JPS63290892A - 新規ボルナン誘導体及びその製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、生薬縮妙の水溶性成分で優れた鎮静作用を有
する新規ボルナン誘導体に関する。

［従来の技術］ 生薬縮砂はショウガ科（Ｚｉｎｇｉｂｅｒａｃｅａｅ）
のアモムンキサンチオイデス（ＡａｏｍｕＩｌｘａｎｔ
ｈｉｏｉｄｅｓＷａｌｌｉｃｈ）の種子を乾燥したもの
で、古くから芳香性健胃薬として漢方薬などに配合され
ている。そして、縮妙の化学的研究も古くから行われ、
主として芳香性成分（精油成分）についての研究が多く
、その精油成分としてボルネオール（ｂｏｒｎｅｏｌ）
、酢酸ボルニル（ｂｏｒｎｙｔａｃｅｔａｔｅ）、リナ
ロール　　　（ｌｉｎａｌｏｏｌ）、ｄ−ショウノウ（
ｄ　−ｃＢｍｐｈｏｒ）、ネロリドール（ｎｅｒｏｌｉ
ｄｏｌ）等が報告されている［保育社“原色和漢薬図鑑
”、２４６頁（昭和５５年版）；江蘇新医学院編、上海
科学技術出版社“中薬大事典”、１６２３頁（１９７８
年版）コ。

［発明が解決しようとする問題点］ 一般に漢方薬は湯剤として用いられることが多いが、縮
砂を配合した漢方薬も多くは湯剤として用いられる。湯
剤は漢方薬を熱湯で煎じ、煮詰めて作られるが、その際
揮散し易い精油成分等は揮散する。従って、縮砂を配合
した漢方薬を湯剤とする場合には、縮妙の精油成分が揮
散して減少する等の問題がある。一方、揮散し難い縮砂
の水溶性成分については十分に研究されておらず、検討
課題として残されていた。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者等は、縮妙の水溶性成分につき種々検討した結
果、縮妙の水抽出液を濃縮後ろ過し、ろ液を活性炭また
は非イオン性吸着樹脂に通し、含水低級アルコールで溶
出し、得られる溶出液より分離精製すると、縮砂の一水
溶性成分が単離されること、その構造を明らかにすると
新規なボルナン配糖体であること、さらにこの新規ボル
ナン配糖体及びその誘導体が優れた鎮静作用（睡眠延長
作用等）を有していることを見出し、これらに基づいて
本発明を完成した。

即ち、本発明は、 （１）式 ［式中、Ｒは水素原子、アシル基またはアルキル基を示
すコで表わされるボルナン誘導体、（２）ボルナン誘導
体（１）を含有する鎮静剤に関するものである。

上記式（１）中Ｒは水素原子、アシル基またはアルキル
基を示す。Ｒで示されるアシル基としては、たとえばア
セチル、プロピオニル、ブチリル等の炭素数２ないし６
の脂肪族カルボン酸より導かれるアシル基のほか、α−
ハイドロキシベンゾイル、β−ブロモイソバレリル基等
が用いられる。Ｒで示されるアシル基の好ましい例とし
ては、たとえばアセチル、プロピオニル等の炭素数２な
いし４の脂肪族カルボン酸より導かれるアシル基等が用
いられる。Ｒで示されるアルキル基としては、たとえば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の
炭素数１ないし６の直鎖状又は分枝状のアルキル基等が
用いられる。Ｒで示されるアルキル基の好ましい例とし
ては、たとえばメチル、エチル、プロピル等の炭素数１
ないし４の直鎖状　−アルキル基等が用いられる。Ｒの
繁用例としては、たとえば水素原子、アセチル、メチル
等が用いられる。

ボルナン誘導体（１）の代表的な具体例としては、たと
えば （ｉ）　　（ＩＲ，２Ｓ、４Ｒ，５Ｒ）−１，７，７−
ドリメチルビシクロ［２，２，ｌ］ヘプタン−２，５−
ジオール　２−β−Ｄ−グルコピラノシド（ｉｉ）　　
５−メトキシ−１，７，７−）リメチルビシクロ［２，
２，１コヘブタン−２−オール　β−Ｄ−グルコピラノ
シド （ｉｉｉ）　　５−エトキシ−１，７，７−ドリメチル
ビシクロ［２，２，１］へブタン−２−オール　β−Ｄ
−グルコピラノシド （ｉｖ）　　５−イソプロポキシ−１，７，７−ドリメ
チルビシクロ［２，２，１］へブタン−２−オール　β
−Ｄ−グルコピラノシド （ｖ）　５−アセトキシ−１，７，７−ドリメチルビシ
クロ［２，２，１コヘブタン−２−オール　β−Ｄ−グ
ルコピラノシド （ｖｉ）　　１，７．７−ドリメチルー５−プロピオニ
ルオキシビシクロ［２，２，１］へブタン−２−オール
β−Ｄ−グルコピラノシド 等がある。

本発明のボルナン誘導体（１）は、次のごとくして製造
することができる。

まず、縮妙の水抽出液を得る。縮砂はそのままで用いる
こともできるが、粉砕して粉末（通常粒度が４〜５０メ
ツシユ（４７５０μｍ〜３００μｍ）好ましくは１０〜
３０メツシユ（１７００μｍ〜５００μｓ＋））にした
ものを用いるのがよい。抽出は水で行う。抽出をより効
率的に行なうために、たとえば塩酸、硫酸、リン酸等の
無機酸、酢酸、スルホン酸等の有機酸等の酸、たとえば
メタノール、エタノール、プロパツール等の低級アルコ
ール、たとえばアセトニトリル等のニトリル等を抽出系
に適宜添加することができる。たとえば縮砂の粉末に水
を加えた後りＨが約１〜５好ましくは約２〜３になる様
に酸を加える。あるいは縮砂の粉末に５〜５０％（Ｗ／
Ｗ）好ましくはｌＯ〜４０−％（Ｗ／Ｗ）の低級アルコ
ールあるいはニトリルの水溶液を加える等により水抽出
を行うことができる。水の使用量は、縮砂１ｋｇに対し
て４〜ＩＯｇ好ましくは６〜８ｇである。抽出方法は、
目的の縮妙の水抽出液が得られる限り如何なる方法であ
ってもよく、通常生薬の有効成分を抽出するための公知
方法を用いることができる。たとえば浸種、攪拌等で抽
出することができる。抽出は加熱下（５０〜１５０℃好
ましくは７０〜９０℃）に行なうのがよい。抽出時間は
通常３０分間ないし３０時間好ましくは１ないし５時間
である。かくして、縮妙の水性成分を水抽出した液は、
そのままであるいは材料の縮砂粉砕品をろ過あるいは遠
心分離等で除去した後に、縮妙の水抽出液として次の工
程の原料として用いられる。

！　　　　　　　１ 得られる縮妙の水抽出液は約５ないし几好ましくは　１
　ないし１容量まで濃縮する。

濃縮は減圧下に行ってもよい。濃縮は通常６０℃以下好
ましくは約４０℃ないし５０℃で行なわれる。低級アル
コールの水溶液で抽出を行なった場合には、この濃縮に
よって低級アルコール分を除去する。濃縮後析出物をろ
別し、ろ液を活性炭または非イオン性吸着樹脂に通過さ
せる。非イオン性吸着樹脂としては、たとえばスチレン
・ジビニルベンゼン共重合体からなるハイポーラスなも
の等が好ましく、具体的にはアンバーライトＸＡＤ−ｎ
（米国ロームアンドハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−
２０（三菱化成社製）などが有効である。

活性炭としては特精白鷺クロマト用活性炭（代用薬品製
）などが使用される。実際にはたとえば非イオン性吸着
樹脂あるいは活性炭を充填したカラムに上記で得られた
ろ液を通液して行うのか便利である。この操作により目
的物が活性炭または非イオン性吸着樹脂に吸着される。

次いで活性炭または非イオン性吸着樹脂に吸着された目
的物を含水低級アルコールで溶出する。

溶出溶媒として用いられる含水低級アルコールとしては
たとえば４０′〜７０％（Ｗ／Ｗ）好ましくは５０〜６
０％（Ｗ／Ｗ）メタノール水溶液あるいは３０〜６０％
（Ｗ／Ｗ）好ましくは４０〜５０％（Ｗ／Ｗ）エタノー
ル水溶液等が好ましい。なお溶出に先立って予めカラム
を水あるいは１０〜２０％（Ｗ／Ｗ）程度の含水低級ア
ルコール（たとえばメタノール、エタノール等）で洗浄
するのが好ましい。

上記で得られた含水低級アルコール溶出液は粗目約物画
分であるので、逆相系担体または順相系担体を用いる液
体クロマトグラフ法を単独あるいは組合せ使用すること
により目的物の分離精製が可能となる。たとえば上記し
た含水低級アルコール溶出液を必要ならば予め濃縮しあ
るいは濃縮乾固後に上記のごとき含水低級アルコールに
溶解した後、逆相系担体例えばりクロプレツブＲＰ−１
８（メルク社製）等を充填したカラムに負荷し、上記の
ごとき含水低級アルコールまたは低級アルコール（たと
えばメタノール、エタノール等）で、好ましくは４０％
（Ｗ／Ｗ）程度の含水低級アルコール［たとえば４０％
（Ｗ／Ｗ）メタノール又はエタノール水溶液等コで溶出
し、この溶出液を濃縮する。この様にして得られる濃縮
液をそのままあるいは濃縮乾固後に上記のごとき含水低
級アルコールに溶解したものを逆相系担体を用いて繰り
返し同条件でカラムクロマトグラフィーを行ない得られ
る溶出液を濃縮するか、濃縮液を乾固後にメタノールの
少量（０゜５〜６ａｅ）に溶解させた後順相系担体例え
ばシリカゲル［メルク社製　シリカゲル６０（２３０〜
４００メツシュ月などを充填したカラムに負荷した後、
たとえばクロロホルム−酢酸エチル−メタノール、クロ
ロホルム−酢酸エチル−エタノール、クロロホルム−酢
酸エヂルーアセトンなどの混液で溶出し、得られる溶出
液を薄層クロマトグラフ法で調べ、単一スポットを示す
部分を集め、減圧下に溶媒を留去するなどすると、次の
構造式を存する目的物の（ＩＲ，２Ｓ。

４　Ｒ，５Ｒ）−１，７，７−）リメチルビシクロ［２
゜２．１コヘブタン−２，５−ジオール　２−β−り一
グルコピラノシド（以後「アモムモサイド」と略称する
）を単離することができる。

また、本発明のボルナン誘導体（１）は、アモムモサイ
ドの結合糖の水酸基を保護した後、５位の水酸基をアシ
ル化またはアルキル化し、その後糖部の保護基を除くこ
とにより　Ｒ＝ニアシルまたはアルキル基の目的物（Ｉ
）を製造することができる。

アモムモサイドのアシル化反応で用いられるアシル化剤
としては、たとえば導入するアシル基に相当する酸ある
いはその反応性誘導体たとえば酸ハロゲン化物、酸無水
物などが用いられる。アシル化剤の具体例としては、た
とえば塩化アセチル、塩化ベンゾイル、ｐ−トルエンス
ルホニルクロライド又は無水酢酸などが繁用される。好
ましいアシル化剤としてはたとえば無水酢酸等の酸無水
物等が用いられる。本アシル化反応では、アシル化反応
先立ちアモムモサイドの結合糖の水酸基を保護するのが
よい。この様な水酸基の保護基としては、アモムモサイ
ドの５位水酸基を保護することなく結合糖の水酸基のみ
を保護し得る基が用いられ、たとえばメチリデン、エチ
リデン、ベンジリデン、ｐ−アニシリデン等のアセター
ル型保護基、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、
シクロへキシリデン、シクロオクチリデン等のケタール
型保護基などが用いられる。水酸基の保護反応は常法（
たとえば“プロテクティブ　グループズ　イン　オルガ
ニック　ケミストリー“（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏ
ｕｐｓ　　ｉｎ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ）、　　１２　ｆ　−１４３頁（１９７３年）等に
記載の方法等）に従って行なうことができる。例えば塩
基の存在下にジブロモメタンあるいはジクロロメタン等
を反応させるか、酸の存在下にアセトアルデヒド、ベン
ズアルデヒド、メチルアセタールあるいは２．２−ジメ
トオキシプロパン等を好ましくは１．１−ジメトキシシ
クロヘキサンを反応させると良い。

保護反応の溶媒としては、たとえばテトラヒドロフラン
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキサイド、
アセトン、無水及ンゼン、酢酸エチル、ジオキサン等、
好ましくはジメチルホルムアミド等が用いられる。保護
反応時の温度は通常θ°から１００℃で好ましくは１０
℃から６０℃である。保護反応の促進剤として酸を用い
る場合はたとえばｐ−トルエンスルフォン酸、塩酸、リ
ン酸、硫酸、塩化亜鉛、ギ酸、酢酸、蓚酸等好ましくは
ｐ−トルエンスルフォン酸の微量を加えると良い。また
塩基を促進剤として用いる場合はたとえば水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム、苛性アルカリ等が塩基として用
いられる。この保護基導入反応で得られる結合糖の水酸
基が保護されたアモムモサイドは、反応混合液のままあ
るいは公知の手段で単離後にアシル化反応に供されても
よい。本アシル化反応はアモムモサイド１モルに対しア
シル化剤を１〜３モル反応させることによって行なう。

反応は、溶媒中で行なうのがよく、この様な溶媒として
はたとえばジメチルエーテル、ジエチルエーテル、メチ
ルエチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン
、ニトロベンゼン等の炭化水素類、ジメチルホルムアミ
ド等のアミド類、ジメチルスルフォキサイド等のスルフ
ォキサイド類等が用いられる。アシル化反応を促進させ
るために触媒を用いてもよく、この様な触媒としてはた
とえば硫酸、塩化アセチル、酢酸ソーダ、ピリジン等が
用いられる。好ましい触媒としてはたとえばピリジン等
が用いられる。アシル化反応の温度は、目的が達成され
る限り特に限定されないが通常θ〜９０℃好ましくは１
５〜６０℃である。原料、アシル化剤、溶媒、触媒、反
応温度等により異なるが、通常５〜４０時間好ましくは
■０〜２４時間反応させる。得られるアシル化成績体は
、反応混合物のままあるいは公知の手段たとえば下記の
方法等で単離後に、常法に従って結合糖の水酸基の保護
基が除去される。たとえば保護基の脱離は含水の酸を反
応させることにより行−なうことが出来る。用いる含水
の酸としてはたとえば塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸、酢
酸、ｐ−トルエンスルフォン酸、ギ酸等の有機酸の含水
物等が好ましくは６０−８０％の酢酸が用いられる。

脱保護反応温度は用いる酸、保護基の種類によって異な
るが通常θ〜１００℃好ましくは！θ℃〜６０℃である
。

また、アモムモサイドのアルキル化反応では、たとえば
塩化メチル、臭化メチル、沃化メチル、臭化エチル等の
ハロゲン化アルキル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル等の
硫酸ジアルキル、ベンゼンスルホン酸メチル、ベンゼン
スルホン酸エチル等の芳香族スルホン酸アルキル、ジア
ゾメタン等のアルキル化剤が用いられる。好ましいアル
キル化剤としては、たと久ば沃化メチル等のハロゲン化
アルキル等が用いられる。このアルキル化反応は上記ア
シル化反応と同様に結合糖の水酸基を保護した後に行な
ってもよい。結合糖の水酸基が保護されたアモムモサイ
ドは、上記アシル化反応と同様に公知手段により単離し
た後あるいは反応混合液のまま、アルキル化反応の原料
として供される。

本アルキル化反応では、結合糖の水酸基が保護されたア
モムモサイド１モルに対し１−１．５モルのアルキル化
剤を反応させるのがよい。本アルキル化反応は、通常溶
媒中で行なわれ、溶媒としてはたとえば上記アシル化反
応で用いられる溶媒等が用いられる。好ましい溶媒とし
ては、たとえばジメチルホルムアミド等のアミド類が用
いられる。

アルキル化反応促進剤として酸化銀を加えて行ってもよ
く、またたとえば塩化アルミニウム、アルミナ、硫酸、
フッ化水素等の触媒を用いてもよい。

反応温度は、−１０℃〜１００℃好ましくは０℃〜３５
℃である。反応時間は、用いられる原料、アルキル化剤
、溶媒、反応促進剤、温度等により異なるが、通常５〜
４５時間好ましくは２４〜３６時間である。得られるア
ルキル化成績体は、反応混合物のまま、あるいは公知手
段に従ってたとえば酸化銀等の反応促進剤をろ別後減圧
下沃化メチル等のアルキル化剤を留去する等により単離
した後に、上記アシル化反応と同様に公知の脱係−護反
応に供され、水酸基の保護基が除去されることができる
。

かくして得られるＲがアシル基またはアルキル基である
ボルナン誘導体（１）は、公知の手段たとえば濃縮、減
圧濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶化、再結晶、
クロマトグラフィー等により単離、精製することができ
る。

上記により製造される本発明のボルナン誘導体（１）は
、水溶性で揮散し難く、優れた鎮静作用を有しているの
で、人及び家畜の安全な鎮静剤として使用できる。

本発明の化合物（１）は、種々な医薬製剤の何れかの製
剤において単独または他の活性成分（生薬成分を含む）
と組合せて使用することができ、たとえばカプセル、錠
剤、粉末、軟膏、溶液、懸濁液またはエリキシルとして
使用し得る。これらは、経口的に、経皮的に、静脈内に
または筋肉内に投与することができる。

経口投与に用いる錠剤、カプセル、粉末は、普通の賦形
剤たとえば結合剤たとえばシロップ、アラビヤゴム、ゼ
ラチン、ソルビトール、トラガントゴム、ポリビニルピ
ロリドンなど、充填剤たとえばラクトース、糖類、とう
もろこし澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトール、グリシ
ンなど、潤滑剤たとえばステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、ポリエチレングリコール、シリカなど、崩かい剤
たとえば馬鈴著澱粉などまたはたとえばナトリウムラウ
リルサルフェートのような利用し得る湿潤剤を含有し得
る。錠剤は、当該技術によく知られている方法によって
被覆することができる。経口液状製剤は、水性または油
性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシルなどの
形態になし得ることができ、また使用前に水または他の
適当な溶媒に溶解する乾燥製品であってもよい。このよ
うな液状製剤は、懸濁剤たとえばソルビトールシロツプ
、メチルセルローズ、グルコース／糖類シロップ、ゼラ
チン、ヒドロキシエチルセルローズ、カルボキシメチル
セルローズ、ステアリン酸アルミニウムゲルなど、水素
添加可食油たとえばアーモンド油、分溜ヤシ油、油状エ
ステルなど、プロピレングリコールまたはエチルアルコ
ール、防腐剤たとえばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロ
キシベンゾエート、ソルビン酸などを含有することもで
きる。当射は、旨通の当射基質としてたとえばココア・
パターまたは他のグリセライドなどを用いることができ
る。

注射用組成物は、アンプルまたは防腐剤を添加した容器
の単位使用形態で提供し得る。該組成物は、油性または
水性溶媒中の懸濁液、溶液または乳濁液のような形態で
あってもよく、懸濁剤、安定剤及び（または）分散剤の
ような補助剤を適宜含有していてもよい。また、活性成
分は、使用前に適当な溶媒例えば殺菌した発熱性物質を
含有していない水で再構成する粉末形態になし得る。

また、鼻及びのどの粘膜または気管支組織によって吸収
される適当な形態、たとえば粉末、液状スプレー又は吸
入剤、ロゼイン、のどペイントなどの形態に製剤化する
こともできる。目または耳の医薬投与に対しては、液状
または半固体形態のカプセルとしてまたは滴下剤として
使用し得る。さらに、軟膏、クリーム、ローシタン、ペ
イント、粉末などのような疎水性または親水性基剤を使
用して外用薬としてもよい。

また、担体以外に、たとえば安定剤、結合剤、酸化防止
剤、防腐剤、潤滑剤、懸濁剤、粘稠剤または風味剤など
のような他の成分を含有し得る。

更に、組成物に他の活性成分を含有せしめることもでき
る。

家畜に対しては、長く作用するまたは速やかに放出する
基質中の乳腺内装剤として処方し得る。

本発明の化合物（１）は、鎮静剤として、たとえば哺乳
動物の過敏症、不眠症、神経性胃腸障害などの治療に用
いることができる。その１日投与量は、処理される患者
状態及び宿主の体重、投与の方法（非経口的方法又は経
口的方法）及び頻度などによってきまってくる。一般に
、１日当りの経口的使用量は、１日当り１回またはそれ
以上の適用において、患者の体重１ｋｇ当り活性成分約
１５〜３００ｍｇからなる。大人の人間に対する好適な
１日当りの非経口的使用量は、体重１ｋｇ当り活性成＝
分として約ｌＯ〜約１５０ｍｇであり、毎日２〜４回に
分けて１回約２．５〜約７５１１１ｇ／ｋｇとなる量を
静脈内注射により投与するのが適当である。

化合物（１）を含む組成物は、たとえば固体または液体
の経口的に摂取できるような幾つかの単位使用形態で投
与し得る。液体または固体の単位使用当りの組成物は活
性物質０．５〜９９％を含有する。好適な範囲は、約Ｉ
θ〜６０％である。組成物は、一般に、活性成分約１５
〜１５００ｍｇを含有している。しかしながら、一般に
、約２５０〜ｌ０００ｍｇの範囲の含有量が好適である
。

［作用］ 本発明のボルナン誘導体（１）は、鎮静効果（睡眠延長
作用等）が認められ、前述のごとく神経性胃腸障害以外
に天然物由来の新しい鎮静剤とじての用途があることを
次に立証する。

試験方法 雄Ｓｌｃ、ＩＣＲマウス（生後２７日）を一群１０匹づ
つ用いて、「和漢医薬学会誌Ｊ　Ｖｏｌ、３．　Ｎｏ。

２．８９〜９７頁（１９８６年）記載方法に従って睡眠
延長作用の試験を実施した。まずベントパルビタールナ
トリウム塩（商品名；ネンブタール■）５０ＩＩ１ｇ／
ｋｇを腹腔内投与（ｉ、ｐ、）Ｌ、その直後に生理食塩
水、アモムモサイド５０ｍｇ／ｋｇを強制経口投与（Ｐ
、Ｏ，）Ｌ、、ベンドパルビタールによる睡眠時間を延
長さす効果を調べ、表１の結果を得た。睡眠は正向反射
の消失を指標とした。

結果 注）生理食塩水は０．９％（Ｗ／Ｗ）生理食塩水を０．
２ｄ／１０ｇ投与し、アモムモサイド水溶液は０．２５
％（Ｗ／Ｗ）アモムモサイド水溶液を０．２−／ＩＯｇ
投与した。

この表１の結果から明らかなようにアモムモサイドで代
表される本発明のボルナン誘導体（Ｉ　’）にはベンド
パルビタールによる睡眠を延長する効果が認められ、鎮
静作用を有することを示している。

なお、アモムモサイドのマウスにおける急性毒性は表２
に示すとおり低毒性である。

表２　アモムモサイドの急性毒性 ［実施例］ 以下に実施例で本発明をさらに詳しく説明する。

しかしこれらの例は単なる実例であって本発明を限定す
るものではない。

以下の参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにお
ける溶出は特記しない限りＴ　Ｌ　Ｃ（ＴｈｉｎＬａｙ
ｅｒ　　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、薄層りＣ７？
トゲラフイー）による観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察
においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ
）社製のＳ　ｉｏｚ　ｇｅｌ　６０　、Ｆ　ｔｓ４（Ａ
ｒｔ、５６４２）を、展開溶媒としてはクロロホルム：
メタノール：酢酸エチル（溶量比１０ニア：４）混合溶
媒を、検出法として１％（Ｗ／Ｗ）バニリ７−１０％（
Ｖ／Ｖ）硫酸試薬（５０％（Ｖ／Ｖ）エタノール溶液）
を噴霧後、加熱発色させる方法を採用した。カラム用シ
リカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル６０（２３
０〜４００メツシユ）を用いた。融点は微量融点測定器
で測定し未補正である。ＩＲスペクトルは日立製２１５
型、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは日本電子製ＪＮ
Ｍ−ＧＸ−４００（内標準物質；テトラメチルシラン、
質量スペクトルは日立製Ｍ−８０Ａ型、ガスクロマトグ
ラフィー（ＧＣ）は島津製４ＣＭ型、旋光度は日本分光
製ＤＩＰ−１８１型でそれぞれ測定した。ＮＭＲスペク
トルは全δ値をｐｐｍで示した。混合溶媒において（）
内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。また参考
例、実施例中の記号は次のような意味である。

Ｓ　　　　　：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）ｄ　　
　　　：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）ｔ　　　　　ニ
トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）ｄｄ：ダブル　ダブレ
ット（ｄｏｕｂｌｅｄｏｕｂｌｅｔ） ｄｄｄ　　　　：ダブル　ダブルダブレット（ｄｏｕｂ
ｌｅ　　ｄｏｕｂｌｅ　　ｄｏｕｂｌｅｔ）ｂｒ、　　
　　　ニブロード（ｂｒｏａｄ）Ｊ　　　　　：カップ
リング定数（ｃｏｕｐｌ　ｉｎｇｃｏｎｓｔａｎｔ） μｌ１１＝マイクロメーター（ｍｉｃｒｏｍｅｔｅｒ）
ｍｇ：ミリグラム（ｍｉｌｌｉｇｒａｍ）ｇ　　　　ニ
ゲラム（ｇｒａｍ） ｋｇニキログラム（ｋｉ　ｌｏｇｒａｍ）滅　　　　；
ミリリーター（ｍｉｌ　ｌｉ　１ｉｔｅｒ）ｅ　　　　
　：リークー（ｌｉｔｅｒ）％　　　　：重量パーセン
ト（ｐｅｒｃｅｎｔ）ＣＤ３０Ｄ　＋重メタノール 実施例１ 縮砂の粗砕品（平均粒子径３０メツシユ）１ｋｇに水７
Ｑを加え、濃塩酸でｐＨ約２とした後、８０〜８５℃で
１時間攪拌して抽出した。室温（２５℃）まで冷却後、
遠心分離して抽出液を得、約１０分のＩＩＩまで６０℃
以下で減圧濃縮し、析出物を除いた後、予め水で充填し
た非イオン性吸着樹脂　ダイヤイオン　ＨＰ−２０１１
２のカラムに通導した。吸着部を水２Ｑ次いで２０％メ
タノール３ｅで洗浄した後、６０％メタノール３ｅで溶
出し、目的物画分の溶出液を減圧下に蒸発乾固し、赤褐
色残留物１３ｇ（１，３％）を得た。この残留物１０ｇ
を４０％メタノール３０−に溶解し、逆相用シリカゲル
（リクロプレップ　ＲＰ−１８）３１２のカラムに通導
し、４０％メタノールで溶出し、目的物の溶出部を合併
させ、減圧下に蒸発乾固しで微黄色粉末の粗アモムモサ
イド３００ｍｇを得た。これを２蔵のメタノールに溶か
した液をシリカゲル（５０ｇ）カラムクロマトグラフィ
ーに付し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によるス
ボッ）（Ｒｒ：０．４）の確認を指標として、クロロホ
ルム：酢酸エチル：メタノール（容量比　１０ニア：３
）混液でＩＯｄずつ分画溶出し、同−Ｒｒを示す部分を
集めろ過した後減圧下６０℃以下で溶媒を留去し白色残
留物を得た。氷晶を十分減圧乾燥した後、ｎ−ヘキサン
で洗ってアモムモサイド１００ｍｇを得た。得られたア
モムモサイドの物性は次に示すとおりであった。

水、メタノール、エタノールに易溶。ｎ−ヘキサン、ジ
エチルエーテルに難溶。

（以　下　余　白） 表３　アモムモサイドの物性 （以　下　余　白） 表４　　’Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータ”Ｃ−ＮＭＲ（
ＣＤ３０Ｄ、ｐｐｆｆｌ）：　　１０５．６５゜８６．
０５．１１．８９．７７．５０．７５．７６、７５．２
３．７１．４９（ＯＣＨ＜）、　　６２．６１（−０−
ＣＨ＊　　）、５３．４７（−ＣＨ−）、　　５１．４
３．４８．０８（−Ｃ−）、　　３５．５９゜■ ３５．８３（−ＣＨｔ−）、　　２１．２２．　２０Ｊ
３．　１３．６１（ＣＨ３） 実施例２ （ｉ）　　アモムモサイド２００ｍｇをジメチルホルム
アミド５−に溶解させ、０．４モルのｌ、ｌ−ジメトキ
シシクロヘキサン及び５＋ｎｇのｐ−）ルエンスルフォ
ン酸を加え、減圧下（５０ｍｎ＋　−Ｈｇ）、　６０〜
７０℃で２時間反応を行った。反応液を薄層クロマトグ
ラフィー［プレート；シリカゲルＦ、い展開溶媒；クロ
ロホルム：メタノール（９：１）混液、検出方法；１％
バニリン−１０％硫酸（５０％エタノール）試薬を均等
に噴霧後加熱発色］で調べ、反応の進行を追跡し、原料
の存在が認められなくなったのを確かめ、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー［担体；シリカゲル　６０（２
３０−４００メツシユ）２０ｇ、溶媒；クロロホルム：
アセトン（９：　Ｉ　）混液］で精製し、目的画分を得
る。次いで減圧下４０℃以下で溶媒を留去しアモムモサ
イドの２′。

３’：４’、６’−ジー０−シクロへキシリデン−β−
Ｄ−グルコピラノシル体を白色粉末として収率３０％で
得た。

（ｉｉ）　　（ｉ）で得たグルコピラノシル体５０ｍｇ
に無水酢酸−ピリジン混液（１：１）ｌ−を加え、室温
（２５℃）で１７時間アセチル化を行った後、その生成
物に６０％酢酸水溶液２蔵を加え、３０分間加熱還流し
アモムモサイドの５−〇−アセチル体の粗品を得た。こ
のものを濃縮することなく、分取用液体クロマトグラフ
ィー［カラム二オクタデシルシリル化シリカゲル（山村
化学社製、ＹＭＣ−Ｇｅｌ、ＯＤＳ、Ｓ−３０，径３０
＋ｍ、長さ５００ｎ＋ｏ＋）。

移動相：メタノール］にかけて精製し、薄層クロマトグ
ラムに１スポツトを示すアモームモサイドの５−〇−ア
セチル体の（Ｉ　Ｒ，２Ｓ、４　Ｒ，５Ｒ）−５−アセ
トキシ−１，７，７−ドリメチルビシクロ［２，２，１
コヘブタン−２−オール　β−Ｄ−グルコピラノシド（
以後“アモムモサイドアセテート”と略称する）を白色
粉末として１５ｍｇ得た。

（ｉｉｉ）　　（ｉ）で得たグルコピラノシル体５０ｍ
ｇによう化メチルｌｄ、酸化銀５０ｍｇを加え、室温（
２５℃）下、しや光して１０時間メチル化を行った。

その後さらによう化メチル０．５ｄ、酸化銀１０ｍｇを
加え、１０時間反応を行った後、この反応液をろ過し、
酸化銀を除き、減圧濃縮してよう化メチルを除いた。こ
こに得た生成物を（ｉｉ）と同様６０％酢酸水溶液で処
理し、アモムモサイドの５−〇−メチル体の粗品を得、
分取液体クロマトグラフィーで精製して、白色粉末のア
モムモサイドの５−〇−メチル体の（Ｉ　Ｒ，２Ｓ、４
　ｒ（，５Ｒ）−５−メトキシ−１，７，７−ドリメチ
ルビシクロ［２，２゜１］ヘプタン−２−オールβ−Ｄ
−グルコピラノシド１２ＩＩ１ｇを得た。

実施例３ （錠剤） アモムモサイド　　　　　　　　　　１１０１）ｎ乳糖
　　　　　　　　　　　　　　　７５ｍｇでんぷん　　
　　　　　　　　　　　　１８．４ｍｇＲＰＣ−Ｌ（ハ
イドロキシプロピルセルロース）１ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　Ｏ，ｂｇ２００
ａ＋ｇ アモムモサイド、乳糖、でんぷんの混合物にＨＰＣ−Ｌ
を約４０１Ｒ１の水に溶解した溶液を加え練−合、造粒
した。造粒物を乾燥後、整粒し、ステアリン酸マグネシ
ウムを混合したのち、打鍵、成型した。

実施例４ （カプセル） アモムモサイドアセテート１５０ｍｇ 乳糖　　　　　　　　　　　　　　　１０７１１ｇでん
ぷん　　　　　　　　　　　　　　２７ｍｇアビセル（
微結晶セルロース）　　　　　１５ｍｇステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　１１１１ｇ００ｍｇ アモムモサイド、乳糖、でんぷん、アビセル、ステアリ
ン酸マグネシウムを混合したのち、２号カプセルに充て
んしカプセル剤とした。

実施例５ （シロップ剤） アモムモサイド　　　　　　　　　　１０ｈｇメチルパ
ラベン　　　　　　　　　　　２０ａ＋ｇプロピルパラ
ベン　　　　　　　　　　３ｍｇクエン酸　　　　　　
　　　　　　　　　４０冑ｇクエン酸ナトリウム　　　
　　　　　　２ｈｇ砂糖　　　　　　　　　　　　　　
６０００ｍｇ精製水　　　　　　　　加えて全量　２０
ｄメチルパラベン、プロピルパラベンを約８０℃に加温
した約ｌローの精製水に溶解した後、室温（２５℃）に
冷却し、アモムモサイド、クエン酸、クエン酸ナトリウ
ム、砂糖を加えて溶解し、残りの精製水を加えて全量２
０ｄとした。

参考例１ アモムモサイド７３ｍｇを０．２モルリン酸緩衝液（ｐ
Ｈ６，０）４０−に溶解し、β−グルコシダーゼ（アー
モンド由来、タイプ■、シグマ社製）８０Ｉｌ１ｇを加
えて加水分解し、終了後水２０−を加え酢酸エチル３０
−で抽出した。抽出液を濃縮して油状物４１．８Ｂを得
た。ジメチルエーテルから再結晶を繰り返し、融点１３
５−１３７℃で無色針状晶の１．７．７−ドリメチルビ
シクロ［２，２，１］へブタン−２，５−ジオール２０
ｍｇを得た。

元素分析値：Ｃ１ｏＨＩａＯｔとして 計算値（％）：Ｃ，７０，５０：　Ｈ，１０，６６実測
値（％）：Ｃ，７０，２６；　）（，１０，５３参考例
２ アモムモサイド１００ｍｇをピリジン−無水酢酸（１：
１）混液３１１ｒ１に溶かし、密栓して１夜（１２時間
）室温（２０℃）下装置し、反応液を氷水中に投入し、
析出物をエタノールから再結晶して、融点９３〜９５℃
で無色針状晶のアモムモサイドのペンタアセテート体で
ある（ＩＲ，２Ｓ、４Ｒ，５Ｒ）−５−アセトキシ−１
，７，７−）リメチルビシクロ［２，２，１コヘブタン
−２−オール２’、３’、４’。

６′−テトラ−Ｏ−アセデル−β−〇−グルコピラノシ
ドを８０ｍｇ得た。

元素分析値：ＣｔｅＨｔｓＯ＋ｔとして計算値（％）：
Ｃ，５ｇ、６５：　Ｈ，５，３８実測値（％）：Ｃ，５
ｇ、８３；　Ｈ，５，４５［発明の効果コ 本発明のボルナン誘導体（１）は、水溶性で揮散し難い
新規なボルナン配糖体であり、優れた鎮静作用を有して
いるので、本発明は従来には類を見ない全く新しい水溶
性かつ有効成分の揮散し難い鎮静剤を提供することがで
きるほか、ボルナン誘導体（Ｉ）を含有する生薬縮妙の
鎮静作用を目的とした該生薬の新しい用途を提供するの
に役立つ。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは水素原子、アシル基またはアルキル基を示
   す］で表わされるボルナン誘導体。
2. （２）特許請求の範囲第１項記載のボルナン誘導体を含
   有する鎮静剤。