JPS632258B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 （式中Ｒはアルキル基を示す）で表わされるイン
ドール誘導体の新規な製法に関する。

式の化合物及びその酸付加塩はβ−アドレナ
リン作動神経遮断作用を有し、不整脈、心房細動
又は冠状動脈疾患の治療ならびに予防に有用であ
り、特にＲがイソプロピル基の化合物はピンドロ
ールの名で広く使用されている。

従来この種の化合物の製法としては、例えば下
記の方法が知られている。

(1) ４−ヒドロキシインドールをアルカリ金属塩
の形で酸素不含の系内でエピクロルヒドリンと
反応させ、次いで粗生成物をアルキルアミンと
反応させる方法又は前記生成物をベンジルアル
キルアミンと反応させたのち、反応生成物から
ベンジル基を水素分解的に脱離する方法（特公
昭42−9954号公報参照）、 (2) ４−ヒドロキシインドールをアルカリ性媒質
中でかつ酸素不含の系内でエピクロルヒドリン
と反応させ、次いで粗生成物をベンジルアミン
と反応させたのち、触媒の存在下に水素還元的
にベンジル基を脱離する方法（特公昭43−
26621号公報参照）、 (3) ４−ヒドロキシインドールを３−アゼチジノ
ール誘導体と反応させてアゼチジノールを開環
することにより、４−インドリルオキシ誘導体
を製造する方法（特公昭47−19259号公報参
照）、 (4) ４−ヒドロキシインドールのアルカリ金属塩
を１−ハロゲノ−２・３−プロパンジオールと
反応させ、得られた４−（２・３−ジヒドロキ
シプロポキシ）−インドールをフエニルスルホ
ン化又はアルキルスルホン化したのち、アルキ
ルアミンを作用させて脱スルホン化する方法
（特開昭48−54058号公報参照）など。

しかしこれらの方法では、原料物質として用い
られる４−ヒドロキシインドールが、大気中及び
光線下で極めて不安定なため取扱いが困難で、特
に工業的規模でこれらの方法を実施する場合に
は、原料の自己分解及び副反応により不純物が混
入し、精製が煩雑であると共に収率が低下し、さ
らに保護基の導入及び脱離のため反応工程が複雑
になるなどの欠点があつた。

このため４−ヒドロキシインドールを経由しな
い製法の開発が望まれ、アミノアルコール側鎖を
導入したのち、インドール環を形成する方法も報
告されている（特開昭52−89668号及び同55−
11559号各公報参照）。しかし、この方法はインド
ール環の形成に多くの工程を要し、かつ反応に長
時間を要するなどの欠点がある。

本発明者はこれら従来法の欠点を解決するため
種々研究した結果、一般式 （式中Ｒはアルキル基を示す）で表わされる化合
物を、一般式 （式中Ｘ及びＹはハロゲン原子、個々のR¹は同
一でも異なつてもよく、それぞれアルキル基、ア
リール基又はアルアルキル基を示す）で表わされ
る化合物と反応させ、生成物を塩基の存在下に還
元及び加水分解することにより、閉環及びオキサ
ゾリジノン環の開裂を行うことにより、式の化
合物が簡単かつ経済的な手段で高収率で得られる
ことを見出した。

式の出発物質及びこれに対応する式の目的
物質の置換基Ｒのためのアルキル基としては低級
アルキル基が好ましく、例えばメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、三級ブチル基、特にイソプロピル基又は二級
ブチル基があげられる。

式における置換基Ｘ及びＹのハロゲン原子と
しては通常は塩素原子又は臭素原子が用いられ、
R¹のアルキル基としては、例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、ブチル基、アリール基とし
てはフエニル基、ナフチル基、アルアルキル基と
してはベンジル基又はフエネチル基が好ましい。

式のオキサゾリジノン誘導体は、例えば６−
（２−ヒドロキシ−３−アルキルアミノプロポキ
シ）−２−ニトロトルエンを炭酸エステル類もし
くはホスゲンと反応させるか又は６−ヒドロキシ
−２−ニトロトルエンを５−ハロゲンメチル−３
−アルキシオキサゾリジン−２−オンと反応させ
ることにより得られる。

式の化合物は、置換ホルムアミドにハロゲン
化剤を作用させることにより得られる。ジメチル
ホルムアミドにオキシ塩化燐又は塩化チオニルを
作用させることにより得られるいわゆるビルスマ
イヤー試薬を、単離せずにそのまま用いることが
好ましい。

本発明を実施するに際しては、好ましくは溶媒
の存在下に、式の化合物と式の化合物を反応
させる。溶媒としては例えば炭化水素、ハロゲン
化炭化水素、エーテル類、グルコールエーテル
類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド等の非プロトン性溶媒が用いられる。

本反応は常圧、減圧又は加圧下に行うことがで
きる。反応温度は通常は反応混合物の沸騰温度以
下、好ましく50〜150℃であり、一般に数時間で
反応が終了する。反応を促進するため、有機塩基
例えばトリエチルアミンを添加することが好まし
い。

式の化合物と式の化合物の反応生成物の還
元は常法により、触媒の存在下に水素を用いる接
触還元法を使用することが好ましい。この場合に
必要な塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等の無機強塩基が好ましい。触媒
としては、例えば白金、パラジウム、ニツケル、
コバルト等の金属又はその酸化物もしくは水酸化
物が用いられる。

還元反応は好ましくは溶媒中で行われ、特に含
水溶媒中では加水分解によるオキサゾリジノン環
の開裂も同時に行うことができる。溶媒として
は、例えばアルコール類、グリコール類、ジメチ
ルホルムアミドなどが好ましい。還元は時間をか
けてゆつくり行うことが好ましく、通常は３〜20
時間で終了するように、反応温度、水素ガス導入
量等を調整する。

目的物質は常法により単離、精製することがで
き、その操作条件により遊離塩基又は酸付加塩の
形の式の化合物が得られる。酸付加塩を形成す
るための酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、燐酸等の無機酸ならびに例えば酢酸、プロ
ピオン酸、修酸、マレイン酸、こはく酸、酒石
酸、くえん酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有
機酸が用いられる。

式の化合物の製造例 −（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ
プロポキシ）−２−ニトロトルエン13.4ｇをジメ
チルホルムアミド350mlに溶解し、炭酸ジエチル
30.7ｇ及び炭酸カリウム25ｇを加えて約７時間撹
拌下に還流する。反応終了後、炭酸カリウムを
去し、液から減圧下に溶媒を留去する。得られ
た褐色の残査を大量の氷水に分散させ、クロロホ
ルム200mlで数回に分けて抽出する。抽出液を硫
酸ナトリウム23ｇにより乾燥し、過したのち、
真空蒸留によりクロロホルムを留去し、得られた
黄色結晶をジクロルメタン−ｎ−ヘキサンから再
結晶すると、融点108〜110℃の次式 で表わされる５−（２−メチル−３−ニトロフエ
ノキシメチル）−３−イソプロピル−オキサゾリ
ジン−２−オンの淡黄色結晶13.46ｇ（収率91.56
％）が得られる。

元素分析値C₁₄H₁₈N₂O₅として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 57.14 6.12 9.52 実測値（％） 57.03 6.07 9.49 赤外線吸収スペクトル ν^KBr _naxcm^-1： 3440、2965、2915、2865、1720、1604、
1528、1450、1438、1355、1265、1205、
1052、831、795、770、748 実施例 １ 無水ジメチルホルムアミド8.0ｇを冷却しなが
ら、塩化チオニル13ｇを約20分で滴下する。その
間反応液の温度を10〜20℃に保持する。滴加終了
後、同温度で約15分間撹拌したのち、５−（２−
メチル−３−ニトロフエニル）−オキシメチル−
３−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン29.4
ｇをジクロルエタン250mlに溶解して滴下する。
20℃付近の温度で約１時間撹拌し、次いで６時間
還流加熱する。反応が進行すると、反応液は赤色
ないし深紅色に変化する。反応終了後、ジクロル
エタンを真空下で留去し、残留した濃赤色油状物
に3N−水酸化ナトリウム−エタノール水溶液
（エタノール２：水１）500mlを加えて溶解し、20
％水酸化パラジウム−炭素9.0ｇを加え、水素を
徐々に導入しながら約60℃まで加温する。水素の
消費とともに反応液は赤褐色から黄色を経て淡黄
色となり、次第に無色へと変化する。無色になる
と水素の消費が止まり、約10時間で還元が終了す
る。反応の終了は、反応液を薄層シリカゲル板に
プロツトし、イソプロピルアルコール−10％アン
モニア水（10：１）を展開溶媒として展開したの
ち、エーリツヒ試薬で発色する紫色スポットの位
置により確認する。

反応液を過し、液より真空下でエタノール
を留去し、適量の水を加えて一夜放置し、析出し
た結晶をエタノールから再結晶すると、融点169
〜171℃の次式で表わされる４−（２−ヒドロキシ
−３−イソプロピルアミノプロポキシ）−インド
ール15.6ｇ（収率約62.9％）が無色針状結晶とし
て得られる。

元素分析値C₁₄H₂₀N₂O₂として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 67.74 8.06 11.29 実測値（％） 67.63 8.02 11.31 紫外部吸収スペトル（メタノール16ppm溶液） 264〜266nｍ、276〜278.5nｍ及び288nｍに極大
吸収。

236〜238nｍ及び284.5〜286.5nｍに極小吸収。

紫外部吸光係数値（Ｃ＝6.5×10^-5mol／スペク
トル用エタノール） λ_nax：265nｍ（ε＝7.37×10³） 278nｍ（Shoulder ε＝5.08×10³） 288nｍ（ε＝4.30×10³） λ_nio：237nｍ（ε＝2.61×10³） 285.3nｍ（ε＝3.07×10³） 実施例 ２ 無水ジメチルホルムアミド168mlを冷却し、塩
化チオニル13ｇを滴下し、実施例１と同様に反応
させる。ビルスマイヤー試薬生成後の前記反応液
に、５−（２−メチル−３−ニトロフエニル）−オ
キシメチル−３−二級ブチルオキサゾリジン−２
−オン31ｇをジクロルメタン300mlに溶解して滴
加する。以下実施例１と同様に処理すると、融点
153〜155℃の次式で表わされる、４−（２−ヒド
ロキシ−３−第二ブチルアミノプロポキシ）−イ
ンドール15.6ｇ（収率約59.5％）が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｒはアルキル基を示す）で表わされる化合
   物を、一般式 （式中Ｘ及びＹはハロゲン原子、個々のR¹ は同
   一でも異なつてもよく、それぞれアルキル基、ア
   リール基又はアルアルキル基を示す）で表わされ
   る化合物と反応させ、生成物を塩基の存在下に還
   元及び加水分解することにより、閉環及びオキサ
   ゾリジノン環の開裂を行うことを特徴とする、一
   般式 （式中Ｒは前記の意味を有する）で表わされるイ
   ンドール誘導体の製法。