JPH03223260A - ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、新規なベンズイミダゾール誘導体、更に詳細
には次の一般式（Ｉ）： ＼Ｒ２ １式中、Ｒ，及びＲ２は、互いに異なり、水素原子又は
低級アルキル基を示す） で表わされるベンズイミダゾール誘導体及びその製造法
並びにこれを含有する抗潰瘍剤に関する。

［従来の技＃］ 従来、Ｈ”　＋Ｋ”　ＡＴＰアーゼは胃細胞における最
終的な胃酸分泌機構であることは当該分野において周知
であり、［スヵンジナビアン・ジャーナル・オブ・ガス
トロエンテロロジイ（Ｓｃａｎｄ−Ｊ。

Ｇａ５ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ　、）１４．１３１〜１３
５　（１９７９）］　、Ｈ”　＋Ｋ”　ＡＴＰアーゼ阻
害作用を有する物質としてノリニウムブロマイドが知ら
れている［プロシーディング・オプ・ザ・ソサエティ・
フォー・エキスベリメンタル・バイオロシイ・アント・
メゾシン　（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅ　５
ｏｃｉｅｔｙｆｏｒ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｂｉ
ｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｊｎｅ）、　　１７２
、　３０８〜３１５　　（１９８３）］　。

方、２−　［２−（３，５−ジメチル−４−メトキシ）
−ピリジルメチルスルフィニルコー（５−メトキシ）−
ベンズイミダゾール［オメブラゾール］はＨ″十に＋Ａ
ＴＰアーゼ阻害作用を有する抗潰瘍剤として開発されて
いる［アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロシイ
（＾ｗｒ、　Ｊ、　ｏｆＰｈｙｓｉｏｌ、）　　２４５
．　Ｇ６４−Ｇ７１　（１９８３）］。

［発明が解決しようとする問題点］ 従って、優れたＨ＋＋Ｋ”　ＡＴＰアーゼ阻害作用を有
する新規な化合物の提供が望まれている。

［問題点を解決するための手段］ かかる実情において、本発明者らは鋭意研究を行なった
結果、（１）式で表わされる新規なベンズイミダゾール
誘導体が特異的なＨ”　十Ｋ”　ＡＴＰアーセ阻害作用
に基つく優れた胃酸分泌抑制作用を有することを見出し
、本発明を完成した。

従って、本発明は抗潰瘍剤として有用なベンズイミダゾ
ール誘導体（１）を提供するものである。

また、本発明はベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）を製造
するための新規な方法を提供するものである。

更にまた、本発明はベンズイミダゾール誘導体（１）を
有効成分として含有する抗潰瘍剤を提供するものである
。

本発明のベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）は、例えば、
次の反応式に従って、２−メルカプトベンズイミダゾー
ル（１１）に２−アミノベンジル化合物　（ＩＩＩ）を
反応せしめて化合物（１ｖ）となし、次いでこれを酸化
することにより製造される。

＼Ｒ２ （ＩＩ） （ＩＩＩ） へ ＼Ｒ２ （１ｖ） （１） （式中、Ｘは反応性基を示し、Ｒ１及びＲ２は前記と同
じ） 上記式において、Ｒ１又はＲ２で示される低級アルキル
基は、炭素原子数１〜６のアルキル基であることが好ま
しい。

本発明の製造法の原料（ＩＩ）は、すでに公知の化合物
であり、例えばオーガニック・シンセシス（Ｏｒｇ、　
５ｙｎｔｈ、）第３０＠、第５６頁に記載の方法によっ
て製造される。また原料（ＩＩＩ）のＸで表わされる反
応性基としては、塩素、臭素等のハロゲン原子、メチル
スルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ基等のス
ルホニルオキシ基を挙げることができ、例えば、Ｘが塩
素原子の化合物はジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエ
ティ（Ｊ、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、）　９８〜１０２　（１９４２）に記載の方法
によって製造される。これらは塩の形で反応に供するこ
ともできる。

化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）又はその塩との反応
は、トルエン、ベンセン、エタノール、アセトン等の不
活性溶媒中、室温ないし還流下の温度で、３０分ないし
２４時間攪拌することによって行なわれる。この際、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム等のアルカリ剤を存在せしめて、生成す
る酸を受容するのが好ましい。

化合物（ＩＶ）のオキシ化は常法によって行なうことが
でき、例えば過酸化水素、ｍ−クロル過安息香酸等の有
機過酸、メタ過ヨウ素酸ソーダ等の酸化剤を使用して、
化合物（ＩＶ）を酸化すればよい。

反応は、クロロホルム、ジクロルメタン、メタノール、
酢酸エチル等の不活性溶媒中、−３０℃〜５０℃、好ま
しくは一１５℃〜５℃の温度で行なわれる。

かくして得られる本発明化合物（１）の代表的化合物に
ついて薬理効果を試験した結果は次の通りである。

（１）Ｈ”十に＋ＡＴＰアーゼ阻害作用フォルト（Ｆｏ
ｒｔｅ）らの方法［ジャーナル・オブ・アプライド・フ
ィジオロジイ（Ｊ、　ＡｐｐｌｉｅｄＰｈｙｓｉｏｌ、
）　３２．７１４〜７１７　（１９７２）コに従い、ウ
サギ胃粘膜の胃酸分泌細胞を分離し、Ｈ１＋Ｋ”　ＡＴ
Ｐアーゼを含むベシクルはフィコールの不連続密度勾配
中で遠心分離することにより調製した。５ｍＭイミダゾ
ール緩衝Ｆｉ　（ｐＨ６，０）、試験物質２ｘｌＯ−’
Ｍを含む溶液０．５ｍｆ中で酵素を室温で２５分間イン
キュベートしたのち、３７℃に移しさらに５分間放置し
た。４ｍＭ塩化マグネシウム、８０ｍＭイミダゾール緩
衝液（ｐＨ７，４）、２０ｍＭ塩化カリウム及び４ｍＭ
ＡＴＰを含む溶液０．５ｍＡを加えて、３７℃で１５分
間反応させたのち、２４％トリクロル酢酸１ｍｌ１を加
えて反応を止め、遊離した無機リンをトスキー（Ｔａｕ
ｓｓｋｙ）およびショール（Ｓｈｏｒｒ）の方法［ジャ
ーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、　
Ｂｉｏｌ、　＋１：ｈｅｍ、）２０２　、６７５−６８
５　（１９５３）に従って定量した。

Ｋ＋依存性ＡＴＰアーゼ活性は、塩化カリウムを含まな
い時の活性を差し引いて求めた。その結果を第１表に示
す。なお、化合物１は比較化合物であり、化合物２は実
施例１で得られた本発明の化合物である。

以下ｊミ白 第１表 Ｒ（−ＮＲ１Ｒ２） Ｈ３◆に１÷ＡＴＰアーゼ 阻害作用（劃 化合物１）１　　　　　　　　　　０ 化合物２　　ＮＨＣＨ３１００ （２）胃酸分泌抑制作用 常法（シェイ・エッチら、ガストロエンテロロジイ（Ｓ
ｈａｙ、　Ｈ，ｅｔ　　ａｌ、、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅ
ｒｏｌｏｇｙ）５゜４３−６１　（１９４５））に従い
、体重２００〜２５０ｇのドンリュウ（ｐｏｎｒｙｕ）
系雄性ラットを２４時間絶食させた後（ただし、水の摂
取は自由）、エーテル麻酔下で開腹し、幽門部を結紮し
、被検化合物を十二指腸内に投与した。４時間後に動物
を殺し、胃を取出し胃液を採取した。酸度（Ａｃ１ｄ　
ｏｕｔｐｕｔ　）は、自動滴定装置を用い、０、ＩＮ水
酸化ナトリウムでｐ）１７．０まで滴定し、得られた値
を、同様に処置したが但し被検化金物を与えていない対
象動物の値と比較した。その結果を第２表に示す。

第２表 投与量　　　＾ＯＰ （ｍｇ／Ｋｇ） ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ （％） 化合物２　　　１００　　　　６３．０３０　　　　　
　　　　　３４、　４ シメチジン　　１００　　　　８０．３３０　　　　　
５９．１ （３）急性毒性試験 体重２３ｇから２６ｇのＩＣＲ系雄系中マウス本発明化
合物２を経口投与し、３日間観察した結果、ＭＬＤは１
０００　ｍ　ｇ　／　ｋ　８以上であった。

本発明化合物（１）は経口、非経口のいずれにおいても
投与できる。経口投与剤の剤型としては、例えば、錠剤
、カプセル剤、散剤、顆粒剤およびシロップ剤等があげ
られ、非経口投与剤の剤型としては注射剤等があげられ
る。これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤
、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。賦形剤とし
ては、ブドウ糖、乳糖などが、崩壊剤としては、デンプ
ン、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどが、滑
沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど
が、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、
ゼラチン、ポリビニルピロリドンなどが用いられる。

投与量は、通常成人において、注射剤で１日約１ｍｇ〜
５０ｍｇ、経口投与で１日約１０ｍｇ〜５００ｍｇであ
るか、年令、症状等により増減することかできる。

次に参考例及び実施例を挙げて本発明を説明する。

［参考例１コ （１）２−ヘンシルチオベンズイミダゾール：２−メル
カブトヘンズイミダゾール５ｇ、ヘンシルクロライド４
．２ｇを水酸化ナトリウム１゜４７ｇの水５ｙｙｌＩｔ
−ｘタノール５０ｍ１２溶液中に加え、１時間加熱還流
した。反応混合物を氷水中に注ぎ、析出した結晶を濾取
し、７．７ｇ（９６％）の粗い結晶を得た。エタノール
より再結晶し５．９ｇの無色針状晶を得た。ｍｐ１８４
℃（ｉｉ）　２−ベンジルスルフィニルベンズイミダゾ
ール： ２−ベンジルチオベンズイミダゾール４．５ｇをクロロ
ホルム３０ｍ！に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（純度
７０％）４．６ｇを０℃以下で少しずつ加えた。さらに
２０分攪拌後、析出した結晶を濾別し、濾液を飽和炭酸
水素ナトリウム溶液、チオ硫酸ナトリウムおよび飽和食
塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した。溶媒を減圧留去し、４
．３ｇの粗結晶を得た。エタノール４３ｍ２より再結晶
し、２．０ｇの２−ヘンシルスルフィニルベンズイミダ
ゾールを無色結晶として得た。ｍｐ１６９−１７０℃ ［実施例１］ （ｉ）２−（２−メチルアミノヘンシルチオ）ヘンズイ
ミダゾール： ２−メルカプトベンズイミダゾール１．８ｇ、２−メチ
ルアミノベンジルクロライド・塩酸塩２．５ｇをエタノ
ール１０ｍｌ１中３０分室温で攪拌した。エーテル１０
ｍｌ１を加え、析出した結晶を濾取し、エーテルで洗浄
して２−（２−メチルアミノ−ベンジルチオ）ベンズイ
ミダゾール・塩酸塩３゜５ｇ　（８５％）を得た。

さらに、この結晶を酢酸エチルに懸濁させ、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液を加えて中和し、有機層を食塩水で洗
浄後芒硝で乾燥した。溶媒を減圧留去後、残漬をアセト
ニトリルより再結晶し、２（２−メチルアミノペンシル
チオ）ベンズイミダゾールを無色結晶として１．８７ｇ
　（６８％）得た。ｍｐ：１０７〜１０８℃ （ｉｉ）２−（２−メチルアミノベンジルスルフィニル
）ベンズイミダゾール： ２−（２−メチルアミノベンジルチオ）ベンズイミダゾ
ール１．０ｇをクロロホルム２０ｍｕに溶解し、−１０
℃に冷却後、ｍ−クロル過安息香酸（純度７０％）０．
８７ｇを少量ずつ加えた。

さらに同温度で１０分攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液及び飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥した。溶媒を
減圧留去し、残漬をアセトニトリルより再結晶して０．
４３ｇの２−（２−メチルアミノベンジルスルフィニル
）ベンズイミダゾールを白色結晶性粉末として得た。ｍ
ｐ：１２２．５〜１２４℃ Ｉ　Ｒｖ　（ＫＢｒ）：　ｃｍ ３２２０．１６００，１５００，１４３５゜１４００．
１３０５，１２６５．１０４５’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ
２３）：δ ２．５２　（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨ３） ４．３６ａｎｄ　４．６０　（各ｄ、２Ｈ。

Ｊ＝１６Ｈｚ、　　０ ↑ ５ＣＨ２） ６、３０〜７．８０　（ｍ、　８Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ
ｐｒｏｔｏｎｓ） ［実施例２］ 製剤例（錠剤） １８６：（２２０ｍｇ）中下記成分を含有する。

活性成分　　　　　　　　　　　５０ｍｇラクトース　
　　　　　　　　　１０３てんぶん　　　　　　　　　
　　５０ ステアリン酸マグネシウム　　　　２ ヒドロキシプロピルセルロース　１５ ［実施例３］ 製剤例（カプセル剤） セラチン硬カプセル１球中に下記成分（３５０ｍｇ）を
含有する。

活性成分　　　　　　　　　　　４０ｍｇラクトース　
　　　　　　　　２００ でんぷん　　　　　　　　　　　７０ ポリビニルピロリドン　　　　　　５ 結晶セルロース　　　　　　　　３５ ［実施例４］ 製剤例＜ＶＳ粒） 顆粒１ｇ中下記成分を含有する。

活性成分 ラクトース トウモロコシデンプン ００ｍｇ 　５０ ００ ヒ ドロキシプロピルセルロース 　０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は、互いに異なり、水素原子
   又は低級アルキル基を示す） で表わされるベンズイミダゾール誘導体。 ２、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表わされる２−メルカプトベンズイミダゾールに一般
   式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は、互いに異なり、水素原子
   又は低級アルキル基を示し、Ｘは反応性基を示す） で表わされる２−アミノベンジル化合物を反応せしめて
   、一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は前記と同じ） で表わされる化合物となし、次いでこれを酸化すること
   を特徴とする、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は前記と同じ） で表わされるベンズイミダゾール誘導体の製造法。 ３、次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は、互いに異なり、水素原子
   又は低級アルキル基を示す） で表わされるベンズイミダゾール誘導体を有効成分とし
   て含有する抗潰瘍剤。