JPS63211287A - セフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 〔一般式中　Ｈｌは水素原子またはアミノ基の保護基で
あシ、Ｒは水素、塩生成カチオン、またはカルボン酸の
保護基であシ、Ｒは１！侠基を有してもよいフェニル基
、または置換基を有してもよい４Ｉ２！環基を表わす。

たたし、Ｒが置換基を有してもよい複索環基を表わす場
合、セファロスポリン骨格の３位に置換するメチレン基
は、複素環基骨格の炭素原子と炭素−炭素結合を形成し
ている。〕 で表わされるａｒｍセファロスポリン肪導体またはその
塩類に関するものである。従来、セファロスポリｙ系Ｉ
−ラクタム舜ｊは、ダラムｉ′ｍ性、ダラム陰性菌に対
し広い抗菌活性を示し、多くの半合成セファロスポリン
剤が市販され各種感染性疾病の治療薬として臨床的に用
いられている（　Ｗ、　Ｅ。

Ｎ１ｃｋ　ｒＣｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　ａｎｄ　
Ｐｅｎ１ｃｉｌｌｉｎｓ、　Ｃｈｅ−ｍｉｓｔｒｙ　ａ
ｎａ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　Ｊ　、　Ｅ、　Ｈ，Ｆｌｙｎｎ
−。

Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、
　Ｎ、　Ｙ、　、　ｌ　９７２　：第１１章）。近年、
セファロスポリン剤の改良研究が進み、抗グラム隘性菌
活性の増強の点で、大きな発展をしたが、逆に抗グラム
陽性株活性は必ずしも改善されたとは言い隷い。

（Ｗ、　］）”Ｈｒａｋｈｓｉｍｅｒ、　ａｔ　ａｍ、
　、　Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、　Ｉｎｔ。

Ｅｄ、］ｌｉ：ｎｇＬ、　　２４ｔ　１８０　（１９８
５）　）本発明者らは、前記一般式ＣＩ）で示される新
規セファロスポリン訪導体を合成し、それらがきわめて
広範囲の抗菌力を有し、ダラム陰性菌のみならずグラム
陽性菌に対しても強い抗菌力を示すことをみいだして本
発明を完成した。

前記一般式ＣＤで表わされる本発明の化合物について更
に詳しく述べる。本発明新規セファロスポリ／誘導体は
、セフェム核７位に２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−３−クロａ−２−プロにンアミド基を有する。

この置換基には、幾何異性に基ずく（Ｅ）および（Ｚ）
異性体があるが。

本発明は、これら（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体またはそ
れらの混合物をも包含するものである。

式中のＲは水素原子またはアミン基の保護基であシ、ア
ミノ基の保護基とは、第３級ブトキシカルボニル、ベン
ジロキシカルボニル、ホルミル、クロロアセチル、トリ
チル、アルキルシリル基など酸加水分解または水ふ分解
によシ容易に脱離できる通常アミン基の抹＠基として使
用される基である。

Ｒ２は水素、環生成カチオン、またはカルボン酸の保護
基である。本発明化合物ＣＩ）の適幽な塩類としては、
医業上許容される塩類、特に慣用される非嵩性塩が含ま
れ、塩基との塩類および酸付加塩、すなわち無機塩基と
の塩類、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカ
リ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカ
リ土類金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩類５例
えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩。

エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシク
ロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ／−’）ゝンジルエチレン
ジアミン塩などの有機アミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩
、似酸塩、燐酸塩などの無機酸付加塩、ギ酸塩、酢酸塩
、圏石酸塩、メタンスルホンｍｕ、　ベンゼンスルホン
酸塩、ｐ−）ルエンスルホン酸塩などの′４１機カルボ
ン＋１！またはスルホン酸付加塩、アルギニン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸などの塩基性または酸性アミノ
酸との塩類などが含まれる。カルボン酸の保護基として
は、アルキル基、低級アルコキシメチル基、低級アルキ
ルチオメチル基、低級アルカノイルオキシメチル基、ア
ラルキル基、アリール基、シリル基等の従来堅ニジリン
およびセファロスポリン系化合物で通常使用されている
ものが挙けられる。さらに生体内で加水分層し、除去し
得る代紐上不安定な保護基も含まれ、このような保護基
の例としては低級フルコキシカルボニルオキシアルキル
基および置換基を有しても良い（２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４−イル）メチル基などが挙げられる。

ここで１本発明で用いる。「低級」なる語は、特にこと
わらない限シ、炭素１〜６個を意味する。

基Ｒ３は置換基を有しても良いフェニル基、または置換
基を有してもよい複索環基を表わす。置換基としては、
低級アルキル基、トリハロゲン置換低級アルキル基、ヒ
ドロキシ基、低級アルコキシ基、アシロキシ基、アリロ
キシ基、カルバモイルオキシ基、ハロゲン原子、ニトロ
基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、カルバ
モイル基、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、カル
ボキシアルキル基、カルバモイルアルキル基、ヒドロキ
シアルキル基などが挙げられる。これらの置換基は、通
常１〜２個である。

基Ｒが置換基を有してもよいａ素環基を表わす場合の、
ａ素環基としては、ピリジン、ピロール、インドール、
７ラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チア
ゾール、インチアゾール、トリアゾール、チアジアゾー
ル、テトラゾールなどを挙けることができる。基Ｒ３が
置換基を有してもよい複素環基を表わす場合、セファロ
スボリン骨格の３位に置換するメチレン基は、複素環基
骨格の炭素原子と炭素−炭素結合を形成している。

本発明の化合物は、次の方法により製造できる。

方法１ 一般式 〔式中、Ｒ２およびＲ３は、前記と同意義である。〕で
示される化合物もしくはそのアミノ基における反応性誘
導体またはそれらの塩に、 一般式 〔式中、Ｒ１は前記と同意義である。〕で宍わされる酸
またはこの酸のカルボキシル基における反応性誘導体も
しくはそれらの塩類とを作用させる。

原料として用いる前記一般式（ＩＩＩ）で表わされるカ
ルボン酸は、工業原料である２−７ミノテアゾールー４
−イル酢酸鰐導体から容易に製造することができる（特
開昭５７−６７５８１　）。また他方の原料である一般
式（ｎ）の化合物は、文献の方法〔例えば、Ｈ，Ｐｅｔ
ｅｒら、　Ｈｅ１ｖ　Ｃｈｉｎ、　Ａｃｔａ、　５７＊
２０２４（１９７４））、　　または本発明の参考例の
方法で合成できる。化合物（ｎ）のアミノ基における反
応性誘導体の適当な例としては、化合物（１１）とアル
デヒド、ケトンなどのようなカルボニル化合物との反応
によって生成したシッフ塩基型のイミノまたはその互変
異性であるエナミン製異性体：化合物〔■〕とビス（ト
リメチルシリル）アセトアミドなどのようなシリル化合
物との反応によって得られ九シリル酵導体：化合物（ｎ
）と三塩化リンまたはホスゲンとの反応によって生成し
た誘導体などが挙げられる。化合物（Ｉｔ）および（Ｉ
ｌｌ）の適当な塩としては、化合物（１）について例示
したものと同種のものが含まれる。

化合物（ｉｌｌ）のカルボキシル基における反応性誘導
体の例としては、酸ハロゲン化物、酸アジド。

酸無水・物、活性アミド、活性エステルなどが挙げられ
、さらに詳細には、酸塩化物、酸臭化物：置換リン酸（
たとえばジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニ
ルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸など）
、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫飯、硫酸、炭酸
アルキル（たとえば炭酸メチル、炭酸エチルなど）、脂
肪族カルボンｒＲ（たとえばピバリン酸、吉草酸、イン
吉草酸、２−エチル酢ν、トリクロロ酢酸など）または
芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸など）のような酸
との混合酸無水物：対称酸無水物；イミダゾール、４−
置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール
またはテトラゾールとの活性アミド；または活性エステ
ル（たとえばシアンメチルエステル、メトキシメチルエ
ステル、ジメチルイミノメチ桓ＭｅｚＬＣＨ−）エユテ
ヤ、ビニルエステル、フ四ノルギルエステル、ｐ−ニド
寵フェニルエステル、２．４−ｄニド四フェニルエステ
ル、２．ａ−ジニトロフェニルエステル、トＩＪクロロ
７エールエステル、インタクロロフェニルエステ／Ｌ／
、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエス
テル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオ
エステル、ｐ−クレシルチオエステル、カルボキシメチ
ルチオエステル、ピラニルエステル、ヒリシルエステル
、ヒイリジルエステル、８−キノリルチオエステルなど
）、もしくはＮ−ヒドロキシ化合物（たとえば、Ｎ、Ｎ
−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−
（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシ−２−（ＩＨ）−
ピリドン％Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−ＩＨ
−ベンゾトリアゾールなど）とのエステルなどが挙げら
れる。これらの反応性誘導体は使用する化合物印〕の種
類によって適宜選択される。

この化合物（ｌＩ）と（Ｉｎ）との反応は、通常、水。

アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム
、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、
酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメテルホルムアミド、ピリジン
のような慣用溶媒またはこの反応に悪影響を与えない他
の有機溶媒中で行われる。

これらの溶媒は水と混合して使用してもよい。

この反応において、化合物（Ｉｔ）を遊離の形または塩
の形で使用する場合、縮合剤の存在下に反応を行うのが
望ましく、このような縮合剤としては。

たとえは、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド
；Ｎ−シフ葺へキシル−Ｎ′−七すホリノエチルカルボ
ジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｈｚ−＜４−ジエチル
アミノシクロヘキシル）カルボジイミド：Ｎ、Ｎ’−ジ
エチルカルボジイミド：Ｎ、Ｎ／−ジイソプロピルカル
ボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ／−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド；Ｎ、Ｎ−カルボニルビス（
２−メチルイミダゾール）：ベンタメテレンケテンーＮ
−シクロヘキシルイミン：ジフェニルケテン−Ｎ−シク
ロヘキシルイミン：エトキシアセチレン；１−アルコキ
シ−１−クロロすチレン；亜リン酸トリアルキル；ポリ
リン酸エチル：ポリリン酸イソプロピル：オキシ塩化リ
ン：三塩化リン；塩化チオニル；塩化オキザリル：トリ
フェニルホスフィン：２−エチル−７−ヒドロキシばン
ズインキサゾリウＡ［：２−エチル−５−（ｍ−スルホ
フェニル）インキサソリウムヒド四キシド分子内塩：１
−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）　−６−１
０ローＩＨ−ベンゾトリアゾール；ジメチルホルムアミ
ドと塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化リンなどとの
反応によって得られるいわゆるヴイルスマイヤー試薬な
どが挙げられる。

この反応は、また無機塩基又はＶ機塩基の存在下に行っ
てもよく、このような塩基の例としては。

炭酸水素アルカリ金属（たとえば炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウムなど）、炭酸アルカリ金属（たとえば
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、炭酸アルカリ土
類金ｉＡ　（たとえば炭酸カルシウムなど）、トリ（低
級）アルキルアミン（たとえばトリメチルアミン、トリ
エチルアミンなど）、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキル
モルホリン、Ｎ。

Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどが挙げられ
る。

反応温度は％に限定されず、反応は通常、冷却下ないし
加温下に行われる。

方法２ ＣＨＧ／ ＣＯ□Ｒ２ 〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は前記と同意義である〕。

方法２の工程について詳しく説明すると次のとおシであ
る。

方法２−１ 一般式（ＩＶ）で示される化合物もしくはそのアミン基
における反応性誘導体またはそれらの塩Ｋ、一般式（Ｉ
ｌｌ）で表わされる酸またはこの酸のカルボキシル基に
おける反応性誘導体もしくはそれらの塩類とを作用させ
る。原料化合物（ｆＶ）は、公知の方法〔例えば、　Ｈ
，Ｐｅｔｅｒら、　Ｈｅ１ｖ　Ｃｈｉｎ、　Ａｃｔａ。

バ、２０２４（１９７４））、または本発明の参考例の
方法で合成できる。本工程で採用されるアミン基におけ
る反応性誘導体、カルボキシル基における反応性誘導体
、およびそれらの塩の形態と、実際の反応条件は、方法
１に準する。

工程２−２ 一般式（ＩＶ）で示される化合物またはその塩を酸化す
る。化合物（ＩＶ）の適当な塩類としては、化合物〔【
〕について例示したものと同種のものが挙げられる。こ
の酸化反応は、スルフィドからスルホキシドへの変換に
適用される慣用の方法１例えばｍ−クロロ過安息香酸、
過酢酸、オゾン、過酸化水素、過沃素酸などのような酸
化剤が使用できる。

反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン
、酢酸エチルなど実施するが１反応に悪影響がなければ
いかなる溶媒でもよい。反応温度は特に限定されないが
、０℃ないし室温付近が好ましい。

工程２−３ 一般式（Ｖ）で示される化合物またはその塩を還元する
。この還元はスルホキシドからスルフィドへの変換に適
用される慣用の方法１例えば三塩化リン、塩化第一スズ
と７セチルクロリドとの組合わせ、例えばヨウ化ナトリ
ウムなどのアルカリ金属ヨウ化物と例えば無水トリフル
オロ酢酸などの無水トリハロゲン化酢酸との組合わせな
どを用いて行なうことができる。反応溶媒として、通常
。

アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ベンゼン、ヘキサン、クロロホルム、塩化メ
チレン、塩化エチレン、テトラヒドロ７ラン、酢酸エチ
ルを挙げることができる。反応は特に限定されず、０℃
から室温付近で実施できる。

方法３ ＣＨＣ／ ｏ２Ｒ２ （式中、Ｒ”、Ｒ２，Ｒ３は前記と同意義である〕。

拳法３では、一般式（ｆＶ）で示される化合物またはそ
の塩を塩基で処理し、異性化反応にょシ、目的化合物〔
］〕を得る。

拳法で用いる塩基は、方法ＩＫ記載したものに含まれる
。反応は１通常、エタノール、アセトン、テトラヒドロ
フラン、塩化メチレン、ジメチルホルムアきド、酢酸エ
チルなどを挙げることができる。反応は０℃ないし室温
付近が好ましい。

なお１以上の反応で得られた本発明の化合物〔Ｄにおい
て、必要であれば、常法に従い、カルボキシル保護基及
び／又はアミノ保護基の除去、あるいはカルボキシル基
の代謝上不安定な無毒性エステル基への変換を行っても
よい。カルボキシル保護基及び／又はアミノ保護基の除
去の方法は脱離される保護基の種類によ）適宜選択され
る。アミノ保護基の脱離反応には加水分解、還元及び保
護基がアシル基である化合物に対してはイミノハロゲン
化剤１次いでイミノエーテル化剤を作用させた後、必要
に応じて加水分解する方法等の慣用される任意の方法を
適用できる。酸を用いた加水分解の方法は一般的な方法
の一つであシ、たとえばアルコキシカルボニル基、ホル
ミル基、トリチル基等の基の脱離に適用される。また使
用される酸としては、ギ酸、トリフルオル酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、塩酸等の有機および無機の酸、好ま
しくは後処理の容易なギ酸、トリフルオル酢酸。

塩酸等がアミノ保護基の種類に応じて適宜選択される。

反応は無溶媒下又は水、親水性有機溶媒もしくはそれら
の混合溶媒の存在下のいずれでも行うことができる。ま
たトリフルオル酢酸を用いる場合はアニソールの存在下
に反応を行ってもよい。

カルボキシル保護基の脱離反応には加水分解、還元等慣
用される任意の方法を適用できる。酸を用いた加水分解
は一般的方法の一つであ夛、たとえばシリル基、ジフェ
ニルメチル基等の基の脱離に適用される。又代謝上不安
定なエステル化の方法はそれ自体公知の慣用される方法
、たとえはカルボン酸の金属塩とピバロイルオキシメチ
ルハライド等の相当するアルキルハライド等を溶媒中で
反応させる方法である。

本発明化合物はいずれも新規化合物であシ、そのうちい
くつかの化合物の最小発育阻止濃度は第１表に示したと
おシでおる（寒天希釈法によって測定した）。この結果
、試験した化合物はいずれも広範囲かつ強力な抗菌活性
を有してお夛、本発明の化合物は医薬として有用である
。

本発明の目的化合物（ｉ）又はその医薬として許容され
る塩又はエステルを治療の目的で投与するにあたっては
、上記化合物を有効成分として含有し。

経口投与、非経口投与又は外用に適した有機又は無機、
固体又は液体の賦形剤などの医薬として許容される担体
と混合した慣用の製剤の形で投与できる。このような製
剤としては、カプセル、錠剤、糖衣錠、軟膏、串刺、溶
液、懸濁液、乳剤などが挙げられる。

さらに必要によシ前記製剤に補助剤、安定剤、湿潤剤又
は乳化剤、緩衝液その他の通常便用される添加剤を含有
させることができる。

以下、参考例および実施例によシ本発明を更に詳細に説
明する。

参考例１ ７−ホルミルアミノセファロスポラン酸（４，６２Ｌ　
　１７．５ｍｍｏＪ）のピリジｙ（３０ｇｌ）溶液を５
℃に冷却し九。無水酢酸（Ｚ５ｄ）を滴下し、５℃で１
６時間攪拌したあと、エーテル（５００ｔｊ）中に注い
だ。析出物をＰ別し、エーテルで洗浄した。得た析出物
を水１ｃ溶解し、酢酸エチルを加えた。２Ｎｊ［で声２
−Ｏに調製した。

酢酸エチルで抽出後、水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、粉末固型物として７−ホルミ
ルアミノ−３−７セトキシメチルー２−セフェム−４−
カルボン！（１，２６１Ｉ、２７％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ、）δ２００（ｓ、３Ｈ）、４．
６６（Ｉｎ−２Ｈ）、　４．８９（ｓ、　ＩＨ）、　５
．２０（（１，Ｊ　＝４．５Ｈｚ、　ＩＨ）　。

５．５３　（（Ｌ（Ｌ、　に９Ｈ２，Ｊ　＝４．５Ｈｚ
、　ＩＨ）ｔ　６．７３　（１１，ＩＨ）。

８．１６（ａ、ＩＨ）、９．１０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）。

上記カルボン（１，２６ｊ’　ｓ　　４．８　ｍｍｏｌ
）　　にトリフ／ｌ／オロ酢ｔｌｌ＜　１６ａｆｆ）、
　？オアー１−ン（１，６１１１９ｍｍ□ｌ）を加え、
室温で１５分間攪拌した。減圧下濃縮した。残渣にトル
エン（１０ｄ）を加え、再び減圧で濃縮した。この操作
を３回くシかえした。残渣をジオキサン−メタノール（
６：１゜３５ｄ）の混合溶媒に溶かし、ジフェニルジア
ゾメタン（１，８６１１ｐ　　９．６　ｍｍｏ７）を加
えた。室温で１時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した
。残渣にｎ−ヘキサンを加え、攪拌した。析出物をＦ取
し、７−ホルミルアミノ−３−（２−？二ニルメチルー
２−セフェムー４−カルボン酸ジフェニルメチル（１，
８８，９）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａｌｌ）δ３．７６（ｍ、２Ｈ）、
４．６９（ｓ。

ＩＨ）、　５．２０（ｄ、　Ｊ＝４．５１比、ＩＨ）、
５．５３（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ士４．５Ｈｚ、　ＩＨ
）、　６．３９（ａ、　ＩＨ）、　６．８６〜７．４６
（ｍｌ　１４Ｈ）ｔ　８．１３（ｓ、　ＩＨ）、　９．
１０（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ。

ＩＨ）。

上記ジフェニルメチルエステル（０，４９Ｌ１ｍｍｏり
をメタノールに溶解し、濃塩酸（０，２ゴ）を加え、室
温で２時間攪拌した。減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル
を加え１次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
系を…７５に調製した。

酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を留去し、残渣にｎ−へキサンを加（０，３８Ｎ
、８３％）ｔ−得た。　　　　　　　　　ＹＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ａ、）δ３．６３（ｍ、　２Ｈ）、　４．６３
（ｄ。

Ｊ＝４．５Ｈｚ、ＩＨ）、４．８６（ｍ、２Ｈ）、５．
０３（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈ２，ＩＨ）、　６．４３（８，
ＩＨ）、　６．８６（ａ、　ＩＨ）。

７．３０（ｍ、ｌ０Ｈ）。

実施例　Ｉ Ｃ）−２−りはロメチレン−２−（２−ホルミルアミ／
チアゾ−、ｓ／−４−イル）酢酸（９０ｙ。

０、３９　ｍｍｏＪ）をＴＨＦ（５ｄ）Ｋ溶解した。Ｄ
ＣＣ（８０ＷＴ　　Ｏ，３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で
１５分間攪拌した後、７−アミノ−３−（４−ヒドロキ
シフェニル）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチ”　（１８０”Ｌ　　０．３９　ｍｍｏｌ
）ｆ加え、室温で１６時間攪拌した。析出物を濾過後、
Ｆ液を減圧下磯縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、粉末固型物として、（Ｚ）−
７−（２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル〕アセトアミド−３−（４−ヒド
ロキシフェニル）メチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ジフェニルメチル（ＳＯη、２８チ）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ、）δ３．５０（ｑＡｎｔ　Ｊ＝
１６Ｈｚ。

２Ｈ）、３．７６（（ＩＡＢ、Ｊ＝１４ＢＺ、２Ｈ）、
５．３０（（Ｌ。

Ｊ　＝　４．５■ｋ　ＩＨ）ｙ　５．９７（ｄｄ、Ｊ＝
９Ｈｚ、Ｊ＝４．５Ｈｚ。

Ｉ　Ｈ）ｔ　ａ７８〜７．６０　（ｍ、　１５Ｈ）、　
７．０．７（ｓ　、　ＩＨ）、　７．１０（ｊ、　ＩＨ
）。

＆５４（ｓ、ＩＨ）、９．６７（ａ、Ｊ＝９１１ｚ、Ｉ
Ｈ）。

上記、　’）フェニルメデルエステル（８０■。

α１２　ｍｍｏｌ）をメタノ−、ｖ−ＴＨＦ（１：１，
６．ｄ）の混合溶媒に溶解し、濃塩酸（５η）を加え、
室温で１．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後
、残渣を酢酸エチルで抽出した。稲炭酸水素ナトリクム
水溶液で洗浄後、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、白色粉末固型物を得た。これにト
リフルオロ酢＠（０，７ｄ）を加え、室温で１．５時間
攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物にエーテルを
加え、攪拌した。

析出物をＰ取し、減圧下、五酸化リン上で乾燥し。

粉末固型物として（Ｚ）−７−（２−（２−アミノチリ
フルオロ酢酸塩（４２〜）ｔ−得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ、）δ３．３２　（（ＬＡＢ、　
Ｊ＝１８ＢＺ、　２島４．０２（（ＬＡＢ、Ｊ＝１３Ｈ
ｚ、　２Ｈ）、　５．３３（（１９Ｊ＝４．５ＥＺ。

ｔＨ）、　５．９０（ｄｄ、　Ｊ＝９ＪＩｚ、　Ｊ＝４
．５Ｈｚ、　ＩＨ）、６．４５（ａ　、ＩＨ）、　　６
．９０（ａ、　　ＩＨ）、　　７．１２（ｄ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ、２Ｈ）。

７．４０（（Ｌ、　Ｊ＝９Ｆ１ｚ、　２Ｈ）、　９．６
３（（Ｌ、　Ｊ＝９１（ｚ、　ＩＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）３２８０，３０７０，１７７０，１６７
０゜１５５０．１５１０，１３６０，１２８０，１２３
０，１１００゜８５０．７５０，７００ａｎ−１゜ 実施例　２ ・ａＦ、ｃｏ□Ｈ （Ｚ）−２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸（０，４２ｉ１、８　ｍ
ｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＪ）に溶解した。ＤＣＣ（０
，３７１，１，８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪
拌したあと、７−アミノ−３−（２−チェニル）メチ／
Ｌ／−２−セフェムー４−カルボン酸ジ７工二ルメテル
（０，７１，１，５ｍｍｏｌ）を加え、室温テ１６時間
攪拌した。析出物を戸別し、ｐ液を減圧下濃縮し、残留
物をカラムクロマトグラフィーで精義し、白色粉末固型
物として、ＣＺ）−７−（２−クロロメチレン−２−（
２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）〕〕アセト
アミドー３−２−チェニル）メチル−２−セフェム−４
−カルボン酸ジ：ｙｘニルメｆル（０，７１１，７０％
　）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ、）δ３．６６（ｍ、２Ｈ）、４
．９６（ｓ。

ＩＨ）、　５．３０（ｄ、　Ｊ＝４．５Ｈｚ、　ＩＨ）
、　５．６９（（１（１，Ｊ　＝９Ｈｚ、　Ｊ＝４．５
Ｈｚ、　ＩＨ）、　６．４６　（ｓ、　ＩＨ）、　６．
７９〜７．２０（ｍ、６Ｈ）、７．４６（ｍ、ｌ０Ｈ）
、＆５３（ｓ、ＩＨ）、９．６９（ｄ、Ｊ　＝９Ｈｚ　
＋　Ｉ　Ｈ）。

上記ｊ７二二ルメチルエステル（０，６９ｇ。

１、０２　ｍｍｏＪ）を塩化メチレン（１０ａｄ）に溶
解し、室温でｍ−クロロ過安息香酸（０，２１ｇ、１．
２２ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。減圧下濃縮し
、残渣をイソプロピルエーテルで洗浄した。白色粉末固
型物として、（Ｚ）−７−（２−クロロメチレン−２−
（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）〕〕アセ
トアミドー３−２−チェニル）メチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ジフェニルメチＡ／−１−オキシドを得
た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ、）δ３．７６（ｂｓ、２Ｈ）、
３．９２（ｂｓ、　ｚ）（）、　５．１３（ｄ、　Ｊ＝
４．５Ｈｚ、　ｔＨ）、　ｓ、ｏ７（ａａ。

Ｊ＝９Ｈｚ、　Ｊ＝４．５Ｈｚ、　ＩＨ）、　６．８９
〜７．５９（ｍ、　１６Ｈ）　。

ａ５３（ｅ、　ＩＨ）、　８．７９（ａ、　Ｊ　＝９Ｈ
ｚ、ＩＨ）。

上記ジフェニルメチルエステルオキシド（０，６４１、
α９２　ｍｍｏＪ）をＤＭＦＫ溶解し、−２０〜−２５
℃に冷却した。三塩化リン（０，２５，？。

１、８４　ｍｍｏＪ）を加え、−２０℃付近で３０分間
攪拌した。室温に戻したあと、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、ｐＨ７，５に調製した後、析出物を濾過
した。析出物を水洗後、五酸化リン上で減圧下乾燥し、
黄色粉末固型物として、（Ｚ）−７−（２−クロロ）ｆ
レン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル
）〕〕アセトアミドー３−２−チェニル）警チルー３−
セフェムー４−カルボン酸ジフェニルメチル（０，５８
＃　）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ　３．５６（ｂｓ、２Ｈ）
、３．９２（（ｌＡＢ、　Ｊ＝１５Ｉ（Ｚ、　２Ｈ）、
　５．３３（ｃｌ、　Ｊ＝４．５Ｈ２，ＩＨ）ｊ５．９
２（ｄａ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　Ｊ＝４．５Ｈｚ、　ＩＨ）
、　６．８９〜７．５９（ｍｔ　１６　Ｈ）ｔ　８−５
３　（ｅ＊　Ｉ　Ｈ）ｙ　９−６３　（ｄｔ　Ｊ　＝９
Ｈｚ。

ＩＨ）。

上記ジフェニルメチルエステル（０，５８，９゜０、８
５　ｍｍｏｌ）をメタノ−ｙ−ＴＨＦ（１：　１．１ゴ
）の混合溶媒に溶解し、ｍ塩酸（０，２ｍ）を加え、室
温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢
散エチルを加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で−
７５に調製した後、酢酸エチルで抽出した。無水ｂｌｃ
　酸マグネシウムで乾燥したあと、溶媒を留去すると、
茶色粉末物を得た。これにアニソール（０，４ｍ１）、
次いでトリフルオロ酢酸（５Ｈｚ）を加え、室温で２時
間攪拌した。減圧下濃縮し、残渣にエーテルを加え攪拌
した。析出物を戸別し、エーテルで洗浄した。波圧下乾
燥し、黄色粉末固型物として、（Ｚ）−７−（２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−クロロメチレン
ツアセトアミド−３−（２−チェニル）メチル−３−セ
フェム−４−カルＩメン醒・トリフルオロ酢酸塩（０，
２５＆）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ、）δ　３．３５　（ＣＬ、、　
、　Ｊ−１８）１ｚ＋２Ｈ）、４．０２（ｑＡＢ、Ｊ＝
１５１１ｚ、２Ｈ）、５．０５（ａ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、
　ＩＨ）、　５．５７（ｃＬｃｌ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　Ｊ
＝４．５ｎＺ、　ＩＨ）１６．７４（ｓ、ＩＨ）、６．
９４’（ｓ、ＩＨ）、７．１４（ｂｓ、２Ｈ）。

６．８〜７．４（ｍ、　３Ｈ）、　９．４５（（１，Ｊ
　＝８Ｈｚ、　ＩＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，１７５０，１６５０，１５９
０゜１５３０．１３９０，１２６０，１２８０，１２．
４０，８００゜７５０．７００，６５０，５４０，５０
０ｃｍ　　０実施例　３゜ 実飽例２と同様の方法を採用し、原料として。

７−アミノ−３−（４−メトキシおよび２−メトキシフ
ェニル）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルの混合物（４−メトキシ体：３−メ）キシ体
＝　１　：　１．５　）　（Ｈ，Ｐｅｔｅｒら。

Ｈｅ１ｖ　Ｇｈｉｍ、　Ａｃｔａ、５７．２０２４　（
１９７４）　）を原料とし、最終的に■）−７−（２−
（２−アミノチアゾール−４−イ＃）−２−クロロメチ
レンツアセトアミド−３−（４−メトキシおよび２−メ
トキシフェニル）メチル−３−セフェム−４−カルボン
酸・トリフルオロ酢酸塩（４−メトキシ体；３−メトキ
シ体＝１：１．８）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ、）δ　４−メトキシ体：３．０
０〜３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、５
．２０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、　ＩＨ）ｔ　５．７５　
（ａｄ、　Ｊ＝８Ｅ［ｚ、　Ｊ＝４．５＆、　ＩＨ）ｓ
　６．４２（ｓ、ＩＨ）、６．８０〜７．４０（ｍ、６
Ｈ）、９．５３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）。

２−メトキシ体：　３．００〜３．７０　（ｍ、　４Ｈ
）、　３．８０（ｓ、　３Ｈ）、　５．２０〜５．７５
　（ａａ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　Ｊ＝４．５Ｈｚ。

ＩＨ）、６．４２（ｓ、ＩＨ）、６．８ＯＮ７．４０（
ｍ、６Ｈ）。

９．５３　（ａ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）３３２５，３０７５，１７’１０，１６
７０，１６３０゜１５３０．１５１０，１３６０，１２
４６，１１７５，１０２５．７５（４７２０−。

応用例　１ 本発明の新規セファロスポリン訪導体及びその無毒性塩
の代表例について抗菌活性を試験した。

抗菌活性は最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）（単位μｉ／ｒ
ｄ）で表し、測定は日本化学療法学会最小発育阻止濃度
測定法改訂委員会で規定の方法〔ケモセラピ−（Ｃｈｅ
ｍｏｔｈｅｒａｐｙ）第２９巻第１号第７６〜７９頁（
１９８１））Ｋ従って行った。

抗菌活性測定の結果は下記表１に示すとおｐであシ、化
合物は実施例査号で示した。

第１表 注１表中の標品Ａは市販セファクロルを貴わす。

手続補正書く自発） 昭和６３年３月３０日 特許庁長官　　小　川　邦　夫　殿 １、事件の表示 昭和６２年特許願第　４３１００号 ２、発明の名称 セファロスポリン誘導体 ３、補正をする者 ５、補正の内容 ｆｌ）　　本願明細書第１０頁２行の「メシルフェニル
エステル」を「メチルフェニルエステル」に訂正する。

（２）同第３１頁８行の「３−メトキシ体」を「２−メ
トキシ体ｊに訂正する。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔一般式中、Ｒ＾１は水素原子またはアミノ基の保護基
   であり、Ｒ＾２は水素、塩生成カチオン、またはカルボ
   ン酸の保護基であり、Ｒ＾３は置換基を有してもよいフ
   ェニル基、または置換基を有してもよい複素環基を表わ
   す。ただし、Ｒ＾３が置換基を有してもよい複素環基を
   表わす場合、セファロスポリン骨格の３位に置換するメ
   チレン基は、複素環基骨格の炭素原子と炭素−炭素結合
   を形成している。〕で表わされるセファロスポリン誘導
   体またはその塩類。