JPH0774190B2 - Ｎ，ｎ−ビス（４−フルオロフエニル）カルバモイルアセトヒドロキサム酸およびこれを含有する興奮抗うつ薬 - Google Patents

Ｎ，ｎ−ビス（４−フルオロフエニル）カルバモイルアセトヒドロキサム酸およびこれを含有する興奮抗うつ薬

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JPH0774190B2 JP62180176A JP18017687A JPH0774190B2 JP H0774190 B2 JPH0774190 B2 JP H0774190B2 JP 62180176 A JP62180176 A JP 62180176A JP 18017687 A JP18017687 A JP 18017687A JP H0774190 B2 JPH0774190 B2 JP H0774190B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はN,N−ビス（４−フルオロフエニル）カルバモ
イルアセトヒドロキサム酸である新規なアセトヒドロキ
サム酸およびこれを含有する薬剤、特に興奮抗うつ薬に
関するものである。
多数のアセトヒドロキサム酸が既に文献に披瀝されてい
る。たとえば、フランス国特許出願第7706997号明細書
には、次の一般式： で表わされる広範囲な化合物群が記載されており、上式
はR2およびR3がそれぞれ水素原子を示す場合に多数のア
セトヒドロキサム酸を表わす。
また、このフランス国特許出願明細書には、開示されい
る化合物のうち若干のものは治療活性を示すことが示さ
れている。
本発明においては、これらのヒドロキサム酸のうちN,N
−ビス（４−フルオロフエニル）カルバモイルアセトヒ
ドロキサム酸が特に価値の高い興奮剤特性を有すること
を見出した。
しかし、フランス国特許出願第7706997号明細書は本発
明化合物には言及していない。
従って、本発明は新規な化合物である上述のアセトヒド
ロキサム酸に関するものであり、またこの新規な化合物
を含有し、特に興奮抗うつ作用を有する薬剤に関するも
のである。
先願であるフランス国特許出願第7706997号明細書にお
いて、本発明化合物に最も近い化合物はコード番号CRL4
0385で示されている。この化合物は、前記フランス国特
許出願明細書に試験結果が示されている一連の試験によ
って明らかにされているように、抗疲労作用を有する。
本発明のN,N−ビス（４−フルオロフエニル）カルバモ
イルアセトヒドロキサム酸は、各ベンゼン核における４
位にフッ素原子が存在している点においてのみ、化合物
CRL40385と異なる。このように構造は極めて類似してい
るにもかかわらず、本発明においては、この化合物が興
奮抗うつ作用を有することを見出した。このことは、CR
L40385が抗疲労作用を示すがアンフェタミン型興奮作用
を示さないので、全く予期できぬことである。
従って、本発明は、全く驚くべきことには、化学構造の
極めて類似している上述の２種の化合物が予期できぬ異
なる活性を有することを見出したことに基づく。
次に、本発明化合物を製造例および薬理特性について説
明する。しかし、本発明化合物の製造方法は下記の方法
に限定されるものではない。
製造例 N,N−ビス（４−フルオロフエニル）カルバモイルアセ
トヒドロキサム酸（CRL41131）の製造 １）N,N−ビス（４−フルオロフエニル）カルバモイル
酸メチル 12.3g（0.09モル）のメチルマロニルクロリドと、16.4g
（0.08モル）の4,4′−ジフルオロジフェニルアミンを1
20mlのベンゼンに溶解した溶液とを、20℃において72時
間反応させた。この混合物を真空下に蒸発乾固し、残留
物を50mlのイソプロピルエーテルで溶解し、次いで濾
過、乾燥してメチルエステル（m.p.＝84℃）を95％の収
率で得た。
２）N,N−ビス（４−フルオロフエニル）カルバモイル
アセトヒドロキサム酸 3.5g（0.05モル）のヒドロキシルアミン塩酸塩と160ml
のメタノール中の2.3g（0.1グラム原子）のナトリウム
とから作ったヒドロキシルアミンのメタノール性溶液
に、14.6g（0.048モル）の上述のエステル（１）を添加
し;20℃に３時間維持した後にメタノールを真空下に蒸
発させ、残留物を200mlの水で溶解し、この混合物をエ
ーテルで２回抽出し、生成物を濃塩酸で沈澱させ、濾
過、乾燥し、酢酸エチルで再結晶した。
このようにしてCRL41131を72％の収率で得た。
CRL41131はクリーム色粉末で、アルコール類、アセトン
および酢酸エチルに可溶性、エーテルに難溶性であり、
水、イソプロピルエーテルなどに不溶性であった。な
お、融点は90〜91℃であった。
CRL41131の薬理特性 CRL41131を５％アラビアゴム溶液中に懸濁させた懸濁液
を、マウス（雄、NMRI,エビク・セバ（Evic Ceba））に
20ml/kgの容量で、またラット（雄,CD1,スプラギュ・ダ
ウレイ（Sprague Dwley）、チャールス・リバー（Chare
s River）に5ml/kgの容量で腹腔内投与した。
１）予備毒性試験（１種の用量について３匹のマウスを
使用） −128および256mg/kg:30分後に興奮状態;24時間におい
てなお興奮状態が存在し、常同症が観察された。
−512mg/kg:鎮静状態、腹部痙攣および呼吸数の減少が3
0分間観察され、その後興奮状態が観察され;24時間にお
いて興奮状態および常同症が観察された。
−1024mg/kg:鎮静状態、腹部痙攣および呼吸数の減少が
30分間観察され、その後興奮状態が観察され;24時間に
おいて興奮状態、常同症および痙攣が観察された。
死亡は観察されなかった。
２）全挙動および反応性 ３匹の動物からなる群について、CRL41131の投与前およ
び投与してから15分、30分、１時間、２時間、３時間お
よび24時間後に観察を行った。
２−１）：マウスの場合 −８および32mg/kg:対照群に匹敵する挙動、反応性およ
び瞳孔直径の変化ならびに温度が観察された。
−128mg/kg:1時間の間に1/3に興奮状態が観察された。
−512mg/kg:興奮状態（１時間の間に1/3に、２〜３時間
の間に2/3に、24時間において3/3に）が観察された。
24時間において常同運動および恐怖反応の増大ならびに
接触に対する反応が観察された。
２〜３時間の間に低体温（−1.2℃）が観察された。
２−２）ラットの場合 −4.16および64mg/kg:挙動および反応性にはっきりした
変化は観察されなかった。
−256mg/kg:興奮状態および恐怖反応の増大（２〜24時
間の間）が観察された。
24時間で常同症および接触に対する反応性の増大が観察
された。
３）常同運動に関する検討 ６匹のラットからなる群にCRL41131またはアンフェタミ
ンを注射し、その後直ちに小箱（20×10×10cm）に入
れ、このなかでラットの常同運動を作用が消失するまで
０〜３の評点で評価した。
CRL41131は使用した最低用量（64mg/kg）からラットに
常同運動を生じさせた。この作用は通常の投与後７時間
の観察期間中には全く評価することができなかった。常
同症はさらに後の段階で最大に達すると考えられる。実
際に夜間のために観察を中断した後に翌朝（すなわち、
CRL41131を投与してから22.5時間後）に動物は極めて強
い常同運動を示し（評点:64mg/kgでは1;128mg/kgでは2;
256mg/kgでは３）、このような常同運動は64mg/kgでは2
6.5時間続き、256mg/kgでは30時間より長く続いた。
４）アポモルヒネとの相互作用 ４−１）マウスの場合 ６匹のマウスからなる群にCRL41131に投与してから30分
後にアポモルヒネを１または16mg/kgの用量で皮下注射
した。
ａ）アポモルヒネ1mg/kg ｂ）アポモルヒネ16mg/kg CRL41131はアポモルヒネによって生じた低体温作用を阻
止せず、立直り運動（righting behavior）および常同
運動に変化は認められなかった。
４−２）ラットの場合 ６匹のラットからなる群にCRL41131を投与してから30分
後に0.5mg/kgのアポモルヒネを皮下注射した。
64mg/kgの用量において、CRL41131はアポモルヒネによ
って生じた常同症を増大した。
５）アンファタミンとの相互作用 ６匹のラットからなる群にCRL41131を投与してから30分
後にアンフェタミン（2mg/kg）を腹腔内に注入した。
64mg/kg、特に256mg/kgの容量において、CRL41131はア
ンフェタミンによって生じた常同症を著しく増大した。
６）レセルピンとの相互作用 ６匹のマウスからなる群に2.5mg/kgのレセルピンを腹腔
内に注入してから４時間後にCRL41131を投与した。
６−１）温度に対する作用 ６−２）下垂症に対する作用 128および512mg/kgの用量においてCRL41131はレセルピ
ンによって生じた低体温症および下垂症を後段階（24時
間）において阻止した。
７）オキソトレモリンとの相互作用 ６匹のマウスからなる群にCRL41131を投与してから30分
後に0.5mg/kgのオキソトレモリンを腹腔内注入した。
７−１）温度に対する作用 CRL41131はオキソトレモリンによって生じた低体温症を
変えなかった。
７−２）ふるへに対する作用 CRL41131はオキソトレモリンによって生じたふるえの強
さを変えなかった。
７−３）末梢コリン作用症状に対する作用 CRL41131はオキソトレモリンに起因する末梢コリン作用
刺激の微候を変えなかった。
８）フォープレート試験、牽引および電気ショックに対
する作用 試験は10匹のマウスからなる群についてCRL41131を投与
してから30分後に行った。
CRL41131はパニシュドパス（punished pass）数のはっ
きりとした増加を起こさず、大きな運動不能を起こさな
かった。32,128および512mg/kgの用量においてCRL41131
は電気ショックの致死作用をある程度増大した。
９）自発的運動性に対する作用 CRL41131の投与後にマウス（６匹／用量、対照動物12
匹）をアクチメータ（actimeter）に入れ、このなかで
マウスの死亡率を30分間記録した。
９−１）アクチメータに移す30分間にCRL41131を投与し
た場合 8,32,128および512mg/kgの用量において、CRL41131はマ
ウスの自発的運動性に関する活性をある程度増大させ
た。最高用量（512mg/kg）における運動増進（hypermot
ility）は128mg/kgにおけるより小さかった。
９−２）アクチメータに移す２時間前にCRL41131を投与
した場合 CRL41131は8mg/kgの用量からマウスの自発的運動活性を
増大した。128および512mg/kgの用量において、この増
大は一層明瞭になった。
９−３）アクチメータに移す４時間前にCRL41131を投与
した場合 128および513mg/kgの用量において、CRL41131はマウス
の自発的運動性を増大した。
９−４）アクチメータに移す24時間前にCRL41131を投与
した場合 512mg/kgの用量のみにおいてマウスの自発的運動性のあ
る程度の増大が起こった。
CRL41131は＞32mg/kgの用量においてマウスの自発的運
動活性を増大させた。作用の強さおよび持続性は用量と
共に増大した（32mg/kgでは４時間、128mg/kgでは４〜2
4時間、512mg/kgでは＞24時間）。注目に値するのは512
mg/kgの用量において運動刺激作用が現れるのに要する
時間であった。
10）グループ内攻撃性に対する作用 不透明隔壁によって分割した籠の２個の半部のそれぞれ
に３匹のマウスからなる群を３週間入れておいた後に、
CRL41131を投与した。30分後に隔壁を取除くことにより
同じ籠からの二つの群を一緒にし、10分間に起こった闘
争数を記録した。
使用した最高用量（512mg/kg）において、CRL41131は闘
争数を明らかに減少させた。
11）種々の要因によってかき乱されたいくつかの形態の
挙動に対する作用 11−１）容器（enclosure）に対する慣れによる運動性 アクチメータに118時間入れておいた後に、マウス（６
匹／用量、対照動物12匹）にCRL41131を投与した。マウ
スを直ちにそれぞれの容器に戻し、30分後にマウスの運
動性を30分間記録した。
32,128および512mg/kgの用量において、CRL41131は容器
に慣れたマウスの運動活性を明瞭に回復させた。
11−２）低酸素作用による運動性 CRL41131を投与してから30分後にマウス（10匹／用量、
対照動物20匹）を急性低圧性酸素欠乏症（90秒で600mmH
gの圧力低下、45秒で真空解除）にし、次いでアクチメ
ータに入れ、このなかでマウスの運動性を10分間記録し
た。
８および32mg/kg、特に128および512mg/kgの用量におい
て、CRL41131は運動性が減圧容器内で短時間経過後に低
下しているマウスの運動回復を改善した。
11−３）窒息を生じる酸素欠乏症 10匹のマウスからなる群にCRL41131を投与してから30分
後に32mg/kgのガラミントリヨードエチレート（gallami
ne triirdoethylate）を腹腔内投与した。
CRL41131は筋弛緩薬（curarizing agent）によって引き
起こされた窒息を生じる酸素欠乏症の後に痙攣が起るま
での時間を実際上全く変えなかった。
12）バルビタールとの相互作用 10匹のマウスからなる群にCRL41131を投与してから30分
後にバルビタール（220mg/kg）を腹腔内に注入した。
128および512mg/kgの用量において、CRL41131はバルビ
タールによって引き起こされた眠りの持続期間を短縮し
た。
13）「行動の絶望（behavioral despair）」に対する作
用 CRL41131を投与してから30分後に、６匹のマウスからな
る群（雄、CD1,チャールスリバー）を高さ6cmまで水を
入れたビーカ内に入れた。浸漬後２分目と６分目との間
の全期間に不動状態（immobility）が観察された。
32,128および512mg/kgの用量において、CRL41131は強制
的に浸されたマウスの不動期間を短縮した。
14）グループにしたマウスに対する特異的毒性の検討 CRL41131の投与後に直ちに10匹のマウスからなる群をプ
レキシガラス（商品名、Plexiglass）ボックス（20×10
×10cm）に入れた。
死亡した動物の数を４時間の間１時間毎に測定し、次い
で24,48および72時間後に測定した。
CRL41131の毒性をボックスに入れたマウスの群について
同一条件で測定した。
普通の毒性試験条件（供試物質を投与してから24時間
後）においてCRL41131の半致死量（LD50）は次の通りで
あった： グループにしたマウスでは 700mg/kg 隔離したマウスでは 1500mg/kg の比は2.14であった。
従って、CRL41131は隔離したマウスに対するよりある程
度大きい毒性をグループにしたマウスに対して示した。
比較のために同一条件下に測定したLD50（隔離した場
合）/LD50（グループした場合）の比は、ベンゾフェタ
ミンに関しては約４であり、ジエチルプロピオンに関し
ては約８であった。
しかし、24時間後における生存動物の全般的状態に基づ
いて観察期間を延長した。
投与してから48時間後におけるCRL41131のLD50は次の通
りであった： グループにしたマウスでは 370mg/kg 隔離したマウスでは 1300mg/kg 投与してから72時間後におけるCRL41131のLD50は次の通
りであった： グループにしたマウスでは 370mg/kg 隔離したマウスでは 1100mg/kg の比は48時間後に2.70で、72時間後に2.97であった。
上述の結果から、使用した実験条件において、CRL41131
はマウスおよびラットに対して刺激作用を示すことが分
かる。
ａ） ラットの場合 −興奮 −反応性の増大 −運動の増進 −容器に慣れたマウスの運動活性の回復 −低酸素症になったマウスにおける運動回復の改善 −「絶望」に起因する不動状態の軽減 −グループにしたマウスに対する特異的毒性の存在。
ｂ） ラットの場合 −興奮 −常同運動の存在 −アポモルヒネおよびアンフェタミンによって生じた常
同症の増大。
このような刺激作用は大きい用量において少なくとも２
時間程度の潜伏期間後に発現すると思われる。CRL41131
がその作用を十分に発現するのに要するこのような遅延
は、いくつかの試験において得られたマイナスの結果の
原因であると考えられる。すなわち、レセルピンによっ
て生じた低体温症および下垂症に対する後段階における
拮抗作用は、CRL41131が抗うつ活性を有し、α−アドレ
ナリン性刺激作用を示すことを教示するものである。
本発明のN,N−ビス（４−フルオロフェニル）カルバモ
イルアセトヒドロキサム酸を有効成分とし、これに薬剤
として許容される賦形剤を組み合わせた薬剤を常法によ
って製造した。
CRL41131はヒトの場合に150mg錠剤の２〜３錠／日の経
口用量において興奮抗うつ薬として良好な結果を与え
た。
CRL41131とCRL40385との薬理特性の比較 普通の毒性試験条件（供試物質を投与してから24時間
後）において、CRL40385の半致死量（LD50）は次の通り
であった： グループにしたマウスでは 1050mg/kg 隔離したマウスでは 1500mg/kg の比は1.43である。
上述のように、CRL41131は同じ条件下に、 の比は2.14である。
これは同じ実験条件下において有意差があることを示
す。
アンフェタミン試験では、ラットの場合にCRL40385は常
同症を長期化したが、CRL41131は常同症を増強した。
レセルピン試験では、CRL40385は64mg/kgにおいて低体
温症をある程度阻止したが、CRL41131は128および512mg
/kgにおいて低体温症を後期において阻止した。
オキソトレモリン試験では、CRL40385は低体温症に対し
て拮抗作用を示し、ふるえの強さを低下したが、CRL411
31は全く作用しなかった。
電気ションク試験では、CRL40385は痙攣を阻止したが、
CRL41131は電気ショックの致死作用を増大した。
マウスのグループ内攻撃に関しては、CRL40385（32およ
び246mg/kg）の場合には増大するが、CRL41131（128お
よび256mg/kg）の場合には低下することが観察された。
バルビタールと組合せた場合には、CRL40385は初めに眠
りの持続期間を短縮したが、512mg/kgの用量では眠りを
短縮しなかった。これに対し、CRL41131は128および512
mg/kgにおいても眠りの持続時間を短縮した。
このような比較試験の結果から、本発明化合物であるN,
N−ビス（４−フルオロフェニル）カルバモイルアセト
ヒドロキサム酸と、従来技術に属する最も近い化合物で
あるCRL40385との間には、全く予期できぬ差異があるこ
とが分る。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式： で表わされるN,N−ビス（４−フルオロフエニル）カル
    バモイルアセトヒドロキサム酸。
  2. 【請求項２】次式： で表わされるN,N−ビス（４−フルオロフエニル）カル
    バモイルアセトヒドロキサム酸を有効成分とし、これに
    薬剤として許容される賦形剤を組み合わせたことを特徴
    とする興奮抗うつ薬。
JP62180176A 1986-07-21 1987-07-21 Ｎ，ｎ−ビス（４−フルオロフエニル）カルバモイルアセトヒドロキサム酸およびこれを含有する興奮抗うつ薬 Expired - Lifetime JPH0774190B2 (ja)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8610565 1986-07-21
FR868610565A FR2601673B2 (fr) 1986-07-21 1986-07-21 Derives de l'acetamide et medicaments qui en contiennent

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Publication Number Publication Date
JPS63183549A JPS63183549A (ja) 1988-07-28
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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62180176A Expired - Lifetime JPH0774190B2 (ja) 1986-07-21 1987-07-21 Ｎ，ｎ−ビス（４−フルオロフエニル）カルバモイルアセトヒドロキサム酸およびこれを含有する興奮抗うつ薬

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EP (1) EP0256909B1 (ja)
JP (1) JPH0774190B2 (ja)
DE (1) DE3761561D1 (ja)
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