JPH0336831B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0336831B2 JPH0336831B2 JP20657782A JP20657782A JPH0336831B2 JP H0336831 B2 JPH0336831 B2 JP H0336831B2 JP 20657782 A JP20657782 A JP 20657782A JP 20657782 A JP20657782 A JP 20657782A JP H0336831 B2 JPH0336831 B2 JP H0336831B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- reaction
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は新規なα−ケトスルホン酸エステル誘
導体に関する。 本発明のα−ケトスルホン酸エステル誘導体
は、文献未記載の新規な化合物であり、下記一般
式（）で表わされる Het−SO3CH2COR1 （） 〔式中Hetはチエニル基、フエニル基を有し若
しくは有しないピラゾリル基、低級アルキル基を
有し若しくは有しないフラニル基又は低級アルキ
ル基を有し若しくは有しないチアゾリル基を示
す。R1は一般式
導体に関する。 本発明のα−ケトスルホン酸エステル誘導体
は、文献未記載の新規な化合物であり、下記一般
式（）で表わされる Het−SO3CH2COR1 （） 〔式中Hetはチエニル基、フエニル基を有し若
しくは有しないピラゾリル基、低級アルキル基を
有し若しくは有しないフラニル基又は低級アルキ
ル基を有し若しくは有しないチアゾリル基を示
す。R1は一般式
【式】又は
【式】
（式中R2は水素原子又は直鎖状若しくは分枝
状の低級アルキル基を、Ａは直鎖状又は分枝状の
低級アルキレン鎖を意味する）で示される基を示
す。〕 上記一般式（）中、Hetで示される置換基の
定義中、低級アルキル基としては、炭素数１〜６
のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の各基を、
又、R2で示される直鎖状又は分枝状の低級アル
キル基としては炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状
アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−又は
iso−プロピル、ｎ−、sec−、iso−又はtert−ブ
チル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基等を、Ａで
示される直鎖状又は分枝状のアルキレン鎖として
は炭素数１〜４のもの、例えばメチレン、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、１−メチル
−トリメチレン、１，１−ジメチル−エチレン、
１−エチレン−エチレン等をおのおの例示するこ
とができる。 本発明化合物は、上記一般式（）で表される
構造式より明らかなように、シクロヘキサン環に
基づく幾何異性体をも包含するものである。 本発明の上記一般式（）で表わされる化合物
は、例えば下記＜Ａ法＞及び＜Ｂ法＞により製造
することができる。 ＜Ａ法＞ 一般式 R1COCHN2 （） （式中R1は前記と同一の意味を示す。）で表わ
される化合物と、一般式 Het−SO3H （） 〔式中Hetは前記と同一の意味を示す。）で表
わされる化合物を反応させる。 上記Ａ法における反応は、通常溶媒中で行なわ
れる。溶媒としては反応に関与しないものである
限り、特に限定されないが、一般にジメチルエー
テル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル、ク
ロロホルム、ジクロルメタン等の非プロトン性溶
媒、石油エーテル、リグロイン等が好適に用いら
れる。化合物（）と化合物（）の使用割合は
適宜選択すればよいが、一般には化合物（）に
対し、化合物（）を等モル以上使用するのが有
利である。また反応は一般に約−10〜60℃、好ま
しくは約０℃〜室温程度において有利に進行す
る。 ＜Ｂ法＞ 一般式 R1COCH2OH （） （式中R1は前記と同一の意味を示す。）で表わ
される化合物と一般式 Het−SO2Cl （） （式中Hetは前記と同一の意味を示す。）で表
わされるスルホニルクロライドとを反応させる。 上記Ｂ法における反応は、適当な溶媒中、脱塩
化水素剤としての塩基の存在下に行なわれる。溶
媒としては、反応に関与しないもの例えばジクロ
ルメタン、ジクロルエタン、クロロホルム等のハ
ロゲン化炭化水素類を好適に利用できる。また脱
塩化水素剤として利用される塩基としては、通常
のもの例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジア
ザビシクロ（5.4.0）−７−ウンデセン（D.B.U）
等を有利に用い得る。化合物（）とスルホニル
クロライド（）との使用割合は、適宜に決定で
き、特に限定されないが、通常両者を等モル量と
なる割合で用いるのが好ましい。反応は通常約−
10〜50℃、好ましくは約−５〜５℃の範囲の温度
下に良好に進行する。 上記各方法により得られる本発明化合物（）
は通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフ
イー、再結晶等により単離することができる。 本発明化合物（）は、エステラーゼ阻害作
用、抗脂血症作用を有し、免疫調節剤、抗脂血症
剤、及び抗炎症剤として有用である。 次に本発明の一般式（）で表わされる化合物
の代表例を表１に示す。表中、MSはマススペク
トル分析結果（M+）を示し、又Ｈ−NMRは
CDCl3中で測定した核磁気共鳴スペクトル分析結
果（δ，ppm）を示す。
状の低級アルキル基を、Ａは直鎖状又は分枝状の
低級アルキレン鎖を意味する）で示される基を示
す。〕 上記一般式（）中、Hetで示される置換基の
定義中、低級アルキル基としては、炭素数１〜６
のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の各基を、
又、R2で示される直鎖状又は分枝状の低級アル
キル基としては炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状
アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−又は
iso−プロピル、ｎ−、sec−、iso−又はtert−ブ
チル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基等を、Ａで
示される直鎖状又は分枝状のアルキレン鎖として
は炭素数１〜４のもの、例えばメチレン、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、１−メチル
−トリメチレン、１，１−ジメチル−エチレン、
１−エチレン−エチレン等をおのおの例示するこ
とができる。 本発明化合物は、上記一般式（）で表される
構造式より明らかなように、シクロヘキサン環に
基づく幾何異性体をも包含するものである。 本発明の上記一般式（）で表わされる化合物
は、例えば下記＜Ａ法＞及び＜Ｂ法＞により製造
することができる。 ＜Ａ法＞ 一般式 R1COCHN2 （） （式中R1は前記と同一の意味を示す。）で表わ
される化合物と、一般式 Het−SO3H （） 〔式中Hetは前記と同一の意味を示す。）で表
わされる化合物を反応させる。 上記Ａ法における反応は、通常溶媒中で行なわ
れる。溶媒としては反応に関与しないものである
限り、特に限定されないが、一般にジメチルエー
テル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル、ク
ロロホルム、ジクロルメタン等の非プロトン性溶
媒、石油エーテル、リグロイン等が好適に用いら
れる。化合物（）と化合物（）の使用割合は
適宜選択すればよいが、一般には化合物（）に
対し、化合物（）を等モル以上使用するのが有
利である。また反応は一般に約−10〜60℃、好ま
しくは約０℃〜室温程度において有利に進行す
る。 ＜Ｂ法＞ 一般式 R1COCH2OH （） （式中R1は前記と同一の意味を示す。）で表わ
される化合物と一般式 Het−SO2Cl （） （式中Hetは前記と同一の意味を示す。）で表
わされるスルホニルクロライドとを反応させる。 上記Ｂ法における反応は、適当な溶媒中、脱塩
化水素剤としての塩基の存在下に行なわれる。溶
媒としては、反応に関与しないもの例えばジクロ
ルメタン、ジクロルエタン、クロロホルム等のハ
ロゲン化炭化水素類を好適に利用できる。また脱
塩化水素剤として利用される塩基としては、通常
のもの例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジア
ザビシクロ（5.4.0）−７−ウンデセン（D.B.U）
等を有利に用い得る。化合物（）とスルホニル
クロライド（）との使用割合は、適宜に決定で
き、特に限定されないが、通常両者を等モル量と
なる割合で用いるのが好ましい。反応は通常約−
10〜50℃、好ましくは約−５〜５℃の範囲の温度
下に良好に進行する。 上記各方法により得られる本発明化合物（）
は通常の分離手段、例えばカラムクロマトグラフ
イー、再結晶等により単離することができる。 本発明化合物（）は、エステラーゼ阻害作
用、抗脂血症作用を有し、免疫調節剤、抗脂血症
剤、及び抗炎症剤として有用である。 次に本発明の一般式（）で表わされる化合物
の代表例を表１に示す。表中、MSはマススペク
トル分析結果（M+）を示し、又Ｈ−NMRは
CDCl3中で測定した核磁気共鳴スペクトル分析結
果（δ，ppm）を示す。
【表】
【表】
次に本発明の実施例を示し詳細に説明する。
実施例 １
チオフエン−２−スルホニルクロライド1.8ｇ
及び１−ハイドロキシ−２−（４−イソプロピル
シクロヘキシル）−２−エタノン1.8ｇをジクロル
メタン３mlに溶解し、５℃以下に冷却下、トリエ
チルアミン1.7mlを滴下する。滴下後、10℃以下
で１時間攪拌を行なう。反応終了後、氷−塩酸中
に注加してクロロホルム20mlで抽出する。クロロ
ホルム層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。 乾燥後溶媒を減圧下で留去し、得られた結晶を
エタノールで再結晶して融点87〜87.5℃の１−
（２−チオフエンスルホニルオキシ）−２−（４−
イソプロピル−シクロヘキシル）−２−エタノン
（化合物１）1.8ｇを得る。（収率55.3％） 実施例 ２ 実施例１と同様の操作を行ない前記表１記載の化
合物２〜５を合成した。 実施例 ３ １−ジアゾ−３−（４−メチル−シクロヘキシ
ル）−２−プロパノン1.8ｇをエーテル50mlに溶解
し、室温下、２−メチル−フラン−５−スルホン
酸３ｇを加えて窒素の発生がなくなるまで攪拌す
る。反応後水洗を行ない無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、得られ
た油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（展開溶媒はクロロホルム）にて分離精製して無
色透明油状の１−（２−メチル−フラン−５−ス
ルホニルオキシ）−３−（４−メチル−シクロヘキ
シル）−３−プロパノン（化合物６）1.8ｇを得
る。（収率57.3％） 実施例 ４ 実施例３と同一の操作を行ない前記表１記載の
化合物７を合成した。 次に本発明化合物（）のエステラーゼ阻害作
用およびキモトリプシン阻害作用の試験結果につ
いて説明する。 １ エステラーゼ阻害作用 0.1モルのトリス塩酸緩衝液（PH8.0）の一定量
に基質としてメチルブチレート10μモルの50％エ
タノール溶液を加え、さらにこれに表２に示す本
発明化合物の50％エタノール溶液を加えた後、た
だちに酵素液として、精製したラツト肝臓マイク
ロゾーム画分エステラーゼ溶液（37℃、１時間に
て9μモルのメチルブチレートを水解するように
調整する）を加え、37℃にて60分間反応を行なつ
た。 反応終了後メチルブチレートのアルカリ性ヒド
ロキシルアミンによるヒドロキサム酸誘導体に第
二鉄塩を加えて、生ずる赤色を比色（波長
540nm）し、残存するメチルブチレート含量を定
量した。本発明化合物の各種濃度（３点以上）に
おけるエステラーゼ阻害率を縦軸にプロツトし、
その濃度の対数を横軸にプロツトして得られた直
線より50％阻害濃度（IC50）を求めた。 ２ キモトリプシン阻害作用 0.1モルのトリス塩酸緩衝液（PH8.0）の一定量
に酵素液としてキモトリプシンの0.1ユニツトを
加え、さらに表２に示す本発明化合物の50％エタ
ノール溶液を加えた後37℃にて20分間反応を行な
つた。 反応終了後直ちに基質としてＮ−アセチル−Ｌ
−チロシンエチルエステル（ATEE）を10μモル
を加えて、37℃にて30分間反応を行なつた。 反応終了後ATEEの残存量をエステラーゼ阻害
活性測定法と同様のヒドロキサム酸法にて定量し
た。キモトリプシン阻害率（％）は下式により算
出した。 阻害率（％）＝Ａ−Ｂ／Ａ×100 Ａ：本発明化合物の無添加反応系のエステル水解
量 Ｂ：本発明化合物の添加反応系のエステル水解量 以上の方法による本発明化合物のエステラーゼ
に対する50％阻害濃度（IC50）およびキモトリプ
シン阻害率（１×10-4モルにおける）を表２に示
す。 表２より明らかなように本発明化合物はエステ
ラーゼ阻害作用およびキモトリプシン阻害作用を
有し、抗高脂血症剤、抗炎症剤、免疫調節剤とし
て有用である。
及び１−ハイドロキシ−２−（４−イソプロピル
シクロヘキシル）−２−エタノン1.8ｇをジクロル
メタン３mlに溶解し、５℃以下に冷却下、トリエ
チルアミン1.7mlを滴下する。滴下後、10℃以下
で１時間攪拌を行なう。反応終了後、氷−塩酸中
に注加してクロロホルム20mlで抽出する。クロロ
ホルム層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。 乾燥後溶媒を減圧下で留去し、得られた結晶を
エタノールで再結晶して融点87〜87.5℃の１−
（２−チオフエンスルホニルオキシ）−２−（４−
イソプロピル−シクロヘキシル）−２−エタノン
（化合物１）1.8ｇを得る。（収率55.3％） 実施例 ２ 実施例１と同様の操作を行ない前記表１記載の化
合物２〜５を合成した。 実施例 ３ １−ジアゾ−３−（４−メチル−シクロヘキシ
ル）−２−プロパノン1.8ｇをエーテル50mlに溶解
し、室温下、２−メチル−フラン−５−スルホン
酸３ｇを加えて窒素の発生がなくなるまで攪拌す
る。反応後水洗を行ない無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、得られ
た油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（展開溶媒はクロロホルム）にて分離精製して無
色透明油状の１−（２−メチル−フラン−５−ス
ルホニルオキシ）−３−（４−メチル−シクロヘキ
シル）−３−プロパノン（化合物６）1.8ｇを得
る。（収率57.3％） 実施例 ４ 実施例３と同一の操作を行ない前記表１記載の
化合物７を合成した。 次に本発明化合物（）のエステラーゼ阻害作
用およびキモトリプシン阻害作用の試験結果につ
いて説明する。 １ エステラーゼ阻害作用 0.1モルのトリス塩酸緩衝液（PH8.0）の一定量
に基質としてメチルブチレート10μモルの50％エ
タノール溶液を加え、さらにこれに表２に示す本
発明化合物の50％エタノール溶液を加えた後、た
だちに酵素液として、精製したラツト肝臓マイク
ロゾーム画分エステラーゼ溶液（37℃、１時間に
て9μモルのメチルブチレートを水解するように
調整する）を加え、37℃にて60分間反応を行なつ
た。 反応終了後メチルブチレートのアルカリ性ヒド
ロキシルアミンによるヒドロキサム酸誘導体に第
二鉄塩を加えて、生ずる赤色を比色（波長
540nm）し、残存するメチルブチレート含量を定
量した。本発明化合物の各種濃度（３点以上）に
おけるエステラーゼ阻害率を縦軸にプロツトし、
その濃度の対数を横軸にプロツトして得られた直
線より50％阻害濃度（IC50）を求めた。 ２ キモトリプシン阻害作用 0.1モルのトリス塩酸緩衝液（PH8.0）の一定量
に酵素液としてキモトリプシンの0.1ユニツトを
加え、さらに表２に示す本発明化合物の50％エタ
ノール溶液を加えた後37℃にて20分間反応を行な
つた。 反応終了後直ちに基質としてＮ−アセチル−Ｌ
−チロシンエチルエステル（ATEE）を10μモル
を加えて、37℃にて30分間反応を行なつた。 反応終了後ATEEの残存量をエステラーゼ阻害
活性測定法と同様のヒドロキサム酸法にて定量し
た。キモトリプシン阻害率（％）は下式により算
出した。 阻害率（％）＝Ａ−Ｂ／Ａ×100 Ａ：本発明化合物の無添加反応系のエステル水解
量 Ｂ：本発明化合物の添加反応系のエステル水解量 以上の方法による本発明化合物のエステラーゼ
に対する50％阻害濃度（IC50）およびキモトリプ
シン阻害率（１×10-4モルにおける）を表２に示
す。 表２より明らかなように本発明化合物はエステ
ラーゼ阻害作用およびキモトリプシン阻害作用を
有し、抗高脂血症剤、抗炎症剤、免疫調節剤とし
て有用である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 Het−SO3CH2COR1 〔式中Hetはチエニル基、フエニル基を有し若
しくは有しないピラゾリル基、低級アルキル基を
有し若しくは有しないフラニル基又は低級アルキ
ル基を有し若しくは有しないチアゾリル基を示
す。R1は一般式【式】又は 【式】 （式中R2は水素原子又は直鎖状若しくは分枝
状の低級アルキル基を、Ａは直鎖状又は分枝状の
低級アルキレン鎖を意味する）で示される基を示
す。〕 で表わされることを特徴とするα−ケトスルホン
酸エステル誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20657782A JPS5995273A (ja) | 1982-11-24 | 1982-11-24 | α―ケトスルホレ酸エステル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20657782A JPS5995273A (ja) | 1982-11-24 | 1982-11-24 | α―ケトスルホレ酸エステル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5995273A JPS5995273A (ja) | 1984-06-01 |
| JPH0336831B2 true JPH0336831B2 (ja) | 1991-06-03 |
Family
ID=16525700
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20657782A Granted JPS5995273A (ja) | 1982-11-24 | 1982-11-24 | α―ケトスルホレ酸エステル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5995273A (ja) |
-
1982
- 1982-11-24 JP JP20657782A patent/JPS5995273A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5995273A (ja) | 1984-06-01 |
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