JPS63258445A - ５−ヒドロキシジプラフェノン及びその酸付加塩の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、５−ヒドロキシジプラフェノン及びその酸イ
」加塩を製造する新規な方法並びにこの製造方法に必須
の中間体に関する。

従来の技術 西ドイツの公開公報第３３２８３７６号は、特に５−ヒ
ドロキシジプラフェノン、即ち、下記一般式（Ｉ） ＯＨＣＨ３（Ｉ） で表わされる２−Ｃ２’　−ヒドロキシ−３′　−（１
，１−ジメチルプロピルアミノ）−プロポキシクー５−
ヒドロキシ−β−フェニルピオフェノンを開示している
。

上記化合物の製造は、対応する置換されたアセトフェノ
ン、即ち、２，５−ジヒドロキシアセトフェノンを用い
て行われる。具体的には２，５−ジヒドロキシアセトフ
ェノンの５位のフェノール性水酸基を臭化ベンジルによ
りエステル化しく収率的７２％）、ベンズアルデヒドと
反応させて、対応するα、β−不飽和ケトン、即ち５−
ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−ベンザルアセトフェ
ノンを生成する（収率的５７％）。この化合物は、エピ
クロロヒドリンと殆んど定量的収量で反応し、２−　（
２’　、３’　−エポキシプロポキシ）−５＝ベンジル
オキシ−ベンザルアセトフェノンを形成する。次いで、
これを１，１−ジメチルプロピルアミンと反応させ、２
−　〔２′　−ヒドロキシ−３’　　−（１，１−ジメ
チルプロピルアミノ）−プロポキシクー５−ベンジルオ
キシベンザルアセトフェノンを形成する。次いで、パラ
ジウム−カーボン（１０％）の存在下に、接触水素添加
を行うことにより、理論値の約１７％の収率で、５−ヒ
＝　　３　− ドロキシジブラフエノンを得る。この多段階反応の全体
収量は、約７％である。この方法は、低収率でしか製造
できず、従って比較的高価な２，５−ジヒドロキシアセ
トフェノンに依存するので、工業的スケールで５−ヒド
ロキシジプラフェノンを製造するには適さない。フリー
デル−クラフト反応によるヒドロキノンのアシル化によ
り、フェノール性エステルを形成することが好ましい。

発明が解決しようとする問題点 従って、本発明の目的は、入手し易い出発物質を用いる
ことができ、大巾に改善された全体収率を達成し得る５
−ヒドロキシジプラフェノン製造の改良方法を提供する
ことにある。

更に、本発明の他の目的は、この製造方法に必須の中間
体を提供することにある。

問題点を解決するだめの手段 本発明は、下記の知見に基づくものである二安価で人手
し易い出発物質であるヒドロキノン及＝　　４　− びヒドロ桂皮酸（β−フェニルプロピオン酸）から、塩
化亜鉛を用いる縮合により、２，５−ジヒドロキシ−β
−フェニルプロピオフェノンを得ることができる（収率
的８６％）。引続く反応のために、得られた化合物の５
位の水酸基を、後で容易に取り除くことができる保護基
で保護する。ベンジル基が好ましい保護基である。次い
で、緩和は条件下に２位の水酸基をエピクロロヒドリン
でエステル化させる。この反応は、イソプロパツール溶
媒中、還流下に行なうことが好ましい。収量は定量的で
ある。生成物は、精製せずに、次の段階に供することが
できる。次いで、得られた５位に保護された水酸基を持
つ２−　（２’　、３’　−エポキシプロポキシ）−β
−フェニルプロピオフェノン化合物を１，１−ジメチル
プロピルアミン（ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ペンチルアミン）と
緩和は条件下に反応させる。この反応（エポキシ環の開
裂）は、メタノール溶媒中、還流下に行なうことが好ま
しい。生成する２−〔２′　−ヒドロキシ−３′−（１
，１−ジメチルプロピルアミノ）−プロポキシクーβ−
フェニルプロピオフェノンは、５位に保護された水酸基
を持って得られる。保護基は、本発明の方法の最終段階
で、簡単に除去される。

ベンジル基が保護基である場合、該保護基はパラジウム
−カーボン触媒の存在下に接触水素化により除かれる。

１０％パラジウム−カーボンを用い、メタノールの存在
下に、室温で反応させることが好ましい。この段階での
収率は理論値の約７３％である。全体収率は、理論値の
少くとも約４６％である。

得られた５−ヒドロキシジプラフェノンを、無機酸又は
有機酸と反応させ、塩を形成しても良い。

適当な無機酸又は有機酸として、塩酸、臭化水素酸、リ
ン酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、
酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、サルチル酸、アジピン酸
及び安息香酸が例示される。

一般に、遊離塩基又はその溶液と対応する酸又はその溶
液とを有機溶媒中で混合することにより、公知の方法で
塩を得る。有機溶媒としては、例えば、メタノール、エ
タノール、プロパツール等の低級アルコール、アセトン
、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の低
級ケトンあるいはジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテルが挙げられる。結晶の析出
を改善するため、上記溶媒の混液を用いても良い。

５−ヒドロキシジプラフェノン及びその塩は、抗不整脈
作用を持つ。従って、心臓性不整脈の治療に用いること
ができる。

下記に実施例をあげ、本発明を説明する。

実施例 ａ）２．５−ジヒドロキシ−β−フェニルプロピオフェ
ノン 無水塩化亜鉛１６．５ｇ　（１２０ミリモル）をヒドロ
桂皮酸１５ｇ　（１００ミリモル）と共に溶融した。ヒ
ドロキノンｌ１ｇ　（１００ミリモル）を得られた透明
溶融物に加えた。この混合物を９０分間１６０℃に加熱
した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、塩酸（１０％
）で洗った。水相を除去し、残存する結晶化した油状物
及び粗製物を水から再結晶させた。収量＝２０、８ｇ　
（理論値の８６％）；融点：１１８〜１１９°Ｃ ｂ）　　２−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシ−β−フ
ェニルプロピオフェノン ２．５−ジヒドロキシ−β−フェニルプロピオフェノン
２０．８ｇ　（８６ミリモル）、臭化ベンジル１５．４
ｍＱ（１３０ミリモル）及び炭酸カリウム１２．５ｇ　
（９０ミリモル）をアセトン２００　ｍＱと共に、還流
下に３時間加熱した。

溶媒留去の後に、残渣を酢酸エチルに溶解し、２Ｎ水酸
化ナトリウム溶液１５０ｍＱずつで３回抽出した。次い
で、有機相を２Ｎ塩酸溶液１５０ｍＧで抽出し、中性に
なるまで水で洗った。

その後、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、減圧下に蒸発乾固した。残渣をエタノール／ア
セトン（２：　１）から再結晶させた。収量：２５．２
ｇ（理論値の８８．３％）；融点：　６５−６７°Ｃ ｃ）　　２−（２’　、　　３’　−エポキシプロポキ
シ）−５−ベンジルオキシ−β−フェニルプロピオフェ
ノン ２−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシ−β−フェニルプ
ロピオフェノン２５．２ｇ （７５，９ミリモル）をエピクロロヒドリン５０ｍＱ、
水酸化ナトリウム３．４ｇ及びイソプロパツール５０ｍ
Ｑと共に、還流下に６時間加熱した。次いで組成物を熱
い内に濾過し、炉液を減圧下に蒸発乾固した。残渣は精
製せずに次の段階に供した。収率は、定量的であった。

ｄ）２−〔２′　−ヒドロキシ−３’　−（１，１−ジ
メチルプロピルアミノ）−プロポキシクー５−ペンジル
オキシ−β−フェニルプロピオフェノン ２−（２’　、３’　−エポキシプロポキシ）−５−ベ
ンジルオキシ−β−フェニルプロピオフェノン２０．７
ｇ　（７５，９ミリモル）をｔｅｒｔ−ペンチルアミン
５０ｍＱと共に、メタノール３００ｍＱ中速流下に３時
間加熱した。減圧下に蒸発の後、残渣をメタノール２０
０　ｍＱと共に加熱した。冷却後、副生物３．２ｇを吸
引沖去した。炉液を減圧下に蒸発乾固した。残渣をその
ままで次の段階に供した。収率：３０、４ｇ　（理論値
の８４．３％） ０）塩酸５−ヒドロキシジプラフェノン２−〔２′−ヒ
ドロキシ−３’−（１，１−ジメチルプロピルアミノ）
−プロポキシツー５−ベンジルオキシ−β−フェニルプ
ロピオフェノン３０．４ｇ　（６４ミリモル）をメタノ
ール２５０ｍＱ中に溶解し、パラジウム−カーボン（１
０％）１ｇの存在下に水素添加した。水素添加完了（消
費量：１４５０ｍＱ）後、触媒を沖去し、溶媒を留去し
た。残渣をＩＮ塩酸１００ｒ＋＋Ｑと共に煮沸した。冷
却により、生成した結晶を吸引し、アセトン／メタノー
ル（２：１）から再結晶した。収量：１９．８ｇ（理論
値の７３％、４６．８ミリモルは、ヒドロキノンを基準
として、理論値の４６．８％に相当する）；沸点＝１６
５−１６７℃ （以　上） −１１＝

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）２−〔２′−ヒドロキシ−３′−（１，１−ジメ
   チルプロピルアミノ）−プロポキシ〕−５−ベンジルオ
   キシ−β−フェニルピオフェノン。
2. （２）塩化亜鉛の存在下にヒドロキノンとヒドロ桂皮酸
   とを反応させ、生成する２，５−ジヒドロキシ−β−フ
   ェニルプロピオフェノンを臭化ベンジルと反応させて２
   −ヒドロキシ−５−ベンジルオキシ−β−フェニルプロ
   ピオフェノンを生成し、これをエピクロロヒドリンと反
   応させ、２−（２′，３′−エポキシプロポキシ）−５
   −ベンジルオキシ−β−フェニルプロピオフェノンを生
   成し、更にこの化合物と１，１−ジメチルプロピルアミ
   ンとを反応させることを特徴とする２−〔２′−ヒドロ
   キシ−３′−（１，１−ジメチルプロピルアミノ）−プ
   ロポキシ〕−５−ベンジルオキシ−β−フェニルピロピ
   オフェノンの製造方法。
3. （３）パラジウム−カ−ボン触媒の存在下に、２−〔２
   ′−ヒドロキシ−３′−（１，１−ジメチルプロピルア
   ミノ）−プロポキシ〕−５−ベンジルオキシ−β−フェ
   ニルピオフェノンを水素添加し、必要に応じ、更に酸と
   反応させることにより得られた５−ヒドロキシジプラフ
   ェノンを塩に転換することを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされる５−ヒドロキシジプラフェノン及びその酸
   付加塩の製造方法。