JPS6111232B2

JPS6111232B2 -

Info

Publication number: JPS6111232B2
Application number: JP7169077A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Fujimoto; Shigeru Yamabe
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1977-06-17
Filing date: 1977-06-17
Publication date: 1986-04-01
Also published as: JPS545992A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は次の一般式（）（式中、Ｒは低級アルコキシ基を示す）で表わされるジベンゾオキセピン誘導体ならびに
その製造法に関する。本発明者は多くのジベンゾオキセピン系化合物
を合成し、その薬理作用を検討していたところ、
上記一般式で表わされるジベンゾオキセピン誘導
体が卓越した抗炎症作用を有することを見出し、
本発明を完成した。従つて、本発明は優れた薬理作用を有する一般
式（）で表わされる新規な化合物を提供せんと
するにある。他の目的は一般式（）の化合物を製造する方
法を提供せんとするにある。本発明の式（）の化合物は次に示す何れかの
方法によつて製造される。方法１：〓〓〓〓〓
すなわち、２−〔（α−シアノエチル）−フエノ
キシ〕フエニル酢酸（）を縮合剤の存在下加熱
反応せしめてジベンゾオキセピンプロピオン酸ア
ミド誘導体（）を製造する。縮合剤としては、ポリリン酸、ポリリン酸エス
テルなどが使用される。反応は溶媒なしでも行わ
れるが、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの溶
媒中で行うこともできる。反応温度は80〜200℃
で、反応時間は0.5〜２時間が好ましい。尚原料の式（）の化合物は例えば次の如くし
て製造される。（式中、R₂はエステル残基をＡおよびＢの何れか
一方はハロゲン原子で、他方はヒドロキシ基を、
Ｙはハロゲン原子を示す）すなわち、２−〔（α−シアノエチル）フエノキ
シ〕フエニル酢酸は、２−ヒドロキシ（またはハ
ロゲン）フエニル酢酸をハロゲン（またはヒドロ
キシ）アセトフエノンと反応せしめて２−（アセ
チルフエノキシ）フエニル酢酸となし、これをエ
ステル化して２−（アセチルフエノキシ）フエニ
ル酢酸エステルとなし、これを還元して２−〔（α
−ヒドロキシエチル）フエノキシ〕フエニル酢酸
エステルとなし、これをハロゲン化後シアノ化
し、更に脱エステル化することにより製造され
る。〓〓〓〓〓
方法２：すなわち、ジベンゾオキセピンプロピオン酸ア
ミド誘導体（）を加水分解せしめてジベンゾオ
キセピンプロピオン酸（）を製造する。この反応は通常の加水分解、例えば水または含
水有機溶媒中酸または塩基の存在下５〜８時間加
熱還流することにより行われる。方法３：すなわち、ジベンゾオキセピンプロピオン酸ア
ミド誘導体（）にヒドラジンを反応せしめてヒ
ドラゾン（）となし、次いでこれをアルカリ剤
と反応せしめてジヒドロジベンゾオキセピンプロ
ピオン酸誘導体（）を製造する。式（）の化合物から式（）の化合物を製造
するには、メタノール、エタノール等のアルコー
ル類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエー
テル類のような不活性有機溶媒中、１〜３時間加
熱還流せしめるのが好ましい。式（）の化合物から式（）の化合物を製造
するには、エタノール、ｔ−ブタノール、ジエチ
レングリコール、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン等の溶媒中、室温〜200℃の温度でアルカリ剤
と反応させる。アルカリ剤としては、例えば水酸
化カリウム、水酸化ナトリウム、金属アルコキシ
ド等が使用され反応は２〜４時間行うのが好まし
い。方法４：〓〓〓〓〓
（式中、R₁は低級アルキル基を示す）すなわち、ジベンゾオキセピンプロピオン酸ア
ミド誘導体（）にアルコール中鉱酸を作用せし
めてジベンゾオキセピンプロピオン酸エステル
（）を製造する。またこれを加水分解すること
によりジベンゾオキセピンプロピオン酸（）を
製造する。また、ジベンゾオキセピンプロピオン
酸エステル（）をクレメンゼン還元に付して、
ジヒドロジベンゾオキセピンプロピオン酸エステ
ル（）を製造する。更にこれを加水分解して、
ジヒドロジベンゾオキセピンプロピオン酸（）
を製造する。式（）の化合物から式（）の化合物を製造
するには、式（）の化合物をメタノール、エタ
ノール、プロパノール等のアルコール中、硫酸、
塩酸等の存在下３〜４時間加熱還流することによ
り行われる。式（）の化合物から式（）の化合物を製造
するには、式（）の化合物を所謂クレメンゼン
還元に付す。具体的には亜鉛アマルガムと濃塩酸
を用いて還元を行えば式（）の化合物が得られ
る。式（）の化合物および式（）の化合物の加
水分解は常法によつて酸または塩基によつて行わ
れる。一般式（）で表わされる本発明化合物は、優
れた抗炎症作用を有する。以下に本発明化合物を
カラゲニン浮腫法を用いて検討した薬理結果を、
既知の代表的消炎剤の効果と対比して示す。すなわち、１群５〜７匹からなる体重約100ｇ
のwister系雄性ラツトに本発明化合物または既知
の代表的消炎剤を経口投与し、１時間後に１％カ
ラゲニン生理食塩水溶液0.1ml／ラツトを後肢足
蹠皮下に注射し、足蹠容積をVolume differential
meterを用いて経時的に測定した。得られた結果
を表１に示す。

【表】〓〓〓〓〓

【表】化合物１：２−（10・11−ジヒドロ−11−オキソ
ジベンゾ〔ｂ・ｆ〕オキセピン−２−イル）−
プロピオンアミド化合物２：エチル２−（10・11−ジヒドロ−11−
オキソジベンゾ〔ｂ・ｆ〕オキセピン−２−イ
ル）−プロピオネート化合物３：２−（10・11−ジヒドロ−11−オキソ
ジベンゾ〔ｂ・ｆ〕オキセピン−２−イル）−
プロピオン酸化合物４：２−（10・11−ジヒドロジベンゾ
〔ｂ・ｆ〕オキセピン−２−イル）−プロピオン
酸化合物５：２−（10・11−ジヒドロジベンゾ
〔ｂ・ｆ〕オキセピン−２−イル）−プロピオン
アミド用いる場合には、それ自体あるいはその塩の形で
使用できる。塩としては、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、アルミニウムのような無毒性塩
とするのが好ましい。本発明の化合物は、経口投与、非経口投与のい
ずれにおいても作用を発揮し、経口、注射、経直
腸、局所投与用の剤型にすることができる。経口投与用の固体剤型としてはカプセル、錠
剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤がある。これらの剤型
の場合の添加剤としては、白糖、乳糖、澱粉等の
賦形剤の他にステアリン酸マグネシウムのような
滑沢剤を使用することができる。また腸溶性、徐
放性を持つた剤型にすることもできる。経口投与用の液体剤型としては、乳化剤、溶液
剤、懸濁剤、シロツプ剤、エリキシル剤等があ
る。これらの剤型の場合の添加剤としては、精製
水、アルコール類等の溶剤の他に湿潤剤、乳化
剤、懸濁剤等の補助剤を加えることができる。本発明化合物の非経口投与用製剤としては注射
剤、座剤等がある。注射剤の場合には、殺菌した
水性または非水性溶液にすることができる。溶剤
の例としては、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール、植物油、有機酸エステル等が挙
げられる。また、粉末充填の形にして使用前に溶
剤に溶かすことのできる剤型にしてもよい。座剤
の場合にはココア、バターあるいは座薬用ワツク
スのような賦形剤を加える。本発明の化合物の投与量は症状、投与経路、投
与期間等によつて異なるが、一般的には、人間の
場合、１日20〜1000mgが好適である。次に実施例を挙げて詳細に説明する。実施例１２−（10・11−ジヒドロ−11−オキソジベンゾ
〔ｂ・ｆ〕オキセピン−２−イル）プロピオン
アミド：２−〔4′−（α−シアノエチル）−フエノキシ〕
フエニル酢酸730mgにポリ燐酸15ｇを加え、100℃
にて0.5時間加熱撹拌した。反応後、氷片を加え
て酢酸エチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、黄色油状
物を得、シリカゲル15ｇを用いてカラムクロマト
グラフイーに付し、クロロホルムにて溶出し、２
−（10・11−ジヒドロ−11−オキソジベンゾ
〔ｂ・ｆ〕オキセピン−２−イル）−プロピオンア
ミドの黄色油状物378mg（収率52％）を得た。更
に、これを酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの混合溶媒
より再結晶して、融点154〜155℃の微黄色結晶を
得た。〓〓〓〓〓
IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3400、3200（NH₂）1670（Ｃ＝
Ｏ） NMR（CDCl₃）δ：1.42（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、＝
CHCＨ _３） 3.58（1H、ｑ、Ｊ＝７Hz、＝ＣＨCH₃） 4.02（2H、ｓ、COCＨ _２） 6.08、6.52（2H、b.s、−CONＨ _２） 6.84−7.62（6H、ｍ、芳香族プロトン） 7.92（1H、ｄ、Ｊ＝３HzC₁ Ｈ） MS ｍ／ｅ：281（M⁺）実施例２２−（10・11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ・ｆ〕オ
キセピン−２−イル）−プロピオン酸：２−（10・11−ジヒドロ−11−オキソジベンゾ
〔ｂ・ｆ〕オキセピン−２−イル）−プロピオンア
ミド145mgをエタノール５mlに溶解し、抱水ヒド
ラジン10滴を加えて撹拌下に３時間加熱還流し
た。反応後、溶媒を留去してジエチレングリコー
ル10ml及び水酸化ナトリウム500mgを加えて132〜
133℃にて１時間加熱撹拌した。反応液を塩酸酸
性として酢酸エチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液にて洗浄した。アルカリ洗液を塩
酸酸性として酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水
にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。
溶媒を留去して褐色油状物を得、シリカゲル５ｇ
を用いてカラムクロマトグラフイーに付し、クロ
ロホルムにて抽出し、２−（10・11−ジヒドロジ
ベンゾ〔ｂ・ｆ〕オキセピン−２−イル）−プロ
ピオン酸の微黄色油状物65mg（収率47％）を得
た。 IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：1710（Ｃ＝Ｏ） NMR（CDCl₃）δ：1.44（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、＝
CHCＨ _３） 3.10（4H、ｓ、−ＣＨ ₂CＨ _２−） 3.63（1H、ｑ、Ｊ＝７Hz、＝ＣＨCH₃） 6.80−7.28（7H、ｍ、芳香族プロトン） MS ｍ／ｅ：268（M⁺）実施例３エチル２−（10・11−ジヒドロ−11−オキソジ
ベンゾ〔ｂ・ｆ〕オキセピン−２−イル）−プ
ロピオネート：２−（10・11−ジヒドロ−11−オキソジベンゾ
〔ｂ・ｆ〕オキセピン−２−イル）−プロピオンア
ミド62mgをエタノール２mlに溶解し、濃硫酸３滴
を加えて撹拌下４時間加熱還流した。反応後溶媒
を留去して氷片を加え、酢酸エチルにて抽出し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩食に
て洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶
媒を留去して褐色油状物を得、シリカゲル２ｇを
用いてカラムクロマトグラフイーに付し、クロロ
ホルムにて溶出し、エチル２−（10・11−ジヒド
ロ−11−オキソジベンゾ〔ｂ・ｆ〕オキセピン−
２−イル）−プロピオネートの微黄色油状物58mg
（収率85％）を得た。 IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：1730、1680（Ｃ＝Ｏ） NMR（CDCl₃）δ：1.10（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、−
CH₂CＨ _３） 1.48（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、＝CHCＨ _３） 3.72（1H、ｑ、Ｊ＝７Hz、＝ＣＨCH₃） 4.08（2H、ｓ、＝ＣＨ _２） 4.10（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、−ＣＨ ₂CH₃） 7.10−7.64（6H、ｍ、芳香族プロトン） 7.97（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz、C₁H） MS ｍ／ｅ：310（M⁺）実施例４２−（10・11−ジヒドロ−11−オキソジベンゾ
〔ｂ・ｆ〕オキセピン−２−イル）−プロピオン
酸：エチル２−（10・11−ジヒドロ−11−オキソジ
ベンゾ〔ｂ・ｆ〕オキセピン−２−イル）プロピ
オネート151mgをエタノール２mlに溶解し、水酸
化カリウム400mgを水２mlに溶解して加え0.5時間
室温撹拌した。反応後水を加えてベンゼンにて抽
出した。水層を塩酸酸性として酢酸エチルにて抽
出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥した。溶媒を留去して淡褐色油状物を
得、シリカゲル５ｇを用いてカラムクロマトグラ
フイーに付し、クロロホルムにて溶出し、２−
（10・11−ジヒドロ−11−オキソジベンゾ〔ｂ・
ｆ〕オキセピン−２−イル）−プロピオン酸の微
黄色油状物112mg（収率82％）を得た。更にこれ
を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの混合溶媒より再結
晶して融点156〜157℃の微黄色結晶を得た。 IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：1700（肩）、1680（Ｃ＝Ｏ） NMR（CDCl₃）δ：1.48（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz＝
CHCＨ _３） 3.72（1H、ｑ、Ｊ＝７Hz＝ＣＨCH₃） 4.04（2H、ｓ、＝ＣＨ _２）〓〓〓〓〓
7.05−7.74（6H、ｍ、芳香族プロトン） 7.92（1H、ｄ、Ｊ＝３Hz、C₁H） MS ｍ／ｅ：282（M⁺）実施例５２−（10・11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ・ｆ〕オ
キセピン−２−イル）−プロピオンアミド：２−（10・11−ジヒドロジベンゾ〔ｂ・ｆ〕オ
キセピン−２−イル）−プロピオン酸132mgをベン
ゼン２mlに溶解し、塩化チオニル0.6ml及びピリ
ジン３滴を加えて室温にて１時間、さらに撹拌下
１時間加熱還流した。溶媒を留去してクロロホル
ム２mlに溶解し、28％アンモニア水２ml中に加え
て室温で３時間撹拌した。反応液を塩酸酸性とし
て酢酸エチルで抽出し、1N水酸化ナトリウム水
溶液及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を留去して黄褐色油状物を得、
シリカゲル６ｇを用いてカラムクロマトグラフイ
ーに付し、クロロホルム：メタノール＝200：１
で溶出し、さらにベンゼン−ｎ−ヘキサンより再
結晶して融点122.5〜130℃の２−（10・11−ジヒ
ドロジベンゾ〔ｂ・ｆ〕オキセピン−２−イル）
−プロピオンアミドの淡黄色結晶115mg（収率87
％）を得た。 IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3320、3160（NH₂）、1660（Ｃ
＝
Ｏ） NMR（CDCl₃）δ：1.48（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、＝
CHCＨ _３） 3.12（4H、ｓ、−CH₂CH₂−） 3.52（1H、ｑ、Ｊ＝７Hz、＝ＣＨCH₃） 5.10、5.90（2H、b.s、−CONＨ _２） 6.90〜7.60（7H、ｍ、芳香族プロトン） MS ｍ／ｅ：267（M⁺）〓〓〓〓〓

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、Ｒは低級アルコキシ基を示す）で表わされるジベンゾオキセピン誘導体。２式で表わされるジベンゾオキセピンプロピオン酸ア
ミド誘導体に低級アルコール中鉱酸を反応せしめ
ることを特徴とする一般式（式中、R₁は低級アルキル基を示す）で表わされるジベンゾオキセピンプロピオン酸エ
ステル誘導体の製造法。