JPS63215667A - 経皮投与用薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はＮ−置換ラクタムを吸収促進剤として含有する
経皮投与用薬剤に関し、また薬物の経皮吸収を促進する
作用を有する新規なＮ−置換ラクタムに関する。

従来の技術 従来、外皮またはその直下の皮下組織の殺菌、消毒、鎮
痛、鎮痒、消炎などを目的として薬物をその外皮に直接
投与して外皮のその部位に局所的に作用させてきた。ま
た、薬物の全身的作用を目的とする場合には経口投与ま
たは注射による投与が行われてきた。経口投与の場合に
は、薬物が体内に吸収されたのち肝−次代画を受は易い
こと、薬物の効果を持続させるためには体内において薬
物を一次的に必要以上の高濃度にせざるを得ないことな
どの問題がある。また、薬物によっては経口投与によシ
冑腸障害を起こすこともある。一方、注射による投与で
は薬物が体内に速やかに吸収されるという利点があるが
、医師などの専門家によって投与されることが必要とな
る。

近年、上記の経口投与または注射による投与の問題点を
改讐するために、全身作用を有する薬物の経皮投与が提
案された。薬物を経皮投与した場合、薬物の効能を持続
させることが容易であシ、薬物の体内濃度のコントロー
ルが可能になること、薬物が皮膚組織から直接血流に入
るため肝−次代謝を受けにくいことなどの利点が考えら
れる。

しかしながら、正常皮膚は本来、異物の体内への侵入を
防ぐバリアー機能を持っていることがら薬物の経皮吸収
は困難であり、皮膚に投与される薬物は一般的に局所に
薬理作用を発現する薬物に限られていた。全身作用を目
的とする薬物を経皮吸収せしめるためには、一般に経皮
吸収促進助剤が必要となシ、近年、各種助剤が提案され
ている。

たとえば、経皮吸収促進助剤として、米国特許第３．５
５１，５５４号明細書にはジメチルスルホキシドをはじ
め、ジメチルアセタミド、ジメチルフォルムアミド、メ
チルデシルスルホキシドなどが開示されておシ、また米
国特許第４．０１７，６４１号明細書には２−ピロリド
ンと適当なオイルとを組合せた例が開示されている。

発明が解決しようとする問題点 上記の従来提案されている経皮吸収促進助剤は吸収促進
効果、安全性、使用感などの点で充分満足できるもので
はない。

しかして、本発明の１つの目的は薬物の経皮吸収を促進
する作用を有し、かつ安全性の高い、しかも使用感の良
好なＮ−置換ラクタムを含有する経皮投与用薬剤を提供
することにある。本発明の他の目的は薬物の経皮吸収を
促進する作用を有し、かつ安全性の高い、しかも使用感
の良好な新規なＮ−置換ラクタムを提供することにある
。

問題点を解決するための手段 本発明によれば、上記の目的は、一般式（式中ｍは２〜
４の整数を表わし、ｎは３〜５の整数を表わす）で示さ
れるＮ−置換ラクタムを吸収促進剤として含有する経皮
投与用薬剤を提供することによって達成され、また一般
式 （式中ｐは２〜４の整数を表わし、ｑは４又５の整数を
表わす）で示されるＮ−置換ラクタムを提供することに
よって達成される。

一般式（１）で示されるＮ−置換ラクタムの具体例を次
に示す。

（１）　　１−　（３，７−シメチルオクチル）アザシ
クロペンタン−２−オン （２）１−　（３，７，１１−トリメチルドデシル）ア
ザシクロペンタン−２−オン （８１１−（３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサ
デシル）（４）　１−（３，７−シメチルオクチル）ア
ザシクロヘキサン−２−オン （５）　　１−（３，７，１１−トリメチルドデシル）
アザシクロへキサン−２−オン （６）　　１−　（３，７，１１，１５−テトラメチル
ヘキサデシル）アザシクロヘキサン−２−オン （７）　　１−　（３，７−シメチルオクチル）アザシ
クロへブタン−２−オン （８）　　１−（３，７，１１４リメチルドデシル）ア
ザシクロへブタン−２−オン （９）　　ｌ　−（３，７，１１，１ｓ−テトラメチル
ヘキサデシル）アザシクロへブタン−２−オン 一般式（Ｉ）で示されるＮ−置換ラクタムは、対応する
ラクタムを一般式 ％式％ （式中ｍは前ａピ定義のとおシであυ、Ｘはハロゲン原
子を表わす）で示されるハライドと塩基、たとえば水素
化ナトリウムの存在下に反応させることによシ製造され
る。この反応は通常、不活性ガス雰囲気下において無水
条件下、炭化水素溶媒中たとえば乾燥トルエン中で室温
〜還流温度で実施される。反応終了後、反応混合物から
の一般式（１）で示されるＮ−置換ラクタムの分離、精
製は一般有機合成反応によジ得られる生成物の反応混合
物からの分離、精製に用いられる方法により同様に行わ
れる。

以下に１本発明の一般式（Ｉ）で示されるＮ−置換ラク
タムの薬物の経皮吸収促進作用を明らかにするための該
薬物についての皮膚透過試験及びその結果を示す。なお
、Ｎ−置換ラクタムとして前記番号を付した化合物を用
いた。

試験例１ 薬物の皮膚透過試験をラットの皮膚を装着した滲透型拡
散セル装置を用いて行った。滲透型拡散セル装置の断面
図を第１図に示す。ｌ・・・皮膚、２・・・薬物溶液、
３・・・レセプター溶液、４・・回転子、５・・・サン
プリング口。なお、皮膚はラットの背部から摘出した均
一な厚さの刺毛皮膚であシ、その角質層側を薬物溶液側
に、真皮側をレセプター溶液側にして拡散セルに装着す
る。薬物溶液が接する皮膚の投与面積は８．０４−であ
る。レセプター溶液として田７．４の等張リン酸緩衝液
を用いる。

皮膚を透過してレセプター溶液に移行した薬物の量は、
レセプター溶液をサンプリング口から取出し、高速液体
クロマトグラフィーによシ定量する。

薬物としてマイトマイシンＣをエタノールに１０ｍＭの
濃度になるように溶解し、この溶液にＮ−置換ラクタム
を３．３ｖ／ｖ％となるように加え、得られた溶液１罰
を試験に供した。試験は３７℃でレセプター溶液の攪拌
下に行った。

Ｎ−置換ラクタムとして化合物（１）、化合物（２）、
化合物（５）、化合物（７）、化合物（８）及び化合物
（９）を用いて行った際のマイトマイシンＣの透過量を
時間の経過ととも妬第２図に示す。マイトマイシンＣの
透過量は投与量に対する割合℃）で表わす。第２図にお
いて、○印、Δ印、印、ム印、マ印及び０印はそれぞれ
化合物（１）、化合物（２）、化合物（５）、化合物（
γ）、化合物（８）及び化合物（９）を各々用いて行っ
た場合の試験結果を表わし、◇印はＮ−置換ラクタムを
加えていない場合の試験結果を表わす。

第２図から明らかなように、マイトマイシンＣを化合物
（１）、化合物（２）、化合物（６λ、化合物（７へ化
合物（８）又は化合物（９）とともに皮膚上に同時投与
した場合は、これらの化合物を投与しなかった場合に比
べて、マイトマイシンＣの皮膚透過は数１０倍上昇した
。

このように一般式（１）で示されるＮ−置換ラクタムは
薬物の経皮吸収を促進する作用を有する。

またＮ−置換ラクタムは低毒性であシ、皮膚刺激性がな
く、皮膚を損傷することがないことも確認された。この
Ｎ−［換ラクタムはその１位の炭素原子上の置換基が飽
和テルペン鎖であるという構造上の特徴を有しておシ、
生体機能を害することなく薬物の経皮吸収促進作用を発
揮することができる。″またＮ−置換ラクタムを皮膚に
塗布した場合、適度なぬめシ感があシ、皮膚に違和感が
なく、その使用感は良好である。

以上、明らかにしたとおシ、一般式（■）で示されるＮ
−置換ラクタムは種々の経皮投与可能な薬物の経皮吸収
促進剤として有用である。

本発明の経皮投与用薬剤は一般式（１）で示されるＮ−
置換ラクタムと薬物とを配合することによって調製され
る。配合される薬物は前記の試験例に供した薬物以外の
局所作用を目的とする薬物であっても、全身作用を目的
とする薬物であってもよい。局所用薬物としては、具体
的には、局所麻酔剤（例、塩酸プロカイン、塩酸テトラ
メチル、塩酸ジプカイン、リドカイ／、塩酸リドカイン
、酢酸ピペロカイン）、抗ヒスタミン剤（例、塩酸ジフ
ェンヒドラミン、マレイン酸りロルフエニラミ／、マレ
イン酸プロムフェニラミン、ジフェニルイミダゾール、
塩酸クレミゾール）、抗生物質（例、ＩＪンコマイシン
、ペニシリンＣ１エリスロマイシン、塩酸テトラサイク
リン、タリンダマイシン、カナマイシン、オキシテトラ
サイクリン、クロラムフェニコール、フラジオマイシン
、ナイスタテン、塩酸グラミシジン、バシトラシン）、
抗真菌剤〔例、グリセオフルビン、Ｎ−）ｆルーＮ’−
（３−トリル〕チオカルバミン酸−２−ナフチルエステ
ル、塩酸シアメタゾール、オレオスリシン、トリクマイ
シン、ピロールニドリン、５−フルオロシトシン〕など
が挙げられる。また全身用薬物としては、具体的にはベ
ンゾジアゼピン類（例、ジアゼパム、ニトラゼパム、フ
ルジアゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、フルジアゼパ
ム、クロナゼパム）、利尿剤〔例、サイアザイド類（例
、ペンドロフルメチアジド、ポリチアジド、メチクロチ
アジド、トリクロルメチアジド、チクロペンチアジド、
ペンチルヒドロクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド
、ブメタニド）〕、降圧剤（例１．クロニジン）、抗ヒ
スタミン類〔例、アミノエーテル類（例、ジフェンヒド
ラミン、カルビノキサミン、ジフェニルビラリン）、エ
チレンジアミン類（例、フエンペ／ズアミン）、モノア
ミン類（例、クロルフェニラミン）〕、非ステロイド系
消炎剤（例、イブプロフェン、イブフェナック、アルク
ロフェナック、ジクロフェナック、メフェナム酸、フル
ルビプロフェン、フルフェナム酸、ケトプロフェン）、
抗悪性型瘍剤〔例、１−（２−テトラヒドロフリル）−
５−フルオロウラシル、シタラビン、プロクスウリジン
〕、ステロイド系消炎剤（例、コルチゾン、ヒドロコル
チゾ／、７’Ｌ／）”二ゾロン、フレドニゾン、トリア
ムシノロン、デキサメサゾン、ペタメサゾン）、抗てん
かん剤（例、エトサクシミド）、不、整脈治療剤（例、
アジマリン、ブラシマリン、ピンドロール、プロプラノ
ロール、キニジ／）、精神神経用剤ＮｔｌＪ、クロフル
ペリロール、トリフルペリトール、ハロペリドール、モ
ペロン）、スコポラミン類（例、メチルスコポラミン、
プチルスコボラミ／）、りａルプロマジン、アトロビン
類（例、臭化メチルアトロピン、臭化メチルアニノトロ
ビン）、血管拡張剤（例、イソソルビドジナイトレート
、ニトログリセリン、四硼酸ぺ／タエリスリトール。

プロパニルニトレート、ジビリダモール）、抗生物質〔
例、テトラサイクリン類（例、テトラサイクリン、オキ
シテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリ
／、ミノサイクリン）、クロラムフェニコール類、エリ
スロマイシン類）す、！’が挙げられる。一般式（１）
で示されるＮ−置換ラクタムが有する薬物の経皮吸収促
進効果は、上記薬物のうち、特に脂溶性と水溶性とを適
度に兼ね備えた薬物に対して顕著に発現される。

薬物の配合量は、所望の薬効を奏するに充分な量でわれ
はよく、それは薬物の種類、患者の体よ、症状、薬物に
対する愚答性などにより異なり、これら条件に応じて適
宜選択すればよい。一般的にはその配合量は一般式（１
）で示されるＮ−置換ラクタムに対して約０．０１〜２
ＯＮｉ％、好ましくは約０．２〜１Ｏｆｆｉｉｔ％であ
る。なお、本発明の経皮投与用薬剤の皮膚塗布面積を増
減することによって、薬物の使用量を訓整できるので、
必ずしも上記の配合１″ｒ、に限定されるものではない
。

本発明の経皮投与用薬剤は、そのまま又は製薬上許容さ
れる担体又は賦形剤などを加えて、軟膏、硬骨、ローシ
ョン、粘着テープ剤、含浸剤、ゲル剤などの外用製剤と
して外皮に投与される。含浸剤としては、例えば本発明
の経皮投与用薬剤又はさらに担体若しくは賦形剤を配合
した組成物を適当な吸着体（ガーゼ、濾紙、多孔質膜な
ど）に吸着させたものが挙げられ、これは一般に粘着テ
ープで固定することによって外皮に適用される。ゲル剤
と［７ては１例えばジペ／シリデンソルビトール〔例、
ゲルオールＤＩｊ″（新日本理化株式会社製）〕を用い
てゲル状となし、支持体上に展着したものなどが挙げら
れる。また粘着テープ剤の基剤としては、アクリル系共
重合物、ポリビニルエーテル化合物、ゴム系粘着性混合
物など自体公知のものが挙げられる。その他の外用製剤
も自体公知の手段によって容易に調製することができる
。

実施例 以下に、本発明を実施例によシ具体的に説明する。なお
、本発明はこれらの実施例によシ限定されるものではな
い。

実施例１ ３．７−シメチルー１−オクタツール７５．０ｆ（０，
４７モル）及びピリジン１６．７ｄ（０，２１モル）の
混合液中に、水冷下に三臭化リン４３．２ｆ（０，１６
モル）をゆつく少滴下した。滴下後、しばらく室温で攪
拌したのち、臭素数−を加え、更に４０℃で１時間攪拌
した。反応後、反応混合物を氷水中に注いだ。この溶液
にジエチルエーテルを少量加え、有機層を水で３回洗滌
し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液
を減圧下に濃縮し、得られた濃縮物を減圧蒸留すること
によシ、ｂ、ｐ、　９９〜ｂ して１−ブロモ−３，７−シメチルオクタン４２．７Ｆ
（０，１９モル）を得た。

次に、窒素気流下、水素化ナトリウムの６０％鉱油懸濁
物８．８Ｆ（０，２２モル）（石油エーテルで洗滌し、
デカンテーションしたものを使用）及びトルエン２００
ｍの混合物に１　ε−カグロラクタム１９．９Ｆ（０，
１８モル）とトルエンｌＯＯＭＩとの混合液を水冷下に
滴下した。滴下後、トルエン８０１１７を加えて１時間
還流した。得られた反応混合物に先に合成したｌ−ブロ
モ−３，７−シメチルオクタン４２．７ｆ（０゜１９モ
ル）とトルエン１００ｄとの混合液を室温で滴下し、滴
下後、２１時間還流した。この反応混合物を氷水中に注
いだ。水層をジエチルエーテルで抽出し、この抽出液を
有機層と合して水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。この溶液を減圧下に濃縮し、得られた濃縮物を減圧
蒸留することによシ、下記の物性を有する１−（３，７
−シメチルオクチル）アザシクロヘプタン−２−オン〔
化合物（７））２３．８Ｆ（０，０９モル）を得た。収
率２０％（３，７−ジメチル−ｌ−オクタツール基準）
。

ｂ、ｐ、　：１３９〜１４０℃／　０．５　ｍ　）ｌ　
ｆＣＤα３゜ ”Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨ２）δＨＭＳ　’３
．５〜３．１　（ｍ、　４Ｈ）　、　２．６〜２．３　
（ｍ、　２Ｈ）　。

１．８〜０．９　（ｍ　、　１６Ｈ）　、　０．９〜０
．７　（ｍ　、　９Ｈ）実施例２ 実施例１において３．７−ジメチル第２タノール？５．
０ｆ（０，４７モル）の代シに３．７．１１−トリメチ
ルドデカノール１０７．（１（０，４７モル）を用いる
以外は同様にして反応させ処理し、得られた生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキ
サン混合液で展開）に何することによシ、下記の物性を
有する１−（３，７，１１−トリメチルドデシル）アザ
シクロへブタン−２−オン〔化合物（８１）　４７．１
　ｒ　（０，１５モル）を得た。

収率３１多。

ＣＤα３゜ ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（９ＱＭＨ２）δＨＭＳ　　’
３．５〜３．１　（ｍ、　４）ｆ）　、　２．６〜２．
３　（ｍ、　２Ｈ）　。

１．８〜０．７（ｍ、３５Ｈ） 実施例３ 実施例１において３，７−シメチルオクタノール７５．
０　ｆ　（０，４７モル）の代シに３．７，１１．１５
−テトラメチルヘキサデカノール１４０．３ｆ　（０，
４７モル）を用いる以外は同様にして反応させ処理し、
得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル−ヘキサン混合液で展開）に付することに
よシ、下記の物性を有する１　−（３゜７．１１．１５
−テトラメチルヘキサデシル）アザシクロへブタン−２
−オン〔化合物（９）、１４８．１ＰＣ０，１２モル〕
を得た。収率２６チ。

Ｍａａｓスベク）ル（ｍ／ｚ）：３９３（Ｍ”）実施例
４〜６ 実施例１におけると同様にして３，７−ジメテルオクタ
ノール７５．０２（０，４７モル）、３．７．１１−ト
リメチルドデカノール１０７．１　（０，４７モル）又
は３，７，１１．１５−テトラメチルヘキサデカノール
１４０．３Ｆ（ｏ、４７モル）からそれぞれ対応するブ
ロマイドを得、欠いで各ブロマイドをδ−バレロラクタ
ム１７．８Ｆ（０，１８モル）とそれぞれ反応させ処理
し、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エテル−ヘキサ／混合液で展開）に付するこ
とによシ、それぞれ対応する１−（３，７−シメチルオ
クチル）アザシクロヘキサン−２−オン〔化合物（劃〕
、１−（３，７，１１−トリメチルドデシル）アザシク
ロヘキサ／−２−オン〔化合物（５）〕及び１−　（３
，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル）アザシ
クロへキサン−２−オン〔化合物（６）〕を得た。生成
物の収！（収率）及び物性を第１表に示す。

第　　　１　　　表 ４　２４．８（２２）　　２３９（Ｍ＋）５　３９．０
（２７）　　３０９（Ｍ＋）実施例７〜９ 実施例１におけると同様にして３，７−シメチルオクタ
ノール７５．０ｆ（０，４７モル）、３．７．１１−ト
リメチルドデカノール１０７．０ｆ（０，４７モル）又
は３，７，１１．１５−テトラメチルヘキサデカノール
１４ｏ、５ｆｃｏ、４ｆモル）からそれぞれ対応するブ
ロマイドを得、次いで各ブロマイドを２−ピロリドン１
５．３９　（０，１８モル）とそれぞれ反応させ処理し
、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル−ヘキサン混合液で展開）に付すること
によシ、それぞれ対応する１−（３，７−シメチルオク
チル）アザシクロペンタン−２−オン〔化合物（１）〕
、１−（３，７゜１１−トリメチルドデシル）アザシク
ロペンタン−２−オン〔化合物（２）〕及び１−　（３
，７，１１，ｔ　５−テトラメチルヘキサデシル）アザ
シクロペ／タン−２−オン〔化合物（８）〕を得た。生
成物の収量（収率）及び物性を第２表に示す。

第　　２　　表 ７　１８．０（１７）　　２２５（Ｍ”）、２１０．．
１４０次に、一般式（１）で示されるＮ−置換ラクタム
のうち化合物（７）を吸収促進剤とし、薬剤として５−
フルオロクラシルを用いた製剤例を示す。

実施例 ５−フルオロウラシル　　　　　　　　　　５化合物（
７）　　　　　　　　　　　　　　　　０．１ポリエチ
レングリコール　　　　　　　　５精製水　　　　　　
　　　　　　　　　８９．９上記の各成分をｎＩ！水に
溶解させ、５−フルオロウラシルを５２１１％含有する
抗臓瘍性ローションを調製した。このローションを皮膚
に塗布した際の使用感は良好でめった。

発明の効果 本発明によれば、一般式（Ｉ）で示されるＮ−置換ラク
タムを吸収促進剤として含有する経皮投与用薬剤が提供
され、また該Ｎ−置換ラクタムのうちの新規な化合物、
すなわち一般式（Ｉ′）で示されるＮ−置換ラクタムが
提供される。一般式（１）で示されるＮ−置換ラクタム
は、前記の試験の結果から明らかなとおシ、種々の薬物
の経皮吸収を顕著に促進することができ、従って該薬物
はＮ−置換ラクタムの作用によシ経皮投与によってその
薬効を効果的に発現することができる。また該置換ラク
タムは安全性が高く、皮膚に塗布した場合の使用感は良
好である。

【図面の簡単な説明】

第１図は滲透型拡散セル装置の断面図を示す。 １・・・皮膚、２・・薬物溶液、３・レセグター溶液、
４・・・回転子、５・・・サンプリング口。第２図試験
例１で行った皮１１透過試験でのマイトマイシンＣの透
過量を時間の経過とともに示したものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｍは２〜４の整数を表わし、ｎは３〜５の整数を
   表わす） で示されるＮ−置換ラクタムを吸収促進剤として含有す
   る経皮投与用薬剤。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｐは２〜４の整数を表わし、ｑは４又５の整数を
   表わす） で示されるＮ−置換ラクタム。