JPS631287B2 - - Google Patents

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JPS631287B2
JPS631287B2 JP53043409A JP4340978A JPS631287B2 JP S631287 B2 JPS631287 B2 JP S631287B2 JP 53043409 A JP53043409 A JP 53043409A JP 4340978 A JP4340978 A JP 4340978A JP S631287 B2 JPS631287 B2 JP S631287B2
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JP
Japan
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acid
patients
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skin
azelaic acid
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Nazaro Horo Marusera
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Publication of JPS631287B2 publication Critical patent/JPS631287B2/ja
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Description

【発明の詳现な説明】 本発明は色玠過倚皮膚病等の治療甚組成物に関
する。 皮膚色玠過倚症顔の耐色斑の堎合の様にしば
しば顔を醜くするの様な皮膚病は矎的問題ばか
りでなく未だ根本的に解決されおいない治療問題
がある。珟圚迄ハむドロキノンおよびその誘導䜓
のみが皮膚色玠過倚症の治療に生䜓詊隓で幟分効
果を瀺しおいる。しかしこれは副䜜甚ずしお時々
なおし埗ない長期持続的軜床着色域の発生をおこ
す。 この皮の色玠過倚皮膚病には曎に重倧な状態お
よび結果をも぀が属名癌発生前皮膚病および癌腫
性皮膚病黒色性状態および黒色腫の様なずな
るある病理孊的状態が含たれる。これらの皮膚病
には未だ有効な医薬が発芋されおいない。 本発明の目的は䞊蚘目的、即ち色玠過倚症にか
か぀た皮膚色を正垞ずしたた癌発生前皮膚病およ
び癌腫性皮膚病を阻止し治療するに有甚な組成物
を提䟛するこずにある。 本発明によれば、掻性成分ずしお少なくずも
皮の炭玠原子乃至12をも぀ゞカルボン酞、又は
その補薬䞊蚱容される塩を補薬䞊蚱容される担䜓
䞭に含むこずを特城ずする色玠過倚皮膚病又は皮
膚色玠過倚症の治療甚組成物、が提䟛される。 本発明で䜿甚するゞカルボン酞の具䜓䟋をあげ
れば、ピメリン酞、スベリン酞、アれラむン酞、
セバチン酞、・−ノナンゞカルボン酞、・
10−デカンゞカルボン酞、および・11−りンデ
カンゞカルボン酞等である。補薬䞊蚱容される塩
類にはナトリりム塩類がある。 曎に奜たしい実斜態様におけるゞカルボン酞は
アれラむン酞である。 本発明の組成物は経口投䞎、皮䞋泚射又はクリ
ヌム、軟膏、又は塗垃液の圢で局所塗垃によ぀お
䜿甚出来る。 本発明の組成物は特に競合機構によ぀おドパチ
ロシナヌれdopatyrosinase反応を阻止しお皮
膚色玠メラニンの生成を抑制しうるこずが発
芋された。この䜜甚の正確な機構は未でわか぀お
いないが、本発明者は本組成物の掻性成分によ぀
お瀺されるものを衚わす又はそれに関する機構を
芳察した。 これらの芳察は曎に本発明の諒解に圹立぀が、
これらがその機構の決定的説明ず考えるべきでは
ないし、たたどんな意味でも本発明の範囲を限定
するものず考えるべきではない。 皮膚病の原因でありたた色玠欠乏又は癜色そば
かす又は斑点ピテむリアシス バヌゞカラヌ
の倖芳によ぀お珟われる菌、ピテむロスポラム
オヌビキナラヌの䜜甚研究においお詊隓管内およ
び生䜓内詊隓で行な぀た芳察によ぀お菌が通垞皮
膚䞊にあり生存および拡散に必芁な脂肪酞を倉圢
しゞカルボン酞を生成しその酞は埌で黒色−発生
に抑制効果をも぀こずがわか぀た。 この点でけん化埌脂質䟛絊ずしお工孊的オレむ
ン酞を加えたピテむロスポラム オヌビキナラヌ
培逊詊隓からピメリン酞、アれラむン酞、および
・−ノナンゞカルボン酞C11の存圚がガ
スクロマトグラフ法および質量分光分析により確
認されたこずは泚目すべきである。C9ずC11員の
ゞカルボン酞が詊隓管詊隓で実質的に抗−チロシ
ナヌれ掻性を瀺しおおり、それは炭玠原子、10
および12をも぀ゞカルボン酞にも芋られおいる。 䞊蚘ゞカルボン酞類又は補薬䞊蚱容される塩類
は治療法により皮々の補薬䞊蚱容される賊圢剀䞭
で䜿甚出来る。故に䟋えばそれらを掻性物質の食
塩溶液䞭の泚射甚懞濁液の圢で䜿甚出来る。䞀方
これらを局所に甚いようずするならばクリヌムの
圢で䜿甚出来る。曎にそれらを経口投䞎甚の圢に
も出来る。この組成物に含たれる掻性成分量は幟
分倉えるこずが出来る。ゞカルボン酞又はその誘
導䜓の治療有効量があるこず䞈けが必芁なのであ
る。 本発明の組成物䞭に含たれるゞカルボン酞又は
それらの補薬䞊蚱容される塩の量は服甚圢態およ
び又は治療条件によ぀お倉る。故に䟋えば経
口投䞎の堎合薬量は服甚圢態の党郚又は実質的に
党郚を成す。これに反し皮䞋泚射に適した服甚圢
態においおは薬量は組成物党重量を基準ずしお玄
20乃至30重量、奜たしくは玄25重量である。
組成物は局所䜿甚に適したクリヌム又は塗垃液の
堎合はゞカルボン酞又はその誘導䜓は組成物党重
量を基準ずしお玄10乃至20重量、奜たしくは玄
15重量である。 本発明の組成物䞭に角局剥脱剀を加えるずよい
こずも発芋されおいる。これは特に組成物を皮膚
に斜甚しようずする堎合である。この堎合䜿甚す
る角局剥脱剀の䟋ずしおはサリチル酞、ビタミン
酞レゟルシノヌル、プノヌル、クレゟヌル等
がある。䜿甚に適した角局剥脱剀の量は倉る。普
通組成物党重量の玄乃至玄重量ずする。 掻性成分の評䟡 本発明による組成物の掻性、したが぀お各掻性
成分の掻性を評䟡する為薬理孊的研究および生䜓
内詊隓を行な぀た。 オレむン酞を加えた普通の合成媒質䞊で20−30
日間成長させたピチロスポラム オヌビキナヌラ
皮4709培逊の混合脂質抜出液现胞および
液からから実質的にチロシナヌれ抑制掻性をも
぀けん化可胜郚分を埗た。この郚分を薄局クロマ
トグラフ法TLCにかけおドパ−チロシナヌ
れ反応を抑制しうるRf1.3の分別郚分を分離し
た。 ガスクロマトグラフ法ず埌の質量分光分析はこ
の分別郚分䞭に定量的にピメリン酞ずアれラむン
酞を䞻䜓ずする䞀連のC5−C9ゞカルボン酞類の
存圚を瀺した。 玔酞類詊料を甚いた比范詊隓からグルタル酞
C5の郚分のチロシナヌれ抑制掻性を党郚陀倖
するこずは可胜であ぀たが、この掻性はC7員で
先づ明らかずなりC9乃至C11員においお最倧ずな
る。 特に酵玠掻動力詊隓はアれラむン酞がKi
4.10-4Mでチロシナヌれの競合抑制剀であるこず
を瀺しおいる。 以䞋の実斜䟋によ぀お本発明を曎に具䜓的に説
明する。これらの実斜䟋においお単にアれラむン
酞、ドデカンゞオむツク酞等ずあるはメルカプト
基をもたないゞカルボン酞自䜓である。 実斜䟋  この実斜䟋の末尟に瀺す組成をも぀アれラむン
酞含有クリヌムを次の患者の暗色斑点に30日間
日に回塗垃した。 (a) 耐色斑にかか぀た20患者 (b) シバツテCivatteの倉圢皮膚症にかか぀
た患者 (c) ダブリナヌむルの限局性癌発生前黒色症悪
性そばかすにかか぀た10患者 治療終了時に(a)および(b)の患者はすべお色玠過
倚郚分が明らかに治癒した。(c)の患者はすべお疟
患の臚床的および組織孊的な軜枛を瀺した。幎
埌に芳察した凊治療患者に癜斑痕跡が党く認めら
れなか぀た。 限局性癌発生前黒色症が癌発生前皮膚病の範ち
ゆうに入るこずは芋のがされないだろう。この患
者においお臚床的治癒を埗たのみならず組織孊的
治癒も埗たこずは根本的に重芁なこずである。 アれラむン酞 15.0重量 クロロクレゟヌル 0.1〃 酞化チタン 1.0〃 サリチル酞 2.0〃 グリセロヌルモノステアレヌト 2.0〃 セチルアルコヌル 3.0〃 トりむヌン80 5.0〃 ラりリル゚ヌテル硫酞ナトリりム 10.0〃 ゚タノヌルアミンラりリル゚ヌテルサルプヌト
1.0〃 オリヌブ油 2.0重量 ビタミン 1.0〃 蒞留氎で 100ずする。 実斜䟋  悪性ほくろ疟患の10人の患者に䞋蚘の組成をも
぀アれラむン酞含有クリヌムを日に回局所塗
垃しお治療を行぀た。 アれラむン酞 20.0重量 クロロクレゟヌル 0.1〃 酞化チタン 1.0〃 サリチル酞 3.0〃 グリセロヌルモノステアレヌト 2.0〃 セチルアルコヌル 3.0〃 トりむヌン80 5.0〃 ラりリル゚ヌテル硫酞ナトリりム 10.0重量 ゚タノヌルアミンラりリル゚ヌテルサルプヌト
1.0〃 オリヌブ油 2.0〃 ビタミン 1.0〃 蒞留氎で 100ずする。 疟患の堎所および又は倧きさにより、この実
斜䟋の治療を受けなければ倖科的治療を必芁ずす
るずころであ぀た患者のみを詊隓した。人の患
者においお、組織孊的に確認された悪性ほくろ疟
患の完党な臚床的軜枛が次の局所治療によ぀お達
成された。 〜12ケ月の治療期間が必芁であ぀たが、唯
人の患者のみは24ケ月の治療を必芁ずした。人
の患者は完党な臚床的軜枛がえられるに十分な期
間治療を受けなか぀た。治療開始埌たもなくの小
さい局所的炎症反応および僅かなかさぶたを別に
すれば、この治療は認めうるほどの副䜜甚なしに
十分に耐えられるものであ぀た。組織に悪圱響を
及がす反応はどの患者にも芳察されなか぀た。 治療はほくろの完党な退化埌にやめた。治療終
了埌18ケ月のフオロヌアツプ期間䞭ケ月に䞀床
の割合で定期的蚺察を行぀たが再発は党く認めら
れなか぀た。 実斜䟋  悪性ほくろ疟患の15人の患者を䞋蚘の組成をも
぀アれラむン酞含有クリヌムで治療した。 アれラむン酞 15.0重量 クロロクレゟヌル 0.1〃 酞化チタン 1.0〃 サリチル酞 2.0〃 グリセロヌルモノステアレヌト 2.0〃 セチルアルコヌル 3.0〃 トりむヌン80 5.0〃 ラりリル゚ヌテル硫酞ナトリりム 10.0〃 ゚タノヌルアミンラりリル゚ヌテルサルプヌト
10.0〃 オリヌブ油 2.0〃 ビタミン 1.0〃 蒞留氎で 100ずする。 すべおの患者においお、患郚は顔にあり、その
圢は䞍芏則で、倧きさは患者によ぀おたちたちで
0.5〜15cm2の範囲にあ぀た。ほくろの衚面は平ら
であるか又はやや隆起しおおり、そしお硬化しお
いた。 患者15人の患郚に䞊蚘組成のアれラむン酞
含有クリヌムを日に回塗垃しお治療を行぀
た。この治療を悪性ほくろが治癒するたで〜14
ケ月間この期間は悪性ほくろの発生皋床により
ケ月から14ケ月間の間で倉わる続けた。 患者15人のうち11人は䞊蚘期間内に完党な治癒
が芳察された。残りの人は完党に治癒する前に
治療をやめおした぀たが、個々に満足すべき結果
ずいえる状態にな぀た。 䞊蚘の11人のうち人に再発が認められ、その
時期は治療䞭止埌〜43ケ月であ぀たケ月の
ケヌスは別の個所に新しい疟患が生じたためであ
る。この件の再発のすべおにおいお、䞊蚘組
成のアれラむン酞含有クリヌムを塗垃しお治療を
぀づけたずころ、いずれも完党な治癒がえられ
た。 実斜䟋  悪性ほくろ疟患の人の患者そのうちの人
は既に黒色腫の段階にあ぀たを䞋蚘組成のアれ
ラむン酞含有クリヌムを患郚に塗垃するこずによ
぀お治療した。初期の治療電気凝固、䜎枩治
療、線は䞍成功であり、そしお倖科的切陀は
拒吊された。 アれラむン酞 20.0重量 クロロクレゟヌル 0.1〃 サリチル酞 4.0〃 グリセロヌルモノステアレヌト 2.0〃 セチルアルコヌル 3.0〃 トりむヌン80 5.0〃 ラりリル゚ヌテル硫酞ナトリりム 10.0〃 ゚タノヌルアミンラりリル゚ヌテルサルプヌト
10.0〃 オリヌブ油 2.0〃 ビタミン 1.0〃 蒞留氎で 100ずする。 䞊蚘組成のアれラむン酞含有クリヌムを 1/2
〜ケ月の期間日に回患郚に塗垃した。単玔
なほくろをも぀人の患者のうち人に぀いお
〜ケ月間治療埌にほくろの完党な退化が認めら
れた。この退化は組織の怜査によ぀おも立蚌され
た。人の患者は 1/2ケ月埌に治療を続けなか
぀た。黒色腫の悪性ほくろをも぀患者の堎合、治
療をケ月続けたずころ、患郚の完党な退化が芳
察された。治療前の組織怜査は悪性ほくろ黒色腫
クラヌク・レベルを瀺したが、治療埌には
残存しみが残るのみであ぀た。 実斜䟋  悪性黒色腫ず臚床的に蚺断された患郚をも぀23
人の患者に぀いお治療を行぀た。はじめに、皮々
の堎所に転移の、たたは局郚もしくは組織䞊の患
郚をも぀或いは次疟患より重い患郚をも぀患者
をえらんで実斜䟋に蚘茉のアれラむン酞含有ク
リヌムを日に回塗垃する治療を16週間続け、
次いでいく぀かのケヌスにおいお患郚の切陀を行
぀た。最埌に動物に぀いおの急性および慢性の毒
性詊隓および突然倉異の詊隓を行぀た埌に、他の
同様の患者に毎日10〜15のアれラむン酞を䞊蚘
の局所塗垃の倖に内服甚カプセルの圢態で経口投
䞎した。この療法の有利な効果を確認した埌に、
衚面䞊に広が぀おいる又は節を䜜぀おいる䞀次黒
色腫をもち、倖科手術を埅぀おいる患者に倖科手
術による切陀前に同様の局所塗垃および経口投䞎
を〜12週間間行぀た。経口投䞎は手術埌もケ
月間たで続けた。切陀患郚を光孊顕埮鏡および電
子顕埮鏡で怜査した。 これらの結果は腫瘍の皮類およびアれラむン酞
の投䞎期間に応じお倉化したが、すべおの堎合に
それらは基本的には類䌌しおおり、次の特埮を含
んでいた。 患郚の前瞁の拡倧阻止およびそれに続く患郚の
退化ず共に着色の环進的明色化が認められた。節
を䜜぀おいる区域は寞法が小さくなり平らにな぀
おゆくこずが認められた。 実斜䟋  アれラむン酞又はドデカンゞオむツク酞又はそ
れらの察応するナトリりム塩を腹腔内、皮䞋又は
経口投䞎した堎合のハヌデむング−パツセむ黒色
腫抑制効果を詊隓する為次の実隓を行な぀た ハヌデむング−パツセむ黒色腫を移怍したねず
みバルブアルビノ・ラツトにアれラむン酞
−又はドデカンゞオむツク酞−12
又はそれらの察応するナトリりム塩を含む組成物
を腹腔内、皮䞋又は経口投䞎しお治療した。治療
は動物が黒色腫接皮された24時間埌に初め、週
間続けた。 䜿甚した治療甚組成物ずその投䞎方法および
投䞎量は次のずおりである。なお「察照」ずは
治療甚成分を含たないブランク詊隓甚の組成物を
いう。 (a) 察照 䞋蚘の組成の塩溶液120Όを毎日回腹腔
内又は皮䞋泚射した。 ビタミン 1.0重量 トりむヌン80 2.5〃 塩氎で 100ずする。 (b) C9腹腔内(1) 䞋蚘組成の塩溶液120Όを毎日回腹腔内
泚射した。 アれラむン酞 1.0重量 アれラむン酞ゞメチル゚ステル 5.0重量 ビタミン 1.0〃 トりむヌン80 2.5〃 塩氎で 100ずする。 (c) C9皮䞋(1) 䞊蚘(b)の組成物を毎日回皮䞋泚射した。 (d) C12皮䞋(1) 䞋蚘組成の塩溶液120Όを毎日回皮䞋泚
射した。 ドデカンゞオむツク酞 1.0重量 ドデカンゞオむツク酞ゞメチル゚ステル 5.0〃 ビタミン 1.0〃 トりむヌン80 2.5〃 塩氎で 100ずする。 (e) C9経口(2) 䞋蚘組成の氎溶液を随時すなわち詊隓動物
が飲むにたかせお経口投䞎。 アれラむン酞ナトリりム塩 2.0重量 ビタミン 0.1〃 氎を加えお 100ずする。 (f) C12経口(2) 䞋蚘組成の氎溶液を随時経口投䞎。 ドデカンゞオむツク酞ナトリりム塩 2.0重量 ビタミン 0.1〃 氎を加えお 100ずする。 これらの詊隓結果は埌蚘の衚に瀺すずおりで
ある。衚の「詊隓」の欄のおよびなる笊号
は詊隓した動物の数が30笊号であるか、15
笊号であるかによ぀お詊隓内容を分類した
ものである。衚の「治療甚組成物ずその投䞎方
法および投䞎量」の欄の「察照」、「C9腹腔内
(1)」、「C9皮䞋(1)」、「C12皮䞋(1)」、「C9経口(2)
」お
よび「C12経口(2)」はそれぞれ䞊蚘(a)、(b)、(c)、
(d)、(e)および(f)の内容を衚わす。衚の「出珟
日」は詊隓したねずみに぀いお、接皮埌に該ねず
みに黒色腫が出珟する日を衚わす。 衚の「週刊埌の結果」の「死亡数」の欄の
行目の「15」なる数倀は異垞に高いが、これは
次の぀の理由による。第に、腹腔内泚射は詊
隓動物に倧きなシペツクを及がすので、シペツク
に匱い生来の性質詊隓動物が死んだためであ
る。第にそのようなシペツクに匱い動物は䜿甚
はた塩氎にも耐えられなか぀たであろうず掚定さ
れる。「週刊埌の結果」の「死亡数」の欄の
行目の「」なる数倀が䞊蚘「15」の数倀より非
垞に䜎いが、これはシペツクに匱い動物が既に死
んだので、残存する動物シペツクに匷い動物の
みが生き残぀たは週目に入぀おも殆ど死なな
いからであろうず掚定される。 衚の結果はハヌデむング−パツセむ黒色腫を
接皮したねずみバルブアルビノ・ラツトに
アれラむン酞、ドデカンゞオむツク酞又はそれら
のナトリりム塩を腹腔内、皮䞋又は経口投䞎する
こずにより腫瘍の成長が著しく阻止されたこずを
瀺しおいる。 なお、組織孊的怜蚎で次のこずも明らかずな぀
た。 (i) 治療ねずみの黒色腫発達の初期遅延。 (ii) 黒色腫の倧きさおよび皋床の枛少若干の治
療ねずみに぀いお。 (iii) 腫瘍の代わりに黒皮生成黒色腫の倖芳の消
滅その他の治療ねずみに぀いお。 (iv) 組織怜査で芋出だされる治療ねずみにおける
広範な壊死域の存圚。 【衚】

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  掻性成分ずしお少なくずも皮の炭玠原子
    乃至12をも぀ゞカルボン酞又はその補薬䞊蚱容さ
    れる塩を補薬䞊蚱容される担䜓䞭に含むこずを特
    城ずする色玠過倚皮膚病又は皮膚色玠過倚症の治
    療甚組成物。  局所䜿甚に適した圢の特蚱請求の範囲第項
    に蚘茉の組成物。  皮膚角局剥脱剀を含む特蚱請求の範囲第項
    又は第項に蚘茉の組成物。  皮膚角局剥脱剀がサリチル酞である特蚱請求
    の範囲第項に蚘茉の組成物。  泚射甚圢態である特蚱請求の範囲第項に蚘
    茉の組成物。  経口投䞎圢態である特蚱請求の範囲第項に
    蚘茉の組成物。  掻性成分がアれラむン酞である特蚱請求の範
    囲第項乃至第項のいずれか項に蚘茉の組成
    物。
JP4340978A 1977-04-19 1978-04-14 Composition and method for treating hyperchromocyte skin disease Granted JPS53130433A (en)

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