JPS6326729B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は下記一般式(1)で表わされるアミノ安息
香酸又はその誘導体を活性成分とする抗動脈硬化
症剤に関する。 本発明者は下記一般式を有するアミノ安息香酸
又はその誘導体（以下本物質と称す）が抗動脈硬
化症作用を示し、一方本物質は毒性が低く、抗菌
活性も低く、変異原性を示さず、したがつて、長
期間の投与が可能であつて医薬適性を有すること
を見出し、本発明をなすに至つた。 （式中Ｒは水素原子、低級アルキル基もしくは医
薬上許容される無機塩の金属を示す） したがつて、本発明は長期に亘つて投与、特に
経口投与が可能な抗動脈硬化症剤を提供すること
を目的とする。 以下本発明について詳しく説明する。 本発明の活性成分は、上掲の一般式(1)を有する
アミノ安息香酸又はその誘導体である。ここでＲ
は水素原子の他にアルキル基、好ましくは低級ア
ルキル基例えばメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル基を、もしくは医薬上許容される無機塩の金属
例えば1/3Al、1/2Cu、アルカリ金属、アルカリ
土類金属（例えばNa、Ｋ、1/2Mg、1/2Ca等）
を示す。これらの基は有機化学で知られる一般的
な方法で導入される。 又、本発明の活性成分はｐ−アミノ安息香酸、
ｏ−アミノ安息香酸、ｍ−アミノ安息香酸又はそ
れぞれのエステル誘導体を包含する。 しかし、これらの物質のうち薬効、安全性の点
からアミノ安息香酸の無機塩、特にNa塩が好ま
しい。 次に、本物質の毒物学的特性および薬理学的特
性について順をおつて説明する。 (1) 急性毒性 ICR−JCL系のマウスを用いて種々の投与経
路における急性毒性を調べた。経口投与では本
物質を蒸留水に溶解したものを、他の投与では
本物質を生理食塩水に溶解したものをそれぞれ
胃ゾンデ又は注射筒を用いて所定の量に調節し
て与えた。 投与後中毒症状の観察を続け、７日間までの
経時的死亡率を求め、LD₅₀値を調べた。生存
例、死亡例とも解剖して所見を得た。LD₅₀値
はリツチフイルド−ウイルコツクソン
（Litchfield−Wilcoxon）図計算法により算出
した。結果を表１に示す。 上記結果から、いずれの場合にも高いLD₅₀
を示し、したがつて、本物質は医薬として安全
に適用できることが判る。

【表】 (2) 変異原性 変異原性を次の手法により調べた。組換修復
欠損株（Bacillus subtilis M45）と組換修復
保持株（Bacillus subtilis H17）を用い、小型
ピペツトにてＢ−寒天培地（肉エキス10ｇ、
ポリペプトン10ｇ、NaCl5ｇ、寒天15ｇ、蒸溜
水1000mlPH7.0）上に出発点が接触しないよう
にストリークした。本物質を滅菌水に溶解しそ
の0.04mlを直径８mmの円型紙に染ませ、スト
リークの開始点をおおうように置き、37℃で１
晩培養後、生育阻止域の長さを測定した。陰性
対照としてカナマイシン、陽性対照としてマイ
トマイシンを用いた。 結果を表２に示す。下記表２から本物質は変
異原性を示さないことが判る。 このことは本物質を長期に連用しても発癌性
がないことを示すもので極めて安全であると云
える。

【表】 (3) 血中脂質降下作用 日本白色種雄性ウサギにコレステロール１％
含有固型飼料（CR−１）を経口自由摂取させ、
約３ケ月後血清脂質成分の上昇を確認してこれ
を実験的動脈硬化モデル動物として使用した。
これらの動脈硬化モデル動物に、本物質を蒸溜
水に溶解又は分散し、300mg／Kgを経口投与し
た。投与後経時的に耳静脈より採血して血清脂
質分析を実施し、血液中の総コレステロールの
変化を酵素法により又β−リポタンパクは比濁
法により測定した。結果を表３に示す。 上述した本物質の毒物学的特性および薬学的
特性からみて、本物質は抗動脈硬化症剤として
実用に供せられることが理解される。

【表】 次に、本物質を上記動脈硬化症の治療剤として
適用するための製剤化について説明する。 本物質は抗動脈硬化症剤として使用する場合
種々の形態で適用できる。また、本物質は単独又
は製薬上許容しうる希釈剤および他の薬剤との混
合物形態でも使用できる。本物質は経口的又は非
経口的にも適用できるので、それらの投与に適し
た任意の形態をとり得る。さらに、本物質は投薬
単位形で提供することができ、有効薬量が含有さ
れていれば散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセ
ル、座薬、懸濁剤、液剤、乳剤、アンプル、注射
液などの種々の形態をとり得る。 したがつて、本発明の薬剤は従来公知のいかな
る製剤化手段の適用によつても調製可能であると
理解すべきである。なお、本発明の薬剤における
本物質（有効成分）の含量は0.01〜100％好まし
くは0.1〜70％（重量）の広範囲に調整できる。 本発明の薬剤は前述したようにヒトおよび動物
に対して経口的もしくは非経口的に投与される
が、特に経口投与が好ましい。この場合、経口投
与は舌下投与も包含するものであり、非経口投与
は、皮下、筋肉、静脈などの注射ならびに点滴を
包含する。 本発明の薬剤の投与量は対象が動物かヒトによ
り、又年令、個人差、病状などに影響されるの
で、場合によつては下記範囲外量を投与する場合
も生ずるが、一般にヒトを対象とする場合、本物
質の経口的投与量は体重１Kg、１日当り0.1〜500
mg、好ましくは１〜250mgであり、非経口的投与
量は体重１Kg、１日当り0.01〜30mg、好ましくは
0.1〜10mgを１回〜４回に分けて投与する。 以下に実施例として本発明の薬剤の製剤化の具
体例を示す。実施例中の部は特記しない限り重量
を示す。 実施例 １ ｐ−アミノ安息香酸ナトリウム 10部 重質酸化マグネシウム 15〃 乳 糖 75〃 を均一に混合して粉末、又は細粒状として散剤と
する。又この散剤をカプセル容器に入れてカプセ
ルとする。 実施例 ２ ｏ−アミノ安息香酸 45部 デンプン 15〃 乳 糖 16〃 結晶セルロース 21〃 ポリビニルアルコール ３〃 水 30〃 を均一に混合して捏和後、破砕造粒し、乾燥し、
篩別して顆粒剤とする。 実施例 ３ 実施例２で得られた顆粒剤96部にステアリン酸
カルシウム４部を加え圧縮成形して直径10mmの錠
剤とする。 実施例 ４ パラアミノ安息香酸 94部 ポリビニルアルコール ６〃 水 30〃 を用いて実施例２と同様にして顆粒剤とする。得
られた顆粒の90部に結晶セルロール10部を加えて
圧縮成形して直径８mmの錠剤とし、これにシロツ
プゼラチン沈降性炭酸カルシウムを加えて糖衣錠
とする。 実施例 ５ ｐ−アミノ安息香酸ナトリウム 0.6部 非イオン界面活性剤 2.4〃 生理食塩水 97〃 を加えて加温混合後滅菌して注射剤とする。 実施例 ６ 本例は本物質の一例としてｐ−アミノ安息香酸
エチルの調製法を示したものである。 27.4ｇのｐ−アミノ安息香酸を140ｇのエタノ
ール（これは乾燥塩酸で飽和したもの）に加え１
日煮沸した。得られる反応生成物を水に添加し、
炭酸ソーダで中和し過した。この中和生成物を
50％エタノール水溶液中で溶解するまで加温し、
ついで冷却し、再結晶化して得られる結晶を採取
した。 その収率はｐ−アミノ安息香酸に対して74％で
あつた。 得られるｐ−アミノ安息香酸エチルの赤外線吸
収スペクトルを添付図面の第１図に示す。 本物質の融点は90〜92℃であり、又紫外線吸収
の266ｍμに吸収の極大が認められた。 なお、上記方法においてエタノールに代えてそ
れぞれメタノールならびにブタノールを用いて上
記と同様な手順でｐ−アミノ安息香酸メチルなら
びにブチルが78％ならびに70％の収率で得られ
た。これら物質の融点は下記のとおりであつた。 ｐ−アミノ安息香酸メチル 110〜112℃ ｐ−アミノ安息香酸ブチル 56〜57℃ さらに、上記方法においてｐ−アミノ安息香酸
をｏ−ならびにｍ−アミノ安息香酸に代えると同
様にしてｏ−アミノ安息香酸メチル（融点25〜26
℃）ならびにｍ−アミノ安息香酸メチル（融点
3536℃）が得られた。 実施例 ７ 本例は本物質の一例としてｐ−アミノ安息香酸
ナトリウムの調製法を示したものである。 ｐ−アミノ安息香酸を当量のNaOHを含む１
％水溶液に徐々に溶解し、該液を過し、得られ
る液を減圧下で濃縮したのち、過剰のエーテル
で迅速に洗浄して更に減圧下で乾燥した。 収率は95％であつた。 得られるＰ−アミノ安息香酸ナトリウムの水溶
液について紫外線吸収を測定して288ｍμに吸収
極大を得た。赤外線吸収スペルトルを添付図面の
第２図に示す。

【図面の簡単な説明】

添附図面の第１図はｐ−アミノ安息香酸エチル
の赤外線吸収スペクトルを、第２図はｐ−アミノ
安息香酸ナトリウムの赤外線吸収スペクトルをそ
れぞれ示したものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 を有するアミノ安息香酸、その塩類又はそのエス
   テルを活性成分とすることを特徴とする抗動脈硬
   化症剤。 ２ その塩類がナトリウム塩である特許請求の範
   囲第１項に記載の抗動脈硬化症剤。 ３ そのエステルがC₁〜C₄アルキルエステルで
   ある特許請求の範囲第１項に記載の抗動脈硬化症
   剤。