JPS631320B2

JPS631320B2 -

Info

Publication number: JPS631320B2
Application number: JP53002065A
Authority: JP
Inventors: Joruju Toichi Jan
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1977-01-13
Filing date: 1978-01-13
Publication date: 1988-01-12
Also published as: DK164324B; BE862868A; LU78860A1; DK13778A; HU175290B; NL7800365A; SE7714612L; GB1595131A; IE46300B1; CA1122971A; FR2377417A1; IE780077L; US4147695A; DK164324C; CH629823A5; JPS5390253A; DE2801415A1; FR2377417B1; SE440780B

Description

【発明の詳細な説明】

本発明の主題は、次の一般式（ここでＫはケタール、チオケタール又はメチル
オキシムの形でブロツクされたケトン基を表わ
し、 R₁は１〜12個の炭素原子を含有する直鎖若し
くは分枝鎖状の飽和アルキル基、置換されている
ことのある２〜８個の炭素原子を含有する直鎖若
しくは分枝鎖状の不飽和アルキル基、置換されて
いることのある６〜12個の炭素原子を含有するア
リール基、置換されていることのある７〜13個の
炭素原子を含有するアラールキル基又はチエニル
基を表わし、 R₂は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わし、 R₃はヒドロキシル基又は１〜18個の炭素原子
を含有するアシル基を表わし、R₄は水素原子、
ヒドロキシル基、１〜８個の炭素原子を含有する
飽和アルキル基、１〜18個の炭素原子を含有する
アシルオキシ基、又は２〜８個の炭素原子を含有
するアルケニル若しくはアルキニル基を表わし、或るいはR₃とR₄は一緒になつて、環状ケター
ルの形で保護されていることのあるケトン基を形
成し、或るいはR₃はシアノ基を表わし、R₄は容易に
解裂できるエーテルの形でブロツクされたOH基
を表わす）の11β−置換ステロイドにある。 R₁が飽和アルキル基を表わすときは、これは
好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−
ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、
２・３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メ
チルヘキシル、２・２−ジメチルペンチル、３・
３−ジメチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ
−オクチル、２・２−ジメチルヘキシル、３・３
−ジメチルヘキシル、３−メチル−３−エチルペ
ンチル、ノニル、２・４−ジメチルヘプチル又は
ｎ−デシル基である。 R₁が不飽和アルキル基を表わすときは、これ
は好ましくはビニル、イソプロペニル若しくはア
リル基又は２−メチルアリル若しくはイソブテニ
ル基である。 R₁が置換不飽和アルキル基を表わすときは、
これは好ましくは、例えばメトキシ若しくはエト
キシ基のようなアルコキシ基、又は例えばチオメ
チル若しくはチオエチル基のようなチオアルキル
基で置換された基、或いは例えば１個以上のふつ
素原子のような１個若しくはそれ以上のハロゲン
原子により置換された基である。 R₁がアリール又はアラールキル基を表わすと
きは、これは好ましくは、場合によりオルト、メ
タ又はパラ位置が１〜４個の炭素原子を含有する
１個若しくはそれ以上のアルキル基、１〜４個の
炭素原子を含有する１個若しくはそれ以上のアル
コキシ基、例えばメトキシ基、１個若しくはそれ
以上のハロゲン原子、例えば塩素若しくはふつ素
原子、トリフルオルメチル基又はこれらの各種の
置換基の組合せで置換されていることのあるフエ
ニル又はベンジル基である。 R₂は、好ましくはメチル、エチル又はプロピ
ル基をわす。本発明の主題は、特に、Ｋが例えばエチレンケ
タール基のようなケタール基を表わす前記のよう
な式の化合物にある。さらに詳しくは、本発明の主題は、次式I′_A （ここでR₁、R₂、R₃及びR₄は前記と同じ意味を
有し、Ｌはケタール基を表わす）に相当する式の化合物、さらに特定すれば、次
式I_A （ここでR₁及びR₂は前記と同じ意味を有し、Ｌ
はケタール基を表わし、そして R₃はヒドロキシル基又は１〜18個の炭素原子
を含有するアシル基を表わし、R₄は水素原子、
ヒドロキシル基、１〜８個の炭素原子を含有する
飽和アルキル基、１〜18個の炭素原子を含有する
アシルオキシ基、又は２〜８個の炭素原子を含有
するアルケニル若しくはアルキニル基を表わし、或るいはR₃はシアノ基を表わし、R₄は容易に
解裂できるエーテルの形でブロツクされたOH基
を表わす）に相当する式の化合物にある。Ｌは、好ましくは、２〜４個の炭素原子を有す
る環状アルキルケタール基、特にエチレンケター
ル又はプロピレンケタール或いは例えばジメチル
又はジエチルケタールのようなジアルキルケター
ルを表わす。 R₃及びR₄が環状ケタールの形で保護されたケ
トン基を表わすときは、これは好ましくは２〜４
個の炭素原子を有する環状アルキルケタール基、
特にエチレンケタール又はプロピレンケタールを
表わす。 R₃がアシル基を表わすとき、或るいはR₄がア
シルオキシ基を表わすときは、好ましくはアシル
とは、飽和又は不飽和の脂肪酸又はシクロ脂肪酸
の残基、特に、例えば酢酸、プロピオン酸、酪
酸、イソ酪酸又はウンデシル酸のようなアルカン
酸の残基；例えばヒドロキシ酢酸のようなヒドロ
キシアルカン酸の残基；例えばシクロプロピル
−、シクロペンチル−若しくはシクロヘキシル−
カルボン酸、シクロペンチル−若しくはシクロヘ
キシル−酢酸又はシクロペンチル−若しくはシク
ロヘキシル−プロピオン酸のようなシクロアルキ
ルカルボン酸又はシクロアルキルアルカン酸の残
基；安息香酸又はフエニル酢酸若しくはフエニル
プロピオン酸のようなフエニルアルカン酸の残
基；ジエチルアミノ酢酸又はアスパラギン酸のよ
うなアミノ酸の残基；ぎ酸の残基である。 R₄が飽和アルキル基を表わすときは、これは
好ましくはメチル、エチル、プロピル又はブチル
基である。 R₄がアルケニル基を表わすときは、これは好
ましくはビニル、アリル、2′−メチルアリル又は
イソブテニル基である。 R₄がアルキニル基を表わすときは、これは好
ましくはエチニル、１−プロピニル、２−プロピ
ニル、２−ブチニル又はブタジイニル基である。さらに特定すれば、本発明の主題は、R₂がメ
チル基を表わす式の化合物、R₂がエチル基を
表わす式の化合物、R₃がシアノ基を表わし且
つR₄がトリメチルシリルオキシ基を表わす式
の化合物、R₁が１〜12個の炭素原子を含有する
直鎖若しくは分枝鎖状の飽和アルキル基を表わす
式の化合物、R₁が１〜４個の炭素原子を含有
するアルコキシ若しくはチオアルキル基により又
は１個若しくはそれ以上のふつ素原子により置換
されていることのある２〜４個の炭素原子を含有
する直鎖又は分枝鎖状の不飽和アルキル基を表わ
す式の化合物、R₁が１個若しくはそれ以上の
ハロゲン原子、１個若しくはそれ以上の、１〜４
個の炭素原子を含有するアルキル基、１個若しく
はそれ以上の、１〜４個の炭素原子を含有するア
ルコキシ基、トリフルオルメチル基又はこれらの
各種の置換基の組合せをフエニル核上に置換基と
して有し得るフエニル又はベンジル基を表わす式
の化合物、そしてR₁がチエニル基を表わす化
合物にある。本発明の化合物の中でも、特に実施例に記載の
化合物をあげることができる。また、本発明の主題は、次式（ここでＫ、R₂、R₃及びR₄は前記と同じ意味を
有する）の化合物に（R₁）₂CuLi、R₁MgHal及びR₁Li（R₁
は前記と同じ意味を有し、Halはハロゲン原子を
表わす）よりなる群から選ばれる化合物を、必要
ならば触媒量のハロゲン化第一銅の存在下に、作
用させて対応する式の化合物を得ることを特徴
とする該式の化合物の製造法にある。したがつて、本発明の主題は、特定すれば、使
用される式の化合物が次式（ここでＬ、R₂、R₃及びR₄は前記式′_Aについ
て記載のものと同じ意味を有する）の化合物である前記の製造法にある。式（R₁）₂CuLiの化合物が用いられるときには、
その作業は好ましくは−100℃〜０℃の間の温度
で行なわれる。式R₁MgHalの化合物が用いられるときは、
Halは好ましくは臭素又は塩素原子を表わし、そ
して作業は触媒量の塩化又は臭化第一銅の存在下
に好ましくは−40℃〜０℃の間の温度で行なわれ
る。式R₁Liの化合物が用いられるときは、作業は
触媒量の塩化又は臭化第一銅の存在下に−40℃〜
０℃の間の温度で行なわれる。ハロゲン化第一銅は、好ましくはジアルキルス
ルフイドとの錯体として用いられる。いずれの場合においても、作業は、好ましく
は、例えばエチルエーテル、イソプロピルエーテ
ル又はテトラヒドロフランのような溶媒又は溶媒
混合物中で行なわれる。本発明の製造法を実施する好ましい方法におい
ては、R₁がアリル基又はｔ−ブチル基と異なる
基を表わすときは、11βの置換基を導入するのに
式R₁MgBrの化合物が触媒量の塩化第一銅の存在
下に用いられ、そして作業は−40℃〜−20℃の間
の温度でエチルエーテル及び（又は）テトラヒド
ロフラン中で行なわれ、またR₁がアリル基又は
ｔ−ブチル基を表わすときは、11βの置換基を導
入するのに、式（R₁）₂CuLiの化合物が用いられ、
そして操作は−90℃〜−10℃の間の温度で行なわ
れる。また、本発明によれば、R₃がヒドロキシル基
を表わし、R₄がエチニル基を表わす式I_Cの化合物
は、まず上記の製造法により次式I_B （ここでＬ、R₁及びR₂は前記と同じ意味を有す
る）の化合物を製造し、この式I_Bの化合物をリチウム
アセチリド／エチレンジアミン錯体と反応させて
次式I_C の化合物を得ることからなる方法によつて得るこ
とができる。さらに、本発明によれば、R₃がアセチル基を
表わし、R₄がヒドロキシル基を表わす化合物は、
まず上記の製造法により次式I_B （ここで、Ｌ、R₁及びR₂は前記と同じ意味を有
する）の化合物を製造し、この化合物を臭化メチ
ルマグネシウムと反応させて次式の化合物を得ることからなる方法によつて得るこ
とができる。また、本発明によれば、R₃がヒドロキシル基
を表わし、R₄がメチル基を表わす化合物は、ま
ず上記の製造法により次式I_B （ここでＬ、R₁及びR₂は前記と同じ意味を有す
る）の化合物を製造し、この化合物をまず水酸化アル
カリで処理し、次いで臭化メチルマグネシウムと
反応させて次式の化合物を得ることからなる方法によつて得るこ
とができる。出発化合物として用いられる式の化合物は、
一般に知られた化合物であつて、フランス国特許
第1550974号に記載の方法により製造することが
できる。この方法は、３−ケタール−13β−アル
キルゴナ−５(10)、９(11)−ジエン誘導体に過酢酸、
過フタル酸又はｍ−クロル過安息香酸のような過
酸の如きエポキシ化剤をフランス国特許第
2201287号に記載の方法（これは３−ケタール・
ゴナ−５(10)、９(11)−ジエン誘導体にヘキサフルオ
ルアセトンヒドロペルオキシドを作用させて対応
する３−ケタール−5α・10α−エポキシゴナ−９
(11)−エンを得ることからなる）によつて又はフラ
ンス国特許第2082129号に記載の方法によつて作
用させることからなる。式の化合物は、治療学的に活性な化合物の製
造用中間体として用いることができ、しかして次
式（ここでＫ、R₁、R₂、R₃及びR₄は前記と同じ意
味を有する）の化合物にケトン官能基を遊離化できる脱水剤を
作用させることによつて次式の化合物を得、必要ならば芳香族化剤を作用させ
て次式の化合物が得られる。式及びの化合物は、治療学上有用である。例えば、次式_B1 （ここでＬ及びR₂は前記と同じ意味を有し、alk
は１〜12個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分
枝鎖状の飽和アルキル基を表わす）の13β−アルキル化合物にリチウムアセチリド／
エチレンジアミン錯体を作用させて次式_C1 の化合物を得、これにケトン官能基を遊離化でき
る脱水剤を作用させて次式_B の化合物を得、これに芳香族化剤を作用させて次
式_B の化合物を得ることができる。式_Bの13β−アルキル化合物、特にエストラン
系の化合物、例えば11β−メチル−17α−エチニ
ルエストラ−１・３・５(10)−トリエン−３・17−
ジオールのようなものは、そのエストロゲン様活
性がよく知られた化合物である。したがつて、本
発明の主題は、前記のような式_B1の化合物を式
_Bの化合物の製造に、特にエストラン系の式_B
の化合物、例えば11β−メチル−17α−エチニル
エストラ−１・３・５(10)−トリエン−３・17β−
ジオールの製造に使用することにある。下記の例は本発明を例示するもので、これを制
限するものではない。例１ 5α−ヒドロキシ−11β−フエニル−17α−トリ
メチルシリルオキシ−17β−シアノエストラ−
９−エン−３−オン−３−〔（１・２−エタンジ
イル）アセタール〕 1.1c.c.の1.17M臭化フエニルマグネシウムのテ
トラヒドロフラン溶液に５mgの塩化第一銅を加え
る。その溶液を−15℃に冷却し、430mgの5α・
10α−エポキシ−17α−トリメチルシリルオキシ
−17β−シアノエストラ−９(11)−エン−３−オン
−３−〔（１・２−エタンジイル）アセタール〕を
２c.c.のテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を
加え、その導入後０℃で１時間45分かきまぜる。
次いで塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、エーテ
ルで抽出する。脱水し、蒸発乾固し、503mgの粗
生成物を得、これをイソプロピルエーテルから再
結晶して184℃で融解する366mgの所期化合物を得
る。例２〜９例１におけるように実施して下記の化合物を得
る。

【表】

【表】例 10 5α・17β−ジヒドロキシ−11β−メチルエスト
ラ−９−エン−３−オン（17−ベンゾエート）
−３−〔（１・２−エタンジイル）アセタール〕 4.6c.c.の2.2Mメチルリチウムのエチルエーテル
溶液を、955mgのよう化第一銅を５c.c.のエーテル
中に含む懸濁液に０℃で導入する。そのようにして得られた溶液に436mgの5α・
10α−エポキシ−17β−ヒドロキシエストラ−９
(11)−エン（17−ベンゾエート）−３−〔（１・２−
エタンジイル）アセタール〕と２c.c.のテトラヒド
ロフランを加える。反応混合物を０℃で35分かき
まぜ、これを塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、次
いでエーテルで抽出する。脱水し、蒸発乾固し、
460mgの所期化合物を得る。 NMR（60MHz 18位置 CH₃、67Hz 11位置 CH₃、63−71Hz 11位置Ｈ、180Hz 例 11〜14 例10におけるようにして下記の化合物を得る。

【表】例 15 5α−ヒドロキシ−11β−ｔ−ブチル−17α−ト
リメチルシリルオキシ−17β−シアノエストラ
−９−エン−３−オン−３−〔（１・２−エタン
ジイル）アセタール〕 0.81ｇのジメチルスルフイド／臭化銅錯体を５
c.c.のテトラヒドロフランに懸濁させたものに−50
℃で６c.c.のｔ−ブチルリチウムを加える。10c.c.の
テトラヒドロフランを加え、次いで15分後に10c.c.
のテトラヒドロフランに溶解した0.840ｇの5α・
10α−エポキシ−17α−トリメチルシリルオキシ
−17β−シアノエストラ−９(11)−エン−３−オン
−３−〔（１・２−エタンジイル）アセタール〕を
加える。反応混合物を−25℃で16時間保ち、それ
を塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、エーテルで
抽出する。脱水、蒸発乾固させ、0.942ｇの所期
化合物を得る。 α²⁰ _D（0.3％CHCl₃）＝58゜±3゜。例 16 5α−ヒドロキシ−11β−メトキシビニル−17α
−トリメチルシリルオキシ−17β−シアノエス
トラ−９−エン−３−オン−３−〔（１・２−エ
タンジイル）アセタール〕工程Ａ：メトキシビニルリチウム溶液の製造 1.8ｇのメトキシエチレンを10c.c.のテトラヒド
ロフランに溶解する。得られた溶液に−70℃で16
c.c.の0.88Mt−ブチルリチウムのテトラヒドロフ
ラン溶液を加える。次いで得られた溶液を−10℃
で30分間保つ。工程Ｂ：5α−ヒドロキシ−11β−メトキシビニル
−17α−トリメチルシリルオキシ−17β−シア
ノエストラ−９−エン−３−オン−３−〔（１・
２−エタンジイル）アセタール〕 1.4ｇのジメチルスルフイド／臭化銅錯体を５
c.c.のテトラヒドロフランに懸濁させたものに−40
℃で工程Ａで製造した溶液を加える。そのように
して得られた溶液に、５c.c.のテトラヒドロフラン
に溶解した1.3ｇの5α・10α−エポキシ−17α−ト
リメチルシリルオキシ−17β−シアノエストラ−
９(11)−エン−３−オン−３−〔（１・２−エタンジ
イル）アセタール〕を加える。反応混合物を−10
℃で90分間保ち、塩化アンモニウム水溶液中に注
ぎ、エーテルで抽出する。脱水し、蒸発乾固し、
1.3ｇの所期化合物を得る。 α²⁰ _D（0.4％CHCl₃）＝−56゜±2゜。例 17 5α−ヒドロキシ−11β−アリル−17α−トリメ
チルシリルオキシ−17β−シアノエストラ−９
−エン−３−オン−３−〔（１・２−エタンジイ
ル）アセタール〕工程Ａ：アリルリチウム溶液の製造 26.8ｇのアリルフエニルエーテルを75c.c.のエー
テルに溶解する。この溶液を−15℃で5.6ｇのリ
チウムと150c.c.のテトラヒドロフランとの懸濁液
中に注ぐ。工程Ｂ：5α−ヒドロキシ−11β−アリル−17α−
トリメチルシリルオキシ−17β−シアノエスト
ラ−９−エン−３−オン−３−〔（１・２−エタ
ンジイル）アセタール〕 5.15ｇのジメチルスルフイド／臭化銅錯体と20
c.c.のテトラヒドロフランを含有する懸濁液に−76
℃で83c.c.の工程Ａで製造したアリルリチウム溶液
を加える。そのようにして得られた溶液に15分後
に−70℃で、20c.c.のテトラヒドロフランに溶解し
た4.13ｇの5α・10α−エポキシ−17α−トリメチ
ルシリルオキシ−17β−シアノエストラ−９(11)−
エン−３−オン−３−〔（１・２−エタンジイル）
アセタール〕を加える。30分後にこれを塩化アン
モニウム水溶液中に注ぎ、エーテルで抽出する。
脱水し、蒸発乾固し、4.2ｇの所期化合物を得る。 α²⁰ _D（0.6％CHCl₃）＝−52゜±2゜例 18 5α−ヒドロキシ−11β−０−メトキシフエニル
−17α−トリメチルシリルオキシ−17β−シア
ノエストラ−９−エン−３−オン−３−〔（１・
２−エタンジイル）アセタール〕例１におけるように実施し、5α・10α−エポキ
シ−17α−トリメチルシリルオキシ−17β−シア
ノエストラ−９(11)−エン−３−オン−３−〔（１・
２−エタンジイル）アセタール〕と臭化０−メト
キシフエニルマグネシウムより出発して、所期化
合物を86％の収率で得る。 α²⁰ _D（0.55％CHCl₃）＝−16.5゜±1゜。例 19 5α−ヒドロキシ−11β−ｐ−フルオルフエニル
−17α−トリメチルシリルオキシ−17β−シア
ノエストラ−９−エン−３−オン−３−〔（１・
２−エタンジイル）アセタール〕例１におけるように実施し、5α・10α−エポキ
シ−17α−トリメチルシリルオキシ−17β−シア
ノエストラ−９(11)−エン−３−オン−３−〔（１・
２−エタンジイル）アセタール〕と臭化ｐ−フル
オルフエニルマグネシウムより出発して、所期化
合物を90％の収率で得る。 MP＝166℃。 α²⁰ _D（0.5％CHCl₃）＝−7.5゜±２。例 20 5α・17β−ジヒドロキシ−11β−ビニル−18−
メチルエストラ−９−エン−３−オン−３−
〔（１・２−エタンジイル）アセタール〕例１におけるように実施し、16c.c.の臭化ビニル
マグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（13.6ミ
リモル）と1.5ｇの下記のように製造される5α・
10α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−18−メチル
エストラ−９(11)−エン−３−オン−３−〔（１・２
−エタンジイル）アセタール〕より出発して、
0.98ｇの所期化合物を得る。製造：5α・10α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−
18−メチルエストラ−９(11)−エン−３−オン−
３−〔（１・２−エタンジイル）アセタール〕 4.68ｇの17β−ヒドロキシ−18−メチルエスト
ラ−５(10)・９(11)−ジエン−３−オン−３−〔（１・
２−エタンジイル）アセタール〕（ベルギー国特
許第632347号に記載の方法によつて製造）を200
c.c.の塩化メチレンに溶解する。そのようにして得
られた溶液を０℃に冷却し、数滴のピリジンと22
c.c.の0.75Mヘキサフルオルアセトンヒドロペルオ
キシド溶液を加える。30分間かきまぜ、チオ硫酸
ナトリウムと重炭酸ナトリウムの水溶液中に注
ぎ、エーテルで抽出し、蒸発乾固し、２ｇの所期
化合物を得る。例 21 5α・17β−ジヒドロキシ−11β−エチルエスト
ラ−９−エン−３−オン−３−17−ベンゾエー
ト−３−〔（１・２−エタンジイル）アセター
ル〕 14c.c.の0.43Mエチルリチウムのエーテル溶液を
−20℃で570mgのよう化第一銅とエチルエーテル
の懸濁液に導入する。次いで872mgの5α・10α−
エポキシエストラ−９(11)−エン−３−〔（１・２−
エタンジイル）アセタール〕−17β−ベンゾエー
トを加える。温度を再び０℃に上昇させ、その反
応混合物を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、エー
テルで抽出し、脱水し、溶媒を減圧下に蒸発させ
る。966mgの所期化合物を得る。例 22 5α−ヒドロキシ−11β−ビニル−17α−メチル
−17β−アセチルエストラ−９−エン−３−オ
ン−３−〔（１・２−エタンジイル）アセター
ル〕 1150mgの塩化第一銅を−40℃で17.6c.c.の臭化ビ
ニルマグネシウム溶液に加える。次いで15c.c.のテ
トラヒドロフランに溶解した４ｇの5α・10α−エ
ポキシ−17α−メチル−17β−アセチルエストラ
−９(11)−エン−３−オン−３−〔（１・２−エタン
ジイル）アセタール〕を加える。−40℃で２時間
後に、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液に注
ぎ、エーテルで抽出し、脱水し、蒸発乾固させ、
イソプロピルエーテルから結晶化し、2.68ｇの所
期化合物を得る。 5α・10α−エポキシ−17α−メチル−17β−アセ
チルエストラ−９(11)−エン−３−オン−３−
〔（１・２−エタンジイル）アセタール〕は、次の
方法で得られる。 10ｇの17α−メチル−17β−アセチルエストラ
−５(10)・９(11)−ジエン−３−オン−３−〔（１・２
−エタンジイル）アセタール〕（フランス国特許
第2149302号に記載の方法によつて製造）を0.5c.c.
のピリジンに溶解してなる溶液を240c.c.の塩化メ
チレンとの溶液に導入する。０℃に冷却し、40c.c.
のヘキサフルオルアセトンヒドロペルオキシドの
溶液（30ミリモル）を加える。10分後にチオ硫酸
ナトリウムと重炭酸ナトリウムの水溶液中に注
ぐ。塩化メチレンで抽出し、脱水し、蒸発乾固
し、イソプロピルエーテルから再結晶し、8.2ｇ
の所期化合物を得る。例 23 5α・17β−ジヒドロキシ−11β−エチル−17α−
エチニルエストラ−９−エン−３−オン−３−
〔（１・２−エタンジイル）アセタール〕 2.3ｇの5α−ヒドロキシ−11β−エチル−17β−
シアノ−17α−トリメチルシリルオキシエストラ
−９−エン−３−オン−３−〔（１・２−エタンジ
イル）アセタール〕（例11で得た）を50c.c.のエチ
レンジアミンに溶解する。そのように得られた溶
液に２ｇのリチウムアセチリド／エチレンジアミ
ン錯体を加える。周囲温度で19時間かきまぜる。
再び２ｇのエチレンジアミン／リチウムアセチリ
ド錯体を加え、周囲温度で１時間、次いで45℃で
１時間45分、次いで周囲温度で15時間かきまぜ
る。さらに１ｇのエチレンジアミン／リチウムア
セチリド錯体を加え、45℃で１時間加熱し、再び
１ｇの錯体を加え、40℃で30分間加熱する。氷水
上に注ぎ、エーテルで抽出する。脱水し、蒸発乾
固し、所期化合物を得る。例 24〜33 例23におけるように実施して下記の化合物を得
た。

【表】例 34 5α・17α−ジヒドロキシ−11β−エチル−17β−
アセチルエストラ−９−エン−３−オン−３−
〔（１・２−エタンジイル）アセタール〕１ｇの5α−ヒドロキシ−11β−エチル−17β−
シアノ−17α−トリメチルシリルオキシエストラ
−９−エン−３−オン−３−〔（１・２−エタンジ
イル）アセタール〕を8.8c.c.の0.98M臭化メチル
マグネシウムのテトラヒドロフラン溶液に導入す
る。19時間加熱還流させる。次いで塩化アンモニ
ウム水溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、脱
水し、蒸発乾固し、166〜168℃で融解する904mg
の所期化合物を得る。例 35 5α・17α−ジヒドロキシ−11β−フエニル−17β
−アセチルエストラ−９−エン−３−オン−３
−〔（１・２−エタンジイル）アセタール〕７c.c.の0.98M臭化メチルマグネシウムのテトラ
ヒドロフラン溶液から3.9c.c.のテトラヒドロフラ
ンを留去して該溶液を濃縮する。240mgの5α−ヒ
ドロキシ−11β−フエニル−17β−シアノ−17α−
トリメチルシリルオキシエストラ−９−エン−３
−オン−３−〔（１・２−エタンジイル）アセター
ル〕を加える。５時間30分加熱還流し、塩化アン
モニウム水溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出
し、脱水し、蒸発乾固し、159〜162℃で融解する
252mgの所期化合物を得る。例 36 5α・17α−ジヒドロキシ−11β−ビニル−17β−
アセチルエストラ−９−エン−３−オン−３−
〔（１・２−エタンジイル）アセタール〕 1.4ｇの5α−ヒドロキシ−11β−ビニル−17β−
シアノ−17α−トリメチルシリルオキシエストラ
−９−エン−３−オン−３−〔（１・２−エタンジ
イル）アセタール〕を16c.c.の2M臭化メチルマグ
ネシウムのテトラヒドロフラン溶液に導入する。
17時間加熱還流させる。塩化アンモニウム水溶液
上に注ぎ、エーテルで抽出する。蒸発乾固し、
5α・17α−ジヒドロキシ−11β−ビニル−17β−ア
セチルエストラ−９−エン−３−オン−３−
〔（１・２−エタンジイル）アセタール〕を得る。例 37 5α−ヒドロキシ−11β−メチル−17α−トリメ
チルシリルオキシ−17β−シアノエストラ−９
−エン−３−オン−３−〔（１・２−エタンジイ
ル）アセタール〕 30mgの塩化第一銅を３c.c.の1.45Mメルリチウム
のエーテル溶液に70℃で加える。15分かきまぜ、
0.86ｇの5α・10α−エポキシ−17α−トリメチル
シリルオキシ−17β−シアノエストラ−９(11)−エ
ン−３−オン−３−〔（１・２−エタンジイル）ア
セタール〕を５c.c.のテトラヒドロフランに溶解し
てなる溶液を加え、−70℃で30分、次いで−30℃
で１時間、−10℃で２時間かきまぜる。塩化アン
モニウム水溶液中に注ぎ、エーテルで抽出し、脱
水し、蒸発乾固し、その残留物をシリカでクロマ
トグラフイーし、ベンゼン／酢酸エチル混合物
（７：３）で溶離し、所期化合物を得る。MP＝
165℃。 α²⁰ _D（0.5％CHCl₃）＝−54゜±2゜。例 38 5α・17α−ジヒドロキシ−11β−プロピル−17α
−メチルエストラ−９−エン−３−オン−３−
〔（１・２−エタンジイル）アセタール〕 1.5ｇの5α−ヒドロキシ−11β−プロピル−17α
−トリメチルシリルオキシ−17β−シアノエスト
ラ−９−エン−３−オン−３−〔（１・２−エタン
ジイル）アセタール〕（例２で得た）を50c.c.のエ
タノールに溶解し、５c.c.の水酸化ナトリウム溶液
を加え、20℃で30分かきまぜ、水中に注ぎ、エー
テルで抽出し、脱水しし、蒸発乾固させる。その残留物を５c.c.のテトラヒドロフランに溶解
し、30c.c.の1M臭化メチルマグネシウムのテトラ
ヒドロフラン溶液を加え、８時間還流させ、濃縮
し、20℃で15時間保ち、塩化アンモニウム水溶液
中に注ぎ、エーテルで抽出する。脱水し、濃縮乾
固する。その残留物を前記のマグネシウム誘導体
で２回処理し、最終的に1.3ｇの所期化合物を得
る。例 39〜46 例38に記載の方法で、下記の化合物より出発し
て実施し、対応する17α−メチル−17β−ヒドロ
キシ化合物を得る。

【表】

【表】例 47 11β−エチル−17α−エチニルエストラ−１・
３・５(10)−トリエン−３・17β−ジオール工程Ａ：11β−エチル−17α−エチニル−17β−ヒ
ドロキシエストラ−４・９−ジエン−３−オン例22で得られた化合物を95゜エタノールに溶解
し、1.6ｇの「Redex CF」スルホン酸型樹脂を
加え、１時間加熱還流する。樹脂をし、溶媒を
減圧下に蒸発させる。イソプロピルエーテルから
再結晶した後、177℃で融解する955mgの所期化合
物を得る。α²⁰ _D（0.47％CHCl₃）＝−202゜±4゜。工程Ｂ：11β−エチル−17α−エチニルエストラ
−１・３・５(10)−トリエン−３・17β−ジオー
ル 230mgの工程Ａで得られた化合物を０℃で1.5c.c.
の塩化メチレンに溶解し、0.25c.c.の無水酢酸と
0.125c.c.の臭化アセチルを加える。周囲温度に戻
し、１時間かきまぜる。重炭酸ナトリウム水溶液
中に注ぎ、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウ
ムで脱水し、溶媒を蒸発させる。生成物を得てこれを12.5c.c.のメタノールに溶解
し、１c.c.の水酸化ナトリウム溶液を加え、周囲温
度で１時間45分保つ。水を加え、濃硫酸で酸性化
し、塩化メチレンで抽出する蒸発乾固し、シリカ
でクロマトグラフイー（溶離液はベンゼン／酢酸
エチル７：３）して1.75mgの所期化合物を得る。 α²⁰ _D（0.5％CHCl₃）＝＋84.6゜±2゜。例 48 5α−ヒドロキシ−11β−メチルエストラ−９−
エン−３・17−ジオン−３・３−ジメチルケタ
ール例10に記載の方法で5α・10α−エポキシエスト
ラ−９(11)−エン−３・17−ジオン−３・３−ジメ
チルケタール（ドイツ国特許第1668652号に記載
の化合物）より出発し、メチルリチウムとよう化
第一銅の溶液を用いて実施する。

Claims

【特許請求の範囲】１次式（ここでＫはケタール、チオケタール又はメチル
オキシムの形でブロツクされたケトン基を表わ
し、 R₁は１〜12個の炭素原子を含有する直鎖若し
くは分枝鎖状の飽和アルキル基、置換されている
ことのある２〜８個の炭素原子を含有する不飽和
アルキル基、置換されていることのある６〜12個
の炭素原子を含有するアリール基、置換されてい
ることのある７〜13個の炭素原子を含有するアラ
ールキル基又はチエニル基を表わし、 R₂は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わし、 R₃はヒドロキシル基又は１〜18個の炭素原子
を含有するアシル基を表わし、R₄は水素原子、
ヒドロキシル基、１〜８個の炭素原子を含有する
飽和アルキル基、１〜18個の炭素原子を含有する
アシルオキシ基、又は２〜８個の炭素原子を含有
するアルケニル若しくはアルキニル基を表わし、或るいはR₃とR₄は一緒になつて、環状ケター
ルの形で保護されていることのあるケトン基を形
成し、或るいはR₃はシアノ基を表わし、R₄は容易に
解裂できるエーテルの形でブロツクされたOH基
を表わす）の化合物。２次式′Ａ（ここでR₁、R₂、R₃及びR₄は特許請求の範囲第
１項記載のものと同じ意味を有し、Ｌはケタール
基を表わす）に相当する特許請求の範囲第１項記載の式の化
合物。３Ｌがエチレンケタールである特許請求の範囲
第２項記載の式′_Aの化合物。４次式_A （ここでR₁及びR₂は特許請求の範囲第１項記載
のものと同じ意味を有し、Ｌはケタール基を表わし、 R₃はヒドロキシル基又は１〜18個の炭素原子
を含有するアシル基を表わし、R₄は水素原子、
ヒドロキシル基、１〜８個の炭素原子を含有する
飽和アルキル基、１〜18個の炭素原子を含有する
アシルオキシ基、又は２〜８個の炭素原子を含有
するアルケニル若しくはアルキニル基を表わし、或るいはR₃はシアノ基を表わし、R₄は容易に
解裂できるエーテルの形でブロツクされたOH基
を表わす）に相当する特許請求の範囲第１項記載の式の化
合物。５Ｌがエチレンケタールである特許請求の範囲
第４項記載の式_Aの化合物。６ R₂がメチル基を表わす特許請求の範囲第１
〜５項のいずれかに記載の式の化合物。７ R₂がエチル基を表わす特許請求の範囲第１
〜５項のいずれかに記載の式の化合物。８ R₃がシアノ基を表わし、R₄がトリメチルシ
リルオキシ基を表わす特許請求の範囲第４〜７項
のいずれかに記載の式の化合物。９ R₁が１〜12個の炭素原子を含有する直鎖若
しくは分枝鎖状の飽和アルキル基を表わす特許請
求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の式の化
合物。１０ R₁が、１〜４個の炭素原子を含有するア
ルコキシ若しくはチオアルキル基により又は１個
若しくはそれ以上のふつ素原子により置換されて
いることのある２〜４個の炭素原子を含有する直
鎖又は分枝鎖状の不飽和アルキル基を表わす特許
請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の式の
化合物。１１ R₁が、１個若しくはそれ以上のハロゲン
原子、１個若しくはそれ以上の、１〜４個の炭素
原子を含有するアルキル基、１個若しくはそれ以
上の、１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ
基、トリフルオルメチル基又はこれらの各種の置
換基の組合せをフエニル核上に置換基として有し
得るフエニル又はベンジル基を表わす特許請求の
範囲第１〜７項のいずれかに記載の式の化合
物。１２ R₁がチエニル基を表わす特許請求の範囲
第１〜７項のいずれかに記載の式の化合物。１３次式（ここでＫはケタール、チオケタール又はメチル
オキシムの形でブロツクされたケトン基を表わ
し、 R₁は１〜12個の炭素原子を含有する直鎖若し
くは分枝鎖状の飽和アルキル基、置換されている
ことのある２〜８個の炭素原子を含有する不飽和
アルキル基、置換されていることのある６〜12個
の炭素原子を含有するアリール基、置換されてい
ることのある７〜13個の炭素原子を含有するアラ
ールキル基又はチエニル基を表わし、 R₂は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わし、 R₃はヒドロキシル基又は１〜18個の炭素原子
を含有するアシル基を表わし、R₄は水素原子、
ヒドロキシル基、１〜８個の炭素原子を含有する
飽和アルキル基、１〜18個の炭素原子を含有する
アシルオキシ基又は２〜８個の炭素原子を含有す
るアルケニル若しくはアルキニル基を表わし、或るいはR₃とR₄は一緒になつて、環状ケター
ルの形で保護されていることのあるケトン基を形
成し、或るいはR₃はシアノ基を表わし、R₄は容易に
解裂できるエーテルの形でブロツクされたOH基
を表わす）の化合物を製造する方法であつて、次式（ここでＫ、R₂、R₃及びR₄は上記と同じ意味を
有する）の化合物に式（R₁）₂CuLi（R₁は上記と同じ意味を
有する）の化合物を作用させて対応する式の化
合物を得ることを特徴とする式の化合物の製造
法。１４使用する式の化合物が次式（ここでＬはケタール基を表わし、 R₂、R₃及びR₄は特許請求の範囲第１３項記載
のものと同じ意味を有する）の化合物であることを特徴とする特許請求の範囲
第１３項記載の製造法。１５次式（ここでＫはケタール、チオケタール又はメチル
オキシムの形でブロツクされたケトン基を表わ
し、 R₁は１〜12個の炭素原子を含有する直鎖若し
くは分枝鎖状の飽和アルキル基、置換されている
ことのある２〜８個の炭素原子を含有する不飽和
アルキル基、置換されていることのある６〜12個
の炭素原子を含有するアリール基、置換されてい
ることのある７〜13個の炭素原子を含有するアラ
ールキル基又はチエニル基を表わし、 R₂は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わし、 R₃はヒドロキシル基又は１〜18個の炭素原子
を含有するアシル基を表わし、R₄は水素原子、
ヒドロキシル基、１〜８個の炭素原子を含有する
飽和アルキル基、１〜18個の炭素原子を含有する
アシルオキシ基、又は２〜８個の炭素原子を含有
するアルケニル若しくはアルキニル基を表わし、或るいはR₃とR₄は一緒になつて、環状ケター
ルの形で保護されていることのあるケトン基を形
成し、或るいはR₃はシアノ基を表わし、R₄は容易に
解裂できるエーテルの形でブロツクされたOH基
を表わす）の化合物を製造する方法であつて、次式（ここでＫ、R₂、R₃及びR₄は上記と同じ意味を
有する）の化合物に式R₁MgHal及びR₁Li（R₁は上記と同
じ意味を有し、Halはハロゲン原子を表わす）よ
りなる群から選ばれる化合物を触媒量のハロゲン
化第一銅の存在下に作用させて対応する式の化
合物を得ることを特徴とする式の化合物の製造
法。１６次式（ここでＬはケタール基を表わし、R₁は１〜12
個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分枝鎖状の
飽和アルキル基、置換されていることのある２〜
８個の炭素原子を含有する不飽和アルキル基、置
換されていることのある６〜12個の炭素原子を含
有するアリール基、置換されていることのある７
〜13個の炭素原子を含有するアラールキル基又は
チエニル基を表わし、R₂は１〜４個の炭素原子
を含有するアルキル基を表わす）の化合物を製造する方法であつて、次式I_B （ここでＬ、R₁及びR₂は上記と同じ意味を有す
る）の化合物をリチウムアセチリド／エチレンジアミ
ン錯体と反応させて対応する式_Cの化合物を得
ることを特徴とする式I_Cの化合物の製造法。１７使用する式_Bの化合物が次式_B1 （ここでＬ及びR₂は特許請求の範囲第１６項記
載のものと同じ意味を有し、alkは１〜12個の炭
素原子を含有する直鎖若しくは分枝鎖状の飽和ア
ルキル基を表わす）の化合物であり、そして次式I_C1 （ここでＬ、R₂及びalkは上記と同じ意味を有す
る）の化合物を得ることを特徴とする特許請求の範囲
第１６項記載の製造法。