JPS6324992B2 - - Google Patents
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- JPS6324992B2 JPS6324992B2 JP53044846A JP4484678A JPS6324992B2 JP S6324992 B2 JPS6324992 B2 JP S6324992B2 JP 53044846 A JP53044846 A JP 53044846A JP 4484678 A JP4484678 A JP 4484678A JP S6324992 B2 JPS6324992 B2 JP S6324992B2
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Description
本発明は、５−フルオルウラシルの製法に関
し、更に詳しく言えば、オロチン酸を原料として
溶媒中のフツ素化反応及び水中での特定中間体の
加圧加熱の組合せにより円滑有利に５−フルオル
ウラシルを製造する新規な方法に関するものであ
る。 従来より、５−フルオルウラシルは抗腫瘍剤と
して、あるいは他の抗腫瘍剤の調製用原料として
有用なものであることが知られており、その合成
方法も種々提案されている。例えば、フルオル酢
酸エステルを原料とする合成法（米国特許第
2802005号明細書、特公昭36−9578号公報などを
参照）が知られているが、この方法は非常に高い
毒性を有する原料を用いること、合成工程が多く
且つ目的物の収率が低いことなど工業的実施に対
して難点が認められる。又、ウラシルを原料とし
て、フツ素ガス、ハイポフルオライトの如きフツ
素化剤によるフツ素化反応により５−フルオルウ
ラシルを製造する方法が提案されている。例え
ば、特公昭50−25476号公報、特開昭47−9127号
公報、特開昭51−149287号公報などを参照。更
に、特開昭52−108990号公報の如きシトシン化合
物とFOSO2Fとの反応による方法、あるいは特開
昭53−18586号公報の如き特定中間体のフツ素化
及び酸加水分解による方法なども提案されてい
る。 先に本発明者らは、オロチン酸を原料としてフ
ツ素化反応及び脱炭酸反応を組合せることによつ
て、５−フルオルウラシルを円滑有利に製造し得
ることを見出した。また、かゝる方法において、
オロチン酸とフツ素化剤との反応媒体としてギ酸
又は水含有ギ酸が有効であることも見い出した。
特願昭52−70981号明細書、特願昭52−144009号
明細書、特願昭52−156677号明細書などを参照。
而して、これらの方法においては、フツ素化反応
で５−フルオルオロチン酸を得、次いで該５−フ
ルオルオロチン酸を脱炭酸して５−フルオルウラ
シルに転化せしめるものである。また、オロチン
酸のフツ素化反応においては、式
し、更に詳しく言えば、オロチン酸を原料として
溶媒中のフツ素化反応及び水中での特定中間体の
加圧加熱の組合せにより円滑有利に５−フルオル
ウラシルを製造する新規な方法に関するものであ
る。 従来より、５−フルオルウラシルは抗腫瘍剤と
して、あるいは他の抗腫瘍剤の調製用原料として
有用なものであることが知られており、その合成
方法も種々提案されている。例えば、フルオル酢
酸エステルを原料とする合成法（米国特許第
2802005号明細書、特公昭36−9578号公報などを
参照）が知られているが、この方法は非常に高い
毒性を有する原料を用いること、合成工程が多く
且つ目的物の収率が低いことなど工業的実施に対
して難点が認められる。又、ウラシルを原料とし
て、フツ素ガス、ハイポフルオライトの如きフツ
素化剤によるフツ素化反応により５−フルオルウ
ラシルを製造する方法が提案されている。例え
ば、特公昭50−25476号公報、特開昭47−9127号
公報、特開昭51−149287号公報などを参照。更
に、特開昭52−108990号公報の如きシトシン化合
物とFOSO2Fとの反応による方法、あるいは特開
昭53−18586号公報の如き特定中間体のフツ素化
及び酸加水分解による方法なども提案されてい
る。 先に本発明者らは、オロチン酸を原料としてフ
ツ素化反応及び脱炭酸反応を組合せることによつ
て、５−フルオルウラシルを円滑有利に製造し得
ることを見出した。また、かゝる方法において、
オロチン酸とフツ素化剤との反応媒体としてギ酸
又は水含有ギ酸が有効であることも見い出した。
特願昭52−70981号明細書、特願昭52−144009号
明細書、特願昭52−156677号明細書などを参照。
而して、これらの方法においては、フツ素化反応
で５−フルオルオロチン酸を得、次いで該５−フ
ルオルオロチン酸を脱炭酸して５−フルオルウラ
シルに転化せしめるものである。また、オロチン
酸のフツ素化反応においては、式
【式】
（但し、式中のＸは溶媒に基因する親核基を示
す）なる中間生成物（付加体）が生成するが、前
記の方法では該付加体を加熱して５−フルオルオ
ロチン酸に変え、更に脱炭酸するというものであ
つた。 本発明者は、溶媒中でオロチン酸をフツ素化反
応せしめる工程を含む前記の如き５−フルオルウ
ラシルの製法について、種々の研究、検討を重ね
た結果、フツ素化反応で生成する前記の如き中間
体を、５−フルオルオロチン酸に変えることな
く、直接水中で加圧加熱することにより極めて円
滑有利に５−フルオルウラシルを生成せしめ得る
という興味深い知見を得るに至つた。即ち、例え
ばオロチン酸の溶媒中フツ素化反応により前記の
如き中間体を生成せしめ、溶媒を留去し、水を加
えることにより該中間体を抽出することが可能で
あり、かくして得られる中間体水溶液を120〜250
℃に加熱すると、炭酸ガスの発生などにより系内
の圧力が上昇するので、適当な圧力（３〜40Kg／
cm2）に保持しつつ炭酸ガスを抜き取る。その結
果、中間体が脱炭酸すると共に５−フルオルウラ
シルに転化するものである。また、前記中間体は
原料のオロチン酸に比して水に対する溶解度が非
常に高いので、両者の分離が非常に容易である。 かくして、本発明は、前記知見に基いて完成さ
れたものであり、溶媒中でオロチン酸とフツ素化
剤とを反応させて、式
す）なる中間生成物（付加体）が生成するが、前
記の方法では該付加体を加熱して５−フルオルオ
ロチン酸に変え、更に脱炭酸するというものであ
つた。 本発明者は、溶媒中でオロチン酸をフツ素化反
応せしめる工程を含む前記の如き５−フルオルウ
ラシルの製法について、種々の研究、検討を重ね
た結果、フツ素化反応で生成する前記の如き中間
体を、５−フルオルオロチン酸に変えることな
く、直接水中で加圧加熱することにより極めて円
滑有利に５−フルオルウラシルを生成せしめ得る
という興味深い知見を得るに至つた。即ち、例え
ばオロチン酸の溶媒中フツ素化反応により前記の
如き中間体を生成せしめ、溶媒を留去し、水を加
えることにより該中間体を抽出することが可能で
あり、かくして得られる中間体水溶液を120〜250
℃に加熱すると、炭酸ガスの発生などにより系内
の圧力が上昇するので、適当な圧力（３〜40Kg／
cm2）に保持しつつ炭酸ガスを抜き取る。その結
果、中間体が脱炭酸すると共に５−フルオルウラ
シルに転化するものである。また、前記中間体は
原料のオロチン酸に比して水に対する溶解度が非
常に高いので、両者の分離が非常に容易である。 かくして、本発明は、前記知見に基いて完成さ
れたものであり、溶媒中でオロチン酸とフツ素化
剤とを反応させて、式
【式】
（但し、式中のＸは溶媒に起因する親核基又は
OH基を示す）の中間体を生成せしめ、５−フル
オロオロチン酸として分離することなく該中間体
を水中で加圧加熱することにより５−フルオルウ
ラシルを生成せしめることを特徴とする５−フル
オルウラシルの製法を新規に提供するものであ
る。 本発明方法によれば、５−フルオルオロチン酸
に変えてから加熱脱炭酸で５−フルオルウラシル
に転化せしめる場合よりも、比較的低い温度で実
施可能である。例えば、５−フルオルオロチン酸
を真空中、N2気流中などで、加熱脱炭酸するに
は230℃以上、スルホラン、トリエチレングリコ
ールジメチルエーテル中などでは200℃以上が必
要であるが、本発明では180℃以下で充分である。
しかも、操作面でも利点が認められ、５−フルオ
ルウラシルが収率良く得られる。また、高沸点有
機溶媒中で５−フルオルオロチン酸を加熱脱炭酸
する場合などに比して、後処理が容易となるもの
である。更に、未反応オロチン酸の分離回収が容
易であり、原料オロチン酸には価格面および容易
に入手可能であるなどの利点が認められ、本発明
方法は広範囲な工業的実施に比して極めて有利で
あると言える。 本発明において、原料のオロチン酸としては、
種々の態様で採用され得るが、通常は入手の容易
性その他を考慮して一水和物が好適に採用され
る。勿論、水和物でないオロチン酸の形態でも採
用され得る。かゝるオロチン酸は、第一にフツ素
化剤と反応せしめられる。フツ素化剤としては、
通常フツ素ガスが使用されるが、その他のハイポ
フルオライト（CF3OF）、弗化キセノン（XeF2）
なども採用され得る。而して、フツ素ガスを使用
する場合には、反応の急激な進行を避けるため不
活性気体で希釈して使用するのが望ましい。例え
ば、フツ素ガスを約0.3〜50倍量、好ましくは0.5
〜10倍量の窒素ガスで希釈して用いると良好な結
果が得られる。 オロチン酸とフツ素化剤の反応は、溶媒中で実
施される。即ち、本発明におけるフツ素化反応条
件下でフツ素ガスなどのフツ素化剤に対して不活
性な液状溶媒を使用するのが望ましい。例えば、
トリフルオル酢酸、水、フツ化水素酸、硫酸、ギ
酸、酢酸、パーフルオルアルコール類などを単独
あるいは混合物で液状溶媒として使用可能である
が、極性溶媒の使用が好ましい。而して、反応の
円滑な進行を達成するためには、オロチン酸を液
状溶媒中に可及的均一に分散せしめることが望ま
しく、例えば、溶液状あるいは懸濁状にしてフツ
素化剤と反応せしめるのが望ましい。 フツ素化剤による反応の操作、条件などについ
ては、フツ素化剤の種類その他によつて選定され
るのが望ましい。例えば、フツ素ガスを使用する
場合には、前記の如く不活性気体による希釈が好
適であり、反応温度は使用する溶媒などにより異
なるが、−50℃〜＋100℃、特に−10℃〜＋70℃程
度が採用され、フツ素ガスの導入速度を適度に抑
制するなどが良い。フツ素ガスは原料オロチン酸
１モル当り20〜5000ml／分程度の速度で約0.5〜
５倍量の不活性気体で希釈して導入されるのが好
適である。又、フツ素化剤としてハイポフルオラ
イトを使用することにより反応温度を−80℃〜＋
30℃程度と低温にすることも可能である。 本発明のフツ素化工程において、オロチン酸は
溶媒中でフツ素ガスと反応し、多くは 式 （式中のＸは、OH又はCF3COO，CH3COO，
Ｆその他溶媒に起因する親核基を示す）で表わさ
れる中間生成物（付加体）となることが、赤外吸
収スペクトル、NMRスペクトルから観察され
る。この付加体は、水、アルコール、その他の溶
媒に極めて溶け易く、そのためフツ素化反応溶媒
を除去した後、得られた反応混合物の固体に例え
ば水を加え、付加体を溶解することにより簡単に
未反応オロチン酸と分離することが可能である。
該付加体は常温では比較的安定であるが、適当な
溶媒中、例えば水の中で90℃以上に、またはその
固体を空気中で100〜160℃程度に加熱することに
より、次式に示すように速やかに５−フルオルオ
ロチン酸となる。 本発明においては、前記の如く溶媒中でオロチ
ン酸をフツ素化反応せしめて特定の中間体を生成
させ、該中間体を水中で加圧加熱して５−フルオ
ルウラシルに転化せしめることが重要であり、中
間体から５−フルオルオロチン酸として分離する
ことが行なわれない。而して、フツ素化反応の際
の溶媒としては、前記の如く種々のものが採用可
能であるが、通常は水含有溶媒の採用が好適であ
り、具体的にはギ酸、トリフルオル酢酸が好適で
ある。而して、溶媒100重量部当り、水0.5〜1000
重量部、好ましくは１〜100重量部を含むものが
採用され得る。特に、溶媒100重量部当り水50重
量部以下が好適である。 また、フツ素化反応において、溶媒（水を含む
場合には水と溶媒の総量）によるオロチン酸の希
釈割合は、通常オロチン酸１モル当り溶媒１〜
1000モル程度、好ましくは10〜100モル程度が採
用される。 前記中間体
OH基を示す）の中間体を生成せしめ、５−フル
オロオロチン酸として分離することなく該中間体
を水中で加圧加熱することにより５−フルオルウ
ラシルを生成せしめることを特徴とする５−フル
オルウラシルの製法を新規に提供するものであ
る。 本発明方法によれば、５−フルオルオロチン酸
に変えてから加熱脱炭酸で５−フルオルウラシル
に転化せしめる場合よりも、比較的低い温度で実
施可能である。例えば、５−フルオルオロチン酸
を真空中、N2気流中などで、加熱脱炭酸するに
は230℃以上、スルホラン、トリエチレングリコ
ールジメチルエーテル中などでは200℃以上が必
要であるが、本発明では180℃以下で充分である。
しかも、操作面でも利点が認められ、５−フルオ
ルウラシルが収率良く得られる。また、高沸点有
機溶媒中で５−フルオルオロチン酸を加熱脱炭酸
する場合などに比して、後処理が容易となるもの
である。更に、未反応オロチン酸の分離回収が容
易であり、原料オロチン酸には価格面および容易
に入手可能であるなどの利点が認められ、本発明
方法は広範囲な工業的実施に比して極めて有利で
あると言える。 本発明において、原料のオロチン酸としては、
種々の態様で採用され得るが、通常は入手の容易
性その他を考慮して一水和物が好適に採用され
る。勿論、水和物でないオロチン酸の形態でも採
用され得る。かゝるオロチン酸は、第一にフツ素
化剤と反応せしめられる。フツ素化剤としては、
通常フツ素ガスが使用されるが、その他のハイポ
フルオライト（CF3OF）、弗化キセノン（XeF2）
なども採用され得る。而して、フツ素ガスを使用
する場合には、反応の急激な進行を避けるため不
活性気体で希釈して使用するのが望ましい。例え
ば、フツ素ガスを約0.3〜50倍量、好ましくは0.5
〜10倍量の窒素ガスで希釈して用いると良好な結
果が得られる。 オロチン酸とフツ素化剤の反応は、溶媒中で実
施される。即ち、本発明におけるフツ素化反応条
件下でフツ素ガスなどのフツ素化剤に対して不活
性な液状溶媒を使用するのが望ましい。例えば、
トリフルオル酢酸、水、フツ化水素酸、硫酸、ギ
酸、酢酸、パーフルオルアルコール類などを単独
あるいは混合物で液状溶媒として使用可能である
が、極性溶媒の使用が好ましい。而して、反応の
円滑な進行を達成するためには、オロチン酸を液
状溶媒中に可及的均一に分散せしめることが望ま
しく、例えば、溶液状あるいは懸濁状にしてフツ
素化剤と反応せしめるのが望ましい。 フツ素化剤による反応の操作、条件などについ
ては、フツ素化剤の種類その他によつて選定され
るのが望ましい。例えば、フツ素ガスを使用する
場合には、前記の如く不活性気体による希釈が好
適であり、反応温度は使用する溶媒などにより異
なるが、−50℃〜＋100℃、特に−10℃〜＋70℃程
度が採用され、フツ素ガスの導入速度を適度に抑
制するなどが良い。フツ素ガスは原料オロチン酸
１モル当り20〜5000ml／分程度の速度で約0.5〜
５倍量の不活性気体で希釈して導入されるのが好
適である。又、フツ素化剤としてハイポフルオラ
イトを使用することにより反応温度を−80℃〜＋
30℃程度と低温にすることも可能である。 本発明のフツ素化工程において、オロチン酸は
溶媒中でフツ素ガスと反応し、多くは 式 （式中のＸは、OH又はCF3COO，CH3COO，
Ｆその他溶媒に起因する親核基を示す）で表わさ
れる中間生成物（付加体）となることが、赤外吸
収スペクトル、NMRスペクトルから観察され
る。この付加体は、水、アルコール、その他の溶
媒に極めて溶け易く、そのためフツ素化反応溶媒
を除去した後、得られた反応混合物の固体に例え
ば水を加え、付加体を溶解することにより簡単に
未反応オロチン酸と分離することが可能である。
該付加体は常温では比較的安定であるが、適当な
溶媒中、例えば水の中で90℃以上に、またはその
固体を空気中で100〜160℃程度に加熱することに
より、次式に示すように速やかに５−フルオルオ
ロチン酸となる。 本発明においては、前記の如く溶媒中でオロチ
ン酸をフツ素化反応せしめて特定の中間体を生成
させ、該中間体を水中で加圧加熱して５−フルオ
ルウラシルに転化せしめることが重要であり、中
間体から５−フルオルオロチン酸として分離する
ことが行なわれない。而して、フツ素化反応の際
の溶媒としては、前記の如く種々のものが採用可
能であるが、通常は水含有溶媒の採用が好適であ
り、具体的にはギ酸、トリフルオル酢酸が好適で
ある。而して、溶媒100重量部当り、水0.5〜1000
重量部、好ましくは１〜100重量部を含むものが
採用され得る。特に、溶媒100重量部当り水50重
量部以下が好適である。 また、フツ素化反応において、溶媒（水を含む
場合には水と溶媒の総量）によるオロチン酸の希
釈割合は、通常オロチン酸１モル当り溶媒１〜
1000モル程度、好ましくは10〜100モル程度が採
用される。 前記中間体
【式】において、Ｘ
は溶媒に起因する親核基又はOH基である。多く
の場合、原料又は溶媒中に水分が含まれ、また本
発明の好適な実施態様では水含有溶媒が採用され
ているので、中間体としてはＸがOH基のものが
主成分となる。その他、ギ酸、酢酸、トリフルオ
ル酢酸、フツ化水素酸、硫酸などが溶媒として採
用されると、夫々Ｘが
の場合、原料又は溶媒中に水分が含まれ、また本
発明の好適な実施態様では水含有溶媒が採用され
ているので、中間体としてはＸがOH基のものが
主成分となる。その他、ギ酸、酢酸、トリフルオ
ル酢酸、フツ化水素酸、硫酸などが溶媒として採
用されると、夫々Ｘが
【式】
【式】−Ｆ，−HSO4など
の中間体も生成する。
本発明においては、フツ素化反応を前記の如く
100℃以下、特に−15℃〜＋40℃程度で行なうこ
とによつて特定の中間体を生成せしめ得る。勿
論、少量の５−フルオルオロチン酸が特定の中間
体と共に副生していてもよい。而して、本発明で
は、かゝる中間体を、５−フルオルオロチン酸と
して分離することなく、水中で加圧加熱すること
によつて、直接５−フルオルウラシルに転化せし
める。中間体の水中での加圧加熱の際には、脱炭
酸により炭酸ガスが副生して系内の圧力が上昇す
る。加圧加熱の条件は、特に限定がないが、温度
が低すぎると反応速度が小さく、温度が高すぎる
と分解反応が起り５−フルオルウラシルの収率が
低下するので、通常は130〜200℃程度、好ましく
は140〜180℃程度の温度で加熱し、系内の圧力が
２〜17Kg／cm2、好ましくは３〜９Kg／cm2程度にな
るように、副生する炭酸ガスを抜き取りつつ行な
うのが望ましい。中間体は水に良く溶けるので、
通常は中間体１重量部当り、水を１重量部以上、
好ましくは２〜８重量部程度使用するのが望まし
い。余りに多量の水を使用することは、加熱経済
的に不利となり、また余りに水が少量の場合、例
えば、中間体の飽和溶解度を著しく起えるような
場合には、均一な加圧加熱の実施面で不利とな
る。かゝる条件下で、0.1〜10時間、好適には0.5
〜４時間程度の加圧加熱で充分である。 本発明においては、溶媒中のフツ素化反応後
に、溶媒を留去して得られる反応混合物に水を加
えて中間体を容易に抽出することができ、未反応
オロチン酸と円滑有利に分離することができる。
勿論、このように分離された未反応オロチン酸
は、回収して再使用することができる。而して、
水中に抽出された中間体は、その水溶液の形態で
前記の加圧加熱にかけられる。例えば、中間体水
溶液をステンレス製、ハステロイ製等の耐圧容器
に入れ、140〜180℃に加熱する。例えば、150℃
で脱炭酸する場合には、５Kg／cm2以上のゲージ圧
で発生した炭酸ガスを抜出すのが好ましい。炭酸
ガスの発生が殆んど認められなくなつたら脱炭酸
反応の終了を意味するが、適当な水量にするため
さらに加熱を続け、水分を蒸発しても良い。反応
終了後、容器を冷却することにより粗５−フルオ
ルウラシルが結晶として得られる。 かくして得られる粗５−フルオルウラシルは、
相当高純度であり、着色なども僅少であるが、
水、アルコールなどの溶媒から再結晶することに
より純品とすることができ、また活性炭、イオン
交換樹脂、γ−アルミナなどにより脱色精製する
ことにより、さらに純度を上げ白色結晶とするこ
とも可能である。 次に、本発明の実施例について更に具体的に説
明するが、かゝる説明によつて本発明が何ら限定
されるものではないことは勿論である。 実施例 １ 内容積１のSUS−316L製の反応器に、オロ
チン酸・一水和物（C5H4N2O4・H2O）40ｇとギ
酸濃度88重量％のギ酸水溶液400ｇを仕込み、撹
拌しつつフツ素ガス（28ml／分）と窒素ガス
（112ml／分）の混合ガスを吹き込み、温度10℃で
反応を行なつた。６時間の反応後、溶媒を減圧下
50℃で留去することにより得られた固体残渣に、
200mlの水を加えて中間体を溶解し、濾過するこ
とにより未反応オロチン酸2.1ｇを分離除去した。
かくして中間体水溶液が得られた。この中間体を
NMRで分析したところ、構造式Ａの中間体と構
造式Ｂの中間体がＡ／Ｂで19／１の比率で含まれ
ていることが判つた。
100℃以下、特に−15℃〜＋40℃程度で行なうこ
とによつて特定の中間体を生成せしめ得る。勿
論、少量の５−フルオルオロチン酸が特定の中間
体と共に副生していてもよい。而して、本発明で
は、かゝる中間体を、５−フルオルオロチン酸と
して分離することなく、水中で加圧加熱すること
によつて、直接５−フルオルウラシルに転化せし
める。中間体の水中での加圧加熱の際には、脱炭
酸により炭酸ガスが副生して系内の圧力が上昇す
る。加圧加熱の条件は、特に限定がないが、温度
が低すぎると反応速度が小さく、温度が高すぎる
と分解反応が起り５−フルオルウラシルの収率が
低下するので、通常は130〜200℃程度、好ましく
は140〜180℃程度の温度で加熱し、系内の圧力が
２〜17Kg／cm2、好ましくは３〜９Kg／cm2程度にな
るように、副生する炭酸ガスを抜き取りつつ行な
うのが望ましい。中間体は水に良く溶けるので、
通常は中間体１重量部当り、水を１重量部以上、
好ましくは２〜８重量部程度使用するのが望まし
い。余りに多量の水を使用することは、加熱経済
的に不利となり、また余りに水が少量の場合、例
えば、中間体の飽和溶解度を著しく起えるような
場合には、均一な加圧加熱の実施面で不利とな
る。かゝる条件下で、0.1〜10時間、好適には0.5
〜４時間程度の加圧加熱で充分である。 本発明においては、溶媒中のフツ素化反応後
に、溶媒を留去して得られる反応混合物に水を加
えて中間体を容易に抽出することができ、未反応
オロチン酸と円滑有利に分離することができる。
勿論、このように分離された未反応オロチン酸
は、回収して再使用することができる。而して、
水中に抽出された中間体は、その水溶液の形態で
前記の加圧加熱にかけられる。例えば、中間体水
溶液をステンレス製、ハステロイ製等の耐圧容器
に入れ、140〜180℃に加熱する。例えば、150℃
で脱炭酸する場合には、５Kg／cm2以上のゲージ圧
で発生した炭酸ガスを抜出すのが好ましい。炭酸
ガスの発生が殆んど認められなくなつたら脱炭酸
反応の終了を意味するが、適当な水量にするため
さらに加熱を続け、水分を蒸発しても良い。反応
終了後、容器を冷却することにより粗５−フルオ
ルウラシルが結晶として得られる。 かくして得られる粗５−フルオルウラシルは、
相当高純度であり、着色なども僅少であるが、
水、アルコールなどの溶媒から再結晶することに
より純品とすることができ、また活性炭、イオン
交換樹脂、γ−アルミナなどにより脱色精製する
ことにより、さらに純度を上げ白色結晶とするこ
とも可能である。 次に、本発明の実施例について更に具体的に説
明するが、かゝる説明によつて本発明が何ら限定
されるものではないことは勿論である。 実施例 １ 内容積１のSUS−316L製の反応器に、オロ
チン酸・一水和物（C5H4N2O4・H2O）40ｇとギ
酸濃度88重量％のギ酸水溶液400ｇを仕込み、撹
拌しつつフツ素ガス（28ml／分）と窒素ガス
（112ml／分）の混合ガスを吹き込み、温度10℃で
反応を行なつた。６時間の反応後、溶媒を減圧下
50℃で留去することにより得られた固体残渣に、
200mlの水を加えて中間体を溶解し、濾過するこ
とにより未反応オロチン酸2.1ｇを分離除去した。
かくして中間体水溶液が得られた。この中間体を
NMRで分析したところ、構造式Ａの中間体と構
造式Ｂの中間体がＡ／Ｂで19／１の比率で含まれ
ていることが判つた。
【式】
【式】
次に、この中間体水溶液を、内容積300mlの
SUS−316L製のオートクレーブに入れ、加温し、
系内の圧力が５Kg／cm2になるように発生する炭酸
ガスを抜き取りつつ155℃で２時間保持した。２
時間後に炭酸ガスが殆んど発生しなくなつたの
で、オートクレーブを10℃に冷却し、５時間放置
すると黄色の５−フルオルウラシル結晶が21.2ｇ
得られた。これは、消費されたオロチン酸基準で
75％の収率に相当する。 実施例 ２ ギ酸の代わりにトリフルオル酢酸を使用した他
は、実施例１と同様にオロチン酸のフツ素化反応
及び溶解分離処理を行ない、構造式Ａ及び構造式
Ｃの中間体がＡ／Ｃで６／４の比率で含まれる中
間体水溶液を得た。 この中間体水溶液を実施例１と同様に加圧加熱
したところ、５−フルオルウラシル20.2ｇ（消費
されたオロチン酸基準の収率72％）が得られた。 実施例 ３〜６ 下記第１表で示した条件で中間体水溶液の加圧
加熱をする他は、実施例１と同様に実施した結果
を下記第１表にまとめて示す。
SUS−316L製のオートクレーブに入れ、加温し、
系内の圧力が５Kg／cm2になるように発生する炭酸
ガスを抜き取りつつ155℃で２時間保持した。２
時間後に炭酸ガスが殆んど発生しなくなつたの
で、オートクレーブを10℃に冷却し、５時間放置
すると黄色の５−フルオルウラシル結晶が21.2ｇ
得られた。これは、消費されたオロチン酸基準で
75％の収率に相当する。 実施例 ２ ギ酸の代わりにトリフルオル酢酸を使用した他
は、実施例１と同様にオロチン酸のフツ素化反応
及び溶解分離処理を行ない、構造式Ａ及び構造式
Ｃの中間体がＡ／Ｃで６／４の比率で含まれる中
間体水溶液を得た。 この中間体水溶液を実施例１と同様に加圧加熱
したところ、５−フルオルウラシル20.2ｇ（消費
されたオロチン酸基準の収率72％）が得られた。 実施例 ３〜６ 下記第１表で示した条件で中間体水溶液の加圧
加熱をする他は、実施例１と同様に実施した結果
を下記第１表にまとめて示す。
【表】
＊ 消費されたオロチン酸基準
実施例 ７〜９ 下記第２表で示した条件でフツ素化した以外
は、実施例１と同様にフツ素化後脱炭酸反応を行
なつた結果を下記第２表に示す。
実施例 ７〜９ 下記第２表で示した条件でフツ素化した以外
は、実施例１と同様にフツ素化後脱炭酸反応を行
なつた結果を下記第２表に示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 溶媒中でオロチン酸とフツ素化剤とを反応さ
せて、式【式】 （但し、式中のＸは溶媒に起因する親核基又は
OH基を示す）の中間体を生成せしめ、５−フル
オルオロチン酸として分離することなく該中間体
を水中で加圧加熱することにより５−フルオルウ
ラシルを生成せしめることを特徴とする５−フル
オルウラシルの製法。 ２ フツ素化剤としてフツ素ガスを使用する特許
請求の範囲第１項記載の製法。 ３ フツ素化剤としてハイポフルオライトを使用
する特許請求の範囲第１項記載の製法。 ４ フツ素化剤として不活性ガスで希釈したフツ
素ガスを使用する特許請求の範囲第２項記載の製
法。 ５ オロチン酸とフツ素化剤の反応を水含有溶媒
中で実施する特許請求の範囲第１項記載の製法。 ６ 溶媒がギ酸である特許請求の範囲第１項又は
第５項記載の製法。 ７ 溶媒がトリフルオル酢酸である特許請求の範
囲第１項又は第５項記載の製法。 ８ オロチン酸としてオロチン酸の水和物を使用
する特許請求の範囲第１項記載の製法。 ９ オロチン酸とフツ素化剤の反応を−50℃〜＋
100℃の温度下に実施する特許請求の範囲第１項
記載の製法。 １０ 中間体の水中での加圧加熱を120〜250℃の
温度下に実施する特許請求の範囲第１項記載の製
法。 １１ オロチン酸１モル当りフツ素ガスを20〜
5000ml／分の速度で導入して反応を実施する特許
請求の範囲第２項又は第４項記載の製法。 １２ 中間体の水中での加圧加熱を１〜40Kg／cm2
の加圧下に実施する特許請求の範囲第１項又は第
２項記載の製法。 １３ フツ素化反応混合物から中間体を水によつ
て抽出して得られる中間体水溶液を加圧加熱する
特許請求の範囲第１項記載の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4484678A JPS54138579A (en) | 1978-04-18 | 1978-04-18 | Preparation of 5-fluorouracil |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4484678A JPS54138579A (en) | 1978-04-18 | 1978-04-18 | Preparation of 5-fluorouracil |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS54138579A JPS54138579A (en) | 1979-10-27 |
| JPS6324992B2 true JPS6324992B2 (ja) | 1988-05-23 |
Family
ID=12702832
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4484678A Granted JPS54138579A (en) | 1978-04-18 | 1978-04-18 | Preparation of 5-fluorouracil |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS54138579A (ja) |
-
1978
- 1978-04-18 JP JP4484678A patent/JPS54138579A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS54138579A (en) | 1979-10-27 |
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