JPS63310828A - 経口骨折治癒促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２４．２５−ジじドロキシコレカルシフェロー
ル（以下本物質又は２４．２５１０Ｈ）２−０３と略称
する）を含有する経口骨折治癒促進剤に関する。

骨折は生まれたばかりの乳幼児から高年齢層まであらゆ
る年代に起こるしのである。

骨にはいろいろな形のものがあり、大別すると、長管骨
、扁平骨および知母に分けられる。それぞれの表面は硬
い緻密骨におおわれ、内部には海綿状をした海綿骨があ
る。骨折とはこれらの骨組織の連続性が一部または完全
に断たれたもので、前者は不全骨折、ｖ２者は完全骨折
と呼ばれている。

近年になって、子供の骨折の増加は勿論の事高齢化社会
の進行にともなう高齢者の骨折が重要な問題となってき
ている。とくに成人以降の青折治織にかかる時間は年齢
とともに長くなるといわれ、また高齢名にいたっては完
全に冶痩にいたらない例も多いとされている。

現在骨折の治療は徒手整復、けん引、ギブス固定など原
則として保存的な方法等で行なわれ、場合によって手術
が行なわれるのみで、林木的には自然治りに依存した治
療がなされているにとどまっている。

このような中で、骨折治癒過程を促進するために安全性
が高く投与が容易で繰り返し投与の可能な薬剤の開発が
期待されている。

本物質が骨折に対して効果を有することはすでに公開特
許公報昭６１−２２２４５２に示されている。しかしな
がら、それらは局所投与で局注或いは局部への埋め込み
による治療法で、患者にとっては苦痛を伴い、しかも入
院あるいは通院をしなければならない。

また、試形剤についても、その安全性に関して不明な点
（抗原性等）があり、また骨折部位等の状態によっては
適用が困難をきたす。

さらにこれらの方法では、くり返し投与が困難であるこ
とは自明であり、現実的には適用が非常に難しい。

そこで本発明者等は、本物質の骨折治療に対する効果を
投与経路を含めてざらに鋭意研究した結果おどろくべき
ことに経口投与により骨折治癒過程を著明に促進すると
いう知見を得て、本物質が軽口剤として骨折治療に適用
できることを明らかにした。

本物質は２４ｒｌ、２５−　（叶）　　−Ｄ　　、２４
Ｓ、２５−（叶）２−Ｄ３又はこれらの混合物であって
もよいが、特に２４Ｒ，２５−（叶）２　’３であるこ
とが好ましい。本発明の骨折治癒促進剤は活性成分とし
て上記の物質を含有する、下記に示すごとき種々の製剤
形態で用いられる。本発明の骨折治癒促進剤は経口的又
は直腸経路で投与され得るが、経口投与が好ましい。

本物質を有効成分とする製剤は錠剤、散剤、顆粒剤、坐
剤、カプセル剤、アルコール溶液剤、油性溶液剤、水性
懸濁剤などの投与形態で用いられる。又油性溶媒として
は、中級脂肪酸のトリグリヒライドエステル、コーン油
、綿実油、落花生油。

魚肝油、油状エステルなどが用いられる。又カカオ油、
グリセリン等も好ましい。その他の成分として乳糖、で
ｌυぶん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ソルビ
ン酸、ソルビン酸の塩、チタンホワイト、ゼラチン、糖
、糖の誘導体、アルコール、生理食塩水、界面活性剤、
Ｖ化防止剤、防腐剤等を本物質と引用し一得る。

本物質は、単位投与形態の中に０．００００２〜４重間
％、好ましくは０．０００２〜１重量％含有し得る。又
、本物質は成人に対し１日当り０．１埒〜１００、００
０埒、好ましくは０．５〜１００００埒投与する。

次の本物質の急性毒性を調べた結果を記す。

急性毒性： ＩＣＲ系雄マウス（体重２５±３ｇ）　１０四を用いて
本物質をエタノールに溶解し、エタノール濃度が２％に
なるように中級脂肪酸のトリグリセライドエステルに溶
解し、経口（ｐ、ｏ）投与した。投与量は１００ｍ９／
に９である。投与後２週間中１症状を観察したが１０匹
とｂ異常なく生存し、屠殺後、血液生化学検索、解８す
所見、病理組織学的検索を行なったが２％エタノール含
有中級脂肪酸のトリグリセライドエステルのみを投与し
たコントロール群と何ら変わるところがなかった。従っ
て、本物質の経口投与のしＤ５ｏの値は１１００ｒＩｔ
／Ｋｇ以上であるので極めて安全なものといえる。

以下に実施例を例示して本発明の効果を具体的に説明す
る。なお、実施例中で使用した２４Ｒ，２５−（叶）２
　’３の２４位の光学異性体の構造確認はＴｅｔｒａｈ
ｃｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　Ｎｏ、２６．　　ｐ２２
０３〜２２０６，１９７５を参照して行なった。

実施例　１ アルゴン・バブリング中で４００Ｗ　？：ｆＡ圧水銀ラ
ンプで７２時間照射して不純な反応性のパーオヤシドを
消失せしめた中級脂肪酸のトリグリセライドエステル１
Ｋｇに２４Ｒ，２５−（叶）２−Ｄ３５１＋Ｉ！Ｉを溶
解し、１カプセル中ニ２４８，２５−　（０１１）２−
Ｄ３ヲ０．５ＩＪ３ａ有するように下記剤皮成分を加温
溶解し軟カプセル製造機を用いて常法により軟カプセル
剤を作成しＩこ　。

剤皮処方例 ゼラチン　　　　　　　１０　　重帛部グリセリン　　
　　　　　２重量部 防腐剤　　　　　　　　　００５重ｒ４１部（エヂルパ
ラベン） チタンホワイト　　　　　０．２単４部水　　　　　　
　　　　　ｏ２千（至）部（最終）同様にして１カプセ
ル中に　１１ｉ！！、　　２埒、５埒又は１０埒含有す
るものをそれぞれ作成した。

実施例　２ ５週令の雄または雌のＩＧＲ系マウスに２４Ｒ，２５−
（０）１）２−Ｄ３を１％エタノール含有パナセート８
１０に所定の濃度で溶解し、３０日間連日、各々の鼾に
それぞれ７０．　１００．１０００巧／に９・日の投与
量で強制経口投与し、溶媒のみの群と下記の項目を比較
した結果を以下に示す。体重測定による成長曲線によれ
ば群間による体重変化の有意差は認められなかった。

下記のｒａ器については１０％ホルマリンで固定後、ヘ
マトキシリン・エオシン染色を施し、病理組織学的検索
を行なったが、特に異常は認められなかった。

脳、心、肺、肝、腎、副腎、牌、膵、甲状腺。

下垂体、胸腺、腸間膜リンパ、精巣、卵巣、子宮。

冑、小腸（空腸１回腸、十二指腸）、大腸（結腸。

盲腸）、眼球、顎下腺、膀胱、背部皮同、筋肉。

胸骨、胸骨髄、大腿骨、大腿骨髄。

実施例　３ 成熟家兎（日本白色家兎二体重約３　Ｋ９程度）を用い
て麻酔下で右側腓骨中央部を歯科ハンドドリルで骨折さ
せた。各家兎は個別ケージで飼育し、通常固型食（ＣＲ
−１、日本タレア製）及び水通水ヲ自由ニ接種すｔｔ　
７Ｃ０本物質（２４Ｒ，２５−（０Ｈ）２−Ｄ３．２４
Ｓ、２５−　（ＯＨ）　　−Ｄ　　）　ハ０．５＄　Ｃ
ＭＣ水溶液に分散じ、ゴム製カテーテルにより経口的に
投与した。

実験群は以下の通りである。

Ｎｏ　　　　　　群　　　　　　　　投　　　与　　　
　　　　家兎数１　骨折対照群　０．５ＸＣＭＣ水溶液
　　　６経ロ投与 ２　骨折投与群　２４Ｒ，２５−（０旧２−Ｄ３　　６
１００埒／Ｋｙ投与 ３　骨折投与ｉ　　２４Ｓ、２５−（０Ｈ）２−Ｄ３６
１００１１９／Ｎｇ投与 ４　　　正ＴＣ群０．５ＸＣＭ（、水１液６経ロ投与 これらの家兎に骨折後３週間又は６週間投与を行い、殺
し腓骨を摘出し、ＸＩ！所見及び力学的試験（東洋Ｂａ
　ｌ　ｄｗ　ｉ　ｎ社’ＩＪ　ＤＤＶ−ＶＨｒ　ニョル
曲ＧＪ’　試Ｈ）を行った。Ｘ線所見では３週間口では
骨折対照群では骨折状態が認められたが、本物！１投与
群で特に２４Ｒ，２５−（ＯＨ）２−０３投写群では骨
折治癒が促進されていることが認められた。

次の第２表に曲げ強度試験結果を示す。

第　　２　　表 傘　：　Ｐ＜０．０５　　　（平均値士標準扁差）第２
表より本物質は骨折治癒過程において明らかに促進効果
を示すこと、特に２４Ｒ，２５−（ＯＨ）２−Ｄ３がす
ぐれていることが明らかになった。

代理人力゛珊士　中　　村　　　　ｊ 手続補正書

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）２４，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール
   を有効成分とする経口骨折治癒促進剤。
2. （２）２４，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール
   が２４Ｒ，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールで
   あることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の経
   口骨折治癒促進剤。