JPS6326728B2

JPS6326728B2 -

Info

Publication number: JPS6326728B2
Application number: JP11196879A
Authority: JP
Inventors: Chikao Yoshikumi; Takami Fujii; Masanori Ubusawa
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1979-08-31
Filing date: 1979-08-31
Publication date: 1988-05-31
Also published as: JPS5634626A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、下記一般式(1)で表わされるアミノ安
息香酸又はその誘導体を活性成分として含有する
抗炎症剤に関する。本発明者は、下記一般式で示されるアミノ安息
香酸又はその誘導体（以下本物質と称する）が抗
炎症作用を示し、一方本物質は毒性が低く抗菌活
性も低く、変異原性を示さず、したがつて、長期
間の投与が可能であつて医薬適性を有することを
見出し、本発明をなすに至つた。（式中Ｒは水素原子、低級アルキル基もしくは医
薬上許容される無機塩の金属を示す）したがつ
て、本発明は長期に亘つて投与、特に経口投与が
可能な抗炎症用薬剤を提供することを目的とす
る。以下本発明について詳しく説明する。本発明の活性成分は上掲の一般式(1)で示される
アミノ安息香酸又はその誘導体であつて、ここで
Ｒは水素原子の他にアルキル基、好ましくは低級
アルキル基例えばメチル、エチル、プロピル、ブ
チル基を、もしくは医薬上許容される無機塩の金
属例えば1/3Al、1/2Cu、アルカリ金属、アルカ
リ土類金属（例えばNa、Ｋ、1/2Mg、1/2Ca等）
を示す。これらの基は有機化学で知られる一般的
な方法で導入される。又本発明の活性成分は、ｐ−アミノ安息香酸、
ｏ−アミノ安息香酸、ｍ−アミノ安息香酸又はそ
れぞれの誘導体を包含する。しかし、これらの物質のうち薬効、安全性の点
から上記アミノ安息香酸の無機塩、特にNa塩が
好ましい。次に、本物質の毒物学的特性および薬理学的特
性について順をおつて説明する。毒物学的特性： (1) 急性毒性 ICR−JCL系のマウスを用いて種々の投与経
路における急性毒性を調べた。経口投与では本
物質を蒸溜水に溶解したものを、他の投与では
本物質を生理食塩水に溶解したものをそれぞれ
胃ゾンデ又は注射筒を用いて所定の量に調節し
て与えた。投与後中毒症状の観察を続け、７日間までの
経時的死亡率を求め、LD₅₀値を調べた。生存
例、死亡例とも解剖して所見を得た。LD₅₀値
はリツチフイルド−ウイルコツクソン
（Litchfield−Wilcoxon）図計算法により算出
した。結果を表１に示す。上記結果から、いずれの場合にも高いLD₅₀
を示し、したがつて、本物質は医薬として安全
に適用できることが判る。

【表】 (2) 変異原性変異原性を次の手法により調べた。組換修復
欠損株（Bacillus subtilis M45）と組換修復
保持株（Bacillus subtilis H17）を用い、小型
ピペツトにてＢ−寒天培地（肉エキス10ｇ、
ポリペプトン10ｇ、NaCl5ｇ、寒天15ｇ、蒸溜
水1000mlPH7.0）上に出発点が接触しないよう
にストリークした。本物質を滅菌水に溶解しそ
の0.04mlを直径８mmの円径紙に染ませ、スト
リークの開始点をおおうように置き、37℃で１
晩培養後、生育阻止域の長さを測定した。陰性
対照としてカナマイシン、陽性対照としてマイ
トマイシンを用いた。結果を表２に示す。下記表２から本物質は変
異原性を示さないことが判る。このことは本物質を長期に連用しても発癌性
がないことを示すもので極めて安全であると云
える。

【表】 (3) 抗炎症作用 (イ) カラゲニン浮腫抑制作用 Van Arman et al（1963）の方法に従い、
１群10匹のラツトに本物質を蒸溜水に1000
mg／の濃度に溶解させたものを強制的に経
口投与し、投与１時間後に右後肢足蹠に１％
カラニゲン（Carageenin）の生理食塩懸濁
液を0.1ml注射し、経時的に足容積を測定し
て抑制率を求めた。 (ロ) 肉芽腫抑制作用 Winter et al（1963）の方法に従い、１群
６匹のラツトの背部皮下に正中線を左右対称
とし30±１mgのコツトンペレツト（Cotton
wool pellet）を２個値込み、本物質を７日
間連続経口投与し、８日目に肉芽を摘出し、
乾燥重量を測定して抑制率を求めた。 (ハ) 抗浸出作用 Baris et al（1965）らの方法に従い、１群
６匹のラツトの背部皮下に空気を注入しポー
チを作成し、ポーチ中に１％Croton oil（ゴ
マ油中）0.5mlを注入、本物質を５日間連続
経口投与し、６日目にポーチ内の浸出液量を
測定して抑制率を求めた。結果は表３に示す。試験に供したすべての
化合物に抑制作用が認められたが特にｐ−ア
ミノ安息香酸ナトリウムに安定した効果がみ
とめられた。いずれの化合物もカラゲニン浮
腫の如き急性の炎症に対して安定した抑制効
果を示した。この結果より本物質は抗炎症剤
として有用であることがわかる。

【表】次に、本物質を上記抗炎症作用を有する治療剤
として適用するための製剤化について説明する。本物質は抗炎症剤として使用する場合種々の形
態で適用できる。また、本物質は単独又は製薬上
許容しうる希釈剤および他の薬剤との混合物形態
でも使用できる。本物質は経口的又は非経口的に
も適用できるので、それらの投与に適した任意の
形態をとり得る。さらに、本物質は投薬単位形で
提供することができ、有効薬量が含有されていれ
ば散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、座薬、
懸濁剤、液剤、乳剤、アンプル、注射液などの
種々の形態をとり得る。したがつて、本発明の薬剤は従来公知のいかな
る製剤化手段の適用によつても調製可能であると
理解すべきである。なお、本発明の薬剤における
本物質（有効成分）の含量は0.01〜100％好まし
くは0.1〜70％（重量）の広範囲に調整できる。本発明の薬剤は前述したようにヒトおよび動物
に対して経口的もしくは非経口的に投与される
が、特に経口投与が好ましい。この場合、経口投
与は舌下投与も包含するものであり、非経口投与
は、皮下、筋肉、静脈などの注射ならびに点滴を
包含する。本発明の薬剤の投与量は対象が動物かヒトによ
り、又年令、個人差、病状などに影響されるの
で、場合によつては下記範囲外量を投与する場合
も生ずるが、一般にヒトを対象する場合、本物質
の経口的投与量は体重１Kg、１日当り0.1〜500
mg、好ましくは１〜250mgであり、非経口的投与
量は体重１Kg、１日当り0.01〜30mg、好ましくは
0.1〜10mgを１回〜４回に分けて投与する。以下に実施例として本発明の薬剤の製剤化の具
体例を示す。実施例中の部は特記しない限り重量
を示す。実施例１ｐ−アミノ安息香酸ナトリウム 10部重質酸化マグネシウム 15〃乳糖 75〃を均一に混合して粉末、又は細粒状として散剤と
する。又この散剤をカプセル容器に入れてカプセ
ルとする。実施例２ｏ−アミノ安息香酸 45部デンプン 15〃乳糖 16〃結晶セルロース 21〃ポリビニルアルコール３〃水 30〃を均一に混合して〓和後、破砕造粒し、乾燥し、
篩別して顆粒剤とする。実施例３実施例２で得られた顆粒剤96部にステアリン酸
カルシウム４部を加え圧縮成形して直径10mmの錠
剤とする。実施例４パラアミノ安息香酸 94部ポリビニルアルコール６〃水 30〃を用いて実施例２と同様にして顆粒剤とする。得
られた顆粒の90部に結晶セルロース10部を加えて
圧縮成形して直径８mmの錠剤とし、これにシロツ
プゼラチン沈降性炭酸カルシウムを加え糖衣錠と
する。実施例５ｐ−アミノ安息香酸ナトリウム 0.6部非イオン界面活性剤 2.4〃生理食塩水 97〃を加え加温混合後滅菌して注射剤とする。実施例６本例は本物質の一例としてｐ−アミノ安息香酸
エチルの調製法を示したものである。 27.4ｇのｐ−アミノ安息香酸を140ｇのエタノ
ール（これは乾燥塩酸で飽和したもの）に加え１
日煮沸した。得られる反応生成物を水に添加し、
炭酸ソーダで中和し過した。この中和生成物を
50％エタノール水溶液中で溶解するまで加温し、
ついで冷却し、再結晶化して得られる結晶を採取
した。その収率はｐ−アミノ安息香酸に対して74％で
あつた。得られるｐ−アミノ安息香酸エチルの赤外線吸
収スペクトルを添付図面の第１図に示す。本物質の融点は90〜92℃であり、又紫外線吸収
の266ｍμに吸収の極大が得られた。なお、上記方法においてエタノールに代えてそ
れぞれメタノールならびにブタノールを用いて上
記と同様な手順でｐ−アミノ安息香酸メチルなら
びにブチルが78％ならびに70％の収率で得られ
た。これら物質の融点は下記のとおりであつた。ｐ−アミノ安息香酸メチル 110〜120℃ ｐ−アミノ安息香酸ブチル 56〜57℃ さらに、上記方法においてｐ−アミノ安息香酸
をｏ−ならびにｍ−アミノ安息香酸に代えると同
様にしてｏ−アミノ安息香酸メチル（融点25〜26
℃）ならびにｍ−アミノ安息香酸メチル（融点35
〜36℃が得られた。実施例７本例は本物質の一例としてｐ−アミノ安息香酸
ナトリウムの調製法を示したものである。ｐ−アミノ安息香酸を当量のNaOHを含む１
％水溶液に徐々に溶解し、該液を過し、得られ
る液を減圧下で濃縮したのち、過剰のエーテル
で迅速に洗浄して更に減圧下で乾燥した。収率は
95％であつた。得られるｐ−アミノ安息香酸ナトリウムの水溶
液について紫外線吸収を測定して288ｍμに吸収
極大を得た。赤外線吸収スペクトルを添付図面第
２図に示す。

【図面の簡単な説明】

添付図面の第１図はｐ−アミノ安息香酸エチル
の赤外線吸収スペクトルを、第２図はｐ−アミノ
安息香酸ナトリウムの赤外線吸収スペクトルをそ
れぞれを示したものである。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式を有するアミノ安息香酸、その塩類又はそのエス
テルを活性成分とすることを特徴とする抗炎症
剤。２その塩類がナトリウム塩である特許請求の範
囲第１項に記載の抗炎症剤。３そのエステルがC₁〜C₄アルキルエステルで
ある特許請求の範囲第１項に記載の抗炎症剤。