JPS63126873A - ４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン - Google Patents
４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オンInfo
- Publication number
- JPS63126873A JPS63126873A JP62190516A JP19051687A JPS63126873A JP S63126873 A JPS63126873 A JP S63126873A JP 62190516 A JP62190516 A JP 62190516A JP 19051687 A JP19051687 A JP 19051687A JP S63126873 A JPS63126873 A JP S63126873A
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- JP
- Japan
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- compounds
- dioxolen
- methyl
- bromomethyl
- formula
- Prior art date
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-
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は医薬品のプロドラッグ用修飾剤として有用な新
規４−ブロモメチル−５−メチル−１゜３−ジオキソレ
ン−２−オンに関する。
規４−ブロモメチル−５−メチル−１゜３−ジオキソレ
ン−２−オンに関する。
医薬品の中には、高い薬理活性を有しながら、化学的な
不安定性や生物学的利用率（パイオアベラビリティ−）
の不良等のために、医薬品としての有用性を充分に発揮
し得ないものがあり、又このような欠点を改善する方法
の１つとして化学的修飾によるプロドラッグがある。
不安定性や生物学的利用率（パイオアベラビリティ−）
の不良等のために、医薬品としての有用性を充分に発揮
し得ないものがあり、又このような欠点を改善する方法
の１つとして化学的修飾によるプロドラッグがある。
例えば腸管吸収率の低い薬物を化学的に部分修飾して腸
管吸収を高め、生体内で化学的・生物学本来の薬理活性
を発現させるやり方である。
管吸収を高め、生体内で化学的・生物学本来の薬理活性
を発現させるやり方である。
従来から、この目的のために種々の修飾基が提案されて
いるが、それらを用いたプロドラッグの化学的安定性、
生体内での元の薬物への復元性、あるいは修飾基がもた
らす副作用等の点で未だ満足の域に達していない。
いるが、それらを用いたプロドラッグの化学的安定性、
生体内での元の薬物への復元性、あるいは修飾基がもた
らす副作用等の点で未だ満足の域に達していない。
本発明は、特に医薬品のプロドラッグ用の修飾剤として
有用かつ新規な下記式で示される４−ブロモメチル−５
−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オンを提供する
ものである。
有用かつ新規な下記式で示される４−ブロモメチル−５
−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オンを提供する
ものである。
この４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソ
レン−２−オンは、カルボン酸類、チオカルボン酸類、
フェノール票等と容易に反応して対応するエステル型化
合物およびエーテル型化合物を生成するが、これらエス
テル型化合物およびエーテル型化合物は中性および酸性
媒質中で安定であり、又通常の化学反応におけるアルカ
リ加水分解条件下では容易に加水分解されるにかかわら
ず、腸液に相当するアルカリ性媒質中では比較的に安定
であって、しかも生体内酵素の存在下では容易に加水分
解されて元の化合物に復元する。
レン−２−オンは、カルボン酸類、チオカルボン酸類、
フェノール票等と容易に反応して対応するエステル型化
合物およびエーテル型化合物を生成するが、これらエス
テル型化合物およびエーテル型化合物は中性および酸性
媒質中で安定であり、又通常の化学反応におけるアルカ
リ加水分解条件下では容易に加水分解されるにかかわら
ず、腸液に相当するアルカリ性媒質中では比較的に安定
であって、しかも生体内酵素の存在下では容易に加水分
解されて元の化合物に復元する。
例えば、カルボン酸基を持つペニシリン類と上記式で示
される４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキ
ソレン−２−オンを反応させると対応するエステルが生
成し、このエステルは胃液および腸液内では安定であっ
て、腸管から容易に吸収されると共に生体内で容易に加
水分解されて元のペニシリンに復元する。このように上
記式で示される４−ブロモメチル−５−メチル−１，３
−ジオキソレン−２−オンは特に医薬品のプロドラッグ
用修飾剤として有用である。なお、カルボン酸類および
フェノール類と本発明の４−ブロモメチル−５−メチル
−１，３−ジオキソレン−２＝オンから導かれるエステ
ル類およびエーテル類は、前述のとおり中性媒質および
酸性媒質中で安定であるが、通常のアルカリ加水分解条
件下では容易に加水分解を受けるので、本発明の４−ブ
ロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−
オンは化学反応における保護基の導入試薬としても有用
である。
される４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキ
ソレン−２−オンを反応させると対応するエステルが生
成し、このエステルは胃液および腸液内では安定であっ
て、腸管から容易に吸収されると共に生体内で容易に加
水分解されて元のペニシリンに復元する。このように上
記式で示される４−ブロモメチル−５−メチル−１，３
−ジオキソレン−２−オンは特に医薬品のプロドラッグ
用修飾剤として有用である。なお、カルボン酸類および
フェノール類と本発明の４−ブロモメチル−５−メチル
−１，３−ジオキソレン−２＝オンから導かれるエステ
ル類およびエーテル類は、前述のとおり中性媒質および
酸性媒質中で安定であるが、通常のアルカリ加水分解条
件下では容易に加水分解を受けるので、本発明の４−ブ
ロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−
オンは化学反応における保護基の導入試薬としても有用
である。
以下に本発明の有用性を示す実験データーを挙げる。
［経口投与時の血中濃度］
１、供試化合物
Ａ アンピシリン（５−メチル−２−オキソ−１゜３−
ジオキソレン−４−イル）メチルエステル塩酸塩（後述
の参考例１に従ってアンピシリン三水和物と４−ブロモ
メチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン
とから合成した。） Ｂ アンピシリンフタリジルエステル塩酸塩（公知のア
ンピシリンエステル、対照化合物）Ｃアンピシリン三水
和物（対照化合物）２、試験方法 一夜絶食した４週令マウス（ｄｄＹ系、体重的２０２、
一群５匹）にアンピシリン換算５０．０ｍｇ ／ ｋｇ
相当の供試化合物（アンピシリン換算で濃度５ ｗｎｉ
／ ｍｌの水溶液約０．２ｍｊｌ＞を経口投与し、経
時的に採血して血清中のアンピシリン濃度をバイオアッ
セイ法によって測定し、各供試化合物の血清中アンピシ
リン濃度の相対比を求めた。
ジオキソレン−４−イル）メチルエステル塩酸塩（後述
の参考例１に従ってアンピシリン三水和物と４−ブロモ
メチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン
とから合成した。） Ｂ アンピシリンフタリジルエステル塩酸塩（公知のア
ンピシリンエステル、対照化合物）Ｃアンピシリン三水
和物（対照化合物）２、試験方法 一夜絶食した４週令マウス（ｄｄＹ系、体重的２０２、
一群５匹）にアンピシリン換算５０．０ｍｇ ／ ｋｇ
相当の供試化合物（アンピシリン換算で濃度５ ｗｎｉ
／ ｍｌの水溶液約０．２ｍｊｌ＞を経口投与し、経
時的に採血して血清中のアンピシリン濃度をバイオアッ
セイ法によって測定し、各供試化合物の血清中アンピシ
リン濃度の相対比を求めた。
３、結果
第 １ 表
第１表から明らかなように、本発明の化合物から誘導さ
れたアンピシリンエステル（Ａ）は、容易に吸収されて
生体内で元のアンピシリンに復元するが、アンピシリン
（Ｃ）および公知のアンピシリンエステル（Ｂ）に比し
長時間にわたり高い［酸性媒質（人口胃液に該当）中で
の加水分解］１、供試化合物 前記ＡおよびＢ ２、試験方法 １０１００Ｏの水中に食塩２．Ｏｇ、１０％塩酸２４
ｍｌ、ペプシン３．２ｇを含む酸性媒質（ｐＨ１，２）
に供試化合物を溶解し、３７℃で振盪しつつ経時的にサ
ンプリングして逆相分配カラムを用いた高速液体クロマ
ト法により、各供試化合物のピーク高の減少からその加
水分解率を求めた。
れたアンピシリンエステル（Ａ）は、容易に吸収されて
生体内で元のアンピシリンに復元するが、アンピシリン
（Ｃ）および公知のアンピシリンエステル（Ｂ）に比し
長時間にわたり高い［酸性媒質（人口胃液に該当）中で
の加水分解］１、供試化合物 前記ＡおよびＢ ２、試験方法 １０１００Ｏの水中に食塩２．Ｏｇ、１０％塩酸２４
ｍｌ、ペプシン３．２ｇを含む酸性媒質（ｐＨ１，２）
に供試化合物を溶解し、３７℃で振盪しつつ経時的にサ
ンプリングして逆相分配カラムを用いた高速液体クロマ
ト法により、各供試化合物のピーク高の減少からその加
水分解率を求めた。
３、結果
第 ２ 表
第２表に示すとおり、酸性媒質中ではＡはＢに比しＷ−
に安定である。
に安定である。
［塩基性媒質（人口腸液に該当）中での加水分解］１、
供試化合物 前記ＡおよびＢ ２．試験方法 １０００−の水中に燐酸二ナトリウム３５．８２．１０
％塩酸６．０ａＮ、パンクレアチン２．８２を含む塩基
性媒質（ｐＨ７，５）中に供試化合物を溶解し、前記の
酸性媒質の場合と同様にして、各供試化合物の加水分解
率を求めた。
供試化合物 前記ＡおよびＢ ２．試験方法 １０００−の水中に燐酸二ナトリウム３５．８２．１０
％塩酸６．０ａＮ、パンクレアチン２．８２を含む塩基
性媒質（ｐＨ７，５）中に供試化合物を溶解し、前記の
酸性媒質の場合と同様にして、各供試化合物の加水分解
率を求めた。
３、結果
第３表
第３表に示すように、塩基性媒質中ではＡはＢに比し安
定である。
定である。
［その他］
前記Ａの毒性（Ｌ Ｄ ｓ。）をマウス（４週令ｄｄＹ
系）を用いて調べた結果は次のとおりである。
系）を用いて調べた結果は次のとおりである。
経口投与＞５，０００ｍｇ／ｋｇ、腹腔的投与１．４３
０ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与５５７ｍｇ／ｋｇ。
０ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与５５７ｍｇ／ｋｇ。
以上のとおり本発明の４−ブロモメチル−５−メチル−
１，３−ジオキソレン−２−オンは医薬のプロドラッグ
用修飾剤として極めて有用であるが、かかる有用性は従
来の知見からは全く予測し得ないところである。すなわ
ち、本発明の化合物の前駆物質である４、５−ジメチル
−１，３−ジオキソレン−２−オンがテトラヘドロン・
レタース、１９７２年、１７０１〜１７０４頁に開示さ
れているが、それらから導かれる本発明の化合物につい
ては何等の記載もない、又、ジービツヒズ・アンナレン
・デル・ヘミ−１１９７７年、２７〜３２頁には、４，
５−ジメチル−１，３−ジオキソレン−２−オンをブロ
ム化することにより、重合体製造用中間原料である４、
５−ビス（ブロモメチル）−１，３−ジオキソレン−２
−オンが得られる旨記載されている。しかし該文献中に
は本発明の化合物およびその製法に関して具体的な記載
がないし、又、その用途に関しても何らの示唆もない。
１，３−ジオキソレン−２−オンは医薬のプロドラッグ
用修飾剤として極めて有用であるが、かかる有用性は従
来の知見からは全く予測し得ないところである。すなわ
ち、本発明の化合物の前駆物質である４、５−ジメチル
−１，３−ジオキソレン−２−オンがテトラヘドロン・
レタース、１９７２年、１７０１〜１７０４頁に開示さ
れているが、それらから導かれる本発明の化合物につい
ては何等の記載もない、又、ジービツヒズ・アンナレン
・デル・ヘミ−１１９７７年、２７〜３２頁には、４，
５−ジメチル−１，３−ジオキソレン−２−オンをブロ
ム化することにより、重合体製造用中間原料である４、
５−ビス（ブロモメチル）−１，３−ジオキソレン−２
−オンが得られる旨記載されている。しかし該文献中に
は本発明の化合物およびその製法に関して具体的な記載
がないし、又、その用途に関しても何らの示唆もない。
本発明の４−ブロモメチル−５−メチル−１゜３−ジオ
キソレン−２−オンは、４．５−ジメチル−１，３−ジ
オキソレン−２−オンに、室温もしくは一般には加熱条
件下のラジカル発生条件下で、０．８〜１．２モル通常
等モル量ないしは過剰（１６０〜１．２倍モル）の臭素
化剤を反応させることによって得られる。
キソレン−２−オンは、４．５−ジメチル−１，３−ジ
オキソレン−２−オンに、室温もしくは一般には加熱条
件下のラジカル発生条件下で、０．８〜１．２モル通常
等モル量ないしは過剰（１６０〜１．２倍モル）の臭素
化剤を反応させることによって得られる。
出発原料である４、ら−ジメチル−１，３−ジオキソレ
ン−２−オンは、前述のテトラヘドロン・レターズ、１
９７２年、１７０１〜１７０４頁に開示されている公知
の方法に従って合成することができる。
ン−２−オンは、前述のテトラヘドロン・レターズ、１
９７２年、１７０１〜１７０４頁に開示されている公知
の方法に従って合成することができる。
臭素化剤としては、例えば臭素、Ｎ−ブロモフタル酸イ
ミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、等がある。出発原料
である４、５−ジメチル−１，３−ジオキソレン−２−
オンと臭素化剤との反応を進めるために、反応中葉外線
を照射するに〜、或は反−一清ｊ−ｅ −−’
−＋Ｐ＊〆し＋ １ ノ １ノ イＡ−ｔ＋ −Ｌ
Ｉ＋ ＋１過酸化ベンゾイルのようなラジカル化剤
を用いることが好ましい０反応溶媒は、原料の性質等に
応じて適当なものが選択され、例えば塩化メチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、四塩化エチレン、ベンゼン等
が挙げられる。
ミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、等がある。出発原料
である４、５−ジメチル−１，３−ジオキソレン−２−
オンと臭素化剤との反応を進めるために、反応中葉外線
を照射するに〜、或は反−一清ｊ−ｅ −−’
−＋Ｐ＊〆し＋ １ ノ １ノ イＡ−ｔ＋ −Ｌ
Ｉ＋ ＋１過酸化ベンゾイルのようなラジカル化剤
を用いることが好ましい０反応溶媒は、原料の性質等に
応じて適当なものが選択され、例えば塩化メチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、四塩化エチレン、ベンゼン等
が挙げられる。
以下実施例および参考例を挙げて本発明を具体的に説明
する。
する。
実施例１
４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン
−２−オンの製造 ４．５−ジメチル−１，３−ジオキソレン−２−オン（
テトラヘドロン・レターズ、１９７２年、１７０１〜１
７０４頁に従って合成した）３，４２２を四塩化炭素１
５０−に溶解し、これに５゜３４２のＮ−ブロモコハク
酸イミドおよび触媒址のα、α′−アゾビスイソブチロ
ニトリルを加え、１５分間加熱還流した１反応液を半量
まで濃縮し不溶物を枦去した後、炉液を濃縮した。シラ
ツブ状の残渣を減圧蒸留し無色液体、沸点１１５〜１２
０℃／ ５ ｍ ｍ Ｈｇの目的物４．２＆（収率７３
％）を得た。
−２−オンの製造 ４．５−ジメチル−１，３−ジオキソレン−２−オン（
テトラヘドロン・レターズ、１９７２年、１７０１〜１
７０４頁に従って合成した）３，４２２を四塩化炭素１
５０−に溶解し、これに５゜３４２のＮ−ブロモコハク
酸イミドおよび触媒址のα、α′−アゾビスイソブチロ
ニトリルを加え、１５分間加熱還流した１反応液を半量
まで濃縮し不溶物を枦去した後、炉液を濃縮した。シラ
ツブ状の残渣を減圧蒸留し無色液体、沸点１１５〜１２
０℃／ ５ ｍ ｍ Ｈｇの目的物４．２＆（収率７３
％）を得た。
元素分析（％）、分子式Ｃ５ＨｓＢｒＯｓ：理論値Ｃ１
３１，１２：Ｈ１２，６１：Ｂｒ、４１，４０゜実験値
Ｃ１３１，３０：Ｈ５２，４９：Ｂｒ、４１．３１゜ ＩＲに−ト、ｖｃｍ−’＞ ： １８２５付近（カルボ
ニル） ＮＭＲ（ＣＣＮ、）δ（ＰＰｍ）：２．１０（ＣＨ３、
ｓ）、４．１０ （ＣＨ２Ｂｒ、ｓ）参考例１ アンピシリン三水和物５００ｍｇをジメチルホルムアミ
ド６ｍｌに分散させ、これに重炭酸カリウム１２６ｍｇ
を加えて０℃に冷却し、更にベンズアルデヒド０．２５
ｍ１を加えて０℃で２．５時間撹拌した。次に重炭酸カ
リウム１２５麟８と４−ブロモメチル−５−メチル−１
，３−ジオキソレン−２−オン２５０ｍｇを加え更に０
℃で３時間撹拌した。
３１，１２：Ｈ１２，６１：Ｂｒ、４１，４０゜実験値
Ｃ１３１，３０：Ｈ５２，４９：Ｂｒ、４１．３１゜ ＩＲに−ト、ｖｃｍ−’＞ ： １８２５付近（カルボ
ニル） ＮＭＲ（ＣＣＮ、）δ（ＰＰｍ）：２．１０（ＣＨ３、
ｓ）、４．１０ （ＣＨ２Ｂｒ、ｓ）参考例１ アンピシリン三水和物５００ｍｇをジメチルホルムアミ
ド６ｍｌに分散させ、これに重炭酸カリウム１２６ｍｇ
を加えて０℃に冷却し、更にベンズアルデヒド０．２５
ｍ１を加えて０℃で２．５時間撹拌した。次に重炭酸カ
リウム１２５麟８と４−ブロモメチル−５−メチル−１
，３−ジオキソレン−２−オン２５０ｍｇを加え更に０
℃で３時間撹拌した。
反応終了後、反応液を氷水中に注ぎ込み、析出する固型
物を酢酸エチル３０ｍ１で抽出し、有機層を水２０＠ｅ
で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、酢
酸エチルを減圧上留去し黄色シラツブを得た。
物を酢酸エチル３０ｍ１で抽出し、有機層を水２０＠ｅ
で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、酢
酸エチルを減圧上留去し黄色シラツブを得た。
上記の様にして得られたシラツブ状残渣をアセトニトリ
ル４社に溶解し希塩酸でｐＨ２，０に調整し０℃で３０
分間撹拌した。これに水１０ｍ１を加え減圧下アセトニ
トリルを留去し、水層を酢酸エチルでくりかえし洗浄し
た後食塩を飽和させ析出する油状物質を塩化メチレン５
０ｍ１で抽出し、飽和食塩水で洗浄した。塩化メチレン
溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後半量まで濃縮し
、イソプロピルアルコール３０ｍ１を加え再び減圧濃縮
すると淡黄色固体が得られた。
ル４社に溶解し希塩酸でｐＨ２，０に調整し０℃で３０
分間撹拌した。これに水１０ｍ１を加え減圧下アセトニ
トリルを留去し、水層を酢酸エチルでくりかえし洗浄し
た後食塩を飽和させ析出する油状物質を塩化メチレン５
０ｍ１で抽出し、飽和食塩水で洗浄した。塩化メチレン
溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後半量まで濃縮し
、イソプロピルアルコール３０ｍ１を加え再び減圧濃縮
すると淡黄色固体が得られた。
この固体をＦＭしイソプロピルアルコール、エーテルで
洗浄しアンピシリン（５−メチル−２−オキソ−１，３
−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル塩酸塩を得
た。
洗浄しアンピシリン（５−メチル−２−オキソ−１，３
−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル塩酸塩を得
た。
収量５０．６％、無色無定型固体。
融点１４１℃より着色し始め１４５℃で発泡する。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｌ／Ｃ１１−’） ： １８２５．１７
８５．１７５０．１６９０（カルボニル） 元素分析（Ｃ２１Ｈ２３Ｎ ３０７ Ｓ−ＨＣ１・Ｈ２
Ｏ）、計算値：Ｃ１４８，８：Ｈ２Ｓ、０８：Ｎ、８．
１４、Ｓ、６．２１．実験値：Ｃ，４８，５１： Ｈ２
Ｓ。
８５．１７５０．１６９０（カルボニル） 元素分析（Ｃ２１Ｈ２３Ｎ ３０７ Ｓ−ＨＣ１・Ｈ２
Ｏ）、計算値：Ｃ１４８，８：Ｈ２Ｓ、０８：Ｎ、８．
１４、Ｓ、６．２１．実験値：Ｃ，４８，５１： Ｈ２
Ｓ。
１５：Ｎ、８．０２、Ｓ、６．４４゜
このアンピシリン（５−メチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４−イル）メチルエステル塩酸塩を４０
％マウス血液中で３７℃に１５分間インキュベートした
のちバイオオートダラムを行ったところ完全にアンピシ
リンに変化していた。
ジオキソレン−４−イル）メチルエステル塩酸塩を４０
％マウス血液中で３７℃に１５分間インキュベートした
のちバイオオートダラムを行ったところ完全にアンピシ
リンに変化していた。
ほか２名
Claims (1)
- ４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン
−２−オン。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62190516A JPS63126873A (ja) | 1987-07-31 | 1987-07-31 | ４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62190516A JPS63126873A (ja) | 1987-07-31 | 1987-07-31 | ４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58013077A Division JPS58150597A (ja) | 1983-01-29 | 1983-01-29 | バイオアベラビリテイの改良された医薬品の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63126873A true JPS63126873A (ja) | 1988-05-30 |
| JPH0368029B2 JPH0368029B2 (ja) | 1991-10-25 |
Family
ID=16259391
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62190516A Granted JPS63126873A (ja) | 1987-07-31 | 1987-07-31 | ４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63126873A (ja) |
-
1987
- 1987-07-31 JP JP62190516A patent/JPS63126873A/ja active Granted
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| LIEBIGS ANN CHEM=1977 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0368029B2 (ja) | 1991-10-25 |
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