JPS63208579A - ベンズイミダゾ−ル誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 - Google Patents
ベンズイミダゾ−ル誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤Info
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- JPS63208579A JPS63208579A JP4120487A JP4120487A JPS63208579A JP S63208579 A JPS63208579 A JP S63208579A JP 4120487 A JP4120487 A JP 4120487A JP 4120487 A JP4120487 A JP 4120487A JP S63208579 A JPS63208579 A JP S63208579A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、抗潰瘍剤として有用なベンズイミダゾール誘
導体、その製造法並びにこれを含有する抗潰瘍剤に関す
る。
導体、その製造法並びにこれを含有する抗潰瘍剤に関す
る。
［従来の技術］
抗潰瘍作用を示すベンズイミダゾール誘導体については
、既に特開昭６１−６０６６０号公報、同６１−２２１
１７５号公報、同６１−２２１１７６号公報に開示され
ている。
、既に特開昭６１−６０６６０号公報、同６１−２２１
１７５号公報、同６１−２２１１７６号公報に開示され
ている。
［発明の要旨］
本発明は、抗潰瘍剤として有用な下記の一般式（）：
（式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子又は低級アルキル基を
、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ
基を、モしてＲ４は低級アルキル基又は低級アルコキシ
基を示す）で表わされるベンズイミダゾール誘導体及び
その製造法、並びにこれを含有する抗潰瘍剤を提供する
。
、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ
基を、モしてＲ４は低級アルキル基又は低級アルコキシ
基を示す）で表わされるベンズイミダゾール誘導体及び
その製造法、並びにこれを含有する抗潰瘍剤を提供する
。
本発明のベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）は、例えば１
次の反応式に従って、２−メルカプトベンズイミダゾー
ル類（１１）に２−アミノベンジル化合物（ＩＩＩ）を
反応せしめて化合ｅ！（ＩＶ）となし、次いでこれを酸
化することにより製造される。
次の反応式に従って、２−メルカプトベンズイミダゾー
ル類（１１）に２−アミノベンジル化合物（ＩＩＩ）を
反応せしめて化合ｅ！（ＩＶ）となし、次いでこれを酸
化することにより製造される。
（ＩＩ） （ＩＩＩ）（ＩＶ）
（Ｉ）
（式中、Ｘは反応性基を示し、Ｒｔ〜Ｒ４は前記と同じ
） 本発明の製造法の原料（ＩＩ）は、すでに公知の化合物
であり１例えばＯｒｇ、５ｙｎｔｈ、第３０巻、第５６
頁に記載の方法によって製造される。
） 本発明の製造法の原料（ＩＩ）は、すでに公知の化合物
であり１例えばＯｒｇ、５ｙｎｔｈ、第３０巻、第５６
頁に記載の方法によって製造される。
また原料（ＩＩＩ）のＸで表わされる反応性基としては
、塩素、臭素等のハロゲン原子、メチルスルホニルオキ
シ基、トルエンスルホニルオキシ基等を挙げることがて
き、例えば、Ｘが塩素原子の化合物はＪ、Ｃｈｅｍ、Ｓ
ｏｃ、、９８〜１０２ （１９４２）に記載の方法によ
って製造される。これらは塩の形で反応に供することも
できる。
、塩素、臭素等のハロゲン原子、メチルスルホニルオキ
シ基、トルエンスルホニルオキシ基等を挙げることがて
き、例えば、Ｘが塩素原子の化合物はＪ、Ｃｈｅｍ、Ｓ
ｏｃ、、９８〜１０２ （１９４２）に記載の方法によ
って製造される。これらは塩の形で反応に供することも
できる。
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）又はその塩との反応
は、トルエン、ベンゼン、エタノール、アセトン等の不
活性溶媒中、室温ないし還流下の温度で、３０分ないし
２４時間攪拌することによって行なわれる。この際、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム等のアルカリ剤を存在せしめて、生成す
る酸を受容するのが好ましい。
は、トルエン、ベンゼン、エタノール、アセトン等の不
活性溶媒中、室温ないし還流下の温度で、３０分ないし
２４時間攪拌することによって行なわれる。この際、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム等のアルカリ剤を存在せしめて、生成す
る酸を受容するのが好ましい。
化合物（ＩＶ）のオキシ化は常法によって行なうことが
でき１例えば過酸化水素１ｍ−クロル過安息香酸等の有
機過酸、メタ過ヨウ素酸ソーダ等の酸化剤を使用して、
化合物（ｔｖ）を酸化すればよい。
でき１例えば過酸化水素１ｍ−クロル過安息香酸等の有
機過酸、メタ過ヨウ素酸ソーダ等の酸化剤を使用して、
化合物（ｔｖ）を酸化すればよい。
反応は、クロロホルム、ジクロルメタン、メタノール、
酢酸エチル等の不活性溶媒中、−３０℃〜５０℃、好ま
しくは−１５°Ｃ〜５℃の温度で行なわれる。
酢酸エチル等の不活性溶媒中、−３０℃〜５０℃、好ま
しくは−１５°Ｃ〜５℃の温度で行なわれる。
かくして得られる本発明化合物（，１）の代表的化合物
について薬理効果を試験した結果は次の通りである。
について薬理効果を試験した結果は次の通りである。
（１）胃酸分泌抑制作用
常法（Ｓｈａｙ Ｈ，、ｅｔ ａｌ、、 Ｇａｓｔｒ
ｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ。
ｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ。
・ 旦、４３−６１ （１９４５））に従い体重２００
〜２５０ｇのドンリュウ系雄性ラットを２４時時間量さ
せた後（ただし、水の摂取は自由）、エーテル麻酔下で
開腹し、幽門部を結さくシ、被検化合物を十二指腸内に
投与した。４時間後に動物を殺して胃を取出し、胃液を
採取した。酸度（Ａｃｉｄｏｕｔｐｕｔ ）は、自動滴
定装置を用い、０．ＩＮ水酸化ナトリウムでｐＨ７，０
まで滴定し、得られた値を、同様に処理したが但し被検
化合物を与えていない対象動物の値と比較した。その結
果を第１表に示す。
〜２５０ｇのドンリュウ系雄性ラットを２４時時間量さ
せた後（ただし、水の摂取は自由）、エーテル麻酔下で
開腹し、幽門部を結さくシ、被検化合物を十二指腸内に
投与した。４時間後に動物を殺して胃を取出し、胃液を
採取した。酸度（Ａｃｉｄｏｕｔｐｕｔ ）は、自動滴
定装置を用い、０．ＩＮ水酸化ナトリウムでｐＨ７，０
まで滴定し、得られた値を、同様に処理したが但し被検
化合物を与えていない対象動物の値と比較した。その結
果を第１表に示す。
以下余白
第１表
投与量 胃液分泌抑制作用
（霞ｇ／Ｋｇ） （％）化合物
１ ３０ ８８．０１０ ３２．
９ 化合物２ ３０ ９６．３１０
３７、 ４ シメチジン ３０ ５９．１１０
２５．３ 化合物ｌおよび化合物２は、後述の合成例１および合成
例２により得られた化合物であり、シメチジンは公知の
抗潰瘍剤である。
１ ３０ ８８．０１０ ３２．
９ 化合物２ ３０ ９６．３１０
３７、 ４ シメチジン ３０ ５９．１１０
２５．３ 化合物ｌおよび化合物２は、後述の合成例１および合成
例２により得られた化合物であり、シメチジンは公知の
抗潰瘍剤である。
（２）ストレス潰瘍に対する作用
体重２４０〜２６０ｇのトンリュウ系ラットを２４時時
間量させた後高木ら（Ｊａｐ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃ
。
間量させた後高木ら（Ｊａｐ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃ
。
１８ （９）９〜１８，１９６８）の拘束ストレス・ケ
ージに入れ２１”Ｃの水槽に胸部剣状突起まで水浸して
ストレスを負荷した。７時間後に水槽より引き揚げ、直
ちに殺して胃を取り出した。１％ホルマリン液１０ｍｊ
Ｌを胃内に注入すると同時に。
ージに入れ２１”Ｃの水槽に胸部剣状突起まで水浸して
ストレスを負荷した。７時間後に水槽より引き揚げ、直
ちに殺して胃を取り出した。１％ホルマリン液１０ｍｊ
Ｌを胃内に注入すると同時に。
１％ホルマリン液中にｌＯ分間浸した後、胃を大に沿っ
て切開し、腺胃部に発生している粘１１’ａｌ瘍の長さ
く ｍ ｍ ）を計測し、薬物無投与と比較して抑制率
を求めた。薬物はストレス負荷１０分前に経口投与した
。結果を第２表に示す。
て切開し、腺胃部に発生している粘１１’ａｌ瘍の長さ
く ｍ ｍ ）を計測し、薬物無投与と比較して抑制率
を求めた。薬物はストレス負荷１０分前に経口投与した
。結果を第２表に示す。
第２表
試験薬物 用 量 抑制率（膳ｇ／Ｋｇ
ｐ、ｏ） （％ ）化合物１
３０ ４５１００ ８Ｂ 化合物２ ３０ ６２（３）胃腸の細
胞保護作用 雄性トンリュウ系ラット（２４０〜２７０ｇ）を２４時
間絶食させた後、塩酸・エタノール溶液（６０％エタノ
ールに１５０ｍＭ塩酸を含む）ｌ ｍ ｌ ７２００
ｇ体重を経口投与した。１時間後にラットをエーテル致
死せしめ、胃を摘出し、腺胃部に発生した損傷の長さく
ｍｍ）を測定し、−匹あたりに発生している損傷（組織
学的にはｒびらん１）の長さの総和を損傷係数とした。
ｐ、ｏ） （％ ）化合物１
３０ ４５１００ ８Ｂ 化合物２ ３０ ６２（３）胃腸の細
胞保護作用 雄性トンリュウ系ラット（２４０〜２７０ｇ）を２４時
間絶食させた後、塩酸・エタノール溶液（６０％エタノ
ールに１５０ｍＭ塩酸を含む）ｌ ｍ ｌ ７２００
ｇ体重を経口投与した。１時間後にラットをエーテル致
死せしめ、胃を摘出し、腺胃部に発生した損傷の長さく
ｍｍ）を測定し、−匹あたりに発生している損傷（組織
学的にはｒびらん１）の長さの総和を損傷係数とした。
被検薬物は使用直前に１％カルボキシメチルセルロース
溶液に懸濁し、０．５ｍＪｌ／１００ｇ体重の用量で、
塩酸・エタノール投与の３０分前に経口投与した。対象
群には溶媒のみを同用量投与した。なお、抑制率は１次
式により求め、その結果を第３表に示す。
溶液に懸濁し、０．５ｍＪｌ／１００ｇ体重の用量で、
塩酸・エタノール投与の３０分前に経口投与した。対象
群には溶媒のみを同用量投与した。なお、抑制率は１次
式により求め、その結果を第３表に示す。
抑制率（％）＝［１−薬物を投与した際の損傷係数（ｆ
ｍｌｍ） ／薬物を投与しない場合の損傷係数（ｍｍ）
］ｘ１００ 第３表 被検薬物 投与量 抑制率 投与時間（−ｇ
／Ｋｇ） （％） 化合物１ １０ ６８ ３０分前３０
８５ ３０分前 化合物２ １０ ７１ ３０分前３０
９５ ３０分前 （４）急性毒性試験 体重２３ｇから２６ｇのＩＣＲ系雄マウスに本発明の化
合物ｌおよび２を経口投与し、３日間観察し結果、ＭＬ
Ｄは１０００ｍｇ／Ｋｇ以上であることが判明した。
ｍｌｍ） ／薬物を投与しない場合の損傷係数（ｍｍ）
］ｘ１００ 第３表 被検薬物 投与量 抑制率 投与時間（−ｇ
／Ｋｇ） （％） 化合物１ １０ ６８ ３０分前３０
８５ ３０分前 化合物２ １０ ７１ ３０分前３０
９５ ３０分前 （４）急性毒性試験 体重２３ｇから２６ｇのＩＣＲ系雄マウスに本発明の化
合物ｌおよび２を経口投与し、３日間観察し結果、ＭＬ
Ｄは１０００ｍｇ／Ｋｇ以上であることが判明した。
本発明の化合物は経口、非経口のいずれにおいても投与
できる。経口投与剤の剤型としては１例えば、錠剤、カ
プセル剤、ｒ＆剤、顆粒剤およびシロップ剤等があげら
れ、非経口投与剤の剤型とし ゛ては注射剤等があげら
れる。これらの調製には、通常の賦形剤°、崩壊剤、結
合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。賦形剤
としては、ブドウ糖、乳糖などが、崩壊剤としては、デ
ンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどが
、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク
などが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなどが用いられる
。
できる。経口投与剤の剤型としては１例えば、錠剤、カ
プセル剤、ｒ＆剤、顆粒剤およびシロップ剤等があげら
れ、非経口投与剤の剤型とし ゛ては注射剤等があげら
れる。これらの調製には、通常の賦形剤°、崩壊剤、結
合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。賦形剤
としては、ブドウ糖、乳糖などが、崩壊剤としては、デ
ンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどが
、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク
などが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなどが用いられる
。
投与量は、通常成人において、注射剤で１日約１ ｍ
ｇ 〜５０ ｍ ｇ、経口投与で１口約ｌｏｍｇ〜５０
０ｍｇであるが１年令、症状等により増減することがで
きる。
ｇ 〜５０ ｍ ｇ、経口投与で１口約ｌｏｍｇ〜５０
０ｍｇであるが１年令、症状等により増減することがで
きる。
次に合成例をあげ本発明の化合物の合成例を説明する。
［合成例１１
（１）２−（２−ジメチルアミノ−５−メチルベンジル
チオ）−５−メトキシベンズイミダゾールの合成 塩化チオニル１６．４ｇ （１３８ミリモル）を塩化メ
チレン９０ｇ１１１に溶解し、氷冷ｆにて２−ジメチル
アミノ−５−メチルベンジルアルコール１９．０ｇ（１
１５ミリモル）の塩化メチ１シ滴下した．さらに室温で
３０分攪拌後．４０”Ｃ以下で溶媒を減圧留去し，得ら
れた残渣に２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダ
ゾール２７ｇ（１５０ミリモル）およびエタノール９
０ ｍ ｌを加え、室温で３０分攪拌した．析出した結
晶を濾取し、エタノール５０ｍｊＬ．およびエーテル５
０ｍ１で二回洗怜し、４７ｇの二塩酸塩を灰色粉末とし
て得た．これを水１００ｎｎｊＬおよび塩化メチレンｌ
ｏＯｍＪｌの混合物に加え，炭酸カリウム４１ｇ（２９
７ミリモル）を少しずつ加えた。
チオ）−５−メトキシベンズイミダゾールの合成 塩化チオニル１６．４ｇ （１３８ミリモル）を塩化メ
チレン９０ｇ１１１に溶解し、氷冷ｆにて２−ジメチル
アミノ−５−メチルベンジルアルコール１９．０ｇ（１
１５ミリモル）の塩化メチ１シ滴下した．さらに室温で
３０分攪拌後．４０”Ｃ以下で溶媒を減圧留去し，得ら
れた残渣に２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダ
ゾール２７ｇ（１５０ミリモル）およびエタノール９
０ ｍ ｌを加え、室温で３０分攪拌した．析出した結
晶を濾取し、エタノール５０ｍｊＬ．およびエーテル５
０ｍ１で二回洗怜し、４７ｇの二塩酸塩を灰色粉末とし
て得た．これを水１００ｎｎｊＬおよび塩化メチレンｌ
ｏＯｍＪｌの混合物に加え，炭酸カリウム４１ｇ（２９
７ミリモル）を少しずつ加えた。
不溶物を濾別し、有機層を分取し、これを無水硫触ナト
リウムて乾燥した．硫酸ナトリウムを謹別し、溶媒を減
圧留去して得られる褐色油状物に、エーテルを１００ｍ
ｊＬ加えて析出する結晶を濾取し、エーテル５ ０ ｍ
ｌで洗浄して、２４．４ｇ（６４．９％）の上記化合
物な淡褐色粉末とじて得た。さらに母液より２．３ｇの
第二晶を回収した。
リウムて乾燥した．硫酸ナトリウムを謹別し、溶媒を減
圧留去して得られる褐色油状物に、エーテルを１００ｍ
ｊＬ加えて析出する結晶を濾取し、エーテル５ ０ ｍ
ｌで洗浄して、２４．４ｇ（６４．９％）の上記化合
物な淡褐色粉末とじて得た。さらに母液より２．３ｇの
第二晶を回収した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ！Ｌ３）
δ＝２．２８ （ｓ、３Ｈ）
２．８８ （ｓ、６Ｈ）
３．８２ （ｓ、３Ｈ）
４．３２ （ｓ、２Ｈ）
６．６〜７．５ （ｍ、６Ｈ）
（２）２− （２−ジメチルアミノ−５−メチルベンジ
ルスルフィニル）−５−メトキシベンズイミダゾールの
合成 ２−（２−ジメチルアミノ−５−メチルベンジルチオ）
−５−メトキシベンズイミダゾール２．５ｇ （７，６
ミリモル）を、塩化メチレン１２．５ｍＪＬに溶解し、
水冷下にてｍ−クロル過安息香酸１，６９ｇ （純度７
０％、６．８ミリモル）を１０℃以下で１５分かけて滴
下した。さらにこの温度で１５分間攪拌し、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液を加え、有ＪＲ層を１０％チオ硫酸ナ
トリウムおよび飽和食塩水で洗節し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、溶媒を減圧留
去し、残渣に塩化メチレンｌ ５ ｒｎ ｌを加え、０
．ＩＮ水酸化ナトリウム３．７ｍｉで２回洗浄した０次
に、０．５Ｎ水酸化ナトリウム１３．４ｍｌ （６，７
ミリモル）で抽出し、水層を２０％塩化アンモニウム水
溶液１０ｍ１で中和した後１分離した油状物を塩化メチ
レン２０ｍＪｌで抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、溶媒を減圧留去し、残液をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、エーテル／ヘキサンより結晶
化させ、６８０ｍｇの上記化合物を白色結晶性粉末とし
て得た。
ルスルフィニル）−５−メトキシベンズイミダゾールの
合成 ２−（２−ジメチルアミノ−５−メチルベンジルチオ）
−５−メトキシベンズイミダゾール２．５ｇ （７，６
ミリモル）を、塩化メチレン１２．５ｍＪＬに溶解し、
水冷下にてｍ−クロル過安息香酸１，６９ｇ （純度７
０％、６．８ミリモル）を１０℃以下で１５分かけて滴
下した。さらにこの温度で１５分間攪拌し、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液を加え、有ＪＲ層を１０％チオ硫酸ナ
トリウムおよび飽和食塩水で洗節し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、溶媒を減圧留
去し、残渣に塩化メチレンｌ ５ ｒｎ ｌを加え、０
．ＩＮ水酸化ナトリウム３．７ｍｉで２回洗浄した０次
に、０．５Ｎ水酸化ナトリウム１３．４ｍｌ （６，７
ミリモル）で抽出し、水層を２０％塩化アンモニウム水
溶液１０ｍ１で中和した後１分離した油状物を塩化メチ
レン２０ｍＪｌで抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、溶媒を減圧留去し、残液をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、エーテル／ヘキサンより結晶
化させ、６８０ｍｇの上記化合物を白色結晶性粉末とし
て得た。
’ ＨＮ Ｍ Ｒ（ＣＤ Ｃｌ ｓ ）δ＝２．０６
（ｓ、３Ｈ） ２・６０（Ｓ、６Ｈ） ３．８０ （ｂｒ、３Ｈ） ４．４４．４．８０ （共にｄ、２Ｈ。
（ｓ、３Ｈ） ２・６０（Ｓ、６Ｈ） ３．８０ （ｂｒ、３Ｈ） ４．４４．４．８０ （共にｄ、２Ｈ。
Ｊ＝１４Ｈｚ）
６．７〜７．８ （ｍ、６Ｈ）
１２．３ （ｂｒ、ＩＨ）
Ｂｒ
ＩＲｙｍａｘ ｃｍ−’
３２００、 ｌ ６２０、 ｌ ４９５、 ｌ ４００
．１２００、１１４０、 ｌ ０４０ 融点： ９Ｂ、５−１００℃ ［合成例２］ （１）２− （２−ジメチルアミノ−５−メトキシベン
ジルチオ）−５−メトキシベンズイミダゾールの合成 塩化チオニル１４．１ｇ（１１９ミリモル）の乾燥ベン
ゼン５４ｍ１溶液を水冷し、攪拌下、２−ジメチルアミ
ノ−５−メトキシベンジルアルコール１７．９ｇ （９
８，９ミリモル）の乾燥ベンゼン１８ ｍ ｌ溶液を約
１５分で滴下した。室温でさらに３０分攪拌後、溶媒を
４０℃以下で減圧留去し、得られた濃褐色油状物にエタ
ノール７２ｍ１および２−メルカプト−５−メトキシベ
ンズイミダゾール１７．８ｇ （９８，９ミリモル）を
すみやかに加え、室温で１．５時間攪拌した０反応混合
物を、冷却したｌＯ％炭酸カリウム溶液１００ｍ１中に
注ぎ、塩化メチレン１００ｍ１で抽出した後、飽和食塩
水で洗沙し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナト
リウムな濾別後、溶媒を減圧留上し、残渣にエーテルｌ
ｏＯｍＪｌを加えて室温で３０分間攪拌し、析出した結
晶を癌取し、エーテルで洗浄することにより、１８．８
ｇ （５５，４％）の上記化合物を、淡褐色粉末として
得た。さらに母液より１．８ｇの第二晶を回収した。
．１２００、１１４０、 ｌ ０４０ 融点： ９Ｂ、５−１００℃ ［合成例２］ （１）２− （２−ジメチルアミノ−５−メトキシベン
ジルチオ）−５−メトキシベンズイミダゾールの合成 塩化チオニル１４．１ｇ（１１９ミリモル）の乾燥ベン
ゼン５４ｍ１溶液を水冷し、攪拌下、２−ジメチルアミ
ノ−５−メトキシベンジルアルコール１７．９ｇ （９
８，９ミリモル）の乾燥ベンゼン１８ ｍ ｌ溶液を約
１５分で滴下した。室温でさらに３０分攪拌後、溶媒を
４０℃以下で減圧留去し、得られた濃褐色油状物にエタ
ノール７２ｍ１および２−メルカプト−５−メトキシベ
ンズイミダゾール１７．８ｇ （９８，９ミリモル）を
すみやかに加え、室温で１．５時間攪拌した０反応混合
物を、冷却したｌＯ％炭酸カリウム溶液１００ｍ１中に
注ぎ、塩化メチレン１００ｍ１で抽出した後、飽和食塩
水で洗沙し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナト
リウムな濾別後、溶媒を減圧留上し、残渣にエーテルｌ
ｏＯｍＪｌを加えて室温で３０分間攪拌し、析出した結
晶を癌取し、エーテルで洗浄することにより、１８．８
ｇ （５５，４％）の上記化合物を、淡褐色粉末として
得た。さらに母液より１．８ｇの第二晶を回収した。
’ ＨＮ Ｍ Ｒ（ＣＤ Ｃｌ ｚ ）δ＝２．８４
（ｓ、６Ｈ） ３．７２，３．８０ （共にｓ、６Ｈ）４．３２ （ｓ
、２Ｈ） ６．６〜？、４ （ｍ、６）１） （２）２− （２−ジメチルアミノ−５−メトキシベン
ジルスルフィニル）−５−メトキシベンズイミダゾール
の合成 ２−（２−ジメチルアミノ−５−メトキシベンジルチオ
）−５−メトキシベンズイミダゾール１．８５ｇ （５
，４ミリモル）を、塩化メチレン３０ｍ１に溶解し、水
冷下にてｍ−クロル過安息香酸１．３３ｇ（純度７０％
、５．４ミリモル）を１０℃以下て約１５分かけて加え
た。さらにこの温度で３０分間攪拌後、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液を加えた。有４１層を分取し、２０％チオ
硫酸ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後、溶
媒を減圧留去し、残渣を塩化メチレン１５ｍＪｌに溶解
した。Ｏ，ＩＮ水酸化ナトリウム２、’ｒｍｌで洗浄後
、０．５Ｎ水酸化ナトリウム１０１１１４１（５ミリモ
ル）で抽出した。水層に、２０％塩化アンモニウム水溶
液１ｏｎｅを加えて分離する油状物を塩化メチレン２０
ｍＪｌで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残液
をカラムクロマトグラフィーにかけて精製しくクロロホ
ルム／メタノール（１００／ｌ））、エーテル／ヘキサ
ンより結晶化させ、７０．５ｍｇの上記化合物を白色結
晶性粉末として得た。
（ｓ、６Ｈ） ３．７２，３．８０ （共にｓ、６Ｈ）４．３２ （ｓ
、２Ｈ） ６．６〜？、４ （ｍ、６）１） （２）２− （２−ジメチルアミノ−５−メトキシベン
ジルスルフィニル）−５−メトキシベンズイミダゾール
の合成 ２−（２−ジメチルアミノ−５−メトキシベンジルチオ
）−５−メトキシベンズイミダゾール１．８５ｇ （５
，４ミリモル）を、塩化メチレン３０ｍ１に溶解し、水
冷下にてｍ−クロル過安息香酸１．３３ｇ（純度７０％
、５．４ミリモル）を１０℃以下て約１５分かけて加え
た。さらにこの温度で３０分間攪拌後、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液を加えた。有４１層を分取し、２０％チオ
硫酸ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後、溶
媒を減圧留去し、残渣を塩化メチレン１５ｍＪｌに溶解
した。Ｏ，ＩＮ水酸化ナトリウム２、’ｒｍｌで洗浄後
、０．５Ｎ水酸化ナトリウム１０１１１４１（５ミリモ
ル）で抽出した。水層に、２０％塩化アンモニウム水溶
液１ｏｎｅを加えて分離する油状物を塩化メチレン２０
ｍＪｌで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残液
をカラムクロマトグラフィーにかけて精製しくクロロホ
ルム／メタノール（１００／ｌ））、エーテル／ヘキサ
ンより結晶化させ、７０．５ｍｇの上記化合物を白色結
晶性粉末として得た。
鳳ＨＮ Ｍ Ｒ（ＣＤ Ｃｌ ｘ ）δ＝２．６１
（ｓ、６Ｈ） ３、 ５１ （ｓ、 ３Ｈ） ３、 ８２ （ｂｒ、 ３Ｈ） ４．４９．４．８７ （共にｄ、２Ｈ１Ｊ−１３Ｈｚ） ６、 ６〜７． ８ （ｍ、 ６Ｈ）ＩＲＳＢｉｉ
ａｘ ｃｍ−’ ３２００、 １６２０． １４９０． １４００．１２
００、１０４０． １０２０ 融点： ９５−９６．５℃
（ｓ、６Ｈ） ３、 ５１ （ｓ、 ３Ｈ） ３、 ８２ （ｂｒ、 ３Ｈ） ４．４９．４．８７ （共にｄ、２Ｈ１Ｊ−１３Ｈｚ） ６、 ６〜７． ８ （ｍ、 ６Ｈ）ＩＲＳＢｉｉ
ａｘ ｃｍ−’ ３２００、 １６２０． １４９０． １４００．１２
００、１０４０． １０２０ 融点： ９５−９６．５℃
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １。次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は水素原子又は低級アルキル
基を、Ｒ＿３は水素原子、低級アルキル基又は低級アル
コキシ基を、そしてＲ＿４は低級アルキル基又は低級ア
ルコキシ基を示す） で表わされるベンズイミダゾール誘導体。 ２。一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿３は水素原子、低級アルキル基又は低級ア
ルコキシ基を示す） で表わされる２−メルカプトベンズイミダゾール類に一
般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は水素原子又は低級アルキル
基を、Ｒ＿４は低級アルキル基又は低級アルコキシ基を
、そしてＸは反応性基を示す）で表わされる２−アミノ
ベンジル化合物を反応せしめて、一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿４は前記と同じ） で表わされる化合物となし、次いでこれを酸化すること
を特徴とする、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿４は前記と同じ） で表わされるベンズイミダゾール誘導体の製造法。 ３、次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は水素原子又は低級アルキル
基を、Ｒ＿３は水素原子、低級アルキル基又は低級アル
コキシ基を、そしてＲ＿４は低級アルキル基又は低級ア
ルコキシ基を示す） で表わされるベンズイミダゾール誘導体を有効成分とし
て含有する抗潰瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4120487A JPS63208579A (ja) | 1987-02-24 | 1987-02-24 | ベンズイミダゾ−ル誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4120487A JPS63208579A (ja) | 1987-02-24 | 1987-02-24 | ベンズイミダゾ−ル誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63208579A true JPS63208579A (ja) | 1988-08-30 |
Family
ID=12601885
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4120487A Pending JPS63208579A (ja) | 1987-02-24 | 1987-02-24 | ベンズイミダゾ−ル誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63208579A (ja) |
-
1987
- 1987-02-24 JP JP4120487A patent/JPS63208579A/ja active Pending
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