JPS6318940B2 - - Google Patents
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- JPS6318940B2 JPS6318940B2 JP18085280A JP18085280A JPS6318940B2 JP S6318940 B2 JPS6318940 B2 JP S6318940B2 JP 18085280 A JP18085280 A JP 18085280A JP 18085280 A JP18085280 A JP 18085280A JP S6318940 B2 JPS6318940 B2 JP S6318940B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- reaction
- substituent
- general formula
- Prior art date
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は新規なスルホネート誘導体及びその製
造方法に関する。本発明に係るスルホネート誘導
体は一般式 R1SO3CH2CO（CH2）nR2 （） 〔式中、R1は置換基を有し若しくは有しない
フエニル基（置換基としては低級アルキル基、又
は低級アルコキシ基）、R2はハロゲン原子、ヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカ
ルボニル基、アシルオキシ基又はカルボベンゾキ
シアミノ基、ｍは３〜５の整数を示す〕で表わさ
れる。 上記一般式（）で表わされる化合物のR1，
R2におけるフエニル基の置換基である低級アル
キル基としては、炭素数１〜５のアルキル基、例
えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル等を、R1の置換基の低級アルコキシ基として
は、炭素数１〜５のアルコキシ基、例えば、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペント
キシ等を、ハロゲン原子としては弗素、塩素、臭
素、沃素を挙げることができる。R2における低
級アルコキシカルボニル基としては炭素数２〜６
のアルコキシカルボニル基、例えばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル等を、アシルオキ
シ基としては、炭素数２〜６の低級アシルオキシ
基、例えばアセチルオキシ、プロパノイルオキ
シ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ等を挙げる
ことができる。 本発明の上記化合物は新規化合物であつて、エ
ステラーゼ阻害作用およびキモトリプシン阻害作
用を有しており、抗脂血症剤、抗炎症剤および免
疫調節剤として有用な化合物である。 本発明の一般式（）で示される化合物は例え
ば次に示す方法、即ち一般式 N2CHCO（CH2）nR2 （） 〔式中、ｍ及びR2は前記に同じ〕で示される
化合物と一般式 R1SO3H・YH2O （） 〔式中、R1は前記と同一、Ｙは０〜２の整数
を示す〕で表わされるスルホン酸化合物を反応さ
せ、所望により、酸触媒の存在下加水分解するこ
とにより製造される。 本発明における上記の反応は通常溶媒中で行わ
れ、溶媒としては反応に関与しないものである限
り特に限定されず、一般にジメチルエーテル、ジ
エチルエーテル、テトラハイドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル類、アセトニトリル、クロロホ
ルム、ジクロルメタン等の非プロトン性溶媒、石
油エーテル、リグロイン等が好適に用いられる。
化合物（）とスルホン酸化合物（）の使用割
合は適宜選択すれば良いが、一般に化合物（）
に対しスルホン酸化合物（）を等モル以上使用
するのが有利である。又反応温度は一般に約−10
〜60℃で、好ましくは約０℃〜室温程度において
有利に進行する。原料として用いられる化合物
（）は公知化合物又は一部新規化合物であるが
酸塩化物（）と、ジアゾメタンから次のような
公知の反応を経て製造することができる。 〔式中、R2及びｍは前記と同一〕 酸塩化物（）とジアゾメタンとの反応は通常
溶媒中において行われる。溶媒としては化合物
（）と化合物（）の反応に使用できる前記溶
媒を用いることができる。酸塩化物（）とジア
ゾメタンとの使用割合は一般に酸塩化物（）に
対してジアゾメタンを約２倍モル以上使用するの
が有利である。又反応温度は約−10℃〜室温程度
において有利に進行する。以上の反応により化合
物（）が生成し、これはクロマトグラフイー、
再結晶等の通常の分離手段により単離可能である
が、多くの場合は単離せずに次の反応に用いる事
ができる。 このようにして製造した、スルホネート誘導体
のうちR2がアシルオキシ基の場合、必要に応じ
さらに酸触媒等の存在下に加水分解することによ
り、R2がヒドロキシ基の化合物を合成すること
ができる。上記反応は通常溶媒中で行われ、溶媒
としては反応に関与しないものである限り特に限
定されないが、一般に、メタノール、エタノール
等の含水アルコール類が好適に用いられる。加水
分解に用いる酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、酢
酸、臭化水素酸又は一般的な脱アシル化剤となる
ような酸であれば使用できる。反応温度は一般に
−10〜50℃、好ましくは約０℃〜室温程度におい
て有利に進行する。 又一般式（）で示される本発明化合物は下記
に示すような方法においても製造が可能である。 （式中、R1、R2、ｍは前記に同じ、但し、R2
がヒドロキシル基は除く） 上記反応におけるケトアルコール（）とスル
ホニルクロライド（）との反応は通常溶媒中脱
塩化水素剤を用いて行われる。溶媒としては反応
に関与しないものである限り特に限定されない
が、クロロホルム、ジクロルメタン、ジクロルエ
タン等が用いられる。脱塩化水素剤としては例え
ば、ピリジン、トリエチルアミン、金属アルコラ
ート、DBU〔１，８−ジアザビシクロ（５，４，
０）−７−ウンデセン〕等の塩基を使用すること
ができる。ケトアルコール（）とスルホニルク
ロライド（）の使用割合は等モル量が好まし
く、反応温度は−10〜50℃、好ましくは約０℃〜
室温で行われる。 上記の方法により新規化合物（）が生成し、
これは通常の分離手段、例えばカラムクロマトグ
ラフイー、再結晶、減圧蒸留等により単離可能で
ある。 次に本発明を具体的に説明する為、参考例及び
実施例を、又ジアゾメチルケトンの代表的なもの
を表１に、本発明化合物の物理的性質を表２にそ
れぞれ示す。 参考例 Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソウレア10ｇより常法
により100mlのジアゾメタンエーテル溶液（ジア
ゾメタンとして2.8ｇ含有）を調製する。氷冷下、
ジアゾメタンエーテル溶液にγ−クロル−ｎ−ブ
チロイルクロライド1.5ｇを滴下し、滴下後30分
間撹拌の後、反応液中の過剰なジアゾメタンを室
温下、窒素気流を通じて除く。エーテル溶液を減
圧下蒸留し、淡黄色油状のγ−クロル−ｎ−プロ
ピル−ジアゾメチルケトン（化合物Ａ）を定量的
に得た。 MS（M+）146 Ｈ−NMR（CDCl3）δ（ppm） 5.25s（1H）、3.56t（2H）、2.50t（2H）、2.28〜
1.95m（2H） また同様の操作により表１中の化合物Ｂ〜Ｆを
合成した。 実施例 １ １−ジアゾー５−クロル−２−ｎ−ペンタノン
1.5ｇをエーテル50mlに溶解し、室温下ベンゼン
スルホン酸モノハイドレート2.1ｇを徐々に加え
窒素の発生がなくなるまで撹拌する。反応後、エ
ーテル層は水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
たのち、減圧下で蒸留し、得られた油状物を氷中
で撹拌し結晶化し、結晶を取してエタノール−
水より再結晶し、mp：39〜40℃の２−オキソ−
５−クロル−ｎ−ペンチル−ベンゼンスルホネー
ト（化合物１）を2.3ｇ得た（収率81.0％）。 MS（M+）276 Ｈ−NMR（CDCl3）δ（ppm） 8.00〜7.40m（5H）、4.49s（2H）、3.47t（2H）、
2.62t（2H）、2.15〜1.80m（2H） 元素分析（C11H13ClSO4として） Ｃ Ｎ 計算値（％） 47.74 4.74 実測値（％） 47.68 5.03 実施例 ２ 実施例１と同様の操作により化合物２〜８を含
成した。 実施例 ３ １−ジアゾ−５−メトキシカルボニル−２−ｎ
−ペンタノン1.7ｇをテトラハイドロフラン50c.c.
に溶解し、室温下、ｐ−エトキシベンゼンスルホ
ン酸2.5ｇを徐々に加え、以下実施例１と同様に
して得られた油状物をエタノール−水で再結晶
し、mp67〜68℃の２−オキソ−５−メトキシカ
ルボニル−ｎ−ペンチル−ｐ−エトキシベンゼン
スルホネート（化合物９）を2.2ｇ得た（収率
64.0％）。 MS（M+）344 Ｈ−NMR（CDCl3）δ（ppm） 7.85d（2H）、7.00d（2H）、4.45s（2H）、4.08q
（2H）、3.64s（3H）、2.55t（2H）、2.30t（2H）、
2.05〜1.65m（2H）、1.44t（3H） 元素分析（C15H20SO7として） Ｃ Ｈ 計算値（％） 52.33 5.86 実測値（％） 52.35 5.85 実施例 ４ 実施例３と同様の操作により化合物10，11，13
〜15を合成した。 実施例 ５ ２−オキソ−５−アセトキシ−２−ｎ−ペンチ
ル−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネー
ト（化合物15）3.4ｇをエタノール20mlに溶解し
氷冷下2N−HCl30mlを加え、室温下３時間撹拌
した。反応後減圧下でエタノールを留去し、得ら
れた残液はエーテル50mlで抽出し、エーテル層は
無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下で蒸
留し、得られた油状物はシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（展開溶媒はクロロホルム）にて分
離精製を行い無色透明の油状物２−オキソ−５−
ハイドロキシ−２−ｎ−ペンチル−２，４，６−
トリメチルベンゼンスルホネート（化合物12）を
0.9ｇ得た（収率30.2％）。 MS（M+）300 Ｈ−NMR（CDCl3）δ（ppm） 6.98s（2H）、4.05〜3.70m（2H）、3.90s（2H）、
2.76s（1H）、2.56s（6H）、2.53t（2H）、2.05〜
1.70m（2H） 表１及び表２中MSはマススペクトルを示し、
Ｈ−NMRは重水素置換クロロホルム中で測定し
たδ（ppm）値を示す。
造方法に関する。本発明に係るスルホネート誘導
体は一般式 R1SO3CH2CO（CH2）nR2 （） 〔式中、R1は置換基を有し若しくは有しない
フエニル基（置換基としては低級アルキル基、又
は低級アルコキシ基）、R2はハロゲン原子、ヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカ
ルボニル基、アシルオキシ基又はカルボベンゾキ
シアミノ基、ｍは３〜５の整数を示す〕で表わさ
れる。 上記一般式（）で表わされる化合物のR1，
R2におけるフエニル基の置換基である低級アル
キル基としては、炭素数１〜５のアルキル基、例
えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル等を、R1の置換基の低級アルコキシ基として
は、炭素数１〜５のアルコキシ基、例えば、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペント
キシ等を、ハロゲン原子としては弗素、塩素、臭
素、沃素を挙げることができる。R2における低
級アルコキシカルボニル基としては炭素数２〜６
のアルコキシカルボニル基、例えばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル等を、アシルオキ
シ基としては、炭素数２〜６の低級アシルオキシ
基、例えばアセチルオキシ、プロパノイルオキ
シ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ等を挙げる
ことができる。 本発明の上記化合物は新規化合物であつて、エ
ステラーゼ阻害作用およびキモトリプシン阻害作
用を有しており、抗脂血症剤、抗炎症剤および免
疫調節剤として有用な化合物である。 本発明の一般式（）で示される化合物は例え
ば次に示す方法、即ち一般式 N2CHCO（CH2）nR2 （） 〔式中、ｍ及びR2は前記に同じ〕で示される
化合物と一般式 R1SO3H・YH2O （） 〔式中、R1は前記と同一、Ｙは０〜２の整数
を示す〕で表わされるスルホン酸化合物を反応さ
せ、所望により、酸触媒の存在下加水分解するこ
とにより製造される。 本発明における上記の反応は通常溶媒中で行わ
れ、溶媒としては反応に関与しないものである限
り特に限定されず、一般にジメチルエーテル、ジ
エチルエーテル、テトラハイドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル類、アセトニトリル、クロロホ
ルム、ジクロルメタン等の非プロトン性溶媒、石
油エーテル、リグロイン等が好適に用いられる。
化合物（）とスルホン酸化合物（）の使用割
合は適宜選択すれば良いが、一般に化合物（）
に対しスルホン酸化合物（）を等モル以上使用
するのが有利である。又反応温度は一般に約−10
〜60℃で、好ましくは約０℃〜室温程度において
有利に進行する。原料として用いられる化合物
（）は公知化合物又は一部新規化合物であるが
酸塩化物（）と、ジアゾメタンから次のような
公知の反応を経て製造することができる。 〔式中、R2及びｍは前記と同一〕 酸塩化物（）とジアゾメタンとの反応は通常
溶媒中において行われる。溶媒としては化合物
（）と化合物（）の反応に使用できる前記溶
媒を用いることができる。酸塩化物（）とジア
ゾメタンとの使用割合は一般に酸塩化物（）に
対してジアゾメタンを約２倍モル以上使用するの
が有利である。又反応温度は約−10℃〜室温程度
において有利に進行する。以上の反応により化合
物（）が生成し、これはクロマトグラフイー、
再結晶等の通常の分離手段により単離可能である
が、多くの場合は単離せずに次の反応に用いる事
ができる。 このようにして製造した、スルホネート誘導体
のうちR2がアシルオキシ基の場合、必要に応じ
さらに酸触媒等の存在下に加水分解することによ
り、R2がヒドロキシ基の化合物を合成すること
ができる。上記反応は通常溶媒中で行われ、溶媒
としては反応に関与しないものである限り特に限
定されないが、一般に、メタノール、エタノール
等の含水アルコール類が好適に用いられる。加水
分解に用いる酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、酢
酸、臭化水素酸又は一般的な脱アシル化剤となる
ような酸であれば使用できる。反応温度は一般に
−10〜50℃、好ましくは約０℃〜室温程度におい
て有利に進行する。 又一般式（）で示される本発明化合物は下記
に示すような方法においても製造が可能である。 （式中、R1、R2、ｍは前記に同じ、但し、R2
がヒドロキシル基は除く） 上記反応におけるケトアルコール（）とスル
ホニルクロライド（）との反応は通常溶媒中脱
塩化水素剤を用いて行われる。溶媒としては反応
に関与しないものである限り特に限定されない
が、クロロホルム、ジクロルメタン、ジクロルエ
タン等が用いられる。脱塩化水素剤としては例え
ば、ピリジン、トリエチルアミン、金属アルコラ
ート、DBU〔１，８−ジアザビシクロ（５，４，
０）−７−ウンデセン〕等の塩基を使用すること
ができる。ケトアルコール（）とスルホニルク
ロライド（）の使用割合は等モル量が好まし
く、反応温度は−10〜50℃、好ましくは約０℃〜
室温で行われる。 上記の方法により新規化合物（）が生成し、
これは通常の分離手段、例えばカラムクロマトグ
ラフイー、再結晶、減圧蒸留等により単離可能で
ある。 次に本発明を具体的に説明する為、参考例及び
実施例を、又ジアゾメチルケトンの代表的なもの
を表１に、本発明化合物の物理的性質を表２にそ
れぞれ示す。 参考例 Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソウレア10ｇより常法
により100mlのジアゾメタンエーテル溶液（ジア
ゾメタンとして2.8ｇ含有）を調製する。氷冷下、
ジアゾメタンエーテル溶液にγ−クロル−ｎ−ブ
チロイルクロライド1.5ｇを滴下し、滴下後30分
間撹拌の後、反応液中の過剰なジアゾメタンを室
温下、窒素気流を通じて除く。エーテル溶液を減
圧下蒸留し、淡黄色油状のγ−クロル−ｎ−プロ
ピル−ジアゾメチルケトン（化合物Ａ）を定量的
に得た。 MS（M+）146 Ｈ−NMR（CDCl3）δ（ppm） 5.25s（1H）、3.56t（2H）、2.50t（2H）、2.28〜
1.95m（2H） また同様の操作により表１中の化合物Ｂ〜Ｆを
合成した。 実施例 １ １−ジアゾー５−クロル−２−ｎ−ペンタノン
1.5ｇをエーテル50mlに溶解し、室温下ベンゼン
スルホン酸モノハイドレート2.1ｇを徐々に加え
窒素の発生がなくなるまで撹拌する。反応後、エ
ーテル層は水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
たのち、減圧下で蒸留し、得られた油状物を氷中
で撹拌し結晶化し、結晶を取してエタノール−
水より再結晶し、mp：39〜40℃の２−オキソ−
５−クロル−ｎ−ペンチル−ベンゼンスルホネー
ト（化合物１）を2.3ｇ得た（収率81.0％）。 MS（M+）276 Ｈ−NMR（CDCl3）δ（ppm） 8.00〜7.40m（5H）、4.49s（2H）、3.47t（2H）、
2.62t（2H）、2.15〜1.80m（2H） 元素分析（C11H13ClSO4として） Ｃ Ｎ 計算値（％） 47.74 4.74 実測値（％） 47.68 5.03 実施例 ２ 実施例１と同様の操作により化合物２〜８を含
成した。 実施例 ３ １−ジアゾ−５−メトキシカルボニル−２−ｎ
−ペンタノン1.7ｇをテトラハイドロフラン50c.c.
に溶解し、室温下、ｐ−エトキシベンゼンスルホ
ン酸2.5ｇを徐々に加え、以下実施例１と同様に
して得られた油状物をエタノール−水で再結晶
し、mp67〜68℃の２−オキソ−５−メトキシカ
ルボニル−ｎ−ペンチル−ｐ−エトキシベンゼン
スルホネート（化合物９）を2.2ｇ得た（収率
64.0％）。 MS（M+）344 Ｈ−NMR（CDCl3）δ（ppm） 7.85d（2H）、7.00d（2H）、4.45s（2H）、4.08q
（2H）、3.64s（3H）、2.55t（2H）、2.30t（2H）、
2.05〜1.65m（2H）、1.44t（3H） 元素分析（C15H20SO7として） Ｃ Ｈ 計算値（％） 52.33 5.86 実測値（％） 52.35 5.85 実施例 ４ 実施例３と同様の操作により化合物10，11，13
〜15を合成した。 実施例 ５ ２−オキソ−５−アセトキシ−２−ｎ−ペンチ
ル−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネー
ト（化合物15）3.4ｇをエタノール20mlに溶解し
氷冷下2N−HCl30mlを加え、室温下３時間撹拌
した。反応後減圧下でエタノールを留去し、得ら
れた残液はエーテル50mlで抽出し、エーテル層は
無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下で蒸
留し、得られた油状物はシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（展開溶媒はクロロホルム）にて分
離精製を行い無色透明の油状物２−オキソ−５−
ハイドロキシ−２−ｎ−ペンチル−２，４，６−
トリメチルベンゼンスルホネート（化合物12）を
0.9ｇ得た（収率30.2％）。 MS（M+）300 Ｈ−NMR（CDCl3）δ（ppm） 6.98s（2H）、4.05〜3.70m（2H）、3.90s（2H）、
2.76s（1H）、2.56s（6H）、2.53t（2H）、2.05〜
1.70m（2H） 表１及び表２中MSはマススペクトルを示し、
Ｈ−NMRは重水素置換クロロホルム中で測定し
たδ（ppm）値を示す。
【表】
【表】
【表】
次に本発明化合物（）のエステラーゼ阻害作
用、キモトリプシン阻害作用及び抗高脂血症効果
の試験結果について説明する。 １ エステラーゼ阻害作用 0.1モルのトリス塩酸緩衝液（PH8.0）の一定量
に基質としてメチルブチレート10μモル50％エタ
ノール溶液を加え、さらにこれに表２の本発明化
合物の50％エタノール溶液を加えた後、ただちに
酸素液として、精製したラツト肝臓マイクロゾー
ム画分エステラーゼ溶液（37℃、１時間にて9μ
モルのメチルブチレートを水解するように調整す
る）を加え、37℃にて60分間反応を行つた。 反応終了後メチルブチレートのアルカリ性ヒド
ロキシルアミンによるヒドロキサム酸誘導体に第
二鉄塩を加えて、生ずる赤色を比色（波長
540nm）し、残存するメチルブチレート含量を定
量した。本発明化合物の各種濃度（３点以上）に
おけるエステラーゼ阻害率を縦軸にプロツトし、
その濃度の対数を横軸にプロツトして得られた直
線より50％阻害濃度（IC50）を求めた。 ２ キモトリプシン阻害作用 0.1モルのトリス塩酸緩衝液（PH8.0）の一定量
に酵素液としてキモトリプシンの0.1ユニツトを
加え、さらに表２の本発明化合物の50％エタノー
ル溶液を本発明化合物が１×10-4モルの濃度とな
るように加えた後37℃にて20分間反応を行つた。 反応終了後直ちに基質としてＮ−アセチル−Ｌ
−チロシンエチルエステル（ATEE）を10μモル
を加えて、37℃にて30分間反応を行つた。 反応終了後ATEEの残存量をエステラーゼ阻害
活性測定法と同様のヒドロキサム酸法にて定量し
た。キモトリプシン阻害率（％）は下式により算
出した。 阻害率（％）＝Ａ−Ｂ／Ａ×100 Ａ：本発明化合物の無添加反応系のエステル水
解量 Ｂ：本発明化合物の添加反応系のエステル水解
量 ３ 抗高脂血症効果試験 ７週令、体重200〜220ｇのウイスター系の雄性
ラツトを一群５匹として試験に用いた。 本発明化合物100mgを10mlのオリーブ油に溶解
して試験に用いた。本発明化合物を含むオリーブ
油を10ml／Kg相当にてラツトにゾンデを用いて経
口投与し、２時間又は８時間経過後、エーテル麻
酔下にて下行大静脈よりヘパリンを含む注射筒に
て全血６mlを採取する。得られた血液を５℃、
3000r.p.mで遠心分離し、血漿を得る。２時間経
過後の血漿はトリグリセライド含量を、和光純薬
製のトリグリセライド測定キツト（トリグリセラ
イド−Ｂテストワコー）を用いて測定した。対照
群にはオリーブ油のみを同様に投与し、正常群に
は何らの処置も行わず、両群とも本発明化合物処
置群と同様、血漿中のトリグリセライド含量を測
定した。 本発明化合物の高脂血症抑制率は次式により算
出した。 抑制率（％）＝Ａ−Ｃ／Ａ−Ｂ×100 Ａ：対照群トリグリセライド含量 Ｂ：正常群トリグリセライド含量 Ｃ：本発明化合物処置群トリグリセライド含量 以上の薬理試験結果を表３に示す。 表３より明らかなように本発明化合物は優れた
エステラーゼ阻害作用、キモトリプシン阻害作用
および抗高脂血症作用を有し、抗高脂血症剤、抗
炎症剤、免疫調節剤として有用である。
用、キモトリプシン阻害作用及び抗高脂血症効果
の試験結果について説明する。 １ エステラーゼ阻害作用 0.1モルのトリス塩酸緩衝液（PH8.0）の一定量
に基質としてメチルブチレート10μモル50％エタ
ノール溶液を加え、さらにこれに表２の本発明化
合物の50％エタノール溶液を加えた後、ただちに
酸素液として、精製したラツト肝臓マイクロゾー
ム画分エステラーゼ溶液（37℃、１時間にて9μ
モルのメチルブチレートを水解するように調整す
る）を加え、37℃にて60分間反応を行つた。 反応終了後メチルブチレートのアルカリ性ヒド
ロキシルアミンによるヒドロキサム酸誘導体に第
二鉄塩を加えて、生ずる赤色を比色（波長
540nm）し、残存するメチルブチレート含量を定
量した。本発明化合物の各種濃度（３点以上）に
おけるエステラーゼ阻害率を縦軸にプロツトし、
その濃度の対数を横軸にプロツトして得られた直
線より50％阻害濃度（IC50）を求めた。 ２ キモトリプシン阻害作用 0.1モルのトリス塩酸緩衝液（PH8.0）の一定量
に酵素液としてキモトリプシンの0.1ユニツトを
加え、さらに表２の本発明化合物の50％エタノー
ル溶液を本発明化合物が１×10-4モルの濃度とな
るように加えた後37℃にて20分間反応を行つた。 反応終了後直ちに基質としてＮ−アセチル−Ｌ
−チロシンエチルエステル（ATEE）を10μモル
を加えて、37℃にて30分間反応を行つた。 反応終了後ATEEの残存量をエステラーゼ阻害
活性測定法と同様のヒドロキサム酸法にて定量し
た。キモトリプシン阻害率（％）は下式により算
出した。 阻害率（％）＝Ａ−Ｂ／Ａ×100 Ａ：本発明化合物の無添加反応系のエステル水
解量 Ｂ：本発明化合物の添加反応系のエステル水解
量 ３ 抗高脂血症効果試験 ７週令、体重200〜220ｇのウイスター系の雄性
ラツトを一群５匹として試験に用いた。 本発明化合物100mgを10mlのオリーブ油に溶解
して試験に用いた。本発明化合物を含むオリーブ
油を10ml／Kg相当にてラツトにゾンデを用いて経
口投与し、２時間又は８時間経過後、エーテル麻
酔下にて下行大静脈よりヘパリンを含む注射筒に
て全血６mlを採取する。得られた血液を５℃、
3000r.p.mで遠心分離し、血漿を得る。２時間経
過後の血漿はトリグリセライド含量を、和光純薬
製のトリグリセライド測定キツト（トリグリセラ
イド−Ｂテストワコー）を用いて測定した。対照
群にはオリーブ油のみを同様に投与し、正常群に
は何らの処置も行わず、両群とも本発明化合物処
置群と同様、血漿中のトリグリセライド含量を測
定した。 本発明化合物の高脂血症抑制率は次式により算
出した。 抑制率（％）＝Ａ−Ｃ／Ａ−Ｂ×100 Ａ：対照群トリグリセライド含量 Ｂ：正常群トリグリセライド含量 Ｃ：本発明化合物処置群トリグリセライド含量 以上の薬理試験結果を表３に示す。 表３より明らかなように本発明化合物は優れた
エステラーゼ阻害作用、キモトリプシン阻害作用
および抗高脂血症作用を有し、抗高脂血症剤、抗
炎症剤、免疫調節剤として有用である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 R1SO3CH2CO（CH2）nR2 〔式中、R1は置換基を有し若しくは有しない
フエニル基（置換基としては低級アルキル基又は
低級アルコキシ基）、R2はハロゲン原子、ヒドロ
キシ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカル
ボニル基、アシルオキシ基又はカルボベンゾキシ
アミノ基、ｍは３〜５の整数を示す〕で表わされ
るスルホネート誘導体。 ２ 一般式 N2CHCO（CH2）nR2′ （式中、R2′はハロゲン原子、低級アルコキシ
基、低級アルコキシカルボニル基、アシルオキシ
基又はカルボベンゾキシアミノ基、ｍは３〜５の
整数を示す）で表わされる化合物と一般式 R1SO3H・YH2O 〔式中、R1は置換基を有し若しくは有しない
フエニル基（置換基としては、低級アルキル基又
は低級アルコキシ基）、Ｙは０〜２の整数を示す〕
で表わされる化合物とを反応させ、所望により、
酸触媒の存在下加水分解することを特徴とする一
般式 R1SO3CH2CO（CH2）nR2 〔式中、R1、ｍは前記と同一の意味を有し、
R2はハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコ
キシ基、低級アルコキシカルボニル基、アシルオ
キシ基又はカルボベンゾキシアミノ基を示す〕で
表わされるスルホネート誘導体の製造方法。 ３ 一般式 R1SO3CH2CO（CH2）nR2″ 〔式中、R1は置換基を有し若しくは有しない
フエニル基（置換基としては、低級アルキル基又
は低級アルコキシ基）、R2″はアシルオキシ基、
ｍは３〜５の整数を示す〕で表わされる化合物を
酸触媒の存在下加水分解することを特徴とする一
般式 R1SO3CH2CO（CH2）nOH 〔式中、R1、ｍは前記と同一の意味を有する〕
で表わされるスルホネート誘導体の製造方法。
Priority Applications (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55180852A JPS57102858A (en) | 1980-12-19 | 1980-12-19 | Sulfonate derivative |
| US06/225,979 US4411911A (en) | 1980-01-31 | 1981-01-19 | Method of treating hyperlipidemia and inflammation with sulfonate derivatives |
| GB8101888A GB2068371B (en) | 1980-01-31 | 1981-01-22 | Sulphonate derivatives |
| IT8167106A IT1210604B (it) | 1980-01-31 | 1981-01-28 | Derivati solfonati |
| AU66677/81A AU527933B2 (en) | 1980-01-31 | 1981-01-28 | Sulphonate derivatives |
| CA000369549A CA1167046A (en) | 1980-01-31 | 1981-01-28 | Sulfonate derivatives |
| CH599/81A CH655098A5 (de) | 1980-01-31 | 1981-01-29 | Sulfonatderivate, verfahren zu deren herstellung sowie pharmazeutische mittel, dieselben enthaltend. |
| FR8101712A FR2475041A1 (fr) | 1980-01-31 | 1981-01-29 | Esters sulfoniques de ceto-alcools, leur preparation et medicament contenant ces substances |
| KR1019810000273A KR840000419B1 (ko) | 1980-07-11 | 1981-01-29 | 술포네이트 유도체의 제조방법 |
| ES499527A ES8201964A1 (es) | 1980-01-31 | 1981-01-30 | Procedimiento de preparar derivados sulfonato |
| DE19813103144 DE3103144A1 (de) | 1980-01-31 | 1981-01-30 | Neue sulfonate, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel |
| NLAANVRAGE8100494,A NL185343C (nl) | 1980-01-31 | 1981-02-02 | Gevormde farmaceutische preparaten met antilipemische ontstekingswerende en immuniteitregelende werking en daarvoor geschikte sulfonaatverbindingen en een bereidingswijze. |
| US06/492,873 US4489091A (en) | 1980-01-31 | 1983-05-09 | Antilipemic and anti-inflammatory compositions containing sulfonate derivatives |
| KR1019830005681A KR840001439B1 (ko) | 1980-07-11 | 1983-11-30 | 술포네이트 유도체의 제조방법 |
| KR1019830005680A KR840001438B1 (ko) | 1980-07-11 | 1983-11-30 | 술포네이트 유도체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55180852A JPS57102858A (en) | 1980-12-19 | 1980-12-19 | Sulfonate derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57102858A JPS57102858A (en) | 1982-06-26 |
| JPS6318940B2 true JPS6318940B2 (ja) | 1988-04-20 |
Family
ID=16090481
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP55180852A Granted JPS57102858A (en) | 1980-01-31 | 1980-12-19 | Sulfonate derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57102858A (ja) |
-
1980
- 1980-12-19 JP JP55180852A patent/JPS57102858A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57102858A (en) | 1982-06-26 |
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