JPS59112985A - クマリン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギ−剤 - Google Patents
クマリン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギ−剤Info
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- JPS59112985A JPS59112985A JP19320283A JP19320283A JPS59112985A JP S59112985 A JPS59112985 A JP S59112985A JP 19320283 A JP19320283 A JP 19320283A JP 19320283 A JP19320283 A JP 19320283A JP S59112985 A JPS59112985 A JP S59112985A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なりマ）ン誘導体、その製造法およびそれ
を有効成分とする抗アレルギー剤に関する。
を有効成分とする抗アレルギー剤に関する。
ある種のクマリン誘導体が抗アレルギー作用を示すこと
は知られている。たとえば特開昭５０−６４２７３号公
報には、一般式：（式中、Ｘはアルキル基またはアリー
ル基 ｘｌ、ｆｌｌおよび−は同一または異なって、そ
れツレ水素原子、ニド四基、アルキル基、アルコキシ基
、アリール基、アルアルキル基、複素環基、ハロゲン原
子、カルボキシル基またはアユシルオキシ基を表わし、
Ｘｌ、７、ｉまたは最のうちの任意の瞬接する２個の基
はそれらが結合している炭素原子とともに置換または非
置換の炭素縮合環または複素縮合環を形成していてもよ
い）で示されるクマリン誘導体が抗アレルギー作用を示
すことが記載されている。しかしながら、このクマリン
誘導体は抗アレルギー剤として必らずしも充分なもので
はない。
は知られている。たとえば特開昭５０−６４２７３号公
報には、一般式：（式中、Ｘはアルキル基またはアリー
ル基 ｘｌ、ｆｌｌおよび−は同一または異なって、そ
れツレ水素原子、ニド四基、アルキル基、アルコキシ基
、アリール基、アルアルキル基、複素環基、ハロゲン原
子、カルボキシル基またはアユシルオキシ基を表わし、
Ｘｌ、７、ｉまたは最のうちの任意の瞬接する２個の基
はそれらが結合している炭素原子とともに置換または非
置換の炭素縮合環または複素縮合環を形成していてもよ
い）で示されるクマリン誘導体が抗アレルギー作用を示
すことが記載されている。しかしながら、このクマリン
誘導体は抗アレルギー剤として必らずしも充分なもので
はない。
本発明者らは抗アレルギー剤としてすぐれた化合物をう
るべく種々研究を重ねた結果、意外にも前記一般式（Ｉ
）においてクマリン環の４位の置換基Ｘがメチル基であ
りかつｘｌ、ｘ”、ｒ’および−がすべて水素原子であ
るクマリン誘導体よりも４位の置換基Ｘが存在せず（す
なわち水素原子）かつｘｌ、ｘ”、−および−がすべて
水素原子であるクマリン誘導体の方が強力な抗アレルギ
ー作用を有するという事実を見出し、この事実に基づい
てさらに研究を進めた結果、前記の４位の置換基Ｘが存
在しないクマリン誘導体のクマリン環の５位、６位、７
位または８位の任意の位置に炭素＆４〜５のアルコキシ
基、アリルオキシ基などを導入することによってより一
層強力な抗アレルギー作用を有ししかも毒性の低減され
たクマリン誘導体かえられることを見出し、本発明を完
成した。
るべく種々研究を重ねた結果、意外にも前記一般式（Ｉ
）においてクマリン環の４位の置換基Ｘがメチル基であ
りかつｘｌ、ｘ”、ｒ’および−がすべて水素原子であ
るクマリン誘導体よりも４位の置換基Ｘが存在せず（す
なわち水素原子）かつｘｌ、ｘ”、−および−がすべて
水素原子であるクマリン誘導体の方が強力な抗アレルギ
ー作用を有するという事実を見出し、この事実に基づい
てさらに研究を進めた結果、前記の４位の置換基Ｘが存
在しないクマリン誘導体のクマリン環の５位、６位、７
位または８位の任意の位置に炭素＆４〜５のアルコキシ
基、アリルオキシ基などを導入することによってより一
層強力な抗アレルギー作用を有ししかも毒性の低減され
たクマリン誘導体かえられることを見出し、本発明を完
成した。
すなわち、本発明は一般式：
（式中、Ｒは炭素数４〜５のアルキル基またはアリル基
、Ｒ１は水素原子（ただしＲが炭素数４〜のアルキル基
のばあいを除く）またはメチル基であり Ｒ１基および
ＯＲ基はクマーリン環の５位、６位、７位または８位の
任意の位置に置換している）で示されるクマリン誘導体
およびその塩に関する。
、Ｒ１は水素原子（ただしＲが炭素数４〜のアルキル基
のばあいを除く）またはメチル基であり Ｒ１基および
ＯＲ基はクマーリン環の５位、６位、７位または８位の
任意の位置に置換している）で示されるクマリン誘導体
およびその塩に関する。
前記一般式（１）において、Ｒで表わされる置換基とし
ては、たとえばｎ−ブチル、イソブチル、５ｅａ−ブチ
ル、ｔａｒｔ−ブチル、ｎ、−ペンチル、イソペンチル
、５ｅａ−ヘンチル、ネオペンチル、ｔｅｒ′ｔ−ペン
チルなどの炭素数４〜５の直鎖状もしくは分岐鎖状のア
ルキル基、またはアリル基があげられる。
ては、たとえばｎ−ブチル、イソブチル、５ｅａ−ブチ
ル、ｔａｒｔ−ブチル、ｎ、−ペンチル、イソペンチル
、５ｅａ−ヘンチル、ネオペンチル、ｔｅｒ′ｔ−ペン
チルなどの炭素数４〜５の直鎖状もしくは分岐鎖状のア
ルキル基、またはアリル基があげられる。
一般式（１）で示される化合物の塩としては、たトエハ
アンモニア、エタノールアミン、エチルアミン、ジエチ
ルアミンＪ）ジエチルアミン、ジイソプロピルアミンな
どのアミン類の付加塩、またはナトリウム塩、カリウム
塩、アルミニウム塩、カルシウム塩などの金属塩など、
医薬として使用しうる塩があげられる。
アンモニア、エタノールアミン、エチルアミン、ジエチ
ルアミンＪ）ジエチルアミン、ジイソプロピルアミンな
どのアミン類の付加塩、またはナトリウム塩、カリウム
塩、アルミニウム塩、カルシウム塩などの金属塩など、
医薬として使用しうる塩があげられる。
本発明の化合物のうち好適なものは、ＯＲ基がクマリン
環の８位に置換し、Ｒ１がメチル基のばあいはＲ１基が
６位に置換しているクマリン誘導体（１）およびその塩
である。
環の８位に置換し、Ｒ１がメチル基のばあいはＲ１基が
６位に置換しているクマリン誘導体（１）およびその塩
である。
成上のごとき化合物のうちとくに好ましい特定の化合物
としては、たとえば、 ８−ｎ−ペンチルオキシ−３−（ＩＨ−テトラゾール−
５−イル）クマリン（実施例１）： ８−イソペンチルオキシ−５−（ＩＨ−テトラゾール−
５−イル）クマリン（実施例６）： ８−アリルオキシ−３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）クマリン（実施例４）： ８−ｎ−ブトキシ−６−メチル−６−（−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）クマリン（実施例２）： ８−アリルオキシ−６−メチル−５−（ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）クマリン（実施例５）ニ −Ｎ およびそれらの塩があげられる。
としては、たとえば、 ８−ｎ−ペンチルオキシ−３−（ＩＨ−テトラゾール−
５−イル）クマリン（実施例１）： ８−イソペンチルオキシ−５−（ＩＨ−テトラゾール−
５−イル）クマリン（実施例６）： ８−アリルオキシ−３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）クマリン（実施例４）： ８−ｎ−ブトキシ−６−メチル−６−（−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）クマリン（実施例２）： ８−アリルオキシ−６−メチル−５−（ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）クマリン（実施例５）ニ −Ｎ およびそれらの塩があげられる。
本発明の化合物は免疫反応による肥満細胞からのヒスタ
ミンや５Ｒ８−Ａなどのケミカルメディエータ−の遊離
を抑制し、アレルギー性の喘息、皮膚炎、鼻炎、胃腸炎
などの各種アレルギー性疾患の予防および治療にすぐれ
た効果を示す。
ミンや５Ｒ８−Ａなどのケミカルメディエータ−の遊離
を抑制し、アレルギー性の喘息、皮膚炎、鼻炎、胃腸炎
などの各種アレルギー性疾患の予防および治療にすぐれ
た効果を示す。
本発明の前記効果は成人投与量として約０．０５〜５０
ｍ９／日程度の投与量で充分に発揮される。
ｍ９／日程度の投与量で充分に発揮される。
本発明の化合物は、前記特開昭５０−６４２７３号公報
に記載された化合物に対して、とくにクマリン環の４位
に置換基が存在しないことにより特徴づけられ、強力な
抗アレルギー作用を示すとともにクマリン環の５位、６
位、７位または８位の任意の位置に炭素数４〜５のアル
コキシ基またはアリル基を導入することにより毒性の低
減がなされている。本発明の化合物のうちの代表的な前
記の５種（実施例１〜５）、比較例としての８−メトキ
シ−３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）クマリン（
比較例１ ）および８−ヒト四キシ−６−（１Ｈ−テト
ラ、ゾール−５−イル）クマリン （比［ＩＪ２）およ
び前記公報においてとくにすぐれているとされている化
合物の８−クロロ−４−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）クマリン（化合物Ａ）および４，６−
シメチルーｇ−（１ｎ−テトラゾール−５−イル）クマ
リン（化合物Ｂ）について、ラットにおける受動性皮膚
アナフィラキシ−（ＰＯＡ）試験でのＭＫＤ （最小有
効投与量）とマウスＬＤ５ｏ（５０％致死量）を調べた
ところ、後記試験例（第２表）から明らかなごとく、本
発明の化合物は比較例１〜２の化合物および特開昭５０
−６４２７５号公報の化合物にくらべて安全域が広く、
医薬として安心して使用しうるすぐれた抗アレルギー剤
である。
に記載された化合物に対して、とくにクマリン環の４位
に置換基が存在しないことにより特徴づけられ、強力な
抗アレルギー作用を示すとともにクマリン環の５位、６
位、７位または８位の任意の位置に炭素数４〜５のアル
コキシ基またはアリル基を導入することにより毒性の低
減がなされている。本発明の化合物のうちの代表的な前
記の５種（実施例１〜５）、比較例としての８−メトキ
シ−３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）クマリン（
比較例１ ）および８−ヒト四キシ−６−（１Ｈ−テト
ラ、ゾール−５−イル）クマリン （比［ＩＪ２）およ
び前記公報においてとくにすぐれているとされている化
合物の８−クロロ−４−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）クマリン（化合物Ａ）および４，６−
シメチルーｇ−（１ｎ−テトラゾール−５−イル）クマ
リン（化合物Ｂ）について、ラットにおける受動性皮膚
アナフィラキシ−（ＰＯＡ）試験でのＭＫＤ （最小有
効投与量）とマウスＬＤ５ｏ（５０％致死量）を調べた
ところ、後記試験例（第２表）から明らかなごとく、本
発明の化合物は比較例１〜２の化合物および特開昭５０
−６４２７５号公報の化合物にくらべて安全域が広く、
医薬として安心して使用しうるすぐれた抗アレルギー剤
である。
本発明の化合物は、一般式：
（式中、ＲおよびＲ１は前記に同じ）で示される３−シ
アノクマリン誘導体く（転）をアジ化水素酸またはその
塩と反応させることによりえられる。
アノクマリン誘導体く（転）をアジ化水素酸またはその
塩と反応させることによりえられる。
前記反応に用いるアジ化水素酸の塩としては、たとえば
アジ化リチウム、アジ化ナトリウム、アジ化カリウムな
どのアルカリ金属塩、アジ化マグネシウム、アジ化カル
シウム、アジ化バリウム、アジ化ストロンチウムなどの
アルカリ土類金属塩、アジ化アルミニウム、アジ化スズ
、アジ化亜鉛、アジ化チタンなどのその他の金属塩、ア
ジ化アンモニウム、アジ化アニリニウムなどの有機塩基
との塩などがあげられる。これらアジ化水素酸塩は単独
で用いてもよく、さらにたとえばアジ化ナトリウムなど
のアルカリ金属塩は塩化アルミニウム、塩化第二スズ、
塩化亜鉛、四塩化チタンなどのルイス酸あるいは塩化ア
ンモニウムなどと組合わせて用いてもよしｌこのばあい
用いたアジ化水素酸のアルカリ金属塩は組合わせて用い
たルイス酸など゛と再結合して、アジ化アルミニウム、
アジ化スズ、アジ化亜鉛、アジ化チタン、アジ化アンモ
ニウムなどのアジ化水素酸塩となり、これらが６−シア
ノクマリン誘導体（ｉ）と反応する。アジ化水素酸のア
ルカリ金属、塩と前記ルイス酸などの組合わせはとくに
好ましい結果を与える。
アジ化リチウム、アジ化ナトリウム、アジ化カリウムな
どのアルカリ金属塩、アジ化マグネシウム、アジ化カル
シウム、アジ化バリウム、アジ化ストロンチウムなどの
アルカリ土類金属塩、アジ化アルミニウム、アジ化スズ
、アジ化亜鉛、アジ化チタンなどのその他の金属塩、ア
ジ化アンモニウム、アジ化アニリニウムなどの有機塩基
との塩などがあげられる。これらアジ化水素酸塩は単独
で用いてもよく、さらにたとえばアジ化ナトリウムなど
のアルカリ金属塩は塩化アルミニウム、塩化第二スズ、
塩化亜鉛、四塩化チタンなどのルイス酸あるいは塩化ア
ンモニウムなどと組合わせて用いてもよしｌこのばあい
用いたアジ化水素酸のアルカリ金属塩は組合わせて用い
たルイス酸など゛と再結合して、アジ化アルミニウム、
アジ化スズ、アジ化亜鉛、アジ化チタン、アジ化アンモ
ニウムなどのアジ化水素酸塩となり、これらが６−シア
ノクマリン誘導体（ｉ）と反応する。アジ化水素酸のア
ルカリ金属、塩と前記ルイス酸などの組合わせはとくに
好ましい結果を与える。
反応に用いるアジ化水素酸またはその塩、さらに塩と組
合わせて用いられるルイス酸などの使用量は通常６−シ
アノクマリン誘導体（１）の１モルに対して１〜１０モ
ル程度である。
合わせて用いられるルイス酸などの使用量は通常６−シ
アノクマリン誘導体（１）の１モルに対して１〜１０モ
ル程度である。
反応は通常有機溶剤中で行なわれる。用いる溶剤として
は、たとえばベンゼン、トルエン、石ｍエーテルなどの
炭化水素類、テトラヒドロ７ラン、ジオキサン、エチル
エーテルなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシドなどの極性非プロトン溶媒などがあ
げられる。
は、たとえばベンゼン、トルエン、石ｍエーテルなどの
炭化水素類、テトラヒドロ７ラン、ジオキサン、エチル
エーテルなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシドなどの極性非プロトン溶媒などがあ
げられる。
反応温度および反応時間はとくに制限されず、通常室温
〜１３０°０程度の温度で６０分〜２４時間程度反応さ
せればよい。
〜１３０°０程度の温度で６０分〜２４時間程度反応さ
せればよい。
前記反応において、アジ化水素酸塩を試薬に用いたばあ
いは、目的化合物はテトラゾリル基の酸性にもとづき反
応に用いたアジ化水素酸塩に対応する塩の形で生成する
。この塩はそのまま単離してもよくあるいは塩酸、硫酸
などの鉱酸類で処理して遊離のテトラゾリル基を有する
一般式（Ｉ）の目的化合物としてもよい。
いは、目的化合物はテトラゾリル基の酸性にもとづき反
応に用いたアジ化水素酸塩に対応する塩の形で生成する
。この塩はそのまま単離してもよくあるいは塩酸、硫酸
などの鉱酸類で処理して遊離のテトラゾリル基を有する
一般式（Ｉ）の目的化合物としてもよい。
本発明の化合物の単離、精製は通常の処理手段、たとえ
ばテトラゾリル基の水素の解離にもとづく分画、クロマ
トグラフィー、再結晶などによって行なえばよい。
ばテトラゾリル基の水素の解離にもとづく分画、クロマ
トグラフィー、再結晶などによって行なえばよい。
一般式（Ｉｆ）の化合物の塩は、前記の反応により直接
えられるものもあるが、いったん一般式（Ｉ［）の化合
物を単離し、これを相当する塩基と反応することによっ
てえてもよい。
えられるものもあるが、いったん一般式（Ｉ［）の化合
物を単離し、これを相当する塩基と反応することによっ
てえてもよい。
前記反応において出発原料として用いる３−シアノクマ
リン誘導体（１）は一般式：（式中、ＲおよびＲ１は前
記と同じ）で示される０−ヒドロキシベンズアルデヒド
誘導体（ＰＩ）をシアノＹ ｏ ン酸ｘ ７． ？ ル
（タト、ｔ ＋！メチルエステル、エチルエステルなど
の低級アルコールエステルなど）またはマ四ノニトリル
と反応させることにより、または一般式： （式中、Ｒ１は前記に同じであり、ＯＨ基はクマリン環
の５位、６位、７位または８位に置換している）で示さ
れる６−ジアツクマリン誘導体作）を水素化ナトリウム
、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属の存在下で
一般一式； ％式％（） （式中、Ｒは前記と同じであり、Ｙはハ四ゲン原子を表
わす）で示されるハロゲン化合物（■）と反応させるこ
とによってもえられる。
リン誘導体（１）は一般式：（式中、ＲおよびＲ１は前
記と同じ）で示される０−ヒドロキシベンズアルデヒド
誘導体（ＰＩ）をシアノＹ ｏ ン酸ｘ ７． ？ ル
（タト、ｔ ＋！メチルエステル、エチルエステルなど
の低級アルコールエステルなど）またはマ四ノニトリル
と反応させることにより、または一般式： （式中、Ｒ１は前記に同じであり、ＯＨ基はクマリン環
の５位、６位、７位または８位に置換している）で示さ
れる６−ジアツクマリン誘導体作）を水素化ナトリウム
、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属の存在下で
一般一式； ％式％（） （式中、Ｒは前記と同じであり、Ｙはハ四ゲン原子を表
わす）で示されるハロゲン化合物（■）と反応させるこ
とによってもえられる。
本発明の化合物はとくに経口投与ですぐれた活性を示し
、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤として使用される。
、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤として使用される。
また微粉末の形で嗅剤としても使用できる。また本発明
の化合物のうち塩は水に溶解し、注射剤、水剤、点鼻剤
としても使用できる。本発明の化合物の製剤化にあたっ
てはとくに制限されることはなく、・通常用いられるキ
ャリヤーを用い、常法にしたがって行なえばよい。
の化合物のうち塩は水に溶解し、注射剤、水剤、点鼻剤
としても使用できる。本発明の化合物の製剤化にあたっ
てはとくに制限されることはなく、・通常用いられるキ
ャリヤーを用い、常法にしたがって行なえばよい。
つぎに本発明を参考例、実施例、比較例ハよび試験例を
あげて説明する。
あげて説明する。
参考例１
〔６−ジアツー８−ｎ−ペンチルオキシクマリン〕３−
シアノ−８−ヒドロキシクマリン４９を乾燥ジメチルホ
ルムアミド２０ｍ１に溶解し、攪拌、水冷下に６０重量
％水素化ナトリウム０．９６９を加え、そのまま２０分
間攪拌を続けた。ついで攪拌下５０°ａでヨウ化ｎ−ペ
ンチル４．８９を滴下し、滴下後５時間攪拌を続けた。
シアノ−８−ヒドロキシクマリン４９を乾燥ジメチルホ
ルムアミド２０ｍ１に溶解し、攪拌、水冷下に６０重量
％水素化ナトリウム０．９６９を加え、そのまま２０分
間攪拌を続けた。ついで攪拌下５０°ａでヨウ化ｎ−ペ
ンチル４．８９を滴下し、滴下後５時間攪拌を続けた。
反応後反応液を砕氷を加えた１０重ｉ％塩酸水１００＋
ｎｌ中に注ぎ、析出した沈殿物を戸数し、酢酸エチルか
ら再結晶して、融点８７°Ｏの淡黄色針状晶としてろ一
シアノー８−ｎ−ペンチルオキシクマリン４．６９をえ
た。
ｎｌ中に注ぎ、析出した沈殿物を戸数し、酢酸エチルか
ら再結晶して、融点８７°Ｏの淡黄色針状晶としてろ一
シアノー８−ｎ−ペンチルオキシクマリン４．６９をえ
た。
元素分析値：０□５Ｈ工、Ｎｏ３として計算値（％）：
０７０．０２ ）！５．８８ Ｎ５．４４分析値（
４）： ０６９．８５ Ｈ５，９７Ｎ ５．１９赤外
線吸収スペクトル １ｉＫＢｒａｍ ’ ： ２２２０ （ＯＮ）、 １７
３０ （ｏ−ｏ）、ａＸ １６０５ １５７０ （ｏ＝ａ） マススペクトル ｙ／ｅ ： ２５７ （Ｍ”）、１８８．１８７．１５
９参考例２〜５ 出発原料として第１表に示すごとき化合物を用いたほか
は参考例１と同様にしてつぎの化合物をえた。
０７０．０２ ）！５．８８ Ｎ５．４４分析値（
４）： ０６９．８５ Ｈ５，９７Ｎ ５．１９赤外
線吸収スペクトル １ｉＫＢｒａｍ ’ ： ２２２０ （ＯＮ）、 １７
３０ （ｏ−ｏ）、ａＸ １６０５ １５７０ （ｏ＝ａ） マススペクトル ｙ／ｅ ： ２５７ （Ｍ”）、１８８．１８７．１５
９参考例２〜５ 出発原料として第１表に示すごとき化合物を用いたほか
は参考例１と同様にしてつぎの化合物をえた。
第 １ 表
参考例２
６−ジア／−８−イソペンチルオキシクマリン淡黄色針
状晶（ベンゼン） 融 点１０４００ 元素分析値二〇よ、Ｈ工、Ｎ０３として計算値（４）：
０７０．０２ Ｈ５，８８Ｎ ５．４４分析値（イ
）： ｏ ６９．９４ Ｈ５，９０Ｎ ５．３３赤外
線吸収スペクトル ｖＫＢｒａｍ １： ２２３０ （ＯＮ）、 １７３０
（ａ＝ｏ）、ａｘ １６０５ １６７０ （ｏ＝ａ） マススペクトル Ｍ／ｅ ： ２５７ （Ｍ”）、１８８．１８７．１５
９．１６１参考例６ ８−アリルオキシ−３−シアノクマリン無色針状晶（酢
酸エチル） 融 点：１６２〜１６６°Ｃ 元素分析値：Ｃ工３Ｈ９ＮＯ３として 計算値Ｃ％）：０６Ｂ、７２ Ｎ３．９９ Ｎ６．
１７分析値（２））：ａ６Ｂ、４８ Ｒ４，０１Ｎ６
．１１赤外線吸収スペクトル ｖＫＢｒｃｍ ’ ： ２２４０ （ＯＮ）、１７３５
（０−０）、ｍ＆Ｘ １６１０ １５７０（ａ−ａ） マススペクトル Ｍ／ｅ ： ２２７ （Ｍ＋）、１８７．１５９．１５
８参考例４ ８−ｎ−ブトキシ−３−シアノ−６−メチルクマリン淡
黄色針状晶（ベンゼン） 融 点：１７０°Ｃ 元素分析値二０□５）ＬＬ５Ｎ０３として計算値（％）
： ０７０．０２ Ｈ５，８８Ｎ ５．４４分析値傷
フン：０６９．８３ Ｈ５，９５Ｎ ５．３２赤外線
吸収スペクトル ｖＫＢｒｃｍ １： ２２４０ （ＯＮ）、 １７４０
（ａ＝ｏ）、ａｘ １６１５ １５８５（ｏ−ａ） マススペクトル Ｍ／ｅ ： ２５７ （Ｍ”）、２０１．１７６．１４
５参考例５ ８−アリルオキシ−６−シアツー６−メチルクマリン淡
黄色針状晶（酢酸エチル） 融 点＝１２５〜１２７°Ｏ 元素分析値：０□４Ｈ工、ＮＯ３として計算値（％）
： ０６９．７０ Ｈ４，５９Ｎ ５．８０分析値（
４）：ｏ６９．４９ Ｈ４，６６Ｎ５．５４赤外線吸
収スペクトル ｖＫＢｒｃｍ ” ： ２２４０ （ＯＮ）、１７４０
（ｏ＝ｏ）、ａＸ １６２０ １５９５ １５８０ （Ｑ＝Ｑ）マススペク
トル Ｍ／ ｅ ： ２８４ （Ｍ＋）、２４１．２０１．２
００実施例１ 〔８−ｎ−ペンチルオキシ−１（ＩＨ−テトラゾール−
５−イル）クマリン〕 無水テトラヒドロ７ラン５０ｍ１中に水冷下塩化アルミ
ニウム８ｇを加え、さらにアジ化ナトリウム１１．７．
オＪ： ヒ６−シアノー８−ｎ−ペンチルオキシクマ
リン５．１ｇをこの順に加え、攪拌下に５時間加熱還流
した。反応後反応液を砕氷を加えた１０重量％塩酸水２
００ｍ／に注ぎ、よく攪拌したのち析出した沈殿物を戸
数した。この沈殿物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液
１００ｍ／！中に投入し、よく攪拌しながら熱時溶解し
、不溶物を戸別した。ｐ液にｍ塩酸を徐々に滴下してｐ
Ｈ５〜４とし、析出した沈殿物を戸数した。えられた淡
黄色沈殿物をジメチルホルムアミド−水混合溶剤（４：
１（容量比、以下同様）〕に溶解し、活性炭処理したの
ち再結晶して、融点１９９°Ｃ（分解）の淡黄色針状晶
として８−ｎ−ペンチルオキシ−５−（ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）クマリン４りをえた。
状晶（ベンゼン） 融 点１０４００ 元素分析値二〇よ、Ｈ工、Ｎ０３として計算値（４）：
０７０．０２ Ｈ５，８８Ｎ ５．４４分析値（イ
）： ｏ ６９．９４ Ｈ５，９０Ｎ ５．３３赤外
線吸収スペクトル ｖＫＢｒａｍ １： ２２３０ （ＯＮ）、 １７３０
（ａ＝ｏ）、ａｘ １６０５ １６７０ （ｏ＝ａ） マススペクトル Ｍ／ｅ ： ２５７ （Ｍ”）、１８８．１８７．１５
９．１６１参考例６ ８−アリルオキシ−３−シアノクマリン無色針状晶（酢
酸エチル） 融 点：１６２〜１６６°Ｃ 元素分析値：Ｃ工３Ｈ９ＮＯ３として 計算値Ｃ％）：０６Ｂ、７２ Ｎ３．９９ Ｎ６．
１７分析値（２））：ａ６Ｂ、４８ Ｒ４，０１Ｎ６
．１１赤外線吸収スペクトル ｖＫＢｒｃｍ ’ ： ２２４０ （ＯＮ）、１７３５
（０−０）、ｍ＆Ｘ １６１０ １５７０（ａ−ａ） マススペクトル Ｍ／ｅ ： ２２７ （Ｍ＋）、１８７．１５９．１５
８参考例４ ８−ｎ−ブトキシ−３−シアノ−６−メチルクマリン淡
黄色針状晶（ベンゼン） 融 点：１７０°Ｃ 元素分析値二０□５）ＬＬ５Ｎ０３として計算値（％）
： ０７０．０２ Ｈ５，８８Ｎ ５．４４分析値傷
フン：０６９．８３ Ｈ５，９５Ｎ ５．３２赤外線
吸収スペクトル ｖＫＢｒｃｍ １： ２２４０ （ＯＮ）、 １７４０
（ａ＝ｏ）、ａｘ １６１５ １５８５（ｏ−ａ） マススペクトル Ｍ／ｅ ： ２５７ （Ｍ”）、２０１．１７６．１４
５参考例５ ８−アリルオキシ−６−シアツー６−メチルクマリン淡
黄色針状晶（酢酸エチル） 融 点＝１２５〜１２７°Ｏ 元素分析値：０□４Ｈ工、ＮＯ３として計算値（％）
： ０６９．７０ Ｈ４，５９Ｎ ５．８０分析値（
４）：ｏ６９．４９ Ｈ４，６６Ｎ５．５４赤外線吸
収スペクトル ｖＫＢｒｃｍ ” ： ２２４０ （ＯＮ）、１７４０
（ｏ＝ｏ）、ａＸ １６２０ １５９５ １５８０ （Ｑ＝Ｑ）マススペク
トル Ｍ／ ｅ ： ２８４ （Ｍ＋）、２４１．２０１．２
００実施例１ 〔８−ｎ−ペンチルオキシ−１（ＩＨ−テトラゾール−
５−イル）クマリン〕 無水テトラヒドロ７ラン５０ｍ１中に水冷下塩化アルミ
ニウム８ｇを加え、さらにアジ化ナトリウム１１．７．
オＪ： ヒ６−シアノー８−ｎ−ペンチルオキシクマ
リン５．１ｇをこの順に加え、攪拌下に５時間加熱還流
した。反応後反応液を砕氷を加えた１０重量％塩酸水２
００ｍ／に注ぎ、よく攪拌したのち析出した沈殿物を戸
数した。この沈殿物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液
１００ｍ／！中に投入し、よく攪拌しながら熱時溶解し
、不溶物を戸別した。ｐ液にｍ塩酸を徐々に滴下してｐ
Ｈ５〜４とし、析出した沈殿物を戸数した。えられた淡
黄色沈殿物をジメチルホルムアミド−水混合溶剤（４：
１（容量比、以下同様）〕に溶解し、活性炭処理したの
ち再結晶して、融点１９９°Ｃ（分解）の淡黄色針状晶
として８−ｎ−ペンチルオキシ−５−（ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）クマリン４りをえた。
元素分析値：Ｃ□５Ｈ□６”４０３として計算値（１）
： ０５９．９９ Ｈ５，３７Ｎ ＩＢ、６６分析値
（（６）： ｏ ５９．７８ Ｈ５，４６Ｎ １８．
４５赤外線吸収スペクトル νｍａｘ Ｃｍ 、 ５１５０ （ＮＨ）、１７２０
（ｏ −ｏ）、１６１５ １５９５ １５８０（０＝
Ｏ）マススペクトル Ｍ／ｅ ： ５００ （Ｍ＋）、２７２．２４４．２６
１．２５０．１４６、１８ 実施例２ 〔８−ｎ−ブトキシ−６−メチル−６−（１ａ−テトラ
ゾール−５−イル）クマリン〕 無水テトラヒドロ７ラン５０ｍ／中に水冷下塩化アルミ
ニウム８２を加え、さらにアジ化ナトリウム１１．７２
および８−ｎ−ブトキシ−６−シアノ−６−メチルクマ
リン５．１９をこの順に加え、攪拌下に４時間加熱還流
した。反応後反応液を砕氷を加えた１０重量％塩酸水２
００ｍ１に注ぎ、よく攪拌したのち析出した沈殿物を戸
数した。この沈殿物を炭酸水素す） ＩＪウムの飽和水
溶液１００ｍ１中に投入し、さらに水１００ｍ／を加え
よく攪拌しながら熱時溶解し、不溶物を戸別した。涙液
に濃塩酸を徐々に滴下して褌を６〜４とし、析出した沈
殿物を戸数した。えられた淡黄色沈殿物をジメチルホル
ムアミド−水混合溶剤（Ｆ）：１）に溶解シ、活性炭処
理したのち再結晶して、融点２４２〜２４６°Ｃ（分解
）の淡黄色針状晶として８−ｎ−ブトキシ−６−メチル
−３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）クマリン４．
２９をえた。
： ０５９．９９ Ｈ５，３７Ｎ ＩＢ、６６分析値
（（６）： ｏ ５９．７８ Ｈ５，４６Ｎ １８．
４５赤外線吸収スペクトル νｍａｘ Ｃｍ 、 ５１５０ （ＮＨ）、１７２０
（ｏ −ｏ）、１６１５ １５９５ １５８０（０＝
Ｏ）マススペクトル Ｍ／ｅ ： ５００ （Ｍ＋）、２７２．２４４．２６
１．２５０．１４６、１８ 実施例２ 〔８−ｎ−ブトキシ−６−メチル−６−（１ａ−テトラ
ゾール−５−イル）クマリン〕 無水テトラヒドロ７ラン５０ｍ／中に水冷下塩化アルミ
ニウム８２を加え、さらにアジ化ナトリウム１１．７２
および８−ｎ−ブトキシ−６−シアノ−６−メチルクマ
リン５．１９をこの順に加え、攪拌下に４時間加熱還流
した。反応後反応液を砕氷を加えた１０重量％塩酸水２
００ｍ１に注ぎ、よく攪拌したのち析出した沈殿物を戸
数した。この沈殿物を炭酸水素す） ＩＪウムの飽和水
溶液１００ｍ１中に投入し、さらに水１００ｍ／を加え
よく攪拌しながら熱時溶解し、不溶物を戸別した。涙液
に濃塩酸を徐々に滴下して褌を６〜４とし、析出した沈
殿物を戸数した。えられた淡黄色沈殿物をジメチルホル
ムアミド−水混合溶剤（Ｆ）：１）に溶解シ、活性炭処
理したのち再結晶して、融点２４２〜２４６°Ｃ（分解
）の淡黄色針状晶として８−ｎ−ブトキシ−６−メチル
−３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）クマリン４．
２９をえた。
元素分析値：０□５Ｈ工。Ｎ４０３として計算値（％）
：０５９．９９ Ｈ５，５７Ｎ１８．６６分析値（４
）： ０５９．８５ Ｈ５，４１Ｎ １８．５４赤外
線吸収スペクトル νＫＢｒａｍ ” ： ３２００ （ｍ）、１７００（
ａｍｏ）、ａＸ １６２０ １６０５ １５８５（ａｍｏ）マススペクト
ル Ｍ／Ｑ ： ３００ （Ｍ”）、２７２．２５８．２５
７．２４４．２０２．２０１、１６０、１６２ 実施例６〜５ 出発原料としてろ一シアノー８−イソペンチルオキシク
マリン（実施例３）、８−アリルオキシ−６−シアツク
マリン（ＩＮ［ｉ’１１４）および８−アリルオキシ−
６−シアツー６−メチルクマリン（実／Ａｌｌ’１Ｊ５
）をそれぞれ用いたほかは実施例１〜２と同様にしてつ
ぎの化合物をえた。
：０５９．９９ Ｈ５，５７Ｎ１８．６６分析値（４
）： ０５９．８５ Ｈ５，４１Ｎ １８．５４赤外
線吸収スペクトル νＫＢｒａｍ ” ： ３２００ （ｍ）、１７００（
ａｍｏ）、ａＸ １６２０ １６０５ １５８５（ａｍｏ）マススペクト
ル Ｍ／Ｑ ： ３００ （Ｍ”）、２７２．２５８．２５
７．２４４．２０２．２０１、１６０、１６２ 実施例６〜５ 出発原料としてろ一シアノー８−イソペンチルオキシク
マリン（実施例３）、８−アリルオキシ−６−シアツク
マリン（ＩＮ［ｉ’１１４）および８−アリルオキシ−
６−シアツー６−メチルクマリン（実／Ａｌｌ’１Ｊ５
）をそれぞれ用いたほかは実施例１〜２と同様にしてつ
ぎの化合物をえた。
実施例３
８−イソペンチルオキシ−６−（ＩＨ−テトラゾール−
５−イル）クマリン 無色針状晶（ＤＭＦ−Ｈ２０（５： １） ）融
点：２０６〜２０４°０（分解）元素分析値： ０１
５Ｈ１６Ｎ４０３として計算値（資）：０５９．９９
Ｈ５，５７Ｎ １８．６６分析値（％） ： ｏ ５
９．７５ Ｈ５，３９Ｎ １８．４５赤外線吸収スペ
クトル シＫＢｒｏｍ−１ ： ３２００（ＮＨ）、 １７２
５（Ｃ！＝Ｏ）ｍ＆Ｘ １６２５ １６００ １５８０ （０＝Ｏ）マススペク
トル Ｍ／ｅ ： ３００ （Ｍ” ）、２８５．２８４．２
５７．２３１．２６０、２０６、１８７、１４６ 実施例４ ８−アリルオキシ−３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）クマリン 無色針状晶（ＤＭＦ−Ｈ２０（５： １） ）融
点＝２００°０（分解） 元素分析値”１３Ｈ１ＯＮ４０３として計算値（２））
： ０６７．７７ Ｈｌｓ、７５ Ｎ ２０．７３
分析値（１）： ０５７．４５． Ｈ３，８１Ｎ ２
０．４０赤外線吸収スペタトル ｖ” ｃｍ−１： ３２２５ （ＮＨ）、１７１０（ｏ
＝ｏ）、ａＸ １６２５ １６１０ １５８０ （ｏ＝ｏ）マススペク
トル Ｍ／ｅ ： ２７０ （Ｍ”）、２２７．１８７実施例
５ ８−アリルオキシ−６−メチル−３−（ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）クマリン 淡黄色針状晶（ＤＭＦ−Ｈ２０（５：す〕融 点＝
２１１〜２１２■（分解）元素分析値：Ｃ工、Ｈ工２”
４０３として計算値（％）二〇５９．１５ Ｈ４，２
６Ｎ１９．７１分析値（％）二〇５９．０！６ Ｈ４
，６１Ｎ１９．５４赤外線吸収スペクトル 、ＩＱ３ｒ ｃ、、−ミ’ ： ５２５０ （Ｎ
Ｈ） 、 １７００ （ａ −ｏ） 、ａｘ １６５０ １６２０ １５８０ Ｃ０＝０）マススペク
トル Ｍ／ｅ ： ２８４ （Ｍ＋）、２４１．２０１．２０
０．１９９、比較例１〜２ 出発原料としてろ一シアノー８−メトキシクマリン（比
較例１）および６−ジアツー８−ヒ゛ドｐキシクマリン
（比較例２）をそれぞれ用いたほかは実施例１と同様に
してつぎの化合物をえた。
５−イル）クマリン 無色針状晶（ＤＭＦ−Ｈ２０（５： １） ）融
点：２０６〜２０４°０（分解）元素分析値： ０１
５Ｈ１６Ｎ４０３として計算値（資）：０５９．９９
Ｈ５，５７Ｎ １８．６６分析値（％） ： ｏ ５
９．７５ Ｈ５，３９Ｎ １８．４５赤外線吸収スペ
クトル シＫＢｒｏｍ−１ ： ３２００（ＮＨ）、 １７２
５（Ｃ！＝Ｏ）ｍ＆Ｘ １６２５ １６００ １５８０ （０＝Ｏ）マススペク
トル Ｍ／ｅ ： ３００ （Ｍ” ）、２８５．２８４．２
５７．２３１．２６０、２０６、１８７、１４６ 実施例４ ８−アリルオキシ−３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）クマリン 無色針状晶（ＤＭＦ−Ｈ２０（５： １） ）融
点＝２００°０（分解） 元素分析値”１３Ｈ１ＯＮ４０３として計算値（２））
： ０６７．７７ Ｈｌｓ、７５ Ｎ ２０．７３
分析値（１）： ０５７．４５． Ｈ３，８１Ｎ ２
０．４０赤外線吸収スペタトル ｖ” ｃｍ−１： ３２２５ （ＮＨ）、１７１０（ｏ
＝ｏ）、ａＸ １６２５ １６１０ １５８０ （ｏ＝ｏ）マススペク
トル Ｍ／ｅ ： ２７０ （Ｍ”）、２２７．１８７実施例
５ ８−アリルオキシ−６−メチル−３−（ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）クマリン 淡黄色針状晶（ＤＭＦ−Ｈ２０（５：す〕融 点＝
２１１〜２１２■（分解）元素分析値：Ｃ工、Ｈ工２”
４０３として計算値（％）二〇５９．１５ Ｈ４，２
６Ｎ１９．７１分析値（％）二〇５９．０！６ Ｈ４
，６１Ｎ１９．５４赤外線吸収スペクトル 、ＩＱ３ｒ ｃ、、−ミ’ ： ５２５０ （Ｎ
Ｈ） 、 １７００ （ａ −ｏ） 、ａｘ １６５０ １６２０ １５８０ Ｃ０＝０）マススペク
トル Ｍ／ｅ ： ２８４ （Ｍ＋）、２４１．２０１．２０
０．１９９、比較例１〜２ 出発原料としてろ一シアノー８−メトキシクマリン（比
較例１）および６−ジアツー８−ヒ゛ドｐキシクマリン
（比較例２）をそれぞれ用いたほかは実施例１と同様に
してつぎの化合物をえた。
比較例１
８−メトキシ−３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）
クマリン無色針状晶〔甥−Ｈ２ｏ（４Ｎ）） 融 点：２４７〜２４９°０（分解）元素分析値−
〇□、Ｈ８Ｎ４０３として計算値Ｃ％）： ｃ ５４．
１０ Ｈ３，３０Ｎ ２２．９４分析値（２））：
Ｏ５５，８８Ｈ３，６５Ｎ ２２．７６赤外線吸収スペ
クトル ν、、、 ａｍ−１：３２００（ＮＨ）、１７２０（０
＝Ｏ）、１６２５１６１０（ａｍａ） マススペクトル Ｍ／ｅ ： ２４４（Ｍ”）、２０２．２０１．１８８
．１６０．１４４比較例２ ８−ヒドロキシ−５−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）クマリン無色針状晶〔１σ−ａ２ｏ（４＋１））融
点＝２９５〜２９６°Ｃ（分解）元素分析値：Ｃ□
。Ｈ６Ｎ４０３として計算値（％）：ｏ ５２．１８
Ｈ２，６３Ｎ２４．１４分析値（！％）： ０５２．
０６ Ｈ２，７５Ｎ２４．０７赤外線吸収スペクトル シＫＥｒａｍ−１： ３４５０（ＯＨ）、３１５０（Ｎ
Ｈ）、１ｌＬＸ １７０５（ａ＝ｏ）、１６２０（０＝ｃ）マススペクト
ル Ｍ７／ｅ ： ２６０（Ｍ”）、１８８．１８７．１７
４．１４６実施例６ 下記の処方にしたがって１ 錠１００ｍ９の錠剤を調製
した。
クマリン無色針状晶〔甥−Ｈ２ｏ（４Ｎ）） 融 点：２４７〜２４９°０（分解）元素分析値−
〇□、Ｈ８Ｎ４０３として計算値Ｃ％）： ｃ ５４．
１０ Ｈ３，３０Ｎ ２２．９４分析値（２））：
Ｏ５５，８８Ｈ３，６５Ｎ ２２．７６赤外線吸収スペ
クトル ν、、、 ａｍ−１：３２００（ＮＨ）、１７２０（０
＝Ｏ）、１６２５１６１０（ａｍａ） マススペクトル Ｍ／ｅ ： ２４４（Ｍ”）、２０２．２０１．１８８
．１６０．１４４比較例２ ８−ヒドロキシ−５−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）クマリン無色針状晶〔１σ−ａ２ｏ（４＋１））融
点＝２９５〜２９６°Ｃ（分解）元素分析値：Ｃ□
。Ｈ６Ｎ４０３として計算値（％）：ｏ ５２．１８
Ｈ２，６３Ｎ２４．１４分析値（！％）： ０５２．
０６ Ｈ２，７５Ｎ２４．０７赤外線吸収スペクトル シＫＥｒａｍ−１： ３４５０（ＯＨ）、３１５０（Ｎ
Ｈ）、１ｌＬＸ １７０５（ａ＝ｏ）、１６２０（０＝ｃ）マススペクト
ル Ｍ７／ｅ ： ２６０（Ｍ”）、１８８．１８７．１７
４．１４６実施例６ 下記の処方にしたがって１ 錠１００ｍ９の錠剤を調製
した。
成 分 ｍ９８−ｎ−
ペンチルオキシ−３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）クマリン ラクトース ６０コーン
スターチ ４５結晶セルロニス
１５メチルセルｐ−ス
６ステアリン酸マグネシ
ウム ２実施例７ 下記の処方のもの１００ｍｇを５号カプセルに充填して
カプセル剤を調製した。
ペンチルオキシ−３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）クマリン ラクトース ６０コーン
スターチ ４５結晶セルロニス
１５メチルセルｐ−ス
６ステアリン酸マグネシ
ウム ２実施例７ 下記の処方のもの１００ｍｇを５号カプセルに充填して
カプセル剤を調製した。
成 分 町８−イソ
ペンチル−６−（ＩＨ− テトラゾール−５−イル）クマリン ラクトース ５５コーンス
ターチ ６０結晶セルロース
８ステアリン酸マグネシウム
２試験例１ 実施例１〜５および比較例１〜２でえられた化合物およ
び前述の公報に記載されている化合物Ａ −Ｂについて
、抗アレルギー作用をラットにおける受動性皮膚アナフ
ィラキシ−（ＰＯＡ）で試験した。
ペンチル−６−（ＩＨ− テトラゾール−５−イル）クマリン ラクトース ５５コーンス
ターチ ６０結晶セルロース
８ステアリン酸マグネシウム
２試験例１ 実施例１〜５および比較例１〜２でえられた化合物およ
び前述の公報に記載されている化合物Ａ −Ｂについて
、抗アレルギー作用をラットにおける受動性皮膚アナフ
ィラキシ−（ＰＯＡ）で試験した。
（１）試験方法
（１） 同種向細胞抗体（ｈｃｍｏｃｙｔｏｔｒｏｐ
ｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ ）を豊富に含む抗血清を多田
および奥行が行なったと同様の方法で調製した（Ｊ、Ｉ
ｍｍ皿ｏ１．１０６巻（１９７１年）、１００２頁参照
）。
ｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ ）を豊富に含む抗血清を多田
および奥行が行なったと同様の方法で調製した（Ｊ、Ｉ
ｍｍ皿ｏ１．１０６巻（１９７１年）、１００２頁参照
）。
すなわち体重１８０〜２００９のウィスター系ラットの
肺臓を摘出し、数日後Ｓｔｒ、３ｊａｎおよびｃａｍｐ
ｂｅｌｌ （Ｊ、工、ｍ１ｌｌｕｎｏｌ、９８巻（１９
６７年）、８９６頁〕ならびにＥｉｇｅｎ （Ｊ、 Ａ
ｍｅｒ、 □ｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 ７５巻（１９５３年
）、４５９６頁〕らの方法により調整したＤＮＰ−Ａｓ
（２、４−ｄｉｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ −ｏｏｕｐ
ｌｅｄ ａｓｃａｒｉｓｅｘｔｒａｃｔ ）の１ｍ〆蛋
白量として）と百日咳ワクチンＩ Ｘ １０１０個を足
踏に４分して投与した。
肺臓を摘出し、数日後Ｓｔｒ、３ｊａｎおよびｃａｍｐ
ｂｅｌｌ （Ｊ、工、ｍ１ｌｌｕｎｏｌ、９８巻（１９
６７年）、８９６頁〕ならびにＥｉｇｅｎ （Ｊ、 Ａ
ｍｅｒ、 □ｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 ７５巻（１９５３年
）、４５９６頁〕らの方法により調整したＤＮＰ−Ａｓ
（２、４−ｄｉｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ −ｏｏｕｐ
ｌｅｄ ａｓｃａｒｉｓｅｘｔｒａｃｔ ）の１ｍ〆蛋
白量として）と百日咳ワクチンＩ Ｘ １０１０個を足
踏に４分して投与した。
５日後再びＤＮＰ−Ａ８０．５ｍｇを単独で背部筋肉内
に投与した。初回免疫より８日目にエーテル麻酔下に下
行大動脈より採血し、えられた血清を−８０００に貯蔵
じ、使用時にとかして用いた。
に投与した。初回免疫より８日目にエーテル麻酔下に下
行大動脈より採血し、えられた血清を−８０００に貯蔵
じ、使用時にとかして用いた。
（Ｉｉ）被検化合物の効果はつぎのようにして調べた。
（ｉ）の方法でえられた抗血清を生理食塩水にて倍々希
釈し、それぞれの希釈液０．０５ｍ１を体重１４０〜１
６０ｇのウィスター系ラットの背部皮肉に投与した。７
２時間後蛋白質として２ｍｇのＤＮＰ −Ａｓとエバン
スブルー（ＩＬ’ｖａｎｓｂｌｕＱ ） ２．５ｍｇを
生理食塩水１ｍｌに溶解したものを静脈内に５ｍｌ／ｋ
Ｌｐの割合で投与し７：ｏ抗原液投与後６０分にて動物
を層殺し、抗血清を投与した個所に生じた青色スピット
の直径を測定した。
釈し、それぞれの希釈液０．０５ｍ１を体重１４０〜１
６０ｇのウィスター系ラットの背部皮肉に投与した。７
２時間後蛋白質として２ｍｇのＤＮＰ −Ａｓとエバン
スブルー（ＩＬ’ｖａｎｓｂｌｕＱ ） ２．５ｍｇを
生理食塩水１ｍｌに溶解したものを静脈内に５ｍｌ／ｋ
Ｌｐの割合で投与し７：ｏ抗原液投与後６０分にて動物
を層殺し、抗血清を投与した個所に生じた青色スピット
の直径を測定した。
スポットの直径が常に１０ｍｍ以上を示す抗血清の希釈
液を用いて前記に準じた方法でＰＯＡ試験を行ない、被
検化合物の効果を判定した。すなわち抗血清希釈液を背
部６カ所に投与し、相対する反対側には生理食塩水を投
与した。被検化合物は抗原液投与の６０分前に経口投与
した。層殺した動物の反応部の皮膚より、原田らの方法
〔アレルギー、１５巻（１９６６年）、１頁〕に準じて
漏出色素を抽出して色素量を測定した。対照群にくらべ
て統計学的に有意な漏出色素量の抑制を示した被検化合
物の最小投与量をＭＥＤとした。
液を用いて前記に準じた方法でＰＯＡ試験を行ない、被
検化合物の効果を判定した。すなわち抗血清希釈液を背
部６カ所に投与し、相対する反対側には生理食塩水を投
与した。被検化合物は抗原液投与の６０分前に経口投与
した。層殺した動物の反応部の皮膚より、原田らの方法
〔アレルギー、１５巻（１９６６年）、１頁〕に準じて
漏出色素を抽出して色素量を測定した。対照群にくらべ
て統計学的に有意な漏出色素量の抑制を示した被検化合
物の最小投与量をＭＥＤとした。
（２）試験結果
前記の結果を第２表に示す。
試験例２
試験例１で用いた化合物について、マウスでの急性毒性
試験を行なった。
試験を行なった。
市販のＳｊＱ ： ｄｄｙ系雄性マウス４週令を・購入
後マウス飼育室にて１週間の予備飼育を行ない試験に供
した。被検化合物は１０重ｉ％アラビアゴム水溶液に懸
濁し０．１ｍｊ／１０ｐ体重の割合で経口投与した。投
与開始時より６時間までの間は連続して観察を行ない、
その後は２４時間ごとに６日間観察を行ない、死亡動物
数を計数した。ＬＤ５０をＬｉｔｃＭｉｅｌｄ−Ｗｉｌ
ｃｏｘｏｎ法にしたがって計算した。
後マウス飼育室にて１週間の予備飼育を行ない試験に供
した。被検化合物は１０重ｉ％アラビアゴム水溶液に懸
濁し０．１ｍｊ／１０ｐ体重の割合で経口投与した。投
与開始時より６時間までの間は連続して観察を行ない、
その後は２４時間ごとに６日間観察を行ない、死亡動物
数を計数した。ＬＤ５０をＬｉｔｃＭｉｅｌｄ−Ｗｉｌ
ｃｏｘｏｎ法にしたがって計算した。
結果を第２表に示す。
なお、第２表には各化合物の安全域（ＬＤ５−口）およ
び前記公報の化合物Ａの安全域を１としたばあいの相対
値も併記した。
び前記公報の化合物Ａの安全域を１としたばあいの相対
値も併記した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １一般式： （式中、Ｒは炭素数４〜５のアルキル基またはアリル基
、Ｒ１は水素原子（ただしＲが炭素数４のアルキル基の
ばあいを除く）またはメチル基であり、Ｒ１基およびＯ
Ｒ基はクマリン環の５位、６位、７位または８位の任意
の位置に置換している）で示されるクマリン誘導体また
はその塩。 ２８−ｎ−ペンチルオキシ−！−（ＩＨ−テトラゾール
−５−イル）クマリンである特許請求の範囲第１項記載
のクマリン誘導体またはその塩。 ６８−イソペンチルオキシ−５−（ＩＨ−テトラゾール
−５−イル）クマリンである特許請求の範囲第１項記載
のクマリン誘導体またはその塩。 ４８−アリルオキシ−３−（ＩＨ−テトラゾール−５−
イル）クマリンである特許請求の範囲第１項記載のクマ
リン誘導体またはその塩。 ５ ８−ｎ−ブートキシ−６−メチル−３−（ＩＨ−テ
トラゾール−５−イル）クマリンである特許請求の範囲
第１項記載のクマリン誘導体またはその塩。 ６８−アリルオキシ−６−メチル−５−（ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）クマリンである特許請求の範囲第１
項記載のクマリン誘導体またはその塩。 ７一般式： （式中、Ｒは炭素数４〜５のアルキル基またはアリル基
、Ｒ１は水素原子（ただしＲが炭素数４のアルキル基の
ばあいを除く）またはメチル基であり、 Ｒ１基および
ＯＲ基はクマリン環の５位、６位、７位または８位の任
意の位置に置換している）で示される３−シアツタマリ
ン誘導体をアジ化水素酸またはその塩と反応させること
を特徴とする一般式： （式中、ＲおよびＲ１は前記に同じ）で示されるクマリ
ン誘導体またはその塩の製造法。 ８一般式： （式中、Ｒは炭素数４〜５のアルキル基またＲ１基およ
びＯＲ基はクマリン環の５位、６位、７位または８位の
任意の位置に置換している）で示されるクマリン誘導体
またはその塩を有効成分とする抗アレルギー剤。 ９ 有効成分が８−２１−ペンチルオキシ−６−（ＩＨ
−テトラゾール−５−イル）クマリンまた、はその塩で
ある特許請求の範囲第８項記載の抗アレルギー剤。 ｉｏ ｉ効ａ分が８−イソペンチルオキシ−５−（Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イル）クマリンまたはその塩で
ある特許請求の範囲第８項記載の抗アレルギー剤。 １１ ！効成分が８−アリルオキシ−３−（ＩＨ−テ
トラゾール−５−イル）クマリンまたはその塩である特
許請求の範囲第８項記載の抗アレルギー剤。 １２ ｖ効成分がト１−ブトキシ−６−メチル−６−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）クマリンまたはその
塩である特許請求の範囲第８項記載の抗アレルギー剤。 １３ Ｎ効成分が８−アリルオキシ−６−メチル−３
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）クマリンである特
許請求の範囲第８項記載の抗アレルギー剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19320283A JPS59112985A (ja) | 1983-10-15 | 1983-10-15 | クマリン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギ−剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19320283A JPS59112985A (ja) | 1983-10-15 | 1983-10-15 | クマリン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギ−剤 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14938278A Division JPS5576873A (en) | 1978-11-30 | 1978-11-30 | Coumarin derivative, its preparation, and antiallergic drugs containing it as active constituent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59112985A true JPS59112985A (ja) | 1984-06-29 |
| JPS6347713B2 JPS6347713B2 (ja) | 1988-09-26 |
Family
ID=16303996
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19320283A Granted JPS59112985A (ja) | 1983-10-15 | 1983-10-15 | クマリン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギ−剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59112985A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01179515U (ja) * | 1988-06-09 | 1989-12-22 | ||
| JPH02119013U (ja) * | 1989-03-08 | 1990-09-25 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS559015A (en) * | 1978-07-03 | 1980-01-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Coumarin derivative |
-
1983
- 1983-10-15 JP JP19320283A patent/JPS59112985A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS559015A (en) * | 1978-07-03 | 1980-01-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Coumarin derivative |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6347713B2 (ja) | 1988-09-26 |
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