JPS6089422A - 抗骨粗鬆症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２４．　２５−ジヒドロキシコレカルシフェロ
ールを含有りる抗告１１１　届症剤に関Ｊる。

口木人の平均寿命が急速に伸びてきた現状Ｃ′は６ｊ）
才以上の老人は１千ツノ以上にもなり、骨＋ｌＴ１　ｒ
２症として取扱われる可能性のある人口は、３００万人
にも及ぶと１１１測されている。従って、骨相届症の病
態の解明と治療法の確立は非゛ｉ：１に重要な課題ひあ
り、安全な冶ｔＤ　’４５の開発が期待され一Ｃいる。

ｖ１粗覇症の原因については内分泌的１皇囚，栄養学的
原因．物理的原因，遺伝的原因等いろいろ考えられてい
るか、１′３粗■症の中では閉経後骨Ｊｆｌ　Ｖｆｆ症
が最も大ぎい比率を占め一Ｃいる。我々は上記の事実に
鑑み、健印な人間の体内に存在Ｊる内因１ｊ１−のしの
で安全性の証明されている物質についてＫＪ２　意研究
したも５果、２４．　２５−ジヒト１」：〜シコレカル
シフー＋：　１：、１−ル（以下、本物質又は２４．　
２！ｉ−（　Ｏ　ｌｌ　）ニーＤ．３ど略称づる）が単
独で直接的に骨相病症の骨異常を驚くほどに改善する作
用を右することをカｉしく知見し、本発明に到ｊヱした
。

骨組覇症の冶療桑とし一Ｃ現在使用されている１α−ヒ
トＩＩキシコレカルシフ」−ロール或いは１α，２５−
ジヒドロキシコレカルシフＩＩ　Ｉ：］　−）しは本物
質と類似した化合物であるが、高カルシウムｎｏｒ症と
ルう副作用が問題であり、使用０．４は細心の注意が必
要である。然しながら本物質の安全性は実施例の如くき
わめて高く、臨床上使用し易い薬剤である。

本発明Ｃいう骨相層重は老人性及び閑経接骨粗覇ノ、シ
のみならず、骨軟化症を（Ｊ１発した骨軟化骨粗層重及
び副甲状腺１！（ｉｌｉｖ　ｆＬ；！ｊｒ症等とを併発
した２次性骨組覇症及び関節リウマチ炎の局在性骨粗盾
症及び骨異常を含む。

本物質はいずれも公知物質で次のような構造をイ１し、
例えばフフルマシア、　４０．　３１９〜３２２（１９
７４）に開示されている。

ＯＨ ２４，２５−Ｉα（１２−Ｄ３２４Ｒ，２５−１側）２
−Ｄ３２４Ｓ、２５−（側’２−Ｄ３ 本物質は２４Ｒ，２５（ＯＨ）、ＤＪ、２４３．２５＝
（ＯＨ）ｉＤＪ又はこれらの混合物ＣあつＣもよいが’
ｌＶｉに２４Ｒ、２５（０１−ｌ　）２［）ａであるこ
とがガま　−しい。本発明の抗告粗層症剤は活性成分と
して上記本物（１を含有゛りる、下記に承りごとき種々
の製剤形態で用いられる。本発明の抗告粗層症剤は腹腔
内等の非経口的経路で投与されるが、経［１的に投〜さ
れてし良い。

本物質を有効成分どりる製剤は錠剤、散剤、顆粒剤、坐
剤、カプセル剤、アルコール溶液剤、油性溶液剤、水性
懸濁液剤などの投与形態（・用いられる。又油性溶媒と
しては、中級脂肪酸の（〜リグリレライドＩスフル、フ
ーン油、　＄Ｉｉ１実油、落花牛油、魚肝油、油状エス
テルなどが用いられる。力ｊＪ　Ａ１ｌ１ｌ　、グリセ
リン等も好ましい。その他の成分として乳糖、でんぷん
、タルク、ステ７・リン酸マグネシウム、ソルビン酸、
ソルビン酸の塩、糖又はそ］誘力体、アルコール、生理
食塩水、界面活性剤、酸化防止剤等を本物質と併用し得
る。

本物質は、単位投与形態の中に０．００００２〜４ｍ聞
％、々ｆましくは０．０００２〜１重量％含イＪし得る
。

又、本物質は成人に対し１日当り０．１〜ｉｏｏ、ｏｏ
。

Ｎ１りｆよしくは０．５〜ｉｏ、ｏｏｏＩＪ！ｉ投与す
る。

次に本物質の急性毒性を調べた結果を記す。

急性毒性： １Ｃ尺系）４１マウス（体重２５±３（１）　１０匹を
用いて本物質を」エタノールに溶解し、エタノール濃度
が２％にイｆるＪ、うに中級脂ＩＩ／ｌ酸の１〜リグリ
レライド上スプルにｒ８解し、経口（ｐ、ｏ）投与した
。投与量は１５０ｍす７ｋｇである。投与後２週間中毒
症状を観察したが１０匹とも異常なく生存し、屠殺後、
血液生化学検索、　Ｆ＋￥剖所見、病理組織学的検索を
Ｔ’ｓなったが２％エタノールΩ有中級゛脂肪酸のトリ
グリセライドエステルのみを投与したコン１〜ロール群
と何らかかわるところがなかった。従って、本物質の経
口投与のｔ−ｏ、の値は１５０１１１（１／ｋｔ１以上
であるので極め゛Ｃ安全な乙のといえる。

一般に活性ビタミンＤ２のｖ４に対Ｊ−る効果は腸管か
らのカルシウム吸収の１；ｒ進等にＪ、り測定され（い
るが、これらは間接測定であっＣ実際の何の骨ス１１■
症の骨病変等とは直接相関関係かあるということはわか
っていない。

ぞこで本Ｒ明名等は抗告粗硼症作用を上デル動物を用い
て直接調べ、本物質が抗告相ｇ症剤として有効であるこ
とを見い出した。

以下に実茄例を例示した本発明の効果を具体的に説明づ
る。なＪｊ１実施例中で使用した２４［（，２５−（Ｏ
Ｎ）よ−ＯＪの２４位の光学異性体の構造確認はＴｅｔ
ｒａｂｃｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　Ｎｏ、２６．ｐｐ
　２２０３〜２２０６、１９７５を参照して行なった。

実施例１ 代表的な骨粗髭症のモデル動物とし−（５週令の３　ｐ
ｒａｇｕｅ　−１：）ａｗｌｅｙ系ラツｌ−う１週間馴
化後、６週令でペン１〜バルビタール麻酔下で背部′よ
り輸卵管を含め−Ｃ両側卵巣を摘出しく以下、Ｏｖｘと
略称りる）、術後、１週間目より下記の群分【ノを行な
い、２４Ｒ、２！１−　（Ｏｌ−Ｉ　）ａ　Ｕｓを口重
油脂製中級１１旨ＩＩ／ｊ　Ｍ　ｌ〜リグリレライド上
ステル−パナセート８１０（以下Ｍ　ＣＴと略称りる）
に溶解し、６力月間強制軽１」投与し、ＩＶＩ　ＣＴの
みの投与群を対照群とし−Ｃ比較しｌζ。各群１２四で
実験を行なった。なお病態の対照どして偽手術（以下Ｓ
ｌ＋ａｍと略称する）を行なったものについても同様に
ＭＣｌ−のみ投与し　Ｉこ　。

１群、ＯＶＸ十ＭＣＴ ２群、　ＯＶＸ＋１ＶＩＣ１−＋２４Ｒ，２５（Ｏｆ−
１）ｘ　ＤＪＬ投与吊：　１μ７／ｋｇ］ ３群、ＯＶ　Ｘ　＋　ＭＣＴ　−ｌ−２４Ｒ、２５（０
１−１）ｚ　Ｄ３Ｌ投！う吊：　１０ｔｎ　／　Ｍｌ　
］４群、ＯＶＸ＋ＭＣ１−＋２４Ｒ，２５−（ＯＨ）λ
−ＤＪ［投Ｌｊｍ：１００　メ犬！？／ｋ（Ｉ］Ｊ！Ｌ
　Ｓｈａｍ　十〜Ｉ　０１− 投！ｊ終了後、１８殺し、右脛骨を採取し、７（）％ア
ルコールで固定後、ポリエステル樹脂（Ｌ　１ｑｏｒａ
♂）に包ｊｊｌｌ後、常法に従い６０〜７０μの近位ｑ
シのＦＩＸ…ｉ薄切標本を作成し、Ｃｏｎｔａｃｔ　ｍ
ｆｃｒｏｒａｄ！Ｏｇｌ’ａｌｌｌｌＶ　ｈａ（以下Ｃ
ＩＶＩ　Ｒど略称Ｊる）により骨の形ｆ産学的評価を行
なった。

結果を第１図乃至第３図に示すａ第１図、第２図は夫々
対照群であるＳＩ＋ａＩｌ＋群（５群）、ＯＶＸ群（１
群）の骨の形態を示すマイクロＸ線写真であり、第３１
図は本物質投与群（２群）の骨の形態を示すマイクロＸ
線写真である。第１図〜第３図から、２４Ｒ、２５−（
０１〜１）２−ＤＪ投与群では１Ｎ／ｋ（ｌの投与ｍで
ＯＶＸにより消失した骨梁が回復したことが明らかであ
る。

１１形成速度については、層膜２０日および１０日前の
２回Ａキシデトラリ゛イクリン１５ｍ！＋／にすを腹１
１′Ｐ内投与し、ＣＭ　Ｒと同じ４）゛ンブルで脛骨近
位端１０ｎ＋ｍのところＪ、す４Ｍ　Ｉｉ切片をとり螢
光顕微鏡下でダブルラベル間の距離を測定し、デ１−ラ
ザイクリンの投、！ｊ、　＋２３１隔時間の差で除して
単位肋間当りの骨形成速度を測定した。

結果を第゛１表に承り。

１号中のＣａ含吊のＪ）折については左の脛骨を採取し
、アｔ？ｌ〜ンに浸漬して脱脂し、１１０℃で２日１？
Ｘｌ乾燥し、ｌ１ｉ２１１ｉ：乾燥重量をめ、９００℃
、　５時間磁性ルツボ内Ｃ沃化し、灰を６Ｎ−１−１（
Ｊ）で溶解し、Ｃａ濃瓜をＯＣｌ−’　Ｃ法で測定した
結果を第２表に示す。

第１表 第２表 実施例２ ５週令のＡＪｉまたは細のＩＣＲ系マウスに２４Ｒ１２
５（ＯＨ）２　Ｄ３を１％エタノール含有パナセー１へ
　８１０に所定の）農１哀で溶解し、３０日間連日、各
々の群にそれぞれ１０．　１００．１００ＯＮ／ｋｇ・
日の投与■で強制経口投与し、溶媒のみの群と下記の項
目を比較した結果を以下に示す。体重測定ににる成長曲
線によれば群間による体重変化のイｊ意ｔは認↑：対照
に比べ増加 尿検査 →：対照に比べ変化４Ｋ　Ｌ／ ↑：対照に比べ増加 臓器重量 →：対照と比べて変化なし １：対照と比べて増加 下記の臓器についＣは１０％ホルマリンで固定後、ヘマ
］・キシリン・工Ａシン染色を施し、病Ｉ（１１絹郭（
学的検索を（−ｊなったが、１、−に異１＋；；は認め
られ（ｊかつ　ｌこ　。

脳、心、肺、ＩＮＦ、腎、副腎、牌、ＩＩ’１’、甲状
腺。

下垂体、胸腺、腸間膜リンパ、精巣、卵巣、子１・・シ
′。

胃、小股（空賜９回賜、十二指腸）、大腸（結腸。

白肌）、眼球、顎下腺、膀胱、背部皮唐、筋肉。

１ｊ１１骨、ｐ１１骨１１ｉｆｉ　、大腿骨、大腿骨１
１ｉ１＋。

実施例３ アルゴン・バブリング中で４００Ｗ高圧水銀ランプで７
２時時間用して不純な反応性のパーＡ１−シトを消失ｕ
しめた中級脂肪酸の１〜リクリレライＩ・−にスプル１
１（ｇに２４Ｒ、２５−（ＯＨｈ−ＤＪ５１ｎＵを溶解
し、　１力ｊｔル中に２４１で、　２５−　（ＯＬｌ　
）２−１．）、］を０．５履含右づるＪｚうに下記剤皮
成分を加温溶Ｍ　Ｌ軟カゾレル製造機を用いて常法にＪ
、り軟カゾレル剤を作成した。

剤皮処万例 ゼラチン　１０　重量部 グリセリン　２　重量部 防１１ル剤（１デルパラベン）　０．０５Ｑｆｉ部チタ
ンボワイ１〜　０．２　重量部 水　０．２　ｆｆｕ量部 く最終形態に於ける重量部） 同様にして　１カブレル中に１屑、２＃、！Ｕｌ＃又は
１０埒含イｊするものをそれぞれ作成した。

【図面の簡単な説明】

第１図乃至第３図（よ、各ＢＹの慣の形態を示づマイク
ロＸ線写真であり、第１図は対照のＳ　ｈａｍ　ｌｊｌ
’、第２図は対照のＯＶ　Ｘ　ｌ＋Ｙ、第３図は本物質
投与群代理人弁理士今　村 ′図面の浄書（内容に変更なし） 第１図ρ 手続補正書く方式） 昭和５９年２月２９１ １、事件の表示　昭和５８年特許願第１９８４５４号２
、発明の名称　抗告粗層症剤 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （＋）　２４．２５−ジヒドロキシコレカルシフェロー
   ルを有効成分とＪる抗告粗層症剤。 ■　２４．　２５−ジヒドロキシコレカルシフ：［ロー
   ルが２４Ｒ，２５−ジヒド１］４ニジコレカルシフェロ
   ールであることを！：ｉ徴とＪる特許請求の範囲第１項
   に記載の抗告粗層症剤。