JPS6326085B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、下記一般式(1)で表わされるアミノ安
息香酸又はその誘導体を活性成分として含有する
抗腫瘍剤に関する。 本発明は下記一般式で示されるアミノ安息香酸
又はその誘導体（以下本物質と称する）が抗腫瘍
作用を示し、一方本物質は毒性が低く、抗菌活性
も低く、変異原性を示さず、したがつて、長期間
の投与が可能であつて医療適性を有することを見
出し、本発明をなすに至つた。 〔式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基、もしく
は医薬上許容される無機塩の金属を示す。〕 したがつて、本発明は長期に亘つて投与、特に
経口投与が可能な抗腫瘍剤を提供することを目的
とする。 以下本発明について詳しく説明する。 本発明の活性成分は上記一般式(1)を有するアミ
ノ安息香酸又はその誘導体であつて、ここでＲは
水素原子の外にアルキル基好ましくは低級アルキ
ル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル
基を、もしくは医薬上許容される無機塩の金属例
えば1/3Al、1/2Cu、アルカリ金属、アルカリ土
類金属（例えばNa、Ｋ、1/2Mg、1/2Ca等）を
示す。 これらの基は有機化学で知られる一般的な方法
で導入される。 又、本発明の活性成分は、ｐ−アミノ安息香
酸、ｏ−アミノ安息香酸、ｍ−アミノ安息香酸又
はそれぞれ誘導体を包含する。 しかし、これらの物質のうち薬効、安全性の点
から上記各アミノ安息香酸の無機塩、特にNa塩
が好ましい。 次に、本物質の毒物学的特性および薬理学的特
性について順をおつて説明する。 (1) 急性毒性 ICR−JCL系のマウスを用いて種々の投与経
路における急性毒性を調べた。経口投与では本
物質を蒸溜水に溶解したものを、他の投与では
本物質を生理食塩水に溶解したものをそれぞれ
胃ゾンデ又は注射筒を用いて所定の量に調節し
て与えた。 投与後中毒症状の観察を続け、７日間までの
経時的死亡率を求め、LD₅₀値を調べた。生存
例、死亡例とも解剖して所見を得た。LD₅₀値
はリツチフイルド−ウイルコツクソン
（Litchfield−Willcoxon）図計算法により算出
した。結果を表１に示す。 上記結果から、いずれの場合にも高いLD₅₀
を示し、したがつて、本物質は医薬として安全
に適用できることが判る。

【表】 (2) 変異原性 変異原性を次の手法により調べた。組換修復
欠損株（Bacillus subtilis M45）と組換修復
保持株（Bacillus subtilis H17）を用い、小型
ピペツトにてＢ−寒天培地（肉エキス10ｇ、
ポリペプトン10ｇ、NaCl5ｇ、寒天15ｇ、蒸留
水1000mlPH7.0）上に出発点が接触しないよう
にストリークした。本物質を滅菌水に溶解しそ
の0.04mlを直径８mmの円型紙に染ませ、スト
リークの開始点をおおうように置き、37℃で１
晩培養後、生育阻止域の長さを測定した。陰性
対照としてカナマイシシ、陽性対照としてマイ
トマイシンを用いた。 結果を表２に示す。下記表２から本物質は変
異原性を示さないことが判る。 このことは本物質を長期に連用しても発癌性
がないことを示すもので極めて安全であると云
える。

【表】 (3) 抗腫瘍作用 Sarcoma−180細胞１×10⁶個をICR−JCLマ
ウスの腋下部皮下に移植し、移植24時間後より
隔日に10回、、滅菌生理食塩水に溶解させた本
物質を1000mg／Kg経口投与（P.O.）した。移植
後25日目に腫瘍結節を摘出して重量を測定し、
平均値を求めた。また、次式により増殖抑制率
（I.R.％）を算出した。 （１−Ｔ／Ｃ）×100＝I.R.（％） Ｔ：投与群平均腫瘍重量 Ｃ：対照群平均腫瘍重量 結果は表３に示す。

【表】

【表】 上記試験結果から、本物質は優れた抗腫瘍作用
を有するものであつて、各種のヒトの腫瘍に対し
ても有効であることが理解し得る。 次に、本物質を上記抗腫瘍性治療剤として適用
するための製剤化について説明する。 本物質は抗腫瘍剤として使用する場合種々の形
態で適用できる。また、本物質は単独又は製薬上
許容しうる希釈剤および他の薬剤との混合物形態
でも使用できる。本物質は経口的又は非経口的に
も適用できるので、それらの投与に適した任意の
形態をとり得る。さらに、本物質は投薬単位形で
提供することができ、有効薬量が含有されていれ
ば散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、座薬、
懸濁剤、液剤、乳剤、アンプル、注射液などの
種々の形態をとり得る。 したがつて、本発明の薬剤は従来公知のいかな
る製剤化手段の適用によつても調製可能であると
理解すべきである。なお、本発明の薬剤における
本物質（有効成分）の含量は0.01〜100％好まし
くは0.1〜70％（重量）の広範囲に調整できる。 本発明の薬剤は前述したようにヒトおよび動物
に対して経口的もしくは非経口的に投与される
が、特に経口投与が好ましい。この場合、経口投
与は舌下投与も包含するものであり、非経口投与
は、皮下、筋肉、静脈などの注射ならびに点滴を
包含する。 本発明の薬剤の投与量は対象が動物かヒトによ
り、又、年令、個人差、病状などに影響されるの
で、場合によつては下記範囲外量を投与する場合
も生ずるが、一般にヒトを対象する場合、本物質
の経口的投与量は体重１Kg、１日当り0.1〜500
mg、好ましくは１〜250mgであり、非経口的投与
量は体重１Kg、１日当り0.01〜30mg、好ましくは
0.1〜10mgを１回〜４回に分けて投与する。 以下に実施例として本発明の薬剤の製剤化の具
体例を示す。実施例中の部は特記しない限り重量
を示す。 実施例 １ ｐ−アミノ安息香酸ナトリウム 10部 重質酸化マグネシウム 15〃 乳 糖 75〃 を均一に混合して粉末、又は細粒状として散剤と
する。又この散剤をカプセル容器に入れてカプセ
ルとする。 実施例 ２ ｏ−アミノ安息香酸 45部 デンプン 15〃 乳 糖 16〃 結晶セルロース 21〃 ポリビニルアルコール ３〃 水 30〃 を均一に混合して〓和後、破砕造粒し、乾燥し、
篩別して顆粒剤とする。 実施例 ３ 実施例２で得られた顆粒剤96部にステアリン酸
カルシウム４部を加え圧縮成形して直径10mmの錠
剤とする。 実施例 ４ パラアミノ安息香酸 94部 ポリビニルアルコール ６〃 水 30〃 を用いて実施例２と同様にして顆粒剤とする。得
られた顆粒の90部に結晶セルロース10部を加えて
圧縮成形して直径８mmの錠剤とし、これにシロツ
プセラチン沈降性炭酸カルシウムを加えて糖衣錠
とする。 実施例 ５ ｐ−アミノ安息香酸ナトリウム 0.6部 非イオン界面活性剤 2.4〃 生理食塩水 97〃 を加え加温混合後滅菌して注射剤とする。 実施例 ６ 本例は本物質の一例としてのｐ−アミノ安息香
酸エチルの調製法を示したものである。 27.4ｇのｐ−アミノ安息香酸を140ｇのエタノ
ール（これは乾燥塩酸で飽和したもの）に加え１
日煮沸した。得られる反応生成物を水に添加し、
炭酸ソーダで中和し過した。この中和生成物を
50％エタノール水溶液中で溶解するまで加温し、
ついで冷却し、再結晶化して得られる結晶を採取
した。 その収率はｐ−アミノ安息香酸に対して74％で
あつた。 得られるｐ−アミノ安息香酸エチルの赤外線吸
収スペクトルを添付図面の第１図に示す。 本物質の融点は90〜92℃であり、又紫外線吸収
の266ｍμに吸収の極大が認められた。なお、上
記方法においてエタノールに代えてそれぞれメタ
ノールならびにブタノールを用いて上記と同様な
手順でｐ−アミノ安息香酸メチルならびにブチル
が78％ならびに70％の収率で得られた。これら物
質の融点は下記のとおりであつた。 ｐ−アミノ安息香酸メチル 110〜112℃ ｐ−アミノ安息香酸ブチル 56〜57℃ さらに、上記方法においてｐ−アミノ安息香酸
をｏ−ならびにｍ−アミノ安息香酸に代えると同
様にしてｏ−アミノ安息香酸メチル（融点25〜26
℃）ならびにｍ−アミノ安息香酸メチル（融点35
〜36℃）が得られた。 実施例 ７ 本例は本物質の一例としてのｐ−アミノ安息香
酸ナトリウムの調製法を示したものである。 ｐ−アミノ安息香酸を当量のNaOHを含む１
％水溶液に徐々に溶解し、該液を過し、得らら
れる液を減圧下で濃縮したのち、過剰のエーテ
ルで迅速に洗浄して更に減圧下で乾燥した。 収率は95％であつた。得られるｐ−アミノ安息
香酸ナトリウムの水溶液について紫外線吸収を測
定して288ｍμに吸収極大を得た。赤外線吸収ス
ペクトルを添付図面の第２図に示す。

【図面の簡単な説明】

添付図面の第１図はｐ−アミノ安息香酸エチル
の赤外線吸収スペクトルを、第２図はｐ−アミノ
安息香酸ナトリウムの赤外線吸収スペクトルをそ
れぞれ示したものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 を有するアミノ安息香酸、その塩類又はそのエス
   テルを活性成分とすることを特徴とする抗腫瘍
   剤。 ２ その塩類がナトリウム塩である特許請求の範
   囲第１項に記載の抗腫瘍剤。 ３ そのエステルがC₁〜C₄アルキルエステルで
   ある特許請求の範囲第１項に記載の抗腫瘍剤。