JPS6313432B2

JPS6313432B2 -

Info

Publication number: JPS6313432B2
Application number: JP55059918A
Authority: JP
Inventors: Tomoyasu Tashiro; Saburo Uchikuga
Original assignee: Sogo Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sogo Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-05-08
Filing date: 1980-05-08
Publication date: 1988-03-25
Also published as: JPS56156256A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、医薬品、その合成中間体、又は乳酸
菌増殖促進剤等重要な用途を有する化合物である
Ｎ−置換アレテインを製造するための新規な方法
に関する。

本発明に係るＮ−置換アレテインは、式（）
からも明らかなように、Ｎ−置換−β−アラニン
とシステアミンとを縮合させたものである。

しかしながら、Ｎ−置換−β−アラニンとシス
テアミンとを縮合剤を使用して直接反応させても
目的化合物は全く得られない。そのために、従来
法では更に添加剤を加える必要があつた。

そのうえ、決定的な欠点は、一方の原料化合物
であるシステアミンが、空気酸化を受け易い物質
であるため副生成物が生じ、純度が低下すること
である。つまり、従来法は、縮合剤と添加剤を併
用することが必須要件であるため、反応自体が複
雑化し、工程数が増加するのみでなく、製品の純
度増加が見込めないという決定的な欠点を有して
いるものである。

本発明は、これらの欠点を解決するためになさ
れたものであるが、出発原料として、Ｎ−置換−
β−アラニンとシステアミンのみに固定されてい
る当業界の技術レベルを、その発想から根本的に
転換して、新規な原料の開発が必須であるとの観
点にたち、鋭意研究の結果、特定の複素環式化合
物が所期の目的を達成できるという新知見を発見
し、完成されたのである。

即ち、本発明は、出発原料としてシステアミン
に代えて、式（）で示される２，２−２置換チ
アゾリジンを使用するものであつて、次の反応式
で示されるＮ−置換アレテインの製造方法であ
る。

〔式中、R₁、R₂は、それぞれ水素、パントイル
基又はフタリル基を表わす。（但し、R₁とR₂が共
に水素を表わすことはない）； R₃、R₄は、それぞれメチル基、エチル基、も
しくはフエニル基を表わし、又は、R₃、R₄は一
緒になつてシクロヘキサン環を形成する。〕縮合
方法としては、混合酸無水物法、酸塩化物法、カ
ルボジイミド法が使用できるが、実用可能なもの
はカルボジイミド法である。

従来のシステアミンとＮ−置換−β−アラニン
との反応はカルボジイミドのみでは目的物のＮ−
置換アレテインの生成はまつたく見られない。し
かしながら上記したように、本発明おいて発見し
た２，２−２置換チアゾリジンを使用するとカル
ボジイミドのみで反応は十分に進行し、高収率
で、高純度なＮ−置換アレテインが得られるので
ある。従来法における原料化合物であるシステア
ミンとは異なり、本発明で使用している式（）
で示される２，２−２置換チアゾリジンはこれに
含まれるイオウ原子がチオエーテル結合を形成し
ているため非常に空気酸化されにくく、保護基の
必要もない。またチツ素原子、第二級アミンを形
成しているため非常に反応性が高く、縮合剤のみ
で十分に反応は進行し、高収率で高純度なＮ−置
換アレテインを得ることができる。さらに反応溶
媒に水を混存させることによつて目的物のＮ−置
換アレテインを直接得ることができる。すなわ
ち、本発明方法は、従来法の欠点をすべて解決し
たものということができる。

そのうえ、この２，２−２置換チアゾリジンは
従来エチレンイミン、ケトンと硫化水素の反応か
ら製造されているが（Ann Chem.566 210
（1950））、モノエタノールアミンの硫酸エステル、
ケトンと硫化物から安価に製造することも可能で
あつて、その入手も極めて容易なものであるの
で、上記した効果にこの効果が更に付加され、本
発明は極めて有利なものとなるのである。

もう一方の原料化合物であるＮ−置換アラニン
については、これは遊離のものでも塩の形にした
ものでもいづれも使用可能である。塩としては、
例えばアルカリ金属、及びアルカリ土類金属、具
体的にはナトリウム、カリウム、アンモニウム、
リチウム、カルシウムなどの各塩が有利に使用で
きる。しかしながら、入手の容易性、純度の高さ
といつた工業性の点からしてカルシウム塩を使用
するのが最も良い。チアゾリジンとしては、２，
２−ジメチルチアゾリジン、２−メチル−２−エ
チルチアゾリジン、２−メチル−２−イソブチル
チアゾリジン、スピロシクロヘキサン−１，２−
チアゾリジン、２−メチル−２−フエニルチアゾ
リジンなどが広く使用されるが、特に好ましく
は、２，２−ジメチルチアゾリジン、２−メチル
−２−エチルチアゾリジン、２−メチル−２−イ
ソブチルチアゾリジンである。これらのチアゾリ
ジンは遊離形であつても塩の形であつてもよく、
塩としては鉱酸、有機酸の塩が使用できる。

Ｎ−置換アラニンの塩と遊離型のチアゾリジン
を反応させる場合は、塩酸、硫酸などの鉱酸及び
有機酸を加える必要がある。Ｎ−置換アラニンの
塩と、チアゾリジンの塩を反応させる場合は、酸
を加える必要はない。縮合剤としては、カルボジ
イミドを使用する。カルボジイミドには各種のも
のが広く使用できるが、入手容易性、安定性、副
生する尿素誘導体の分離の容易性からしてジシク
ロヘキシンカルボジイミドを使用するのが最適で
ある。本発明においては縮合剤のみでも反応は十
分進行するが、添加剤を加えてもよい。添加剤と
しては、Ｎ−ヒドロキシ化合物を使用する。これ
も入手の容易性、安定性、分離の容易性、反応促
進性の点からして、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドの使用が
好ましい。

溶媒としては通常の縮合、脱水反応に使用され
る溶媒が適当使用できるが、好ましくはアミド系
及びピリジン系溶媒、特に好ましくは、ジメチル
ホルムアミド、ピリジンである。反応は、水を10
〜30％（Ｖ／Ｖ）含有する有機溶媒中で行なつて
もよい。反応温度は100℃以下、好ましくは室温
ないしそれ以下で行なうのがよく、数時間で反応
は終了する。含水溶媒中の反応では縮合、開環が
同時に起こり、目的物が直接得られるが、非水溶
媒を使用する場合はあらためて加水分解しなけれ
ばならない。反応終了後、目的化合物は常法に従
つて反応混合物より分離精製する。例れば、反応
終了後、反応溶媒を減圧下で留去し、残渣に水を
加えて析出する不溶解物を過し、更に冷却して
析出する沈殿を別する。この液をイオン交換
カラムに通液し、流出液を濃縮した後、クロロホ
ルム、エーテル等で数回洗浄し、減圧下でそれら
を除去すれば高純度のＮ−置換アレテインが得ら
れる。

次に本発明の実施例を示す。

実施例１パントテン酸カルシウム51.0ｇをピリジン240
ｇに溶解し、撹拌下、水30c.c.と濃硫酸10.6ｇの溶
液を滴下する。これに２−メチル−２−エチルチ
アゾリジン26.2ｇを加え、約10℃に氷冷した後、
ジシクロヘキシルカルボジイミド44.2ｇとピリジ
ン60.0ｇの溶液を加える。氷冷したままで、窒素
雰囲気中で１時間撹拌し、さらに室温で一夜撹拌
する。析出したジシクロヘキシルウレアの結晶を
過した後その液を濃縮し、窒素雰囲気中で強
酸性イオン交換樹脂（SK1B）〔Ｈ型〕200c.c.と、
弱塩基性イオン交換樹脂（WA30）〔OH型〕100
c.c.の混床式カラムに通液し水で溶出する。流出液
を減圧濃縮し、クロロホルム50c.c.で３回洗浄し、
減圧下で濃縮しながらクロロホルムを除去する
と、無色透明の粘性物質を得る。これをヨウ素法
で定量すると、パンテテイン41.4ｇ（収率74.6
％）、パンテチン0.3ｇ、純度99.3％であつた。薄
層クロマトグラフイーで標準品と一致した。

実施例２２，２−ジメチルチアゾリジン11.7ｇを使用し
て、実施例１と同様の操作をすると、パンテテイ
ン20.6ｇ（収率74.2％）、パンテチン0.17ｇ、純度
99.2％が得られた。薄層クロマトグラフイーで標
準品と一致した。

実施例３２−メチル−２−イソブチルチアゾリジン15.9
ｇを使用して、実施例１と同様の操作をすると、
パンテテイン19.2ｇ（収率69.1％）、パンテチン
0.11ｇ、純度99.4％が得られた。薄層クロマトグ
ラフイーで標準品と一致した。

実施例４パントテン酸カルシウム25.5ｇ、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール14.2ｇをピリジン120ｇに
溶解し、撹拌下、水13c.c.とシユウ酸２水和物6.6
ｇの溶液を加える。以下実施例１と同様の操作を
すると、パンテテイン20.5ｇ（収率73.7％）、パ
ンテチン0.15ｇ、純度99.3％が得られた。薄層ク
ロマトグラフイーで標準品と一致した。

実施例５パントテン酸カルシウム25.5ｇとＮ−ヒドロキ
シスクシンイミド12.1ｇをピリジン120ｇに溶解
し、撹拌下水13c.c.とシユウ酸２水和物6.6ｇの溶
液を加える。以下実施例１と同様の操作をする
と、パンテテイン19.6ｇ（収率70.5％）、パンテ
チン0.12ｇ、純度99.4％が得られた。薄層クロマ
トグラフイーで標準品と一致した。

実施例６パントテン酸カルシウム25.5ｇをピリジン120
ｇに溶解し、水13ｇとシユウ酸２水和物6.6ｇの
溶液を加え、これにスピロシクロヘキサン−１，
２−チアゾリジン15.7ｇを加える。以下実施例１
と同様の操作をするとパンテテイン8.5ｇ（収率
30.6％）、パンテチン0.06ｇ、純度99.3％が得られ
た。薄層クロマトグラフイーで標準品と一致し
た。

実施例７２−メチル−２−フエニルチアゾリジン17.9ｇ
を使用して実施例６と同様な操作をすると、パン
テテイン5.4ｇ（収率19.4％）、パンテチン0.02ｇ、
純度99.6％が得られた。薄層クロマトグラフイー
で標準品と一致した。

実施例８パントテン酸カルシウム25.5ｇをピリジン120
ｇに溶解し、水15ｇと２，２−ジメチルチアゾリ
ジン塩酸塩15.5ｇを加える。以下実施例１と同様
の操作をすると、パンテテイン21.3ｇ（収率76.6
％）、パンテチン0.15ｇ、純度99.3％が得られた。
薄層クロマトグラフイーで標準品と一致した。

実施例９パントテン酸カルシウム25.5ｇと１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール14.2ｇをピリジン120ｇに
溶解し、水15ｇと２，２−ジメチルチアゾリジン
塩酸塩15.5ｇを加えた。以下実施例１と同様の操
作をすると、パンテテイン23.3ｇ（収率83.8％）、
パンテチン0.0ｇ、純度100.0％が得られた。薄層
クロマトグラフイーで標準品と一致した。

実施例 10 無水フタル酸とβ−アラニンから常法により、
β−フタルイミドプロピオン酸を合成する。この
ようにして得たβ−フタルイミドプロピオン酸
11.5ｇ、ピリジン60ｇ、水7.5ｇと２−メチル−
２−エチルチアゾリジン6.6ｇを混合し、約10℃
で氷冷した後、ジシクロヘキシルカルボジイミド
11.1ｇとピリジン15ｇの溶液を加える。冷却した
まま窒素雰囲気中で、一時間撹拌し、さらに室温
で一夜撹拌する。析出したジシクロヘキシルウレ
アを別した後減圧下で濃縮乾燥すると、フタリ
ルアレテインの粗結晶15.2ｇが得られる。これを
メタノールで再結すると精製品9.6ｇ（収率69.6
％）が得られた。I.R.で標準品と一致した。

Claims

【特許請求の範囲】１式（）〔式中、R₁、R₂は、それぞれ水素、パントイル
基又はフタリル基を表わす。（但し、R₁、R₂が共
に水素を表わすことはない。）〕で示されるＮ−置換−β−アラニン又はその塩
と、式（）〔式中、R₃、R₄は、それぞれメチル基、エチル
基もしくはフエニル基を表わし、又は、R₃、R₄
は一緒になつてシクロヘキサン環を形成する。〕で示される２，２−２置換チアゾリジン又はその
塩とを、カルボジイミド化合物の存在下で反応さ
せ、加水分解することを特徴とする式（）〔式中、R₁、R₂は先に定義したのと同じ意味を
有する。〕で示されるＮ−置換アレテインの製造方法。