JPS63227590A - 抗生物質ミルベマイシン化合物およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新抗生物質ミルベマイシン化合物およびその製
法に関する。

ストレプトミセス属のＢ−４１−１４６菌株から単離書
れた一群のマクロライド系抗生物質は、特開昭５０−２
９７４２号公報にＢ−４１と称され、そしてＡＩ　、　
Ａ２　、　Ａ３　、　Ａ４　、　Ｅｌ　、　Ｂ２　、　
Ｂ３　、　ＣＩ及びＣ２の９種が述べられた。更に４種
の化合物が単離されてすべての１３ｇの化合物の構造が
決定され、ザ、ツヤ−ナル、オフ。アンチバイオテック
ス（Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉ６ｔｉｃｓ’）　２９（３）の
７６−１４７６−１６頁及び同誌２９（６）の７６−３
５７６−４２頁に発表された。

そしてさらに、Ｂ−４１Ｄ　、　Ｅ　、　Ｆが単離され
特願昭５４−１０７５５０号及び特開昭５７−７７６８
６号に述べられた。これらＢ−４１抗生物質はミルベマ
イシンと命名された。これらＢ−４１化合物は上記文献
に殺虫活性及び殺ダニ活性を有することが知られ、更に
特開昭５４−８９０４１号公報には駆虫活性を有するこ
とが知られている。

本発明者等は、上記Ｂ−４１−１４’６菌株の培養物か
ら、新たに下記式で表わされる一連のミルベマイシン化
合物α１６．α、７．α、８．α４．お↓びβ８會見出
した。

Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４ α、６０ＨＩ（ＨＣｌ。

Ｃ１，ＯＨＨＩ（Ｃ）１２０Ｈ。

αｉｓ　　　＝ＯＣＲ５０ＲＣＨ２０Ｈ３５α、９０Ｈ
ＣＨＯＨＣＨ２ＣＦ２ 抗生物質ミルベマイシンα１６．α、７．α１８１α１
．およびβ８金生産するストレプトミセス属Ｂ−４１−
１４６株の菌学的性質については特開昭５０−２９７４
２号に詳しく記載され、ストレプトミセスＥ−４１−１
４６株は工業技術院微生物工業□技術研究所に寄託され
ていて、その微生物受託番号は微工研菌寄第１４３８号
である。

衆知のとおり、放線菌は自然界において、また人工的な
操作（たとえは、紫外１ｗ照射、放射線照射、化学薬品
処理等）により、変異ｔおこしやすく、本発明のＢ−４
１−１４６株もこの点は同じである０本発明にいうＢ−
４１−１４６株はそのすべての変異株を包含する。すな
わち、本発明では抗生物質ミルベマイシンα、６．α、
７．α１６．α、。

およびＡ８を生産し、Ｂ−４１−１４６株およびその変
異株と明確に区別されない菌は、全てＨ−４１−１４６
株に包含されるものである。

ミ２ゝフイＶ　／　（ｔｌ、ｓ・Ｃ１７・ａｌＢ・α１
９およびＡ８はＢ−４１−１４６株を適当な培地で培養
し、それから採取することによって得られる。栄養源と
しては、従来ストレプトミセス属の菌の培養に利用され
ている公知のものが使用できる。例えば、炭素源として
はグルコース、シュクロース、でんぷん、グリセリン、
水あめ、糖みつ、大豆油などが使用できる。また窒素源
としては、大豆粉、小麦はいが、肉エキス、ペプトン、
酵母菌体、コーンスチーゾリカー、硫酸アンモニウム、
硝酸ナトリウム％を使用しうる。このほか必要に応じて
炭酸カルシウム、食塩、塩化カリ、リン酸塩等の無機塩
類を添加するほか、菌の発育を助け、ミルベマイシンα
、６．α１７．α１８゜α、９およびβ８の、生産全促
進するような有機及び無機物を適当に添加することがで
きる。

培養法としては、一般の抗生物質を生産する方法と同じ
く液体培養法、とくに深部培養法が最も適している。培
養は好気的条件下で行なわれ、培養に適当な温度は２２
−３０℃であるが、多くの場合２８℃付近で培養する。

ミルベマイシンα、６．α４７．α、８．α、９および
β８の生産は振とり培養、タンク培養ともに５−１５日
で最高値に達する。

ミルベマイシンα１６．α、７．α１８１α１９および
β８の検定にあたっては次の方法が用いられる。

すなわち、培養物２１１Ｊｋ小試験管にとり、９８チメ
タノール８−を添加、振とうして抽出し、遠心分離する
。高速液体クロマトグラフィーはＮ０ＶＡ−ＰＡＫ　Ｃ
１８逆相カラム（Ｗａｔｅｒｓ、　０．３９　Ｘ　１５
ｍ）、ポンプ（日立ｍｏｄｅｌ　６３５Ａ　）およびサ
ンプルインジェクター（Ｗａｔｅｒｓ、　ｍｏｄｅｌ　
Ｕ６Ｋ　）　１に用い、上記試料を５〜１０μを注入し
、アセトニトリル−水（７５：２５　）の溶媒系を流速
１．６　ｍＶｍｉｎで行った。ミルベマイシンα、６．
α、ア、α１８１α１．およびβ８は紫外線検出器（２
４０ｎｍ）でモニターし、データー処理装置（高滓製作
所ＣｈｒｏｍａｔｏｐａｃＣ−ＲＩＡ　）を用いて定量
した。

ミルベマイシンα、６．α、７．α１８．α１．および
β８を培養物から採取するにあたっては活性炭、アルミ
ナ、シリカゲルなどの吸着剤、ダイヤイオンＢＰ−２０
（三菱化数社！Ｒ）など合成吸着剤、アビセル（旭化成
社Ｍ）、ろ紙などの固定剤、イオン交換樹脂、イオン交
換ゲルろ過剤などが使用されうるが、以下に示す採取方
法が最も効果的である。

培養物を、けいそう土などの濾過助剤を用いて炉別し、
ここで得られたケーキをメタノール抽出することにより
、目的物はメタノール水に溶解してくる。これに水を加
えた後、ｎ−ヘキサンで抽出し、これを減圧下で濃縮す
ることによシ、目的物を含有するオイル状物質が得られ
る。これをシリカゲルのカラムに吸着せしめ、ｎ−へキ
サン、アセトン、酢酸エチル、メタノールおよびエタノ
ールなどの有機溶媒の混合物で不純物の洗浄と目的物の
溶出を行う。目的物はさらに釉々の担体と溶媒を組み合
わせてカラムクロマトグラフ、薄層クロマトグラフ、高
速液体クロマトグラフなどを行い、本化合物を単離する
。単離された本化合物の構造は化合物の種々なスペクト
ル特性、特にその核磁気共鳴、質蓋、紫外部および赤外
部スペクトルを詳細に分析することによシ決定される。

ミルベマイシンα、６は次の理化学的性質を有する。

１）分子量＝５１４ ２）　　−ｒススベクトル：　ｍ／ｅ　５１４　（Ｍ＋
）分子式（０３０Ｈ４２０７） ％式％） ３）紫外線吸収スペクトル、λ　　　ｎｍ　（ｇ）ａｘ ４）赤外線吸収スペクトルニジＫＢｒ偏−１ａｘ ３４７０．１７１２ ５）核磁気共鳴スペクトル二重クロロホルムに溶解し、
内部標準にＴＭ８を使用して２７０ＭＨｚで測定した。

（δ：　ｐｐｍ　）０．８３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．４） １．０１（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５） １．１５（３）１．ｄ、Ｊ＝６） １．８７（３Ｈ，ｓ） １．１９〜２．５３（多くのピークがみられる）３．１
５（ＩＨ，ｓ） ３．２７（２Ｈ，ｍ） ３．５３（ＩＨ，ｍ） ３．９７（Ｉｎ、ｄ、Ｊ＝６．４） ４．２１（ＩＨ，ｓ） ４．３０（ＩＨ，ｔ、Ｊ：＝６．５） ４．６８（２Ｅ、ａ） ５．１０〜５．５１　（５Ｈ，ｍ） ５．６７〜５．８７（２Ｈ，ｍ） ６）溶解性：酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、
エタノール、メタノールに易溶、水に難溶 ７）化学ＩＩ造式：前述の通り ミルベマイシンα、７は次の理化学的性質を有する。

１）分子ｉ：５２８ ２）マススペクトル：　ｍ／ｅ　　５２８（Ｍ　）分子
式（０５１Ｈ４４０７） ３）紫外線吸収スペクトル：λ肌０Ｈｎｍ（ε）ａｘ ４）赤外線吸収スペクトルニジＫＢｒｃｒＩＬ−１ａｘ ３４７０．１７１３ ５）核磁気共鳴スペクトル二重クロロホルムに溶解し内
部標準にＴＭＳを使用して２７０　ＭＨｚで測定した。

（δ：　ｐｐｍ　） ０．８３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．６） １．００（６Ｈ，ａ、ｄ） １．８７（３Ｈ，ｓ） １．２２〜２．０４（多くのピークがみられる）２．２
０〜２．５３（４Ｈ，ｍ） ３．０６（ＩＨ，ｄｔ） ３．２７（ＩＨ，ｍ） ３．５６（ＩＨ，ｍ） ３．９７（ＩＥ、ｄ、Ｊ＝６．２） ４．２０（１）１．ｓ） ４．２９（ＩＨ，ｂｓ） ４．７８（２Ｈ，ｍ） ５．０７〜５．５１　（５Ｈ、ｍ） ５．７０〜５．８９　（２Ｈ、ｍ） ６）溶解性：酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、
エタノール、メタノールに易溶水に難溶 ７）化学構造式：前述の通り ミルベマイシンα１８は次の理化学的性質を有する。

１）分子量：５５６ ２）　マススペクトルニル／ｅ５５６（Ｍ）分子式（Ｃ
５２Ｈ４４０８） ３）　紫外線吸収スペクトル：λＩｌｉ′ｔｏｎ　　ｎ
ｍ　（ｇ）ａｘ ４）赤外線吸収スペクトルニジＫＢｒ２−１ａＸ ３４６０．３２１０，１７３６．１６７６５）核磁気共
鳴スペクトル二重クロロホルムに溶解し内部標準にＴＭ
Ｓ　’ｉ使用して２７０ＭＨｚで測定した。（δ：　ｐ
ｐｍ　）０．８３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５） １．０（６Ｈ，ｄ、ｄ） １．５３（３Ｈ，ｓ） １．８７（３Ｈ，ｓ） １．２０〜２．５７（多くのピークがみられる）３．２
０〜３．８０ ３．８５（ＩＨ，ｓ） ３．８９（ＩＨ，ｓ） ４．７４（２Ｈ，ｓ） ４．９５（ＩＪｍ） ５．２５〜５．５２（２）１．ｍ） ５．６６〜５．９１（２Ｈ，ｍ） ７．２６（１Ｂ、５） ６）溶解性：酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、
エタノール、メタノールに易溶、水に難溶 ７）　化学構造式：前述の通り ミルベマイシンα１．は次の理化学的性質を有する。

１）分子量＝５５８ ２）マススペクトル：　ｒｎ／ｅ　５５８　（Ｍ　）分
子式（Ｃ３２Ｈ４６０８） ％式％ ３）紫外線吸収スペクトル、λ　　ｎｍ　（ｇ）ａｘ ４）赤外線吸収スペクトルニジＫＢｒ　ｃＩＩＬ−１ａ
ｘ ３５２０．１７３８．１７１２ ５）　　核磁気共鳴スペクトル二重クロロホルムに溶解
し内部標準にＴＭ８ｉ使用して２７０ＭＨｚで測定した
。（δ：　ｐｐｍ　）０．９０（３）１．ｄ、Ｊ＝６．
３） １．０２（６Ｈ，ｄ、ｄ） １．５３（３Ｈ，ｓ） １．８７（３Ｈ，ｓ） １．２０〜２．５２（多くのピークがみられる）３．２
６（１）１．ｍ） ３．４１　（１）１　、　ｄｔ　） ３．５５（ｉＨ，ａ、Ｊ＝１０．１） ３．５７〜３．７９（２Ｈ，ｍ） ３．９４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４） ３．９７（ＩＨ，ｓ） ４．３０（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝、、６．６）４．６８（２）
１．ｓ） ４．９５（ＩＨ，ｍ） ５．２７〜５．４４　（３Ｈ、ｍ　） ５．６７〜５．８５（２Ｈ，ｍ） ６）溶解性：酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、
エタノール、メタノールに易溶、水に難溶 ７）化学構造式：前述の通り ミルベマイシンβ８は次の理化学的性質を有する。

１）分子ｉｌ：５４２（分子式ｃ３５Ｈ５ｏｏ６）２）
　　マススペクトル：　ｍ／ｅ　　５４２　（Ｍ＋）　
　５２４　。

５１０．４００，１９５，１６７ ３）赤外線吸収スペクトＡ／　：　Ｉ／ｎｕｊ０１ｃＩ
Ｌ−’　１７２０ａＸ ４）核磁気共鳴スペクトル： ０．８１（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．２） ０．９６（３Ｊｔ、、Ｊ＝７．３） １．０２（３１１，ｄ、Ｊ＝６．６） １．５９（３Ｈ，ｓ） １．７１（３Ｈ，ｓ） １．８０（３Ｈ，ｓ） ０．８〜２．５　（２０Ｈ、ｍ　） ３．０５０Ｈ、ｄｔ　） ３．３７（３Ｈ，ｓ） ３．４０（ＩＨ，ｍ） ３．５６（ＩＨ，ｍ） ３．８９（ＩＨ，ｓ） ４．０４（ＩＨ，ｂｒ、ｓ） ４．８２（ｌＨ，ａａ） ５．２〜５．４　（３Ｅ　、　ｍ　） ６．０３（ＩＨ，ｄｄ） ６．２２（ＩＨ，ｄ） ５）溶解性：酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、
エタノール、メタノールに易溶、水に難溶 ６）化学構造式：前述の通シ 次にα、６．α１２．α、８．α１．およびβ８の製造
例を示す。

製造例　１ シュクロースｉｓ、ポリペプトン０．３５１およびに２
ＨＰＯ４０，０５憾を含有する前培養培２地６００１を
含む２Ｊ１容三角フラスコにストレプトマイセスＢ−４
１−１４６株を１白金耳接種し、４８時間２８℃で培養
を行い、この２！容三角フラスコ２本ｔ−３０１容ジャ
ー・７アメンタに移植した。

ジャー・ファメンタには、シュクロー１１３９６％大豆
粉１チ、スキムミルク１チ、イーストエキス０．１優、
肉エキス０．１優、ＣａＣＯ５０，３％、Ｋ２Ｉ（ＰＯ
４０，０３＊、Ｍｇ８０４・７　Ｈ２Ｏ０，１’Ａおよ
びＦｅ８０４−７Ｈ２００，００５係を含有する培地２
０！を仕込み、ＰＩ（を７．２〜７．５に調節し、十分
に滅菌しておいた。

培養期間中は、２８℃、内圧０．５ｋｔｈ２に保持した
。

１２日間培養後、培養物２０Ｊ−のｐｔ’ｔｔ−硫酸で
３とし、セライトｌｋＦ？加えて加圧濾過すると、約３
梅のケーキが得られた。これｆ：１５Ａのメタノールで
抽出し、炉別し、得られたメタノール溶［１５ＪＩに水
５！を加え、２０ｊのｎ−ヘキサンで抽出した。得られ
たｎ−ヘキサン層は無水硫酸す）　ＩＪウムで脱水後、
４０〜４５℃水浴中で減圧下濃縮すると２５ｔのオイル
が得られた。前記化合物を得るためには以下の精製手段
を単独あるいは適宜組み合わせ、また反復して用いる。

２５ｔのオイルを５０ｍＡのｎ−ヘキサンに溶かし、あ
らかじめ２００？のシリカゲルｉｎ−ヘキサンでつめで
あるカラムに吸着させ、ｎ−ヘキサン：アセトン（８５
：１５　）で展開した、この結果、ミルベマイシンβ８
を含有するフラクション５００ｍとミルベマイシンα、
６．α１７１α、８．およびα１．を含有するフラクシ
ョン２．５！を得た。これらを前述と同様の条件で濃縮
し、０．４ｆと２．５ｆのオイルを得た。ミルベマイシ
ンβ８ｆ：含有する０、４９のオイルｉｎ−ヘキサン２
Ｍに溶解し、ローパーカラム５ｉ６０　（メルク社製、
サイズＢ）のカラムに吸着させ、ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル（８０：２０　）で溶出し、ミルベマイシンβ８ｔ
−含有するフラクションヲ集メた。これらを減圧下で濃
縮し再びオイル状となし、少量のメタノチルを加えて、
ローパーカラムＲＰ−８（メルク社製、サイズＢ）に吸
着させ、アセトニトリル：水（８５：１５　）で溶出し
、ミルベマイシンβ８を含有するフラクションヲ集め、
減圧下でアセトニトリルを除去した彼、酢酸エチルで抽
出する。この抽出液を減圧下で濃縮し、ここで得られた
残渣ｉｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２０：１）の溶液に
溶解し、室温に放置するとミルベマイシンβ８の無晶形
粉末が３Ｑｑ得られた。

一方、ミルベマイシンα、６．α１７．α、８およびα
１．を含有するオイル２．５　ｔ　ｆ　ｎ−ヘキサン３
０１にとかし、ローパーカラム８１６０のカラムに吸着
させｎ−ヘキサン：酢酸エチル（８０：２０）テ溶出し
、ミルベマイシンα、６．α１２．α１８およびα１９
ヲそれぞれ含有するフラクションを集めり、ミルベマイ
シンα、６．α１７．α１８およびα、９をそれぞれ含
有するフラクションは、減圧下で濃縮し再びオイル状と
なし、少量のメタノールを加えて、ローパーカラムＲＰ
−８にそれぞれ吸着させ、アセトニトリル：水（８０：
２０　）で溶出し、ミルベマイシンα、６．α、７．α
、８およびα１．ｔ−それぞれ含有するフラクションを
集め、減圧下でアセトニ）　ＩＪルを除去した後酢酸エ
チルで抽出する。これら抽出液を減圧下で濃縮し、得ら
れたそれぞれの残渣をｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：
１）に溶解し、室温に放置するときルペマイシンα、６
の無晶形粉末９５■、α、７の無晶形粉末１５１１１Ｉ
、α、８の無晶形粉末１２■およびα４．の無晶形粉末
ＩＱＱｑが得られた。

製造例　２ シュクロース１１、ポリペプトン０．３５　％およびに
２）ＩＰＯ４０，０５チを含有する前培養培地６００ｍ
１１含む２．＃容三角フラスコにストレプトマイセスＢ
−４１−１４６株を１白金耳接楠し、４８時間２８℃で
培養を行ない、この２ｉ容三角フラスコ１０本を６００
ｉ容タンクに移植した。タンクにはシュクロース８係、
大豆粉１饅、スキムミルク蓼１チ、イーストエキス０．
１６、肉エキス０．１９６、ＣａＣＯ５０，３％、に２
ＨＰＯ４０，０３％、Ｍｇ５０４−７Ｂ２０　０．１’
４およびＦＩ３ＳＯ４・７１３２００．００５９６　ｋ
含有する培地３００！を仕込み、ｐＨを７．２〜７．５
に調整し、十分に滅菌しておいた。培養期間中は２８℃
、内圧０．５皺偽２に保持した。

１２日間培養後、培養物３００７を硫酸で−３，０とし
、セライト１８ｋｆｔ−加えて加圧許過すると、約５０
梅のケーキが得られた。これを２００！のメタノールで
抽出し、Ｆ別し、得られたメタノール溶液２１０．＃に
水１７（１＃’ｉ加え、４００＃のｎ−ヘキサンで抽出
した。得られたｎ−ヘキサン層は無水硫酸ナトリウムで
脱水後、４０〜４５℃水浴中で減圧下濃縮すると４５０
ｔのオイルが得られた。前記化合物を得るためには以下
の精製手段を単独あるいは適宜組み合わせ、また反復し
て用いる。このオイル１００りを１５０１のｎ−ヘキサ
ンにとがし、あらかじめ２梅のシリカゲル全ｎ−へキサ
ンでつめであるカラムに吸着せしめ、ｎ−ヘキサン：ア
セトン（８５：１５）で展開した。この結果ミルベマイ
シンβ８を含有するフラクション２．２！とミルベマイ
シンα１６．α１７．α、８およびα、。

を含有する７ラクシヨン１３Ｊｌ’ｉ得た。これらを前
述と同様の条件で濃縮し、２．４ｔと１８Ｆのオイルを
得た。ミルベマイシンβ８を含有する２、４ｆのオイル
ｔ−ｎ−ヘキサン１２就に溶解し、ローパーカラム５ｉ
６０（サイズＢ）のカラムに吸着させ、ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル（８０：２０）で溶出し、ミルベマイシンβ
８を含有するフラクションを集めた。これらを減圧下で
濃縮し再びオイル状となし、少量のメタノールを加えて
、四−パーカラムＢＰ−８（サイズＢ）に吸着させ、ア
セトニトリル：水（８５：１５　）で溶出し、ミルベマ
イシンβ８を含有するフラクションを集め、減圧下でア
セトニトリルを除去した後、酢酸エチルで抽出する。こ
の抽出液を減圧下で濃縮し、ここで得られた残渣をｎ−
ヘキサン：酢酸エチル（２０：１）の溶液に溶解し、室
温に放置するとミルベマイシンβ８の無晶形粉末３９０
ｑが得られた。

ミルベマイシンα１６．α、７．α、８およびα、９を
含有するオイル。１８　ｆ　会≠→≠ｆ　３０　ｍｌの
ｎ−ヘキサンに溶解し、あらかじめ６００ｔのシリカゲ
ル１ｋｒ１−ヘキサンでつめであるカラムに吸着せしめ
、ｎ−ヘキサン：アセトン（８０：２０）で展開した。

この結果ミルベマイシンα１７を含有するフラクション
と、ミルベマイシンα、６゜曇ケ＝α、８およびα４．
を含有するフラクションとを得た。

ミルベマイシンα、７を含有するフラクション７００１
を濃縮して得たオイルを少量のアセトニトリルに溶解し
、ＹＭＣＰａｃｋ　Ｓ−３４３ｌ−１５０Ｄ８　（２０
Ｘ２５０目）のカラムに吸着させ、アセトニトリル：水
（８０：２０）で溶出し、ミルベマイシン”１７′ｔ−
含有するフラクションを集め、減圧下でアセトニトリル
を除去した緩、酢酸エチルで抽出する。この抽出液を減
圧下で濃縮し、ここで得られた残渣をｎ−ヘキサ−ン：
酢酸エチル（１：１）に溶解し、室温に放置するとミル
ベマイシンα、７の無晶形粉末が２１０１１９得られた
。

ミルベマイシンα、６．α、８およびα４．金含有する
フラクション３．５７　ｔ−濃縮して得たオイルを小量
のアセトニトリルに溶解し、ＹＭＣＰａｃｋＳ−３４３
ｌ−１５０ＤＳ　（２０Ｘ２５０ｍ）のカラムに吸着さ
せ、アセトニトリル：水（７５：２５　）で溶出シ、ミ
ルベマイシンα１６．α、８およびα、９をそれぞれ含
有するフラクションを集め、減圧下でアセトニトリルを
除去した後、酢酸エチルで抽出する。これらの抽出液を
減圧下で濃縮し、それぞれの残渣をｎ−ヘキサン：酢酸
エチル（１：１）に溶解し、室温に放置するとミルベマ
イシンα、６の無晶形粉末１．５ｔ、α、８の無晶形粉
末２００１１９およびα１．の無晶形粉末１．８ｆが得
られた。

本発明のミルベマイシンα１６１α、７．α、８．α、
。

およびβ８は果樹、野菜及び花弁に寄生するナミハダニ
類（Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓ　）、リンジノ１ダニやミ
カンハダニ（Ｐａｎｏｎｙｃｈｕａ　）及びサビダニ等
の成虫及び卵、動物に寄生するマダニ科（Ｉｘｏｄｉｄ
ａｃ　）、ワクモ科（Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｉｄｅ　）及
びヒゼンダニ科（Ｓａｒｃｏ−ｐｔｉｄａｅ　）等に対
してすぐれた殺ダニ活性を有している。

更にヒツジバエ（０ｅｓｔｒｕｓ　）、キンバエ（Ｌｕ
ｃｉ−１１ａ）、ウシバエ（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ　）、
ウマバエ（Ｇａｕｔ−ｒｏｐｈｉｌｕｓ　）等及びのみ
、しらみ等の動物や鳥類の外部寄生虫；プキブリ、家バ
エ等の衛生害虫；その他アブラムシ類、ハスモンヨトウ
、コナが等の鱗翅目幼虫等の各種農園芸害虫に対して高
い活性を有している。更にまた土壌中の根こぶ線虫（Ｍ
ｅｌｏｉｄｏｇｙｎｅ　）、ネダ＝　（Ｒｈｉｚｏｇｌ
ｙｐｈｕｓ　）等に対しても活性である。

ミルベマイシンα１６、α１７、α１８、α１９および
β８を殺ダニ剤殺虫剤として使用するには、活性化合物
を担体で希釈し、必要に応じて他の補助剤を加えること
により、粉剤、粗粉剤、粒剤、微粒剤、水利剤、乳剤、
油剤等の散布剤に調製して使用することができる。

更に本発明のミルベマイシンα、６．α、ア、α、８゜
α、９およびβ８は動物及び人間の駆虫剤としてすぐれ
た殺寄生虫活性を有している。一般に寄生虫症として説
明されている病気は、嬬虫（Ｈｅ　１ｍ−１ｎｔｈ　）
として知られている寄生原虫による動物宿主の感染によ
る。寄生虫症は豚、羊、山羊、牛、馬、犬、猫及び鶏の
ような家畜、家禽及びペットに流行して経済上重大な被
害を与える。

嬬虫の内で線虫として説明されている寄生虫群は種々の
動物にはびこ夛しばしば重大な感染を引き起す。前述し
た動物に感染する線虫の最も一般的な属は、 ヘモンクス属（）ｌａｅｍｏｎｃｈｕｓ　）、トリ４コ
ストロンギルス属（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ
　）、オスチルターギヤＪｉ４　（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉ
ａ　）、ネマトディルス属（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕａ　
）、クーペリア属（Ｃｏｏｐθｒｉａ　）、アスカリス
属（Ａｓｃａｒｉｓ　）、 ゾノストムーム属（Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ　）、エソ７
アがストムーム属（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ　
）、チャベルチア属（Ｃｈａｂｅｒｔｉａ　）、トリキ
ュリス属（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ　）、ストｐンギルス属
（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ　）、トリコネマ属（Ｔｒｉｃ
ｈｏｎｅｎ＋ａ　）、ｆイクテオカウルス属（Ｄｉｃｔ
ｙｏｃａｕｌｕｓ　）、キャピラリア属（、Ｃａｐｉｌ
ｌａｒｉａ　）、ヘテラキス属（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ　
）、トキソカラ属（Ｔｏｘｏｃａｒａ　）、アスカリゾ
イア属（Ａｓｃａｒｉｄｉａ　）、オキシラリス属（０
ｘｙｕｒｉｓ　）、アンキロストーマ属（ＡｎＣ７１０
ＳｔＯｍａ　）、ランシナリア属（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ
　）、トキサスカリス属（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ　）　
及びノ臂うスカリス属（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ　）であ
る。

ネマトディルス属、クーペリア属及びエソ７アブストム
ーム属のある種のものは腸管を攻撃し、一方へモンクス
属及びオスチルターギア属のものは胃に寄生し、ディク
チオヵウルス属の寄生虫は肺に見い出される。

また、フイラリア科（Ｆｉｌａｒｉｉｄａｅ　）やセタ
リャ科（８ｅｔａｒｉｉｄａθ）の寄生虫は心臓及び血
管、皮下及びリンパ管組織のような体内の他の組織及び
器管に見い出される。

さらにまた、種々の動物における多くの内部寄生虫に対
して広いスペクトルの活性を有し、例えば犬のディロフ
ィラリア属（Ｄｉｒｏｆｉｌａｉａ　）、ケツシ類動物
のネマトスピロイデスＪｉ（Ｎｅｍａ切−５ｐｉｒｏｉ
ｄｅｓ　）、シイファシア属（５ｙｐｈａｃｉａ　）及
びアスピキュラリス属（Ａｓｐｉｃｕｌｕｒｉｓ　）に
も活性を示す。

ミルベマイシンα、６．α、ア、α、８．α１．オよび
β８はまた、人間に感染する寄生虫に対しても有用であ
り、人間の消化管の最も普通の寄生虫は、アンキロスト
ーマ属（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ　）、ネカトール属（
Ｎｅｃａｔｏｒ　）、 アスカリス属（Ａｓｃａｒｉｓ　）、 ストロンギロイデス属（８ｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ　
）、トリヒネラ属（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ　）、キャ
ピラリア属（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ　）、゛　トリキュ
リス属（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ　）及びエンテロビウス属
（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ　）である。

消化管の外に血液又は他の組織及び器管に見い出される
他の医学的に重要な寄生虫は、フイラリア科のブッヘレ
リア属（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ　）　、ブルーシア属（
Ｂｒｕ’ｇｉａ　）　、オンコセルカ属（０ｎｃｈｏｃ
ｅｒｃａ）及びロア糸状虫＾（Ｌｏａ）並びに蛇状線虫
科（Ｄｒａ−ｃｕｎｃｕｌｉｄａｅ　）のドラクンクル
ス楓（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ　）の寄生虫の外に、腸
管内寄生虫の特別な腸管外寄生状態におけるストロンギ
ロイデス属及びトリヒネラ属である。

ミルベマイシンα１６、α１７、α１８、α１９および
β８を動物及び人における駆虫剤として使用する場合は
、液体飲料として１口的に投与することができる。飲料
は普通ベントナイトのような懸濁剤及び湿潤剤又はその
他の賦形剤と共に適当な非毒性の溶剤又は水での溶液、
懸濁液又は分散液である。一般に飲料はまた消泡剤を含
有する。飲料処方は一般に活性化合物を約０．０１〜０
．５重ｉｊｋ優、好適には０．０１〜０．１重量％會含
有する。

ミルベマイシンα、６．α、ア、α、８．α１．および
β８を動物飼料によって投与する場合は、それを飼料に
均質に分散させるか、トップドレッシングとして使用さ
れるか又はペレットの形態として使用される。普通望ま
しい抗寄生虫効果を達成するためには、最終飼料中に活
性化合物を９．０００１〜０．０２係を含有している。

また、ミルベマイシンα１６．α、７．α、８．α１９
およびβ８を液体担体賦形剤に溶解又は分散させたもの
は、前冑内、筋肉内、気管内又は皮下に注射によって非
経口的に動物に投与することができる。非経口投与のた
めに、活性化合物は好適には落花生油、綿実油のような
適当な植物油と混合する。このような処方は、一般に活
性化合物ｉ０．０５〜５０］１ｉｉ１含有する。

ミルベマイシンα１６．α、７．α、８．α、９および
β８はまた、ジメチルスルホキシｒ又は炭化水素溶剤の
ような適当な担体と混合することにより′　　　　　　
　　　　− “７−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−：、− □ 一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一
一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一−−
一一一一一一一一一一一一一鼈鼈鼈鼈鼈鼈鼈鼈鼈鼈鼈鼈
鼈鼈鼈鼈鼈■ は厘接的注加によって動物の外部表面に直接適用される
。

最善の結果を得るための活性化合物の最適使用量は、治
療される動物の柚類及び寄生虫感染の型及び程度によっ
てきまるが、一般に＠物体型１ｋｆ当り約０．Ｏ１〜１
００キ、好適にを工０．５〜５０．０■を経口投与する
ことによって得られる。このような使用量は一度に又は
分割した使用量で１〜５日のような比較的短期間にわた
って与えられる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の化学式で表わされるミルベマイシン化合物α
   ＿１＿６、α＿１＿７、α＿１＿８、α＿１＿９および
   β＿８： ▲数式、化学式、表等があります▼ 　　　　　　Ｒ＿１　　Ｒ＿２　Ｒ＿３　　　　　　Ｒ
   ＿４ α＿１＿６　　ＯＨ　　　　Ｈ　　　Ｈ　　　　　ＣＨ
   ＿３ α＿１＿７　　ＯＨ　　　　Ｈ　　　Ｈ　ＣＨ＿２ＣＨ
   ＿３ α＿１＿８　　＝Ｏ　ＣＨ＿３　　ＯＨ　ＣＨ＿２ＣＨ
   ＿３ α＿１＿９　　ＯＨ　ＣＨ＿３　　ＯＨ　ＣＨ＿２ＣＨ
   ＿３ ▲数式、化学式、表等があります▼
2. （２）ストレプトミセス属に属し、下記式のミルベマイ
   シン化合物α＿１＿６、α＿１＿７、α＿１＿８、α＿
   １＿９およびβ＿８を生産する菌を好気的に培養し、そ
   の培養物から生産物を単離することを特徴とする当該ミ
   ルベマイシン化合物の製造法： ▲数式、化学式、表等があります▼ 　　　　　　Ｒ＿１　　Ｒ＿２　Ｒ＿３　　　　　　Ｒ
   ＿４ α＿１＿６　ＯＨ　　　　　Ｈ　　　Ｈ　　　　　ＣＨ
   ＿３ α＿１＿７　ＯＨ　　　　　Ｈ　　　Ｈ　ＣＨ＿２ＣＨ
   ＿３ α＿１＿８　＝Ｏ　　ＣＨ＿３　　ＯＨ　ＣＨ＿２ＣＨ
   ＿３ α＿１＿９　ＯＨ　　ＣＨ＿３　　ＯＨ　ＣＨ＿２ＣＨ
   ＿３ ▲数式、化学式、表等があります▼