JPS646168B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、下記一般式を有するアミノ安息香酸
又はその塩類を活性成分とする中枢神経系解熱鎮
痛剤に関する。 本発明者は、下記一般式で示されるアミノ安息
香酸又はその塩類（以下本物質と称する）が中枢
神経系解熱鎮痛作用を示し、一方本物質は毒性が
低く、抗菌活性も低く、変異原性を示さず、した
がつて、長期間の投与が可能であつて医薬適性を
有することを見出し、本発明をなすに至つた。 （その塩類も含む） したがつて、本発明は、長期に亘つて投与、特
に経口投与が可能な、中枢神経系解熱鎮痛作用を
有する薬剤を提供することを目的とする。 以下本発明について詳しく説明する。 本発明の活性成分は上記一般式を有するアミノ
安息香酸又は医薬上許容される金属の無機塩、例
えばAl，Cu、アルカリ金属、アルカリ土類金属
（例えばNa，Ｋ，Mg，Ca等）の塩である。これ
らの塩類は当業者に知られる一般的な方法で製造
される。 本発明の活性成分はｐ―アミノ安息香酸、ｏ―
アミノ安息香酸、ｍ―アミノ安息香酸又はそれぞ
れの塩類を包含する。 しかし、これらの物質のうち薬効、安全性の点
から上記各アミノ安息香酸の特にNa塩が好まし
い。 次に、本物質の毒物学的特性および薬理学的特
性について順をおつて説明する。 (1) 急性毒性 ICR―JCL系のマウスを用いて種々の投与経路
における急性毒性を調べた。経口投与では本物質
を蒸溜水に溶解したものを、他の投与では本物質
を生理食塩水に溶解したものをそれぞれ胃ゾンデ
又は注射筒を用いて所定の量に調節して与えた。 投与後中毒症状の観察を続け、７日間までの経
時的死亡率を求め、LD₅₀値を調べた。生存例、
死亡例とも解剖して所見を得た。LD₅₀値はリツ
チフイルドーウイルコツクソン（Litchfield
Wilcoxon）図計算法により算出した。結果を表
１に示す。 上記結果から、いずれの場合にも高いLD₅₀を
示し、したがつて、本物質は医薬として安全に適
用できることが判る。

【表】 (2) 変異原性 変異原性を次の手法により調べた。組換修復欠
損株（Bacillus subtilis M45）と組換修復保持
株（Bacillus subtilis H17）を用い、小型ピペツ
トにてＢ―寒天培地（肉エキス10ｇ、ポリペプ
トン10ｇ、NaCl5ｇ、寒天15ｇ、蒸溜水1000ml、
PH7.0）上に出発点が接触しないようにストリー
クした。本物質を滅菌水に溶解しその0.04mlを直
径８cmの円型紙を染ませ、ストリークの開始点
をおおうように置き、37℃で１晩培養後、生育阻
止域の長さを測定した。陰性対照としてカナマイ
シン、陽性対照としてマイトマイシンを用いた。 結果を表２に示す。下記表２から本物質は変異
原性を示さないことが判る。 このことは本物質を長期に連用しても発癌性が
ないことを示すもので極めて安全であると言え
る。

【表】

【表】 (3) 中枢神経抑制作用 (イ) 鎮痛作用 機械的刺激法（圧刺激法） 高木、亀山らの圧刺激装置（夏目製作所製）を
用いた。 被験動物はICR―JCL系マウス（♀）を用い、
マウスの尾根部に圧を加え、疼痛閾値が50〜80mm
Hgを示すものを選び１群10匹とした。 試料経口投与後、経時的に測定を行い、被験動
物が仮性逃避反応を示した時点までの圧と所要時
間（秒）により鎮痛効果を判定した。 化学的刺激法 ICR―JCL系マウス、５〜６週令（♀）を１群
10匹とし、Koster et al（1959）の方法に準拠し
て試料を経口投与後30分後に0.6％酢酸溶液を0.1
ml／10ｇマウス体重当り腹腔内注射し、さらに10
分後より10分間マウスにおきるWrithing数を計
数し、次式により対照群に対する抑制率（％）を
求めた。 （１―Ｔ／Ｃ）×100＝I.R.（％） Ｔ：投与群の平均Writhing数 Ｃ：対照群の平均Writhing数 結果を表３に示す。

【表】 (ロ) 解熱作用 Winter et al（1961）の方法に準じ、１群６匹
のラツトに20％ビール酵母の懸濁液を皮下投与
し、19時間絶食後、各試料を経口投与し直腸温を
測定し、試料の作用最大時における対照発熱ラツ
トの体温に対する発熱抑制率を次式より求めた。 C₁―Ｔ／C₁―C₂×100＝I.R.（％） Ｔ：投与群の平均体温 C₁：対発熱ラツトの平均体温 C₂：対照無処置ラツトの平均体温 結果を表４に示す。

【表】 上記試験結果から理解し得るごとく、本物質は
中枢神経系解熱鎮痛剤として有用に適用し得る。 次に、本物質を上記治療剤として適用するため
の製剤化について説明する。 本物質は中枢神経系解熱鎮痛剤として使用する
場合種々の形態で適用できる。また、本物質は、
単独又は製薬上許容しうる希釈剤および他の薬剤
との混合物形態でも使用できる。本物質は経口的
又は非経口的にも適用できるので、それらの投与
に適した任意の形態をとり得る。さらに、本物質
は投薬単位形で提供することができ、有効薬量が
含有されていれば散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カ
プセル、坐薬、懸濁剤、液剤、乳剤、アンプル、
注射液などの種々の形態をとり得る。 したがつて、本発明の薬剤は従来公知のいかな
る製剤化手段の適用によつても調製可能であると
理解すべきである。なお、本発明の薬剤における
本物質（有効成分）の含量は0.01〜100％、好ま
しくは0.1〜70％（重量）の広範囲に調整できる。 本発明の薬剤は前述したようにヒトおよび動物
に対して経口的もしくは非経口的に投与される
が、特に経口投与が好ましい。この場合、経口投
与は舌下投与も包含するものであり、非経口投与
は、皮下、筋肉、静脈などの注射ならびに点滴を
包含する。 本発明の薬剤の投与量は対象が動物かヒトによ
り、又年齢、個人差、病状などに影響されるの
で、場合によつては下記範囲外量を投与する場合
も生ずるが、一般にヒトを対象とする場合、本物
質の経口的投与量は体重１Kg、１日当り0.1〜500
mg、好ましくは１〜250mgであり、非経口的投与
量は体重１Kg、１日当り0.01〜30mg、好ましくは
0.1〜10mgを１回〜４回に分けて投与する。 以下に実施例として本発明の薬剤の製剤化の具
体例を示す。実施例中の部は特記しない限り重量
を示す。 実施例 １ ｐ―アミノ安息香酸ナトリウム 10部 重質酸化マグネシウム 15部 乳 糖 75部 を均一に混合して粉末、又は細粒状として散剤と
する。又この散剤をカプセル容器に入れてカプセ
ルとする。 実施例 ２ ｏ―アミノ安息香酸 45部 デンプン 15部 乳 糖 16部 結晶セルロース 21部 ポリビニルアルコール ３部 水 30部 を均一に混合して捏和後、粉砕造粒し、乾燥し、
篩別して顆粒剤とする。 実施例 ３ 実施例２で得られた顆粒剤96部にステアリン酸
カルシウム４部を加え圧縮成形して直径10mmの錠
剤とする。 実施例 ４ パラアミノ安息香酸 94部 ポリビニルアルコール ６部 水 30部 を用いて実施例２と同様にして顆粒剤とする。得
られた顆粒の90部に結晶セルロース10部を加えて
圧縮成形して直径８mmの錠剤とし、これにシロツ
プ、ゼラチン、沈降性炭酸カルシウムを加え糖衣
錠とする。 実施例 ５ ｐ―アミノ安息香酸ナトリウム 0.6部 非イオン界面活性剤 2.4部 生理食塩水 97部 を加え加混合後滅菌して注射剤とする。 実施例 ６ 本例はｐ―アミノ安息香酸ナトリウムの調製法
を示したものである。 ｐ―アミノ安息香酸を当量のNaOHを含む１
％水溶液に徐々に溶解し、該液を過し、得られ
る液を減圧下で濃縮したのち、過剰のエーテル
で迅速に洗浄して更に減圧下で乾燥した。収率は
95％であつた。得られるｐ―アミノ安息香酸ナト
リウムの水溶液について紫外線吸収を測定して
288ｍμに吸収極大を得た。赤外線吸収スペクト
ルを添附図面の第１図に示す。

【図面の簡単な説明】

添附図面の第１図はｐ―アミノ安息香酸ナトリ
ウムの赤外線吸収スペクトルを示したものであ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 を有するアミノ安息香酸又はその塩類を活性成分
   とすることを特徴とする中枢神経系解熱鎮痛剤。 ２ その塩類がナトリウム塩である特許請求の範
   囲第１項に記載の中枢神経系解熱鎮痛剤。