JPS631311B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、次の一般式（） （式中、R₁はニトロ基またはアミノ基を、R₂は
アミノ基、ヒドロキシ基または低級アルコキシ基
を示す） で表わされるジベンゾチエピン誘導体およびその
製法に関する。 本発明者らは多くのジベンゾチエピン系化合物
を合成し、その薬理作用を検討していたところ、
上記一般式（）で表わされる化合物が優れた抗
炎症作用を有し医薬として有用であることを見出
し、本発明を完成した。 従つて、本発明の目的は優れた薬理作用を有す
る一般式（）で表わされる新規な化合物を提供
せんとするにある。 他の目的は一般式（）の化合物を製造する方
法を提供せんとするにある。 本発明の一般式（）の化合物は次に示すいず
れかの方法によつて製造される。 方法１： すなわち、一般式（）の２−〔４−（１−シア
ノエチル）−フエニルチオ〕フエニル酢酸誘導体
を閉環せしめることにより、一般式（）のジベ
ンゾチエピンプロピオンアミド誘導体が製造され
る。 閉環反応には、ポリリン酸、ポリリン酸エステ
ルなどの縮合剤を使用するのが好ましい。反応は
溶媒なしでも行われるがベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの溶媒中で行うこともできる。 反応温度は70〜200℃で反応時間は0.5〜４時間
が好ましい。 尚、原料の一般式（）の２−〔４−（１−シア
ノエチル）−フエニルチオ〕フエニル酢酸誘導体
は次の如くして製造される。 （式中、ＡおよびＢの何れか一方はハロゲン原子
で、他方はメルカプト基を、Ｘはハロゲン原子
を、R₄はエステル残基を示す） すなわち、一般式（）の２−〔４−（１−シアノ
エチル）−フエニルチオ〕フエニル酢酸誘導体は、
２−ハロゲノ（またはメルカプト）フエニル酢酸
エステル誘導体と４−メルカプト（またはハロゲ
ノ）アセトフエノンを縮合させて２−（４−アセ
チルフエニルチオ）フエニル酢酸エステル誘導体
となし、これを還元して、２−〔４−（１−ヒドロ
キシエチル）フエニルチオ〕フエニル酢酸エステ
ル誘導体となし、次いでハロゲン化後、シアノ化
し、さらに加水分解により脱エステル化すること
により製造される。 方法２： （式中、R₁は前記と同じ、R₅はアミノ基または
低級アルコキシ基を示す） すなわち、一般式（）のジベンゾチエピン誘導
体を加水分解せしめることにより、一般式（）
のジベンゾチエピンプロピオン酸誘導体が製造さ
れる。 反応は通常の加水分解すなわち、水または含水
有機溶媒中、塩酸、硫酸、酢酸等の酸または水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下
に２〜５時間反応させることにより行われる。 方法３： （式中、R₃は低級アルキル基を示す） すなわち、一般式（）のジベンゾチエピンプロ
ピオン酸誘導体またはその反応性誘導体に低級ア
ルコールまたはその反応性誘導体を反応させるこ
とにより、一般式（）のジベンゾチエピンプロ
ピオン酸エステル誘導体が製造される。 一般式（）の化合物の反応性誘導体として
は、酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル等
があげられる。また、低級アルコールの反応性誘
導体としてはジアゾアルカンがあげられる。 反応は反応に関与しない有機溶媒中で、冷却下
から高められた温度で10分間〜３時間反応させる
ことにより行われる。 一般式（）の化合物と低級アルコールを直接
反応させる場合には、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド等の縮合剤を用いるのが好ましい。 方法４： （式中、R₃は前記と同じ） すなわち、一般式（）のジベンゾチエピンプロ
ピオン酸エステル誘導体を接触還元に付すことに
より、一般式（）のアミノジベンゾチエピンプ
ロピオン酸エステル誘導体が製造される。 反応は、反応に関与しない溶媒例えばアセトン
中で、パラジウム、白金などの触媒の存在下に５
〜10時間接触還元を行うのが好ましい。 一般式（）で表わされる本発明化合物は、優
れた抗炎症作用を有する。以下に本発明化合物を
カラゲニン浮腫法を用いて検討した薬理結果を示
す。 すなわち、１群５〜７匹からなる体重約100ｇ
のWister系雄性ラツトに本発明化合物を経口投
与し、１時間後に１％カラゲニン生理食塩水0.1
ml／ラツトを後肢足蹠皮下に注射し、足蹠容積を
Volume differential meterを用いて経時的に測
定した。カラゲニンを注射してから３時間目の抑
制率を表１に示す。

【表】 化合物Ａ：２−（10・11−ジヒドロ−８−ニトロ
−11−オキソベンゾ〔ｂ・ｆ〕チエピン−２−
イル）プロピオンアミド 化合物Ｂ：２−（10・11−ジヒドロ−８−ニトロ
−11−オキソベンゾ〔ｂ・ｆ〕チエピン−２−
イル）プロピオン酸 化合物Ｃ：２−（８−アミノ−10・11−ジヒドロ
−11−オキソジベンゾ〔ｂ・ｆ〕チエピン−２
−イル）プロピオン酸 本発明の化合物は医薬として用いる場合には、
それ自体あるいはその塩の形で使用できる。塩と
しては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、ア
ルミニウムのような無毒性塩とするのが好まし
い。 本発明の化合物は、経口投与、非経口投与のい
ずれにおいても作用を発揮し、経口、注射、経直
腸、局所投与用の剤型にすることができる。 経口投与用の固体剤型としてはカプセル、錠
剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤がある。これらの剤型
の場合の添加剤としては、白糖、乳糖、澱粉等の
賦形剤の他にステアリン酸マグネシウムのような
滑沢剤を使用することもできる。また腸溶性、徐
放性を持つた剤型にすることもできる。 経口投与用の液体剤型としては、乳化剤、溶液
剤、懸濁剤、シロツプ剤、エリキシル剤等があ
る。これらの剤型の場合の添加剤としては、糖製
水、アルコール等の溶剤の他に湿潤剤、乳化剤、
懸濁剤等の補助剤を加えることができる。 本発明化合物の非経口投与用製剤としては注射
剤、座剤等がある。注射剤の場合には、殺菌した
水性または非水性溶液にすることができる。溶剤
の例としては、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール、植物油、有機酸エステル等が挙
げられる。また、粉末充填の形にして使用前に溶
剤に溶かすことのできる剤型にしてもよい。座剤
の場合には、ココア、バターあるいは座薬用ワツ
クスのような賦形剤を加える。 本発明の化合物の投与量は症状、投与経路、投
与期間等によつて異なるが、一般的には人間の場
合、１日15〜1000mgが好適である。 次に実施例をあげて本発明を詳細に説明する。 実施例 １ ２−（10・11−ジヒドロ−８−ニトロ−11−オ
キソジベンゾ〔ｂ・ｆ〕チエピン−２−イル）
プロピオンアミド： ２−〔４−（α−シアノエチル）−フエニルチオ〕
−５−ニトロフエニル酢酸1.7ｇにポリリン酸34
ｇを加えて90℃にて２時間撹拌した。氷水を加え
て酢酸エチルにて抽出し、１％水酸化ナトリウム
水溶液及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥した。溶媒を留去して黄色結晶を
得、メタノールから再結晶して、融点207〜209℃
の２−（10・11−ジヒドロ−８−ニトロ−11−オ
キソベンゾ〔ｂ・ｆ〕チエピン−２−イル）プロ
ピオンアミドの淡黄色粉末0.5ｇ（収率30％）を
得た。 IRν^KBr _naxcm^-1：3380、3190（NH₂）、1670、1650（Ｃ
＝０） NMR（CDCl3 DMSO−d6）δ：1.37（3H、ｄ、Ｊ＝７
Hz、＝CHCH₃ ） 3.67（1H、ｑ、Ｊ＝７Hz、＝ＣＨCH₃） 4.44（2H、ｓ、−ＣH₂ CO−） 6.50、7.26（2H、broad、ｓ、−CONH₂ ） 7.53〜8.27（6H、ｍ、芳香族プロトン） 実施例 ２ ２−（10・11−ジヒドロ−８−ニトロ−11−オ
キソジベンゾ〔ｂ・ｆ〕チエピン−２−イル）
プロピオン酸： 濃塩酸３mlおよび酢酸３mlの混液中に２−
（10・11−ジヒドロ−８−ニトロ−11−オキソジ
ベンゾ〔ｂ・ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオ
ンアミド0.33ｇを加え、撹拌下に3.5時間加熱環
流した。反応液を濃縮して水を加えて、酢酸エチ
ルにて抽出した。さらに飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液にて抽出し、塩酸酸性として酢酸エチルに
て抽出した。さらに飽和食塩水にて洗浄後、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して褐
色固体を得、シリカゲル６ｇを用いてカラムクロ
マトグラフイーに付し、クロロホルムにて溶出し
て淡黄色固体を得、クロロホルムから再結晶して
融点209.5〜211℃の２−（10・11−ジヒドロ−８
−ニトロ−11−オキソジベンゾ〔ｂ・ｆ〕チエピ
ン−２−イル）プロピオン酸の淡黄色粉末0.14ｇ
（収率43％）を得た。 IRν^KBr _naxcm^-1：1710、1675（Ｃ＝０） NMR（CDCl₃）δ：1.47（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、＝
CHCH₃ ） 3.70（1H、ｑ、Ｊ＝７Hz、＝ＣＨCH₃） 4.42（2H、ｓ、−CH₂CO−） 7.43〜8.23（6H、ｍ、芳香族プロトン） 実施例 ３ メチル２−（10・11−ジヒドロ−８−ニトロ−
11−オキソベンゾ〔ｂ・ｆ〕チエピン−２−イ
ル）プロピオネート： ２−（10・11−ジヒドロ−８−ニトロ−11−オ
キソジベンゾ〔ｂ・ｆ〕チエピン−２−イル）プ
ロピオン酸72mgにジアゾメタン−エーテル溶液10
mlおよびメタノール１mlを加えて室温にて30分間
撹拌した。酢酸を加えた後、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液にてアルカリ性とし、ベンゼンにて抽
出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥した。溶媒を留去して黄色油状物を
得、シリカゲル２ｇを用いてカラムクロマトグラ
フイーに付し、クロロホルムにて溶出して、メチ
ル２−（10・11−ジヒドロ−８−ニトロ−11−オ
キソジベンゾ〔ｂ・ｆ〕チエピン−２−イル）プ
ロピオネートの黄色油状物44mg（収率57％）を得
た。 IRν^CHCl3 _naxcm^-1：1735、1680（Ｃ＝０） NMR（CDCl₃）δ：1.50（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、＝
CHCH₃ ） 3.65（3H、ｓ、−COOCH₃ ） 3.75（1H、ｑ、Ｊ＝７Hz、＝ＣＨCH₃） 4.45（2H、ｓ、−CH₂CO−） 7.37〜8.27（6H、ｍ、芳香族プロトン） 実施例 ４ メチル２−（８−アミノ−10・11−ジヒドロ−
11−オキソジベンゾ〔ｂ・ｆ〕チエピン−２−
イル）プロピオネート： メチル２−（10・11−ジヒドロ−８−ニトロ−
11−オキソジベンゾ〔ｂ・ｆ〕チエピン−２−イ
ル）プロピオネート40mgをアセトン３mlに溶解
し、10％パラジウム活性炭少量を加えて９時間接
触還元した。反応液をセライトを用いて吸引過
し、溶媒を留去して黄色油状物を得、シリカゲル
９ｇを用いてカラムクロマトグラフイーに付し、
クロロホルムにて溶出して、メチル２−（８−ア
ミノ−10・11−ジヒドロ−11−オキソジベンゾ
〔ｂ・ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオネート
の黄色油状物13mg（収率36％）を得た。 IRν^CHCI3 _naxcm^-1：3400（NH₂）、1730、1670（Ｃ＝０
） NMR（CDCl₃）δ：1.46（3H、ｄ＝、Ｊ＝７Hz、
＝CHCH₃ ） 3.58（3H、ｓ、−COOCH₃ ） 3.70（1H、ｑ、Ｊ＝７Hz、＝ＣＨCH₃） 4.22（2H、ｓ、−ＣH₂ CO−） 実施例 ５ ２−（８−アミノ−10・11−ジヒドロ−11−オ
キソジベンゾ〔ｂ・ｆ〕チエピン−２−イル）
プロピオン酸： メチル２−（８−アミノ−10・11−ジヒドロ−
11−オキソジベンゾ〔ｂ・ｆ〕チエピン−２−イ
ル）プロピオネート78mgをメタノール３mlに懸濁
し、氷冷下に水酸化カリウム200mgを水３mlに溶
解して加え、室温にて６時間撹拌した。反応液を
過し、塩酸で弱酸性として酢酸エチルにて抽出
し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥した。溶媒を留去して黄色固体を得、シ
リカゲル２ｇを用いてカラムクロマトグラフイー
に付し、クロロホルム：メタノール＝50：１にて
溶出し、さらにクロロホルム−メタノールから再
結晶して、融点189〜191℃の２−（８−アミノ−
10・11−ジヒドロ−11−オキソジベンゾ〔ｂ・
ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸の淡黄色
結晶49mg（収率75％）を得た。 IRν^KBr _naxcm^-1：3360、3280（NH₂）、1710、1650（Ｃ
＝０） NMR（アセトン−d₆）δ：1.43（3H、ｄ、Ｊ＝７
Hz、＝CHCH₃ ） 3.80（1H、ｑ、Ｊ＝７Hz、＝ＣＨCH₃） 4.20（2H、ｓ、−ＣH₂ CO−） 6.52（1H、dd、Ｊ＝９、３Hz、C₇ Ｈ） 6.78（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz、C₉ Ｈ） 7.28〜7.83（3H、ｍ、芳香族プロトン） 8.09（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz、C₁ Ｈ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R₁はニトロ基またはアミノ基を、R₂は
   アミノ基、ヒドロキシ基または低級アルコキシ基
   を示す） で表わされるジベンゾチエピン誘導体。 ２ 一般式 で表わされる化合物を閉環せしめることを特徴と
   する一般式 で表わされるジベンゾチエピン誘導体の製法。 ３ 一般式 で表わされる化合物を加水分解せしめることを特
   徴とする一般式 で表わされるジベンゾチエピン誘導体の製法。 ４ 一般式 で表わされる化合物またはその反応性誘導体に低
   級アルコールまたはその反応性誘導体を反応させ
   ることを特徴とする、一般式 （式中、R₃は低級アルキル基を示す） で表わされるジベンゾチエピン誘導体の製法。 ５ 一般式 （式中、R₃は低級アルキル基を示す） で表わされる化合物を接触還元に付すことを特徴
   とする、一般式 （式中、R₃は前記と同じ） で表わされるジベンゾチエピン誘導体の製法。 ６ 一般式 （式中、R₃は低級アルキル基を示す） で表わされる化合物を加水分解せしめることを特
   徴とする、一般式 で表わされるジベンゾチエピン誘導体の製法。