispiel 142 In 60 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 2 g der gemäss Bezugsbeispiel 137 hergestellten cis-3-Benzyloxycarboxamido-l (2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoacetidin-4-carbonsäure gelöst,
worauf 2 ml Oxalylchlorid zugesetzt werden. Das Gemisch wird 30 Minuten am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der Rückstand mit Hexan gewaschen und in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Nach Zusatz von Anilin (1 ml) unter Kühlen mit Eiswasser wird das Gemisch 30 Minuten gerührt. Die erhaltene kristalline Fällung wird abfiltriert und mit Ether und Methanol in dieser Reihenfolge gewaschen, wobei cis-3-Benzyloxycarboxamido-l-(2,4-dimethoxy-benzyl)-4-phenylcarbamoyl-2-oxoazetidin erhalten wird, das nach Umkristallisation aus Chloroform-Methanol bei 255-257 °C 20 schmilzt.
IRvS'cm"1: 3250,1760,1690, 1670.
Elementaranalyse: C27H27N306 berechnet: C 66,24%, H 5,55%, N 8,58%
gefunden: C 65,80%, H 5,34%, N 8,43%
25
Bezugsbeispiel 143 In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 2 beschrieben, wurde cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-phenylcarbamoyl-2-oxo- 30 azetidin vom Schmelzpunkt 235-238 °C (Zers.) synthetisiert. IRVmaxCm-1: 3270,1760,1690,1670.
NMR(d6-DMSO, ppm): 4,40 (1H, d, J=5Hz, Q-H), 5,00 (2H, s, PhCH2), 5,15 (1H, d.d, J=5,9Hz, Q-H).
35
Bezugsbeispiel 144 In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 3 beschrieben, wurde cis-3-Amino-4-phenylcarbamoyl-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 152-154 °C (Zers.) synthetisiert.
IRvS1 cm"1: 3300, 1740, 1690. 40
Bezugsbeispiel 145 In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 4 beschrieben, wurde cis-3-[2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyI)-2-methoxyimi-noacetamido]-4-phenylcarbamoyl-2-oxoazetidin (syn-Isomeres) 45 synthetisiert.
NMR(d6-DMSO, ppm) : 3,53 (3H, s, NOCH3), 4,30 (2H, s, C1CH2), 4,48 (1H, d, J=5,9Hz, Q-H), 5,57 (1H, d.d, J=5,9Hz, Q-H).
50
Bezugsbeispiel 146 In 160 ml Methanol werden 2,502 g des gemäss Bezugsbeispiel 2 hergestellten Methyl-cis-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazeti-din-4-carboxylats gelöst. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 50 ml einer wässrigen Kaliumcarbonatlösung (1,242 g) zugesetzt. Das Gemisch wird 70 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit 9 ml ln-Salzsäure versetzt, während mit Eis gekühlt und gerührt wird. Das Methanol wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und die restliche wässrige Lösung mit Ethylacetat gewaschen und unter vermin- 60 dertem Druck weiter eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule von Amberlite XAD-II chromatographiert und lyophilisiert, wobei Kalium-cis-3-benzyloxycarboxyamido-2-oxoazeti-' din-4-carboxylat in Form eines farblosen Pulvers erhalten wird IRv^cm"1: 1770,1755,1705,1675,1590,1410,1320. NMR(d6-DMSO, ppm): 3,82 (1H, d, J=5Hz, Q-H), 4,78 (1H, d.d, J=5,9Hz, Q-H), 5,01 (2H, s, CH,), 7,29 (5H, s, Ph-), 7,31 (1H, d, J=9Hz, Q-NH), 8,26 (1H, br.s, Nj-H).
55
65
Bezugsbeispiel 147 In 5 ml N,N-Dimethylformamid werden 717 mg Kalium-cis-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin-4-carboxylat gelöst. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 0,25 ml Ethylbro-moacetat zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit 50 ml Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von Ether wird der feste Rückstand abfiltriert, wobei cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-ethoxycarbonylmethylo-xycarbonyl-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 109-111 °Cin Form von farblosen Kristallen erhalten wird.
IRv^cm"1: 3350, 3260,1775,1765,1750,1710, 1675. Elementaranalyse: CI6H18N207 berechnet: C 54,86%, H 5,18%, N 8,00%
gefunden: C 54,90%, H 5,24%, N 7,79%
Bezugsbeispiel 148 In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 67 beschrieben, wurde cis-3-[2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyimi-noacetamido]-4-ethoxycarbonylmethyloxycarbonyl-2-oxoazeti-din (syn-Isomeres) vom Schmelzpunkt 226 bis 231 °C (Zers.) synthetisiert.
IRvScm-1: 3270,1765,1750,1690,1670.
Elementaranalyse: Q6H18C1N508S berechnet: C 40,38%, H 3,81%, N 14,72%
gefunden: C 40,08%, H 3,97%, N 14,51%
Bezugsbeispiel 149 Dem gemäss Bezugsbeispiel 26 hergestellten Methyl-trans-3-benzyloxycarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-carboxylat wird Ether zugesetzt. Das Gemisch wird der Abkühlungüberlassen. Beim Stehenlassen scheiden sich allmählich Kristalle ab. Die Kristalle werden abfiltriert und mit Ether gewaschen, wobei farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 65-68 °C erhalten werden.
Elementaranalyse: C22H24N207 berechnet: C 61,67%, H 5,65%, N 6,54%
gefunden: C 61,84%, H 5,48%, N 6,36%
Das vorstehend genannte Produkt wird auf die in Bezugsbeispiel 5 beschriebene Weise mit Natiumborhydrid reduziert und dann durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat (1:4)), wobei trans-3-Benzyloxy-carboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidin in Form eines farblosen Öls erhalten wird.
IRVmw Lasunganit,elcm"1: 3400,3325,1740 (br.), 1030.
Bezugsbeispiel 150 In 50 ml Methylenchlorid werden 5,8 g trans-3-Benzyloxy-carboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidin gelöst. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 2,29 g Pyridin und dann 1,54 ml Acetylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, mit 3n-Salzsäure, wässrigem Natriumhydrogencarbonat und wässrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 300 ml Acetonitril gelöst und, während die Lösung am Rückfluss erhitzt wird, wird eine wässrige Lösung, die 5,87 g Kaliumpersulfat und 3,78 g Dikaliumhydrogenphosphat enthält, zugetropft. Nach erfolgter tropfenweiser Zugabe wird das Gemisch noch eine Stunde weite am Rückfluss erhitzt. Das Acetonitril wird unter vermindertem Druck abdestilliert und die restliche wässrige Lösung mit Ethyl; cetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigtem wässrigem
77
657610-2
Natriumhydrogencarbonat und wässrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel 140 g; Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat(l:2)), wobei trans-3-Benzyloxycarboxamido-4-acetoxymethyl-2-oxoazetidinvom Schmelzpunkt 119-121 °C erhalten wird.
IRv™rcm-': 3245,1750,1725,1705,1550,1270,1250,1035.
Bezugsbeispiel 151 In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 67 beschrieben, wurde trans-3-[2-(2-ChIoroacetamido-4-thiazoIyI)-2-methoxy-iminoacetamido]-4-acetoxymethyl-2-oxoazetidin (syn-Isomeres) vom Schmelzpunkt 177-190°C (Zers.) hergestellt.
IRvScm"1: 3180,1760,1735,1710,1640,1565,1040.
Bezugsbeispiel 152 In 50 ml Pyridin werden 18,3 g trans-3-Benzyloxycarbox-amido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidin gelöst. Während mit Eis gekühlt wird, werden 5,76 g Methansul-fonylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zu Ethylacetat gegeben, und das Gemisch wird mit 6n-Salzsäure, wässrigem Natriumhydrogencarbonat und wässrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 400 ml Methylethylketon gelöst. Zur Lösung werden 34,25 g Natriumiodid gegeben. Das Gemisch wird 2,5 Stunden am Rückfluss erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und die Lösung mit gesättigtem wässrigem Natriumbisulfit und wässrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Hierbei wird trans-3-Benzyloxycarbox-amido-4-iodomethyl-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidinin Form eines Öls erhalten.
IRv™ IÄunESm",clcm-': 3300,1760, 1710, 1605,1510,1285, 1260,1210. "
NMR(CDC13, ppm): 3,78 (6H, s, 2xOCH3), 5,00 (2H, s, Ph-CH2), 7,28 (5H, s, Ph-).
Bezugsbeispiel 153 In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 63 beschrieben, wurde trans-3-Benzyloxycarboxamido-l-(2,4-dimethoxy-benzyl)-4-methyl-2-oxoazetidin synthetisiert. Diese Verbindung kristallisiert nicht. Sie wird daher durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel 350 g; Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat (2:1 und dann 1:2).
IRVmaT Läsunesmilldcm"1: 3280, 2950,1750,1710,1605,1505, 1260,1210.
NMR(CDC1,, ppm): 1,20 (3H, d, J=6Hz, Q-CH-,), 3,75 (6H, s, 2xOCH3), 5,02 (2H, s, Ph-CH,), 5,55 (1H, d.d, J=6,8Hz, C3-H), 7,21 (5H, s, Ph-).
Bezugsbeispiel 154 In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 66 beschrieben, wurde trans-3-Benzyloxycarboxamido-4-methyl-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 109-111°C synthetisiert.
IRvScm"1:3320,3220,1780,1690,1535,1450,1265,1045,
730.
Bezugsbeispiel 155 In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 67 beschrieben, wurde trans-3-[2-ChIoroacetamido-4-thiazoIyI)-2-methoxyimi-noacctamido]-4-mcthyl-2-oxoazetidin (syn-Isomeres) vom Schmelzpunkt 240-248°C (Zers.) hergestellt.
IRvScnr': 3330, 1740, 1680, 1665,1575,1540,1355, 1045.
10
15
Bezugsbeispiel 156 In 1,4 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 140 mg cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin gelöst, worauf 0,1 ml einer 40%igen Methylaminlösung und 1 Tropfen Essigsäure zugesetzt werden. Das Gemisch wird in der Kälte (5 °C) 4 Stunden stehen gelassen, und die hierbei gebildete kristalline Fällung wird abfiltriert und mit Ether gewaschen, wobei cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-methylcarbamoyl-2-oxo-azetidin erhalten wird, das nach Umkristallisation aus Ethylace-tat-Methanol bei 207-208 °C schmilzt.
IRv^r'cm-1: 3270,1770,1700,1660.
NMR(d6-DMSO, ppm): 2,56 (3H, d, J=5Hz, NHCH3) ,4,13 (1H, d, J=5Hz, Q-H), 7,33 (5H, s, Ph-), 8,33 (1H, d, J=5Hz, NHCH3).
Elementaranalyse: C13H15N304 berechnet: C 56,30%, H 5,45%, N 15,15%
gefunden: C 56,17%, H 5,31%, N 15,23%
Bezugsbeispiel 157 In einem Gemisch von 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Methanol werden 831 mg cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-methylcarbamoyl-2-oxoazetidin gelöst, worauf 830 mg 5%iges Palladium-auf-Kohle zugesetzt werden. Das Gemisch wird in einer Wasserstoffatmosphäre 1 Stunde gerührt. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem D ruck eingeengt, wobei 410 mg cis-3-Amino-4-methylcarbamoyl-2-oxoazetidin in Form eines farblosen Pulvers erhalten wird. IRvS'1 cnT1: 3300, 1750, 1650.
NMR(d,r-DMSO, ppm): 2,70 (3H, d, J=5Hz, NHCH3),3,96, 4,23 (2X1H, 2xd, J=5Hz, Q-H, Q-H).
Dieses Produkt (320 mg) wird in einem Gemisch von 6 ml Wasser und 6 ml Tetrahydrofuran gelöst, worauf500 mg Natriumhydrogencarbonatzugesetzt werden. Während mit Eis gekühlt wird, werden 960 mg2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-methoxyiminoacetylchloridhydrochlorid zugesetzt, worauf das Gemisch 1 Stunde gerührt wird. DasTctrahydrofuran wird abdestilliert und das restliche Gemisch filtriert. Das hierbei erhaltene Pulver wird mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser, Ethanol und Ether in dieser Reihenfolge gewaschen, wobei cis-3-[2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyimi-noacetamido]-4-methylcarbamoyl-2-oxoazetidin (syn-Isomeres) erhalten wird.
ir vmax°lcra~1: 3220' 1750' 1700' 166°"
45 NMR(dg-DMSO, ppm): 2 .50 (311, d, J=5Hz ,NHCH3) , 3.76 (3H,
7.28 8.3
20
25
30
35
40
s,NOCH3)
5 .3 (1H,d.d, J!
<lH,s,
S H
il
=5,9Hz,C3~iI) ,
7.8(lH,d,J=5Hz,NHCH3),
(lH,br.s,N^-H).
50 Bezugsbeispiel 158
Der in Bezugsbeispiel 91 beschriebene Versuch wird wiederholt, wobei jedoch Methyl-trans-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin-4-carboxylat an Stelle der entsprechenden cis-Ver-bindung verwendet und trans-3-{2-(2-Chloroacetamido-4-thia-55 zolyl)-2-[l-methyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)ethyloxyimino]-acetamido}-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin (syn-Isomeres) in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 110-120 °C (Zers.) erhalten wird.
IRv^cnr1: 3280, 2980,1790-1740,1680,1525. 60 Elementaranalyse: C23H23C1N6OioS
berechnet: C 45,21%, H 3,79%, N 13,76%
gefunden: C 45,60%, H 4,14%, N 13,14%
In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 81 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: r>5 N-(l-Methoxycarbonyl-l-methylethoxy)phthalimid vom Schmelzpunkt 106-107 °C.
IRv^cnr': 2990, 2960, 1790,1740.
Elementaranalyse: Cl3H|3N05
657610-2
78
berechnet: C 59,31%, H 4,98%, N 5,32%
gefunden: C 59,60%, H 4,98%, N 5,22% N-[l-Methyl-l-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)ethoxy-phthalimid.
IRv!
,ohne Lösungsmittel cm"1: 2940, 1790,1735.
NMR(CDC13, ppm): 0,10 (9H, s, SiMe3), 0,92 (2H, t, J=9Hz, CH2Si), 1,62 (6H, s, NOCMe2), 4,31 (2H, t, J=9Hz, COOCH,), 7,73 (4H, s, aromatische Protonen).
Bezugsbeispiel 160 In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 82 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
0-(l-Methoxycarbonyl-l-methylethyl)hydroxylamin.
IRVma"e L6sunssmilteIcm"1: 3325,2980, 2950,1735.
NMR(CDC13, ppm): 1,43 (6H, s, CMe2), 3,75 (3H, s, COOCH3), 5,33 (2H, br.s, NH2).
0-[l-Methyl-l-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)ethyl]-hy-droxylamin.
IRVmax Lösun8smi:telcm"1: 3320, 2950,1730.
NMR(CDC13, ppm): 0,10 (9H, s, SiMe3), 1,12 (2H, t, CH2Si), 1,45 (6H, s, NOCMe2), 4,25 (2H, t, J=9Hz, COOCH2), 5,12-5,43 (2H, br.s, NH2).
Bezugsbeispiel 161 In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 83 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-(2-ChIoroacetamido-4-thiazolyl)-2-(l-methoxycarbonyl-l-methylethoxyimino)essigsäure.
IRv^cm"1: 3200,2980,1750-1680.
NMR(CDC13, ppm): 1,58 (6H, s, CMe2),3,72 (3H, s, COOCH3), 4,30 (2H, s, C1CH2), 7,33 (1H, s, thiazol-5-H).
2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-[l-methyl-l-(2-trime-thylsilylethoxycarbonyl)ethoxyimino]essigsäure.
IRvJScm-1: 3420, 3200, 2960,1740,1730.
Bezugsbeispiel 162 In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 84 beschrieben, wurde 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-(l-methoxy carbo-nyl-l-methylethoxyimino)acetylchloridhydrochIoridvom Schmelzpunkt 105-115 °C hergestellt.
IRv^cm"1: 2980,1790,1745,1700.
Elementaranalyse: C12Hi3Cl2N3OsS • HCl berechnet: C 34,42%, H 3,37%, N 10,03%
gefunden: C 34,94%, H 3,46%, N 10,21%
Bezugsbeispiel 163 In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 85 beschrieben, wurde cis-3-[2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-(l-methoxy-carbonyl-l-methylethoxyimino)acetamido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin (syn-Isomeres) vom Schmelzpunkt 212 bis 214 °C (Zers.) hergestellt.
IRvîScm-1: 3300,3080,2975,1780-1750,1720,1660. Elementaranalyse: C17H2oClN5OgS berechnet: C 41,68%, H 4,12%, N 14,30%
gefunden: C 41,47%, H 4,14%, N 14,06%
Bezugsbeispiel 164 In 25 ml Methylenchlorid werden 820 mg 2-(2-Chloroacet-amido-4-thiazolyl)-2-[l-methyl-l-(2-trimethylsilylethoxycarbo-nyl)ethoxyiminoessigsäure gelöst. Während mit Eis gekühlt wird, werden 221 mgTriethylamin und dann380 mg Phosphorpentachlorid zugesetzt. Das Gemisch wird unter Kühlung mit Eis 15 Minuten und dann bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, wobei eine Lösung, die das Säurechlorid enthält, erhalten wird. Andererseits werden 219 mg cis-3-Amino-4-methoxycar-
bonyl-2-oxoazetidin in einem Gemisch von 5 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser gelöst. Zur Lösung werden 638 mg Natriumhydrogencarbonat gegeben, während mit Eis gekühlt wird. Dieser Lösung wird die vorstehend genannte Säurechloridlösung trop-5 fenweise unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten unter Kühlen mit Eis und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei cis-3-{2-(2-Chloroacetamido-4-thia-10 zolyl)-2-[l-methyl-l-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)-ethoxy-imino]acetamido}-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin (syn-Iso-meres) erhalten wird.
TD KBr -1 IR v cm max
15
20
3280, 2950, 1760, 1730, 1685.
NMR (CDC13 + dg-DMSO, ppm): 1.18 (2H,CH2Si) , 1.8K6H, NOCMe2), 4.40(2HrCOOCH2), 4.44(2H,s, C1CH2), 4.67(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5.88(1H, d.d,J=6,9Hz,C3-H) , 7.57 (lH,s,Sj^) , 8.03 (lH,br.s,N^-H), 8.29(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
35
Bezugsbeispiel 165 In 20 ml Tetrahydrofuran werden 1,5 g Methyl-cis-3-benzyl-oxycarboxamido-2-oxoazetidin-4-carboxylat, das gemäss Bezugsbeispiel 2 hergestellt worden ist, gelöst. Der Lösung 25 werden 10 ml 1-molares wässriges Ammoniumchlorid zugesetzt. Unter Rühren bei Raumtemperatur werden 0,5 ml wässriges Ammoniak (25 bis 28%ig) zugesetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden gerührt, worauf 2 ml wässriges Ammoniak weiter zugesetzt werden. Das Gemisch wird 16 Stunden gerührt. Das 30 Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abdestilliert und die hierbei gebildete kristalline Fällung abfiltriert, mit Wasser und Ether in dieser Reihenfolge gewaschen und getrocknet, wobei cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-carbamoyl-2-oxoaze-tidin vom Schmelzpunkt 236-237°C (Zers.) erhalten wird. IRVmaxCm"1: 3400,3300, 3200,1760,1670.
NMR(d6-DMSO, ppm): 4,14 (1H, d, J=6Hz, C4-H), 5,05 (2H, s, PhCH2), 5,08 (1H, d.d, J=6,10Hz, Q-H), 7,36 (5H, s, aromatische Protonen).
Elementaranalyse: CI2Hi3N304 io berechnet: C 54,75%, H 4,98%, N 15,96%
gefunden: C54,93%, H 4,90%, N 15,65%
In der gleichen Weise, wie vorstehend beschrieben, wird die entsprechende trans-Verbindung erhalten.
45 Bezugsbeispiel 166
In 15 ml Ethanol werden 304 mg cis-3-Benzyloxycarbox-amido-4-carbamoyl-2-oxoazetidin suspendiert, worauf304 mg 5%iges Palladium-auf-Kohle zugesetzt werden. Das Gemisch wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 1,5 50 Stunden gerührt. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 6 ml Tetrahydrofuran und 6 ml Wasser gelöst. Unter Kühlen mit Eis werden 534 mg Natriumhy-drogencarbonatzugesetzt. Dieser Lösung werden 686 mg des 55 gemäss Bezugsbeispiel 90 erhaltenen 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-[l-methyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)ethyl-oxyimino]acetylchloridhydrochlorids zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten unter Kühlen mit Eis und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 200 ml Ethylacetat zugesetzt, 60 worauf die Extraktion vorgenommen wird. Die organische Schicht wird zweimal mit wässrigem O, ln-Natriumhydroxid und einmal mit wässrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei cis-3-{2-(2-Chlo-65 roacetamido-4-thiazolyl-2-[l-methyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbo-nyl)ethyloxyimino]acetamido}-4-carbamoyl-2-oxoazetidin (syn-Isomeres) in Form eines schaumigen Produkts vom Schmelzpunkt 144-147 °C erhalten wird.
79
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IR vKBrcra 1 max
NMR(d,
3380, 1760, 1750, 1680.
DMSO, ppm): 1.52(611,5, 2xClij), 4.27(111,d, J=6Hz,C4-H), 4.34(2H,s,C1CH2), 5.32(2H, s,COOCH ) , 5.46(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-II) , 7.41(lH,s,^H) .
In der gleichen Weise, wie vorstehend beschrieben, wird die entsprechende trans-Verbindung erhalten.
Bezugsbeispiel 167 In 80 ml Methylenchlorid werden 4 g des gemäss Bezugsbeispiel 5 erhaltenen cis-3-Benzyloxycarboxamido-l-(2,4-dimeth-oxybenzyl)-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidins gelöst. Während mit Eiswasser gekühlt wird, werden 0,9 ml Chlorosulfonylisocy-anat zugesetzt, worauf das Gemisch 30 Minuten gerührt wird. Nach nochmaliger Zugabe der gleichen Menge Chlorosulfonyli-socyanat, die vorstehend genannt wurde, wird das Gemisch weitere 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zu 60 ml einer wässrigen Lösung von Natriumsulfit (2,8 g) getropft, während mit Eiswasser gekühlt und gerührt wird. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf sich Kristalle abscheiden. Die Kristalle werden durch Zusatz von Methylenchlorid gelöst. Anschliessend wird die Methylenchloridschicht abgenommen, mitwässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert. Der Rückstand wird mit Ether versetzt. Die hierbei gebildeten Kristalle werden abfiltriert, wobei 3,3 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-carba-moyloxymethyl-2-oxoazetidin erhalten werden.
IRvS°'cm-': 3400, 3300, 3200, 1760,1690.
Dieses Produkt wird zu einem Gemisch von 75 ml Acetonitril und 37,5 ml Wasser gegeben. Dem Gemisch werden 6,5 g Kaliumpersulfat und 3,9 g Dikaliumhydrogenphosphat zugesetzt. Das Gemisch wird in strömendem Argon 1 Stunde gerührt, während es bei 95 °C gehalten wird. Nach Abkühlung wird Ethylacetat zugesetzt und die organische Schicht abgenommen, mit wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der Rückstand mit Ether versetzt. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert und durch Säulenchromatographie an Silicagel (90 g Silicagel; Elutionsmittel: Chloroform-Methanol-Ethylacetat (85:10:5)) gereinigt, wobei cis-3-Benzyl-oxycarboxamido-4-carbamoyloxymethyl-2-oxoazetidin in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 205 bis 207 °C erhalten wird.
IRv^'cm-1: 3430, 3300,1760,1700.
NMR(d,r-DMSO, ppm): 6,33 (2H, br.s, NHZ), 7,30 (5H, s, C6H5), 7,80 (1H, d, J=9Hz, Q-NH), 8,16 (1H, br.s, N,-H)-Elementaranalyse: CnH^NjOs berechnet: C 53,23%, H 5,15%, N 14,32%
gefunden: C 53,33%, H 4,90%, N 14,09%
Bezugsbeispiel 168 In einem Gemisch von 30 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser werden 3 g des gemäss Bezugsbeispiel 27 erhaltenen MethyI-trans-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin-4-carb-oxylats gelöst. Während mit Eis gekühlt wird, werden 6 ml (1 Mol) einer wässrigen Ammoniumchloridlösung und dann 4 ml 25- bis 28%iges wässriges Ammoniak zugesetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf Natriumchlorid der restlichen wässrigen Lösung zugesetzt wird; anschliessend wird zweimal mit Chloroform-Ethanol (3:1) extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Magne-siumsuifat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt (180 g Silicagel; Elutionsmittel: Ethylacetat und dann
Ethylacetat-Methanol (8:1)), wobei trans-3-Benzyloxycarbox-amido-4-carbamoyl-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 179-184°C erhalten wird.
IRVmaxCm"1: 3280,1760,1695,1660.
5 NMR(d6-DMSO, ppm): 3,90 (1H, d, J=3Hz, Q-H), 4,42 (1H, d.d, J=3,9Hz, Q-H), 8,04 (1H, d, J=9Hz, C3-NH).
Bezugsbeispiel 169 In 300 ml Methylenchlorid werden 31,0 g frisch destilliertes io Methacroleingelöst, worauf 36,9 g2,4-Dimethoxybenzylamin zugesetzt werden. Dieser Lösung werden 100 g wasserfreies Natriumsulfat und 440 mg p-Toiuolsulfonsäuremonohydrat zugesetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat unter 15 vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 300 ml Methylenchlorid gelöst. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, wird eine Lösung von 24,5 g Triethylamin in 100 ml Methylenchlorid zugetropft. Dann wird eine Lösung von 49,4 g Phthali-midoacetylchlorid in 300 ml Methylenchlorid tropfenweise über 20 eine Zeit von etwa einer Stunde zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wird filtriert, und die unlöslichen Bestandteile werden mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und unter vermindertem Druck auf 0,51 25 eingeengt. Das Konzentrat wird mit 200 ml ln-Salzsäure, 200 ml Wasser, 300 ml 2%igem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (zweimal) und 200 ml Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der 30 Rückstand wird an einer Silicagelsäule chromatographiert (400 g Silicagel; Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat (1:1)), wobei 55,8 g cis-3-Phthalimido-4-isopropenyl-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin als rohes Produkt erhalten werden. Dieses Produkt wird in 500 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 25 g 35 5%igem Palladium-auf-Kohle versetzt. Die Lösung wird in einer Wasserstoffatmosphäre 7 Stunden gerührt, wobei 870 cm3 Wasserstoff aufgenommen werden. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, dreimal mit je 100 ml ln-40 Salzsäure und einmal mit wässrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 47 g eines Rückstandes erhalten werden. Dieser Rückstand wird in 700 ml Ethanol gelöst. Der 45 Lösung werden 47 g 5%iges Palladium-auf-Kohle zugesetzt. Das Gemisch wird in einer Wasserstoffatmosphäre 24 Stunden gerührt, wobei 1900 cm3 Wasserstoff aufgenommen werden. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (400 g 50 Silicagel; Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat (1:1)) und das Lösungsmittel abdestilliert, worauf Ethanol zugesetzt wird. Die so gebildete kristalline Fällung wird abfiltriert, wobei 8,6 g cis-3-Phthalimido-4-isopropyl-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazeti-din erhalten werden. Die Mutterlauge wird eingeengt und der 55 Rückstand in 450 ml Ethanol gelöst. Die katalytische Reduktion wird erneut mit 15 g 5%iger Palladiumkohle duchgeführt, wobei 700 cm3 Wasserstoff aufgenommen werden. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Dies ergibt eine kristalline Fällung, die abfiltriert und mit Ethanol gewaschen wird, 60 wobei eine zusätzliche Ausbeute (5,3 g) des vorstehend genannten 4-Isopropylderivats erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Ethanol werden farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 151-152°C erhalten.
Massenspektrum m/e 408 (M+)
f>5 IRvS01 cm"1: 1760,1715.
Elementaranalyse: QJ^NiO,
berechnet: C 67,63%,' H 5,92%, N 6,86%
gefunden: C 67,53%, H 5,89%, N 6,79%
657610-2
80
Bezugsbeispiel 170 In 170 ml Dimethoxyethan werden 8,5 g cis-3-Phthalimido-4-isopropyl-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin gelöst. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 2,1 ml Methylhy-drazin zugetropft. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur und dann 2 Stunden bei 35-40 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Die vorher abfiltrierten Kristalle werden dem Rückstand zugesetzt, worauf 120 ml Dichloroethan zugesetzt werden und das Gemisch 3 Stunden bei 60-70 °C gerührt wird. Nach der Abkühlung wird dieses Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und mit 50 ml und dann mit 20 ml ln-Salzsäure in dieser Reihenfolge extrahiert. Der Extrakt wird mit Ether gewaschen. Nach Zugabe von 8,4 g Natriumhydrogencarbonat scheidet sich ein Öl ab. Dieses Öl wird mit Chloroform extrahiert, mit wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 10 ml Methylenchlorid gelöst und dann mit 30 ml Propylenoxid versetzt. Dann wird unter Kühlen mit Eis und Rühren eine Lösung von 3,55 g Carbobenzoxychlorid in 10 ml Methylenchlorid zugetropft, wobei sich Kristalle abscheiden. Nach Zugabe von 70 ml Propylenoxid und 30 ml Methylenchlorid wird das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich die vorstehend genannten Kristalle allmählich lösen und schliesslich in 4 Stunden eine klare Lösung gebildet wird. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (250 g Silicagel; Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat (1:1)) und aus Ether kristallisiert, wobei 4,7 g cis-3-Benzyloxycarbox-amido-4-isopropyl-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidinvom Schmelzpunkt 123-125 °C erhalten werden.
IRvS01 cm"1: 3300,1760,1690.
Elementaranalyse: C^H^^Os berechnet: C 66,97%, H 6,84%,- N 6,79%
gefunden: C 66,96%, H 6,83%, N 6,81%
Bezugsbeispiel 171 Zu einem Gemisch von 50 ml Acetonitril und 25 ml Wasser werden 2,06 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-isopropyl-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin, 1,89 g Kaliumpersulfat und 1,13 gDikaliumhydrogenphosphat gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 2 Stunden bei 95 °C am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung wird das Acetonitril unter vermindertem Druck abdestilliert, und nach Zugabe von 50 ml Wasser wird die restliche wässrige Lösung mit200 ml Ethylacetat extrahiert. D er Extrakt wird zweimal mit je 100 ml 2%igem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und einmal mit wässrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml Benzol leicht erwärmt und dann der Abkühlung überlassen. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert und mit Benzol und einer geringen Ethermenge in dieser Reihenfolge gewaschen, wobei l,lgcis-3-Benzyloxycarboxamido-4-isopropyl-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 184-185 °C erhalten werden.
IRvS01 cm"1: 3340,1760,1690.
Elementaranalyse: C14H18N203 berechnet: C 64,10%, H 6,92%, N 10,68 gefunden: C 63,85%, H 6,75%, N 10,47%
Bezugsbeispiel 172 In 30 ml Ethanol wird 1,0 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-isopropyl-2-oxoazetidin suspendiert. Nach Zugabe von 1,0 g 5%igem Palladium-auf-Kohle wird die Suspension 30 Minuten in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 430 mg cis-3-Amino-4-isopropyl-2-oxoazetidin in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 91-93 °C erhalten werden.
IRv^cm"1: 3350-3150, 1735.
NMR(CDC13. ppm): 0,95 (6H,d, J=6H,2xCH3), 1,59 (2H, br.s, NH,), 3,20 (1H, d.d, J=5,9Hz, Q-H), 4,17 (1H, d, J=5Hz, Q-H).
Elementaranalyse: QHPN->0 berechnet: C 56,22%, H 9,44%, N 21,86%
gefunden: C 56,35%, H 9,45%, N 21,38%
Bezugsbeispiel 173 In 100 ml Methylenchlorid werden 3,7 g p-Anisidin gelöst. Nach Zugabe von 4,2 g trans-Cinnamaldehyd und 30 mg wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und mit 60 ml Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt. Unter Kühlen mit Eis und Rühren werden 8,4 ml Triethylamin zugesetzt, worauf eine Lösung von 7 g Phthalimidoacetylchlorid in 50 ml Methylenchlorid zugetropft wird. Das Gemisch wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch mit Wasser und wässrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Das Methylenchlorid wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf 50 ml Chloroform dem Rückstand zugesetzt werden. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus 25 ml Ethylacetat kristallisiert und filtriert, wobei cis-3-Phthal-imido-4-(E)-styryl-l-(p-methoxyphenyl)-2-oxoazetidinvom Schmelzpunkt 202-203 °C erhalten wird.
IR vKBrcm-1: 1740, 1720.
max
NMR(CDC13, ppm): 3.74(3H,s,OCH3), 5.00(lH,d.d,J=5, 7Hz,C4-H), 5.65{lH,d,J=5Hz,C3-H), 6.24 (lH,d.d,J=7,16Hz,H>=), 6.78(lH,d,J=16Hz,
=<Ph).
Elementaranalyse: C16H2oN204 berechnet: C 73,57%, H 4,75%, N 6,60%
gefunden: C 73,56%, H 4,58%, N 6,87%
Bezugsbeispiel 174 In 25 ml Tetrahydrofuran wird 1 g cis-3-Phthalimido-4-(E)-styryl-l-(p-methoxyphenyI)-2-oxoazetidin gelöst, und unter Rühren bei -5° bis -10 °C wird eine Lösung von Ammoniumcer (IV)-nitrat (3 g) in 10 ml Wasser innerhalb von 5 Minuten zugetropft. Das Gemisch wird dann 20 Minuten bei-5 °C gerührt. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die Ethylacetatschicht wird abgenommen, mit wässrigem Natriumsulfit und wässrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Chloroform-Ethylacetat (7:3)) gereinigt und aus Ethylacetat-Ether kristallisiert, wobei cis-3-Phthalimido-4-(E)-styryl-2-oxo-azetidin vom Schmelzpunkt 168-170 °C erhalten wird. IRv^cm"1: 3250,1750,1720.
NMR(CDC13, ppm): 4,68 (1H, d.d, J=5,8Hz, Q-H), 5,57 (1H, d, J=5Hz, Q-H), 6,66 (1H, s, Nj-H).
Elementaranalyse: C19Hi4N203 berechnet: C 71,69%, H 4,43%, N 8,80%
gefunden: C 71,61%, H 4,37%, N 8,55%
Bezugsbeispiel 175 In 6 ml N,N-Dimethylformamid werden 546 mg cis-3-Phthal-imido-4-(E)-styryl-2-oxoazetidin gelöst. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 0,36 ml Triethylamin und
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
81
657610-2
323 mg t-Butyldimethylsilylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten und dann weiter 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die Ethylacetatschicht wird abgenommen, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Sie wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform) und aus Ether kristallisiert, wobei cis-3-Phthalimido-4-(E)-sty-ryl-l-(t-butyldimethylsilyl)-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt 167-168°C erhalten wird.
IRVmaxCm"1:1750,1715.
NMR(CDC13, ppm): 4,58 (1H, m, C4-H), 5,62 (1H, d, J=6Hz, Q-H).
Elementaranalyse: Q5H2sN20,Si berechnet: C 69,41%, H 6,52%, N 6,48%
gefunden: C 69,22%, H 6,46%, N 6,48%
Bezugsbeispiel 176 In 5 ml Dimethoxyethan werden 440 mg cis-3-Phthalimido-4-(E)-styryl-l-(t-butyldimethylsilyl)-2-oxoazetidin gelöst. Nach Zusatz von 0,26 ml Methylhydrazin wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Zusatz von 5 ml Methylenchlorid gelöst und über Nacht stehengelassen. Die Fällung wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel (Elutionsmittel: Chloro-form-Ethylacetat (6:4)) gereinigt, wobei cis-3-Amino-4-(E)-sty-ryl-l-(t-butyldimethylsilyl)-2-oxoazetidin in Form eines Öls erhalten wird. Dieses Öl wird in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 0,2 ml Triethylamin und anschliessend 0,212 g 2-(2-Chloroacetamido-4-thiazoiyI)-2-methoxyiminoacetyIchloridhydrochlorid zugesetzt. Das Gemisch wird unter Kühlen mit Eis 10 Minuten und dann bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, worauf das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt wird. Die Ethylacetatschicht wird abgenommen, mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform-Ethylacetat (7:3)) und aus Ether kristallisiert, wobei cis-[2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-(E)-styryl-l-(t-butyldimethylsilyl)-2-oxoazetidin (syn-Isomeres) vom Schmelzpunkt 228 bis 231 °C (Zers.) erhalten wird.
Tt, KBr -IR v era max nmr(cdci3,
Elemen taranalyse : C(ï)
Berechnet: 53.41 Gefunden: 53.09
: 1725, 1670.
ppm): 3.15 (3H,s,OCH3), 4.20(2H,s,C1CH2>, 4.63(lH,ra,C4-H), 5.50(1H,d.d,J=G,6Hz, C3-H), 7.20(1H,s,SJ1H) , 8.50 (III, d, J=6Hz , C-j-NH) .
C251!32C1N5°4SSi H (%) N(t)
5.74 12.46
5.71 12.47
Toluolsulfonylazid in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft und das Gemisch 1,5 Stunden bei -50 bis -60 °C gerührt. Diesem Gemisch werden 5,1 ml Trimethylsilylchlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. 5 Nach Abkühlung werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser und Ethylacetat ausgeschüttelt. Die Ethylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem io Druck eingeengt. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 2,2-Dimethyl-7-azido-l-aza-3-oxabicyclo[4.2.0]oc-tan-8-on als 1:4-Gemisch der eis- und trans-Isomeren erhalten wird.
15 IRvScm"1: 2100,1750.
NMR(CDC13, ppm): 4,20 (d, J=l,5Hz, trans-Q-H), 4,68 (d, J=5Hz, cis-Q-H).
Durch Kristallisation des vorstehend genannten Gemisches aus Diisopropylether wird selektiv die trans-Verbindung in Form 20 von Kristallen vom Schmelzpunkt 78-80°C erhalten.
Bezugsbeispiel 178 In 30 ml Aceton werden 330 mg trans-2,2-Dimethyl-7-azido-25 l-aza-3-oxabicyclo[4.2.0]octan-8-on gelöst. Während mit Eis gekühlt und gerührt wird, werden 3,3 ml (8n-Lösung) Jones-Reagenz zugesetzt. Das Gemisch wird 2,5 Stunden gerührt, worauf 5 ml Isopropylalkohol zugesetzt werden und das Gemisch weitere 10 Minuten gerührt wird. Die unlöslichen Bestandteile werden mit Hilfe von «Celite» abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Tetrahydrofuran und einer geringen Menge gesättigten wässrigen Natriumchlorids ausgeschüttelt. DieTetrahydrofuranschicht wird abgenommen und dreimal mit Tetrahydrofuran extrahiert. 35 Die Tetrahydrofuranschichten werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und nach Zusatz einer Lösung von Diazomethan in Ether wird das Gemisch stehengelassen. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und der Rückstand mit Wasser und Ethylacetat ausgeschüttelt. Die Ethylacetatschicht wird abgenommen, mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Sie wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei trans-3-Azido-4-methoxy-carbonylmethyl-2-oxoazetidin erhalten wird.
NMR(CDC13, ppm): 2,76 (2H, d, J=6Hz, Q-CH2), 3,70 (3H, s, C02CH3), 3,82 (1H, m, Q-H), 4,36 (1H, Q-H), 6,75 (1H, s, N,-H).
Durch Arbeiten in der gleichen Weise, jedoch ausgehend von einem l:4-cis-trans-Gemisch, wurde die 2-Oxoazetidinverbin-dung in Form eines l:4-cis-trans-Gemisches erhalten. NMR(CDC13, ppm): 4,83 (cis-Q-H).
30
40
45
50
Bezugsbeispiel 177 In einem Stickstoffstrom werden unter Rühren 50 ml trockenes Tetrahydrofuran auf-78 °C gekühlt und dann mit 20 ml einer Lösungvon 15% n-Butyllithium in n-Hexan versetzt. Nachdem 3,66 ml Diisopropylamin zugetropft worden sind, wird das Gemisch 15 Minuten bei-78 °C gerührt. Eine Lösung von 3,1 g 2,2-Dimethyl-l-aza-3-oxabicyclo[4.2.0]octan-8-on in 15 ml trok-kenem Tetrahydrofuran wird zugetropft und das Gemisch 1 Stunde bei -78 °C gerührt. Dann wird eine Lösung von 4,34 g p-
Bezugsbeispiel 179 55 In einem Gemisch von 20 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser werden 800 mg der gemäss Bezugsbeispiel 68 erhaltenen cis-3-Benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin-4-carbonsäure gelöst. Unter Kühlen mit Eis werden 280 mg Natriumhydrogencarbonat zugesetzt. Nach Zusatz von 303 mg o-Methylhydroxyl-60 aminhydrochlorid und 638 mg l-Ethyl-3-(3-dimethylaminopro-pyl)carbodiimidhydrochlorid wird das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 Stunden wird Natriumchlorid zugesetzt und das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat-Ethanol (10:1) extrahiert. Der Extrakt wird mit 3n-Salzsäure, gesättigtem wässrigem <>5 Natriumhydrogencarbonat und wässrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-
657610-2 82
methoxyaminocarbonyI-2-oxoazetidin vom Schmelzpunkt Bezugsbeispiel 183
212-216°C (Zers.) erhalten wird. In einem Gemisch von 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml
IRvmaxcm_I: 3290,1760,1680. Wasser werden 4 g des gemäss Bezugsbeispiel 2 erhaltenen
Methyl-cis-3-benzyloxycarboxamido-2-oxoazetidin-4-carboxy-R ,. . . 1R„ 5 lats gelöst. Unter Kühlen mit Eis werden 1,359 g Natriumborhy-
ezu_,s eispie drid zugesetzt. Das Gemisch wird unter Kühlen mit Eis 1 Stunde
Zu 8 ml trockenem Dimethylsulfoxid werden 5,1 g des gemäss uncj dann bei Raumtemperatur2 Stunden gerührt. Das Tetrahy-Bezugsbeispiel 62 erhaltenen cis-3-Benzyloxycarboxamido-l- drofuran wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der (2,4-dimethoxybenzyl)-4-iodomethyl-2-oxoazetidins, 2,6 g Rückstand wird dreimal mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt
Kaliumcyanid und 50 mg 18-Crown-6 gegeben. Das Gemisch io wjrcj über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter wird 2 Tage bei Raumtemperatur und dann 3 Stunden bei 50 C vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml gerührt, worauf es in 250 ml Ethylacetat gegossen wird. Dieses Ethanol gelöst, und nach Zugabe von 1 g 5%igem Palladium-auf-Reaktionsgemisch wird dreimal mit Wasser und einmal mit Kohle wird das Gemisch 4 Stunden in einer Wasserstoffatmo-
wässrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen, sphäre gerührt. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand 15 Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch von wird durch Säulenchromatographie an Silicagel (400 g Silicagel; 20 ml Wasser und 20 ml Tetrahydrofuran gelöst. Während mit Eis Elutionsmittel: Ethylacetat-Hexan (1:2 und dann 2:1)) gereinigt, gekühlt wird, werden 3,62 g Natriumhydrogencarbonat zuge-wobei cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-cyanomethyl-l-(2,4-di- setzt. Nach Zusatz von 3,41 g p-Nitrobenzyloxycarbonylchlorid methoxybenzyl)-2-oxoazetidin erhalten wird. wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
IRvmJcm ; 3290, 2920, 2240, 1770,1690. 20 Dieses Reaktionsgemisch wird dreimal mit Chloroform extra-
NMR(CDC13, ppm): 2,48 (2H, d, J=6Hz, CH2CN), 3,78 (3H, friert und der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat s, OCH3), 3,80 (3H, s, OCH3), 4,82 (1H, d.d, J=5,8Hz, C3-H). getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem
Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromato-Bezugsbeispiel 181 25 SraP^e an Silicagel gereinigt (160 g Silicagel; Elutionsmittel:
In einem Gemisch von 210 ml Acetonitril und 70 ml Wasser Ethylacetat und dann EthyM werden 1,7g cis-3-BenzyloxyCarboxamido-4-Cyanomethyl-l- (p-NitrobenzyloxycÄ (2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin gelöst. NachZusafövon ^S(îîelï^^CT1S?lbaltB,, "mL 1,68 g Kaliumpersulfat und 1,085 g Dikaliumhydrogenphosphat v^cm . , , .
wird das Gemisch am Rückfluss bei 85-90 °C2,5 Stunden erhitzt. 30 ^mentaranalyse: C12H13N305 DasAcetonitrilwirddannuntervermindertemDruckabdestil-
liert und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt ge n en. ,0, , o, , o wird mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und .
wässrigem Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen, ezugs eispie
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter ver- 35 ^ 40 m* trockenem Tetrahydrofuran werden 2,28 g Natrium-mindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulen- hydrid suspendiert. Unter Kühlen mit Eis wird eine Lösung von Chromatographie an Silicagel (140 g Silicagel; Elutionsmittel: 3 g l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthiol in 40 ml Tetrahydrofuran Ethylacetat-Hexan (1:2 und dann 3:1)) gereinigt, wobei cis-3- zugesetzt. Dann wird eine Lösung von 3,59 g Bromessigsäure in Benzyloxycarboxamido-4-cyanomethyl-2-oxoazetidin vom 80 ml trockenem Ethanol zugesetzt und das Gemisch unter
Schmelzpunkt 113-115°C erhalten wird. 40 Kühlen mit Eis 30 Minuten und dann bei Raumtemperatur
IRv^cm"1:3300,2250,1760,1685. 1 Stunde gerührt. Es wird unter vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser und 100 ml Ether ausgeschüttelt. Die wässrige Schicht wird abgenommen, mit 3n-Salz-Bezugsbeispiel 182 säure angesäuert und zweimal mit Chloroform-Ethanol (3:1)
In dergleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 166 beschrieben, 4S extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde cis-3-{2-(2-Chloroacetamido-4-thiazolyl)-2-[l-methyl-l- getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird, wobei (p-nitrobenzyIoxycarbonyl)ethoxyimino]acetamido}-4-cyano- l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthioessigsäure erhalten wird. methyl-2-oxoazetidin (syn-Isomeres) synthetisiert. IRv^cm"1: 2990,1700.
IRv^cm-1:3360,2980,2250,1740,1680,1600,1520,1345, NMR(CDC13 + ds-DMSO, ppm): 3,82 (3H, s, CH3), 3,98
1140. 50 (2H, s, CH2), 4,10 (1H, s, C02H).

Claims (10)

    657610-2 PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel x „l (I) in der R ein sich von einer organischen Verbindung durch Entfernung eines an eines ihrer Kohlenstoffatome gebundenen Wasserstoffatoms ableitender Rest, R1 eine Aminogruppe, die io gegebenenfalls acyliert oder durch eine von Acyl verschiedene Aminoschutzgruppe geschützt ist, und X Wasserstoff oder Methoxy sind, mit der Massgabe, dass R keine unsubstituierte Alkylgruppe ist, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder ein entsprechender Ester dieser Verbindung. i5
  1. ^1 (
    cht i 3 g - c - cooq
    I
    cm,
    J— N * \ o s03h
    (I)
    ist, worin COOQ9 Carboxyl oder eine veresterte Carboxylgruppe ist, und dass R eine Gruppe der Formel con
    V
    io
    15
    in der R ein sich von einer organischen Verbindung durch Entfernung eines an eines ihrer Kohlenstoffatome gebundenen Wasserstoffatoms ableitender Rest, R1 eine Aminogruppe und X Wasserstoff oder Methoxy ist, mit der Massgabe, dass R keine unsubstituierte Alkylgruppe ist, oder eines Salzes oder Esters dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel x.
    25
    30
    ist, in der Q3 und Q4, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder eine C^-Alkylgruppe stehen.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass der sich von einer organischen Verbindung ableitende Rest eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkenyl-,
    Aryl- oder heterocyclische Gruppe ist, die durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann. 2o
  3. 3
    657610-2
    ist, in der Q7 eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe und Q8 ein niederes Alkyl, ein niederes Alkenyl, eine Gruppe -CH2COOQ9 oder eine Gruppe
    10. Verfahren zur Herstellung einer Vebrindung der Formel
    R-
    „3
    55
    -con
    /
    ist, in der Q3 und Q4, die gleich oder verschieden sein können, jeweilsfür A Wasserstoff, B) Alkyl*, C) Alkoxy, D) Amino, E) Aralkyl*, F) Aryl*, G) eine heterocyclische Gruppe*, H) Sulfo, I) Alkylsulfonyl, J) Aralkyl*-sulfonyl, K) Aryl*-sulfonyl, L)
    worin R9 eine Gruppe h^-c-II n
    3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
    dass die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass der sich von einer organischen Verbindung ableitende Rest 25 von einer Alkylgruppe verschieden ist.
  5. 5 „12 o-r worin Rn Alkyl*, eine heterocyclische Gruppe* oder Phenyl* und R12 Wasserstoff, ein niederes Alkyl oder eine Gruppe -R13-R14 ist, worin R13 ein niederes Alkylen oder Alkenylen und R14 Phenyl*, Carboxyl oder dessen Ester oder Mono- oder Di(niede-res Alkyl)amino ist, und R10 eine direkte Bindung oder eine Gruppe
    -co-nh-ch-J.15
    ist, worin R15 ein niederes Alkyl, Phenyl* oderThiazolyl* ist, R) eine Gruppe der Formel
    17
    r
    (/ \>-ch - co -
    i16
    worin R16Hydroxy, Hydroxysulfonyloxy, Carboxy, Ureido*, Sulfamoyl*, Sulfo, Phenoxycarbonyl* oderFormyloxy und R17 Wasserstoff, ein niederes Alkyl, ein niederes Alkoxy, Halogen, Nitro oder Hydroxy ist, S) eine Gruppe der Formel rI8_r'9_ch2-CO-
    worin RIS Cyano, Phenyl*, Phenoxy*, ein niederes Alkyl*, Alkenylen* oder eine heterocyclische Gruppe* und R19 eine direkte Bindung oder-S-ist, T-l) Q3 und Q4 zusammen Phtha-loyl, T-2) p-Nitrobenzoyl, T-3) p-tert.-Butylbenzoyl, TJ-1) For-myl, U-2) Monochloracetyl, U-3) Dichloracetyl, U-4) Trichlor-acetyl, U-5) Trifluoracetyl, U-6) Maleyl, U-7) Succinyl, V-l) 2-Cyanoethoxycarbonyl, V-2) ß,ß, ß-Trichlorethoxycarbonyl, V-3) ß-Trimethylsilylethoxycarbonyl, V-4) ß-Methylsulfonyleth-oxycarbonyl, V-5) Methoxymethyloxycarbonyl, V-6) Acetylme-thyloxycarbonyl, V-7) Isobornyloxycarbonyl oder W) eine Nicht-Acyl-Aminoschutzgruppe stehen und die mit «*» bezeichneten Gruppen mit einem oder mehreren Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, substituiert sein können.
    5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass der sich von einer organischen Verbindung ableitende Rest eine Alkenyl*-Gruppe, eine Aryl*-Gruppe oder eine Gruppe der
    Formel
    (CH2'n- R
    L 3'
    Alkoxycarbonyl, M) Aralkyl*-oxycarbonyl, N) Aryl*-oxycarbo-nyl, O) eine Gruppe der Formel
    R5 - CO -
    worin R5 ein niederes Alkyl oder eine heterocyclische Gruppe ist, P) eine Gruppe der Formel r6 - nh - ch - co -
    worin R6 Wasserstoff, ein Aminosäure-Rest, eine Amino-Schutzgruppe oder eine Gruppe R8-(CH2)nrCO-, worin R8 eine heterocyclische Gruppe* und n! eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und R7 eine niedere Alkyl-, Phenyl*-, Heterocyclus*-carbonyl-amino oder eine heterocyclische Gruppe ist, Q) eine Gruppe der Formel
    R9 - R10 - CO -
    30
    ist, in der n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, R2' und R3', die gleich 35 oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder Alkyl stehen oder R2' und R3' zusammengenommen für Oxo stehen, R4' Wasserstoff, Alkyl, Aryl*, Halogen, Cyano, Hydroxyl, Alkoxy, Aralkyl*-oxy, Acyloxy, Carbamoyloxy, Alkylsulfonyloxy, Sul-fooxy, Amino, Azido, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbo- 40 nylalkyloxy, Alkylthio, Heterocyclus*-thio oder eine quaternäre Ammonium*-Gruppe ist, und worin die mit «*» bezeichneten Gruppen mit einem oder mehreren Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, substituiert sein können, die Aminogruppe substituiert sein kann durch eine Acyl-, Alkyl-, 43 Alkoxy-, Hydroxyalkyl-, Aralkyl*-, Aryl*-, heterocyclische*, Sulfo-, Alkylsulfonyl-, Aralkyl*-sulfonyl oder Aryl*-sulfonyl-gruppe, worin die mit «*» bezeichneten Gruppen wie oben definiert sind, oder die Aminogruppe zusammen mit einem solchen Substituenten eine cyclische Aminogruppe bilden kann 50 oder die Aminogruppe durch eine von Acyl verschiedene Aminoschutzgruppe geschützt sein kann und die Carboxylgruppe geschützt sein kann, wobei die Definitionen für R2', R3' und R4' der Bedingung unterliegen, dass, wenn R2' und R3' beide Wasserstoff sind, R4' nicht Wasserstoff oder eine geradkettige Alkylgruppe ist, oder wenn einer der Substituenten R2' und R3' Wasserstoff und der andere eine geradkettige Alkylgruppe und n gleich Null ist, R4' nicht Wasserstoff ist.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass der sich von einer organischen Verbindung ableitende Rest 60 eine Gruppe der Formel
  7. 7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Gruppe der Formel fi5
    Yi n ü_c -
    CONH ■
  8. 8. Als Verbindungen nach Anspruch 1: Trans-3-[2-(2-jAmino-4-thiazolyl)-2-(l-methyl-l-carboxy-
    ethyloxyimino)acçtamido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l- 20 sulfonsäure (syn-Isomer),
    Cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-allyloxyiminoacetamido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonsäure (syn-Isomer),
    Cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazoIyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-ethoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonsäure (syn-Isomer), Cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-carboxymethoxyimino-acetamido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonsäure (syn-Isomer),
    Cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(l-methyl-l-carboxyethyl-oxyimino)acetamido]-4-methoxycarbonyl-2-oxoazetidin-l-sul-fonsäure (syn-Isomer),
    Cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(l-methyl-l-carboxyethyl-oxyimino)acetamido]-4-carbamoyl-2-oxoazetidin-l-sulfonsäure (syn-Isomer),
    Trans-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(l-methyl-l-carboxy-ethyloxyimino)acetamido]-4-carbamoyl-2-oxoazetidin-l-sulfon-säure (syn-Isomer),
    Cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-carbamoyloxymethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonsäure (syn-Isomer),
    Cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(l-methyl-l-carboxyethyl-oxyimino)acetamido]-4-acetamidomethyl-2-oxoazetidin-l-sul-fonsäure (syn-Isomer) oder
    Cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(l-methyl-l-carboxyethyl-oxyimino)-acetamido]-4-carbamoyloxymethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonsäure (syn-Isomer).
  9. 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel x. R
    ~T
    (in)
    nh in der R und X jeweils die im Vorstehenden definierten Bedeutungen haben und R1 eine Aminogruppe, die acyliert oder durch eine von Acyl verschiedene Aminoschutzgruppe geschützt ist, bedeutet, oder ein Salz oder Ester dieser Verbindung sulfoniert und anschliessend die Acylgruppe oder die von Acyl verschiedene Aminoschutzgruppe entfernt wird.
    11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    (i')
    so3"
    35
    40
    in der R ein sich von einer organischen Verbindung durch Entfernung eines an eines ihrer Kohlernstoffatome gebundenen Wasserstoffatoms ableitender Rest, X Wasserstoff oder Methoxy und R1' Acylamino ist, mit der Massgabe, dass R keine unsubstituierte Alkylgruppe ist, oder eines Salzes oder Esters dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel v p h2n
    (III)
    s03h
    À—f
    45 in der R und X die im Vorstehenden definierten Bedeutungen haben, oder ein Salz oder Ester dieser Verbindung acyliert wird.
    12. Antimikrobielle Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel
    U
    m»
    x r
    R1-^ C
    so3H
    .K
    (i)
    in der R ein sich von einer organischen Verbindung durch Entfernung eines an eines ihrer Kohlenstoffatome gebundenen Wasserstoffatoms ableitender Rest, R1 eine Aminogruppe, die gegebenenfalls acyliert oder durch eine von Acyl verschiedene Aminoschutzgruppe geschützt ist, und X Wasserstoff oder Methoxy ist, mit der Massgabe, dass R keine unsubstituierte Alkylgruppe ist, oder eines Salzes oder Esters dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel sooh
    60
    0
    nh
    (II)
    in der die Symbole jeweils die im Vorstehenden definierten Bedeutungen haben, oder ein Salz oder Ester dieser Verbindung sulfoniert wird.
    in der R ein sich von einer organischen Verbindung durch 55 Entfernung eines an eines ihrer Kohlenstoffatome gebundenen Wasserstoffatoms ableitender Rest, R1 eine Aminogruppe, die gegebenenfalls acyliert oder durch eine von Acyl verschiedene Aminoschutzgruppe geschützt ist, und X Wasserstoff oder Methoxy ist, mit der Massgabe, dass R keine unsubstituierte Alkylgruppe ist, oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Esters dieser Verbindung zusammen mit einer oder mehreren geeigneten Trägersubstanzen.
    13. Antimikrobielle Zusammensetzung, enthaltend als ß-Lactamase-Inhibitor eine wirksame Menge einer Verbindung der 65 Formel x r
    ■'Ì3
    SOjH
    657610-2
    in der R ein sich von einer organischen Verbindung durch Entfernung eines an eines ihrer Kohlenstoffatome gebundenen Wasserstoffatoms ableitender Rest, R1 eine Aminogruppe, die gegebenenfalls acyliert oder durch eine von Acyl verschiedene Aminoschutzgruppe geschützt sein kann, und X Wasserstoff oder Methoxy ist, oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Esters dieser Verbindung in Kombination mit einem oder mehreren Antibiotika vom ß-Lactam-Typ zusammen mit einer oder mehreren geeigneten Trägersubstanzen.
  10. 10
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