JPH0529365B2 - - Google Patents
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Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は一般に腫瘍の治療、殊にインターフエ
ロンを増強させるジピリダモールの使用に関する
ものである。 〔従来の技術〕 培養細胞系の成長に対するヒトインターフエロ
ン（HuIFN）の抑制作用に関する情報は抗腫瘍
療法としてHuIFNの臨床試験を実行できると容
認された〔アドバンシス・イン・カンサー・リサ
ーチ（Adv.Cancer Res.）、46巻、アカデミツ
ク・プレス（Academic Press，London）、
1986、およびスチユワート（Stewart）、「インタ
ーフエロン系（The Interferon System）、スプ
リンガー・フエルラーグ（Springer−Verlag，
Wien／New York）、1981〕。 最近HuIFNの抗細胞効果に対するヒト細胞の
感受性が放射線感受性および（または）DNA修
復能力に相関することが認められた〔スズキ
（Suzuki）ほか、ビロロジー（Virology）、135：
20〜29、1984；ムテーシヨン・リサーチ
（Mutation Res.）、106；357〜376、1982；ジヤ
ーナル・オブ・ゼネラス・ビロロジー（J.Gen.
Virol.）、67；651〜661、ヤロシ（Yarosh）ほ
か、カルシノゲネシス（Carcinogenesis）、６：
883〜886、1985；バイオケミカル アンド バイ
オフイジカルリサーチ コミユニケーシヨンズ
（Biochem.Biophys.Res.Commun.），72：732、
1976〕。DNA損傷に対する細胞応答機構が
HuIFN処理自体により修飾されることも認めら
れた。例えばDNAの構造損傷を起すことができ
る試薬で処理した細胞のDNA修復合成水準の上
昇及び生存のエンハンスメントが認められた〔ス
ズキ（Suzuki）ほか、ビロロジー（Virology）、
135：20〜29、1984；ムテーシヨン・リサーチ
（Mutation Res.）、175：189〜193、1986〕。従つ
て、HuIFNによる抗腫瘍療法を、DNAを損傷す
る他の抗癌剤と組合せて行なうことがその抗癌剤
に対するHuIFN誘発抵抗のために望ましくない
と思われ、薬剤自体がDNA損傷を起さないでイ
ンターフエロンの抗腫瘍活性を強化できる試薬が
必要である。 総称名、ジピリダモールを有する化合物、２，
６−ビス（ジエタノールアミン）−４，８−ジピ
ペリジノピリミド〔５，４−ｄ〕ピリミジンおよ
びその製造は米国特許第3031450号に記載されて
いる。 ジピリダモールはよく知られた血管拡張薬であ
り、また血小板凝集抑制性を有し、これらの性質
を考慮し、多年にわたり慢性冠不全の治療および
心臓梗塞の予防および治療並びに動脈血栓症の予
防に広範囲な使用が認められた。 より最近には腫瘍治療におけるジピリダモール
の使用の可能性が研究されている。このような関
心は、それがDNAを損傷しないけれども、ジピ
リダモールがDNA合成の再利用経路の有効な遮
断薬であることおよびそれが細胞膜を通るヌクレ
オシド輸送を抑制し、内部細胞ヌクレオシド水準
の回復を遮断でき、従つて腫瘍細胞合成中の重要
な段階を潜在的に抑制するとの観察から導かれた
バイオケミカ、バイオフイジカ、エ、アクタ
（Biochem.Biophys.Acta.）、158：435〜477、
1968およびバイオケミカ、バイオフイジカ、エ、
アクタ（Biochem.Biophys.Acta.）、211：88〜
94、1970参照〕。 この性質に鑑みて、ジピリダモールの単独およ
び種々の抗癌剤との組合せの両方の効果が研究さ
れた。従つて、シヤン（Chan）ほか〔カンサ
ー・トリートメント・レポーツ（Cancer Treat.
Rep.）、69：425〜430、1985〕はジピリダモール
がＮ−ホスホルアセチル−Ｌ−アスパルタート
（PALA）の活性を試験管内および生体内で増強
できることを見出した：PALAは新規ピリミジン
合成の初期段階を抑制し、細胞内ピリミジンヌク
レオチドの喪失を生ずると思われるピリミジン代
謝拮抗薬である。他の研究において、シヤン
（Chan）ほか〔カンサー・リサーチ（Cancer
Research）、45、3598〜3604、1985、８月〕はジ
ピリダモールがヒト卵巣癌腫細胞系に対する
PALA活性を、それ自体の細胞毒性を示さないで
増加することを報告した。 ゼン（Zhen）ほかは〔カンサー・リサーチ
（Cancer Research）、43、1616〜1619、1983−４
にシチジン、デオキシシチジンおよびグアノシン
の組合せの、各8μMの最適濃度の添加がラツト
肝癌3924A細胞を抗グルタミン薬アシビン
（Acivin）の成長抑制作用から保護したこと、お
よびこの保護が6μMの濃度のジピリダモールに
より遮断されたことを報告した。 ネルソン（Nelson）ほかはカンサー・リサー
チ（Cancer Research）、44、2493〜2496、1984、
６月にジピリダモールがメトトレキサート
（MTX）のチヤイニーズハムスター卵巣細胞に
対する毒性を試験管内および生体内の両方で高め
たが、しかし、MTXの一定の他の腫瘍、すなわ
ちリツジウエイ（Ridgway）骨原性肉腫および
リジオ（LIZIO）白血病、に対する抗腫瘍活性は
驚くほど改良されなかつたことを報告した。 種々の他の刊行物にはジピリダモールと他の抗
癌剤、例えばシタラビン〔カンサー・トリートメ
ント・レポーツ（Cancer Treat.Rep.）、68：361
〜366、1984〕および2′−デオキシアデノシン
〔カンサー・リサーチ（Cancer Research）、45：
6418〜6424、1985−12〕と一緒の腫瘍細胞に対す
る試験が記載されている。 さらに、若干の研究が抗癌薬としたジピリダモ
ール単独の使用について行なわれた。例えば、ジ
ピリダモール／アシビンの組合せ作用に関する研
究においてウエーバー（Weber）〔カンサー・リ
サーチ（Cancer Research）、73、3466〜3492、
1983−８〕もまたジピリダモールが肝癌3924A細
胞の殺作用に有効であつたことを示した。バステ
イダ（Bastida）〔カンサー・リサーチ（Cancer
Research）、45、4048〜4052、1985−９〕は腫瘍
細胞代謝の抑制または腫瘍細胞の血小板を活性化
する能力に関連するおそらく１つまたはそれ以上
の機構の抑制から生ずるジピリダモールの潜在的
転移効果を報告した。 構造的に関連する化合物、２，６−ビス（ジエ
タノールアミノ）−４−ピペリジノピリミド〔５，
４−ｄ〕ピリミジン（モピダモール）を抗癌薬と
した研究もまた行なわれた。 ガストパー（Gastpar）〔ラリンゴロジー、リ
ノロジー、オトロジー（Laryng.Rhinol.，
Otol.）、62（1983）578〜525〕はモピダモールが
インターフエロンの抗有系分裂効果およびそのナ
チユラルキラー細胞活性化活性を増強することを
報告した。彼は同じ論文中に「ヒト前骨髄球性白
血病細胞系の培養に対するモピダモールの添加
が、永久表現型変化と思われる悪性細胞の正常へ
の逆転換を促進する。さらに、モピダモールはラ
ツトの同系ヴイルムス腫（腎芽細胞腫）、マウス
のC1300神経芽腫およびラツトのHM−Kim乳癌
における自然肝転移を有意に減少させることが示
された」ことを報告している。 上記研究におけるモピダモールの使用はその
cAMP水準を増す能力に基き、腫瘍細胞中への3
Ｈチミジン取込みの抑制および有系分裂速度の直
接抑制を生じた。cAMP水準に対する効果は
cAMPのPDE誘発分解のモピダモール抑制から
誘導され、それはまた脈管壁からのプロスタサイ
クリンの合成および（または）放出を刺激するこ
とはでき、それがcAMP合成に関連するアデニル
酸サイクラーゼを活性化する。しかし、ジピリダ
モールはモピダモールより非常に弱いPDE抑制
剤であることが知られている。 モピダモールとインターフエロンとの組合せの
文献中の教示が混乱していることもまた認められ
ねばならない。例えばアンブルス（J.L.Ambrus）
ほかはプロシーデイングズ・オブ・ジ・アメリカ
ン・アソシエーシヨン・フオ・カンサー・リサー
チ（Proc.Am.Assoc.Cancer Res.）、23、183
（1982）にモピダモールが組織培養中の白血球お
よび線維芽細胞インターフエロンの抗腫瘍効果を
増強すること、およびプロシーデイングズ・オ
ブ・ザ・ソサイエテイー・フオ・エクスペリメン
タル・バイオロジー・アンド・メデイシン
（Proc.Soc.Exp.Biol.Med.）、177、487〜490
（1984）中にモピダモールがヒト線維芽細胞β−
インターフエロンの成長抑制効果を増強すること
を記載しているけれども、ウオルフ（Wolf）ほ
かによるジヤーナル・オブ・メデイシン（J.
Med.）、15、15〜21（1984）中の報告はヒト線維
芽細胞インターフエロンとのその効果とは対照的
に、モピダモールとα−およびγ−インターフエ
ロンとの間の相剰的抑制効果は認めることができ
なかつたことを結論し、最後にアンブルス
（Ambrus）ほかはプロシーデイングス・オブ・
ジ・アメリカン・アソシエーシヨン・フオ・カン
サー・リサーチ（Proc.Am.Assoc.Cancer
Res.）、24、309（1983）に若干の先行報告とは対
照的に、インターフエロンとモピダモールとの間
に相剰作用が認められなかつたことを記載してい
る。 この領域におけるジピリダモールに関する他の
研究はガラボフ（Galabov）ほかによりアクタ・
ビロロジカ（Acta Virol.）、1982、26 (3)、137
〜147中に記載されたものであり、それは欧州特
許出願第0084953号の基礎になつた。ガラボフ
（Galabov）ほかはジピリダモールが外植マウス
腹膜白血球および他の細胞中で試験管内インター
フエロン生成を誘発したことを報告した。またそ
れはi.v.投与後マウス中にインターフエロンを誘
発したことを報告した。しかし、この研究は他の
グループにより確認されなかつた。 ジピリダモールをインターフエロンと組合せて
抗腫瘍療法に使用することは文献に教示または示
唆されず、あるいはそのような組合せ療法から価
値ある結果を期待できることは示唆されなかつ
た。 〔発明の内容〕 本発明者はDNA損傷性を有しない化合物のジ
ピリダモールまたはその薬理学的に許容できる塩
がHuIFNα，βまたはγから選ばれるインターフ
エロンの抗腫瘍効果を思いがけなく強化すること
を見出した。 従つて、本発明の第１の観点にはジピリダモー
ルまたはその塩を、患者に投与されたインターフ
エロンの抗腫瘍効果を強化するのに十分な量で患
者に投与することを含む、腫瘍を患う患者の治療
が含まれる。 本発明の第２の観点には、インターフエロンお
よびジピリダモールまたはその薬理学的に許容で
きる塩を前記患者に投与することを含む、腫瘍を
患う患者を治療する方法が含まれ、ジピリダモー
ルまたはその塩はインターフエロンの抗腫瘍効果
を強化するような量で投与される。 本発明の他の観点には、腫瘍を患い、インター
フエロンもまた投与される患者に投与するとイン
ターフエロンの抗腫瘍効果を強化するのに適する
薬剤組成物を製造するためのジピリダモールまた
はその薬学的に許容できる塩が含まれる。 本発明のなお他の観点には腫瘍の治療における
ジピリダモールまたはその薬学的に許容できる塩
とともに使用する薬剤組成物の製造に用いるイン
ターフエロンが含まれ、前記ジピリダモールまた
は塩が前記インターフエロンの抗腫瘍効果の強化
のために使用される。 本発明の他の観点には、インターフエロンおよ
びジピリダモールまたはその薬学的に許容できる
塩を普通の薬剤賦形剤とともに含む薬剤組成物が
含まれる。 用いたインターフエロンという語は白血球
（α）、線維芽細胞（β）、または、免疫（γ）イ
ンターフエロンのいずれも意味する。 種々のインターフエロンのアミノ酸配列、組換
え技術によるその製造およびそれらを含む薬剤組
成物の製造は文献に記載されている。 例えば、HuIFNα2aのアミノ酸配列および組換
え製造は欧州特許公表第0043980号に、
HuIFNα2bについては欧州特許公表第0032134号
に、HuIFNα2aについては欧州特許公表第
0115613号に記載されている。同様に欧州特許公
表第0028033号にはHuIFN−βのアミノ酸配列お
よび組換え技術による製造が記載されている。
HuIFN−γのアミノ酸配列および組換え製造は
欧州特許公表第0051873号に記載されている。 ジピリダモールまたはその塩およびインターフ
エロンはそれらが腫瘍部位に同時に存在するよう
に投与しなければならない。従つて、好ましくは
これらは同時にまたは実質的に同時に投与され
る。 現在、抗腫瘍処置に対するジピリダモールの好
ましい有効血漿濃度は約0.1μM（50ng／ml）であ
り、治療のためのインターフエロンの有効血漿濃
度は約101.U.／mlであると思われる。 ジピリダモールおよびその塩、並びにインター
フエロンの両方の推奨される用量は上に提案した
血漿濃度である。真の用量は処置医師により個々
の患者の環境および状態によつて変動できること
は明らかであろう。 本発明の実施に用いるため、インターフエロン
は非経口の経路により投与することができる。用
量および投与速度は好ましくは約１×106〜10×
106I.U.、好ましくは静脈内投与の場合に１日２
回、筋肉内注射の場合に１日１回与える１×106
〜３×106IUである。 ヒトインターフエロンに適する剤形の調製はよ
く知られている。 非経口に用いる便宜な剤形を製造するために、
HuIFNの適当な量を、必要であれば適当な緩衝
溶液を含む５％血清アルブミンに溶解することが
できる。この生じた溶液を、次いで細菌学的フイ
ルターに通し、濾過溶液を無菌条件下にバイアル
間に分配し、各バイアルは適量のインターフエロ
ンを含み、望みならば凍結乾燥する。ガラスバイ
アルは好ましくは使用前冷条件（−20℃）下に貯
蔵される。インターフエロンは薬学的に使用でき
る組成物を得るために公知の方法で配合すること
ができ、インターフエロンは薬学的に許容できる
担体物質と混合され；普通の担体およびその配合
は、マーチン（E.W.Martin）によりレミント
ン・フアルマシユーテイカル・サイエンス
（Remingtons Pharmaceutical Science）に記載
されており、それが特に参照される。 ジピリダモールまたはその塩は通常の投与経路
例えば経口または非経口により投与することがで
きる。現在好ましい投与経路は経口である。推奨
用量は25〜100mg、好ましくは30〜60mg、１日２
回である。一方、１回の投与量を10〜20mgとし、
１時間かけてインターフエロンと同時に静脈内持
続注入することも推奨される。 ジピリダモールは商標ペルサンチン
（Persantin）として多くの形態で市販され、例え
ば10mgジピリダモールを含む注射溶液並びに25mg
および75mgのジピリダモールを含む糖剤は製剤工
業協会（Bundesverband der
Pharmazeutischen Industrie e.v.，Ｄ−6000
Frankfurt a.M.，West Germany）により発行
されたルートリスト（Rote Liste）1987に記載
されている。種々の量のジピリダモールを含む適
量な剤形は標準的方法を用いて調製することがで
きる。さらに、ジピリダモールの加速または遅延
（徐放性）放出および吸収、例えば欧州特許公表
第0032562号に記載された遅延カプセル形態、お
よび欧州特許公表第0068191号に記載された即時
放出形態、の提供を目指す多くの特定の製剤形態
が文献に記載された。他の遅延放出製剤形態が英
国特許第2025227号に記載されている。 本発明は、種々の確認されたヒト細胞系におい
てジピリダモールが種々のヒトインターフエロン
の成長抑制効果を強化する意外な性質を、示した
ことを認めたことに基く。例えば試験は次のよう
に行なわれた： ４つの確立された細胞系を用いた。これらは70
才の男性中の悪性黒色種（レベル、pT4N0M0）
の組織から得たMM−1CB〔ジヤパニーズ・ジヤ
ーナル・オブ・デルマトロジー（Jpn.J.
Dermatol.）、96：947、1986〕、52才の女性中の
転移脳腫瘍から得たKT〔ジヤーナル・オブ・ラ
デイエーシヨン・リサーチ（J.Radi.Res.）、26：
59、1985；日本癌学会44回年会、718、1985〕、ヒ
ト肝癌から得たPLC／PRF／５〔ブリテイツシ
ユ・ジヤーナル・オブ・カンサー（Brit.J.
Cancer）、34；509〜515、1976参照〕、および形
質転換細胞系RSa〔ビロロジー（Virology）、
135：20〜29、1984、およびジヤーナル・オブ・
ザ・ナシヨナル・カンサーインステイチユート
（J.Natl.Cancer Inst.）、56：919〜926、1976〕で
あつた。 細胞は10％ウシ胎仔血清（ギブコ（GIBCO、
USA）製〕および抗生物質（ストレプトマイシ
ン100μg／mlおよびペニシリンG100単位／ml）を
含むイーグル（Eagle's）最少必須培地
（EMEM）で、インキユベーター中で５％CO2下
に37℃で培養した。 天然HuIFN調製物；α〔108国際参照単位（I.
U.）／mgタンパク質〕、β〔108I.U.／mgタンパク
質〕および模擬β、並びにγ（106I.U.／mgタンパ
ク質）はエンゾ・バイオケム社
〔ENZOBIOCHEM INC（USA）〕、フロー・レン
ントシユレル社〔Flow−Rentschler inc（W.
Germany）〕およびペーセル社〔Paesel GmbH
Ｊ Co（W.Germany）〕から購入した。ジピリダ
モールおよびモピダモールはベーリンガー・イン
ゲルハイム社（Boehring erIngelheim GmbH，
W.Germany）により提供された。他の化学試薬
はナカライ社（Nakarai Co.，Ltd.，Japn）から
購入した。 細胞増殖阻止試験 各細胞系の対数増殖細胞を藩種、１〜５×104
細胞毎60mm皿〔イワキ（IWAKI，Japan）〕、し、
藩種の20時間後、洗浄し、HuIFN調製物および
ジピリダモールを含むかまたは含まない培地を再
び供給した。試薬を有する、および有しない培地
の取換えを１日置きに行なつた。生細胞をトリパ
ンブルー排除試験により測定し、血球計数盤によ
り計数した。生存率比は、ムテーシヨン・リサー
チ（Mutation Research）、106：357〜376、
1982およびジヤーナル・オブ・ゼネラル・ビロロ
ジー（J.Gen.Virol.）67：651〜661、1986に記載
されたように（試験皿中の生細胞の数毎対照皿中
の生細胞の数）×100％として示した。 DNA合成活性試験 酸不溶性物質中の〔3Ｈ〕dTHD取込みは、ジ
ヤーナル・オブ・ゼネラル・ビロロジー（J.Gen.
Virol.）、67：651〜661、1986に記載のように
種々の試薬で処理したKTおよびRSa細胞におい
て評価した。 顕微鏡研究 試験皿中に藩種した細胞をオリンパス
（OLYMPUS）IMT−２（X100〜X150、倍率）
を用いて観察し、写真に撮つた。 多くの試験は薄暗い光下または暗所で行なつ
た。結果は２つ以上の独立の試験から得た値の平
均として示した。 MM−ICB細胞に対する研究において、試薬単
独、10単位／mlのHuIFN−βまたは0.1μMジピ
リダモールによる処理は細胞増殖の抑制にわずか
に有効であつたにすぎなかつたが、細胞成長の著
しい抑制は４日以上これらの試薬両方同時による
細胞処理で証明された（第１図）。組合せた処理
の後細胞は、模擬HuIFN−βで処理した細胞に
比較して形態学的な損傷が現われ、各試薬単独で
処理した細胞には表われなかつた（第２図）。細
胞を0.1μMジピリダモールで連続的に処理したと
き、HuIFN−α、−βおよび−γによる追加効果
もまた観察された（第３Ａ図）。高濃度および
0.01μMまでの低い濃度のジピリダモールでも
HuIFNの抗細胞効果の強化に有効であつた（第
３Ｂ図）。 他の２つの細胞株：転移脳腫瘍（KT）および
肝癌（PLC／PRF／５）細胞系、をHuIFNおよ
びジピリダモールで処理したとき、両細胞は相乗
的抑制活性に対する高い感受性を示した（第４図
および第５図）。KT細胞の細胞複製はHuIFN−
αにより非常に抑制されたけれども、細胞複製の
抑制はジピリダモールに対する同時暴露により強
化された（第４図）。0.1μM未満のジピリダモー
ル（ジピリダモール単独の、KT細胞複製にほと
んど影響しない濃度）でも、HuIFN−αの抑制
効果を強化することができた（第４Ｂ図）。両細
胞株の細胞形態学的状態もまた、組合せた処理後
に損傷を示したことが明らかであつた（第６図お
よび第７図）。 投与数時間中のジピリダモールの血中濃度は数
マイクロモルであるが、本発明は、HuIFN作用
の相乗的強化に対する最も有効な濃度が非常に小
さい、すなわち0.1μM以下であつたことが認めら
れた（第３Ｂ図、第４Ｂ図および第５Ｂ図）。第
３Ａ図、第４Ｂ図および第５Ｂ図中の結果は、
HuIFNの非常に低単位の濃度（10単位／ml未満）
がまた、低濃度のジピリダモールと組合せて適用
したときでも抗細胞作用に対して有効であつたこ
とを示した。従つて、ジピリダモールはまた腫瘍
の治療におけるHuIFNの用量の低下を可能にす
ることができる。 IFN感受性は異なる細胞型の間で変動する〔ス
トランダー（Strander）ほか、アドバンシス・
イン・カンサー・リサーチ（Adv.Cancer Res.）、
アカデミツク・プレス（Academic Press，
London）、46、1986；スチユワート（Stewart）
、「インターフエロン系（The Interferon
System）」、スプリンガー・フエルラーグ
（Springer−Verlag，Wien／New York）、
1981、ヤロシユ（Yarosh）ほか、カルシノゲネ
シス（Carcinogenesis）、６、883〜886、1985〕
が、しかし処理した細胞中の生存感受性とDNA
合成水準との間に正相関が存在する〔スズキ
（Suzuki）ほか、ジヤーナル・オブ・ゼネラル・
ビロロジー（J.Gen.Virol.）、67：651〜661、
1986〕。DNA合成水準の評価はIFN感受性を評価
する有用な方法であり、さらに、ここに用いた細
胞増殖阻止試験以上の時間を必要としない。従つ
て、認められた相剰作用はまた、HuIFNに対し
高度に感受性であることがよく知られたKTおよ
びRSa〔スズキ（Suzuki）ほか、ジヤーナル・オ
ブ・ゼネラル・ビロロジー（J.Gen.Virol.）、
67：651〜661、1986〕中のDNA合成水準により
確認された。 KT細胞中のDNA合成はHuIFN−αにより抑
制され、その抑制効果は第８図に示されるように
0.1μMジピリダモールにより著しく強化された。 ここに示した結果はHuIFNの抗細胞作用に対
するジピリダモールの意外な効果を初めて示すも
のである。前に言及したように、ジピリダモール
の誘導体のモピダモールがHuIFNの抗腫瘍効果
に及ぼす相乗効果がかつて報告されたが、しか
し、その後刊行物中に相剰作用が認められなかつ
たことが報告された。本発明者により行なわれた
比較研究において、0.1μMジピリダモールまたは
モピダモールで処理したRSa細胞中のDNA合成
活性はHuIFN−αとの組合せ処理よりも抑制が
少なかつた。1I.U.／mlHuIFN−αと組合せたと
きにDNA合成は表１に示したように一層強く抑
制された。ジピリダモール／HuIFN−αの組合
せはモピダモール／HuIFN−αよりも非常に有
効であつた。
ロンを増強させるジピリダモールの使用に関する
ものである。 〔従来の技術〕 培養細胞系の成長に対するヒトインターフエロ
ン（HuIFN）の抑制作用に関する情報は抗腫瘍
療法としてHuIFNの臨床試験を実行できると容
認された〔アドバンシス・イン・カンサー・リサ
ーチ（Adv.Cancer Res.）、46巻、アカデミツ
ク・プレス（Academic Press，London）、
1986、およびスチユワート（Stewart）、「インタ
ーフエロン系（The Interferon System）、スプ
リンガー・フエルラーグ（Springer−Verlag，
Wien／New York）、1981〕。 最近HuIFNの抗細胞効果に対するヒト細胞の
感受性が放射線感受性および（または）DNA修
復能力に相関することが認められた〔スズキ
（Suzuki）ほか、ビロロジー（Virology）、135：
20〜29、1984；ムテーシヨン・リサーチ
（Mutation Res.）、106；357〜376、1982；ジヤ
ーナル・オブ・ゼネラス・ビロロジー（J.Gen.
Virol.）、67；651〜661、ヤロシ（Yarosh）ほ
か、カルシノゲネシス（Carcinogenesis）、６：
883〜886、1985；バイオケミカル アンド バイ
オフイジカルリサーチ コミユニケーシヨンズ
（Biochem.Biophys.Res.Commun.），72：732、
1976〕。DNA損傷に対する細胞応答機構が
HuIFN処理自体により修飾されることも認めら
れた。例えばDNAの構造損傷を起すことができ
る試薬で処理した細胞のDNA修復合成水準の上
昇及び生存のエンハンスメントが認められた〔ス
ズキ（Suzuki）ほか、ビロロジー（Virology）、
135：20〜29、1984；ムテーシヨン・リサーチ
（Mutation Res.）、175：189〜193、1986〕。従つ
て、HuIFNによる抗腫瘍療法を、DNAを損傷す
る他の抗癌剤と組合せて行なうことがその抗癌剤
に対するHuIFN誘発抵抗のために望ましくない
と思われ、薬剤自体がDNA損傷を起さないでイ
ンターフエロンの抗腫瘍活性を強化できる試薬が
必要である。 総称名、ジピリダモールを有する化合物、２，
６−ビス（ジエタノールアミン）−４，８−ジピ
ペリジノピリミド〔５，４−ｄ〕ピリミジンおよ
びその製造は米国特許第3031450号に記載されて
いる。 ジピリダモールはよく知られた血管拡張薬であ
り、また血小板凝集抑制性を有し、これらの性質
を考慮し、多年にわたり慢性冠不全の治療および
心臓梗塞の予防および治療並びに動脈血栓症の予
防に広範囲な使用が認められた。 より最近には腫瘍治療におけるジピリダモール
の使用の可能性が研究されている。このような関
心は、それがDNAを損傷しないけれども、ジピ
リダモールがDNA合成の再利用経路の有効な遮
断薬であることおよびそれが細胞膜を通るヌクレ
オシド輸送を抑制し、内部細胞ヌクレオシド水準
の回復を遮断でき、従つて腫瘍細胞合成中の重要
な段階を潜在的に抑制するとの観察から導かれた
バイオケミカ、バイオフイジカ、エ、アクタ
（Biochem.Biophys.Acta.）、158：435〜477、
1968およびバイオケミカ、バイオフイジカ、エ、
アクタ（Biochem.Biophys.Acta.）、211：88〜
94、1970参照〕。 この性質に鑑みて、ジピリダモールの単独およ
び種々の抗癌剤との組合せの両方の効果が研究さ
れた。従つて、シヤン（Chan）ほか〔カンサ
ー・トリートメント・レポーツ（Cancer Treat.
Rep.）、69：425〜430、1985〕はジピリダモール
がＮ−ホスホルアセチル−Ｌ−アスパルタート
（PALA）の活性を試験管内および生体内で増強
できることを見出した：PALAは新規ピリミジン
合成の初期段階を抑制し、細胞内ピリミジンヌク
レオチドの喪失を生ずると思われるピリミジン代
謝拮抗薬である。他の研究において、シヤン
（Chan）ほか〔カンサー・リサーチ（Cancer
Research）、45、3598〜3604、1985、８月〕はジ
ピリダモールがヒト卵巣癌腫細胞系に対する
PALA活性を、それ自体の細胞毒性を示さないで
増加することを報告した。 ゼン（Zhen）ほかは〔カンサー・リサーチ
（Cancer Research）、43、1616〜1619、1983−４
にシチジン、デオキシシチジンおよびグアノシン
の組合せの、各8μMの最適濃度の添加がラツト
肝癌3924A細胞を抗グルタミン薬アシビン
（Acivin）の成長抑制作用から保護したこと、お
よびこの保護が6μMの濃度のジピリダモールに
より遮断されたことを報告した。 ネルソン（Nelson）ほかはカンサー・リサー
チ（Cancer Research）、44、2493〜2496、1984、
６月にジピリダモールがメトトレキサート
（MTX）のチヤイニーズハムスター卵巣細胞に
対する毒性を試験管内および生体内の両方で高め
たが、しかし、MTXの一定の他の腫瘍、すなわ
ちリツジウエイ（Ridgway）骨原性肉腫および
リジオ（LIZIO）白血病、に対する抗腫瘍活性は
驚くほど改良されなかつたことを報告した。 種々の他の刊行物にはジピリダモールと他の抗
癌剤、例えばシタラビン〔カンサー・トリートメ
ント・レポーツ（Cancer Treat.Rep.）、68：361
〜366、1984〕および2′−デオキシアデノシン
〔カンサー・リサーチ（Cancer Research）、45：
6418〜6424、1985−12〕と一緒の腫瘍細胞に対す
る試験が記載されている。 さらに、若干の研究が抗癌薬としたジピリダモ
ール単独の使用について行なわれた。例えば、ジ
ピリダモール／アシビンの組合せ作用に関する研
究においてウエーバー（Weber）〔カンサー・リ
サーチ（Cancer Research）、73、3466〜3492、
1983−８〕もまたジピリダモールが肝癌3924A細
胞の殺作用に有効であつたことを示した。バステ
イダ（Bastida）〔カンサー・リサーチ（Cancer
Research）、45、4048〜4052、1985−９〕は腫瘍
細胞代謝の抑制または腫瘍細胞の血小板を活性化
する能力に関連するおそらく１つまたはそれ以上
の機構の抑制から生ずるジピリダモールの潜在的
転移効果を報告した。 構造的に関連する化合物、２，６−ビス（ジエ
タノールアミノ）−４−ピペリジノピリミド〔５，
４−ｄ〕ピリミジン（モピダモール）を抗癌薬と
した研究もまた行なわれた。 ガストパー（Gastpar）〔ラリンゴロジー、リ
ノロジー、オトロジー（Laryng.Rhinol.，
Otol.）、62（1983）578〜525〕はモピダモールが
インターフエロンの抗有系分裂効果およびそのナ
チユラルキラー細胞活性化活性を増強することを
報告した。彼は同じ論文中に「ヒト前骨髄球性白
血病細胞系の培養に対するモピダモールの添加
が、永久表現型変化と思われる悪性細胞の正常へ
の逆転換を促進する。さらに、モピダモールはラ
ツトの同系ヴイルムス腫（腎芽細胞腫）、マウス
のC1300神経芽腫およびラツトのHM−Kim乳癌
における自然肝転移を有意に減少させることが示
された」ことを報告している。 上記研究におけるモピダモールの使用はその
cAMP水準を増す能力に基き、腫瘍細胞中への3
Ｈチミジン取込みの抑制および有系分裂速度の直
接抑制を生じた。cAMP水準に対する効果は
cAMPのPDE誘発分解のモピダモール抑制から
誘導され、それはまた脈管壁からのプロスタサイ
クリンの合成および（または）放出を刺激するこ
とはでき、それがcAMP合成に関連するアデニル
酸サイクラーゼを活性化する。しかし、ジピリダ
モールはモピダモールより非常に弱いPDE抑制
剤であることが知られている。 モピダモールとインターフエロンとの組合せの
文献中の教示が混乱していることもまた認められ
ねばならない。例えばアンブルス（J.L.Ambrus）
ほかはプロシーデイングズ・オブ・ジ・アメリカ
ン・アソシエーシヨン・フオ・カンサー・リサー
チ（Proc.Am.Assoc.Cancer Res.）、23、183
（1982）にモピダモールが組織培養中の白血球お
よび線維芽細胞インターフエロンの抗腫瘍効果を
増強すること、およびプロシーデイングズ・オ
ブ・ザ・ソサイエテイー・フオ・エクスペリメン
タル・バイオロジー・アンド・メデイシン
（Proc.Soc.Exp.Biol.Med.）、177、487〜490
（1984）中にモピダモールがヒト線維芽細胞β−
インターフエロンの成長抑制効果を増強すること
を記載しているけれども、ウオルフ（Wolf）ほ
かによるジヤーナル・オブ・メデイシン（J.
Med.）、15、15〜21（1984）中の報告はヒト線維
芽細胞インターフエロンとのその効果とは対照的
に、モピダモールとα−およびγ−インターフエ
ロンとの間の相剰的抑制効果は認めることができ
なかつたことを結論し、最後にアンブルス
（Ambrus）ほかはプロシーデイングス・オブ・
ジ・アメリカン・アソシエーシヨン・フオ・カン
サー・リサーチ（Proc.Am.Assoc.Cancer
Res.）、24、309（1983）に若干の先行報告とは対
照的に、インターフエロンとモピダモールとの間
に相剰作用が認められなかつたことを記載してい
る。 この領域におけるジピリダモールに関する他の
研究はガラボフ（Galabov）ほかによりアクタ・
ビロロジカ（Acta Virol.）、1982、26 (3)、137
〜147中に記載されたものであり、それは欧州特
許出願第0084953号の基礎になつた。ガラボフ
（Galabov）ほかはジピリダモールが外植マウス
腹膜白血球および他の細胞中で試験管内インター
フエロン生成を誘発したことを報告した。またそ
れはi.v.投与後マウス中にインターフエロンを誘
発したことを報告した。しかし、この研究は他の
グループにより確認されなかつた。 ジピリダモールをインターフエロンと組合せて
抗腫瘍療法に使用することは文献に教示または示
唆されず、あるいはそのような組合せ療法から価
値ある結果を期待できることは示唆されなかつ
た。 〔発明の内容〕 本発明者はDNA損傷性を有しない化合物のジ
ピリダモールまたはその薬理学的に許容できる塩
がHuIFNα，βまたはγから選ばれるインターフ
エロンの抗腫瘍効果を思いがけなく強化すること
を見出した。 従つて、本発明の第１の観点にはジピリダモー
ルまたはその塩を、患者に投与されたインターフ
エロンの抗腫瘍効果を強化するのに十分な量で患
者に投与することを含む、腫瘍を患う患者の治療
が含まれる。 本発明の第２の観点には、インターフエロンお
よびジピリダモールまたはその薬理学的に許容で
きる塩を前記患者に投与することを含む、腫瘍を
患う患者を治療する方法が含まれ、ジピリダモー
ルまたはその塩はインターフエロンの抗腫瘍効果
を強化するような量で投与される。 本発明の他の観点には、腫瘍を患い、インター
フエロンもまた投与される患者に投与するとイン
ターフエロンの抗腫瘍効果を強化するのに適する
薬剤組成物を製造するためのジピリダモールまた
はその薬学的に許容できる塩が含まれる。 本発明のなお他の観点には腫瘍の治療における
ジピリダモールまたはその薬学的に許容できる塩
とともに使用する薬剤組成物の製造に用いるイン
ターフエロンが含まれ、前記ジピリダモールまた
は塩が前記インターフエロンの抗腫瘍効果の強化
のために使用される。 本発明の他の観点には、インターフエロンおよ
びジピリダモールまたはその薬学的に許容できる
塩を普通の薬剤賦形剤とともに含む薬剤組成物が
含まれる。 用いたインターフエロンという語は白血球
（α）、線維芽細胞（β）、または、免疫（γ）イ
ンターフエロンのいずれも意味する。 種々のインターフエロンのアミノ酸配列、組換
え技術によるその製造およびそれらを含む薬剤組
成物の製造は文献に記載されている。 例えば、HuIFNα2aのアミノ酸配列および組換
え製造は欧州特許公表第0043980号に、
HuIFNα2bについては欧州特許公表第0032134号
に、HuIFNα2aについては欧州特許公表第
0115613号に記載されている。同様に欧州特許公
表第0028033号にはHuIFN−βのアミノ酸配列お
よび組換え技術による製造が記載されている。
HuIFN−γのアミノ酸配列および組換え製造は
欧州特許公表第0051873号に記載されている。 ジピリダモールまたはその塩およびインターフ
エロンはそれらが腫瘍部位に同時に存在するよう
に投与しなければならない。従つて、好ましくは
これらは同時にまたは実質的に同時に投与され
る。 現在、抗腫瘍処置に対するジピリダモールの好
ましい有効血漿濃度は約0.1μM（50ng／ml）であ
り、治療のためのインターフエロンの有効血漿濃
度は約101.U.／mlであると思われる。 ジピリダモールおよびその塩、並びにインター
フエロンの両方の推奨される用量は上に提案した
血漿濃度である。真の用量は処置医師により個々
の患者の環境および状態によつて変動できること
は明らかであろう。 本発明の実施に用いるため、インターフエロン
は非経口の経路により投与することができる。用
量および投与速度は好ましくは約１×106〜10×
106I.U.、好ましくは静脈内投与の場合に１日２
回、筋肉内注射の場合に１日１回与える１×106
〜３×106IUである。 ヒトインターフエロンに適する剤形の調製はよ
く知られている。 非経口に用いる便宜な剤形を製造するために、
HuIFNの適当な量を、必要であれば適当な緩衝
溶液を含む５％血清アルブミンに溶解することが
できる。この生じた溶液を、次いで細菌学的フイ
ルターに通し、濾過溶液を無菌条件下にバイアル
間に分配し、各バイアルは適量のインターフエロ
ンを含み、望みならば凍結乾燥する。ガラスバイ
アルは好ましくは使用前冷条件（−20℃）下に貯
蔵される。インターフエロンは薬学的に使用でき
る組成物を得るために公知の方法で配合すること
ができ、インターフエロンは薬学的に許容できる
担体物質と混合され；普通の担体およびその配合
は、マーチン（E.W.Martin）によりレミント
ン・フアルマシユーテイカル・サイエンス
（Remingtons Pharmaceutical Science）に記載
されており、それが特に参照される。 ジピリダモールまたはその塩は通常の投与経路
例えば経口または非経口により投与することがで
きる。現在好ましい投与経路は経口である。推奨
用量は25〜100mg、好ましくは30〜60mg、１日２
回である。一方、１回の投与量を10〜20mgとし、
１時間かけてインターフエロンと同時に静脈内持
続注入することも推奨される。 ジピリダモールは商標ペルサンチン
（Persantin）として多くの形態で市販され、例え
ば10mgジピリダモールを含む注射溶液並びに25mg
および75mgのジピリダモールを含む糖剤は製剤工
業協会（Bundesverband der
Pharmazeutischen Industrie e.v.，Ｄ−6000
Frankfurt a.M.，West Germany）により発行
されたルートリスト（Rote Liste）1987に記載
されている。種々の量のジピリダモールを含む適
量な剤形は標準的方法を用いて調製することがで
きる。さらに、ジピリダモールの加速または遅延
（徐放性）放出および吸収、例えば欧州特許公表
第0032562号に記載された遅延カプセル形態、お
よび欧州特許公表第0068191号に記載された即時
放出形態、の提供を目指す多くの特定の製剤形態
が文献に記載された。他の遅延放出製剤形態が英
国特許第2025227号に記載されている。 本発明は、種々の確認されたヒト細胞系におい
てジピリダモールが種々のヒトインターフエロン
の成長抑制効果を強化する意外な性質を、示した
ことを認めたことに基く。例えば試験は次のよう
に行なわれた： ４つの確立された細胞系を用いた。これらは70
才の男性中の悪性黒色種（レベル、pT4N0M0）
の組織から得たMM−1CB〔ジヤパニーズ・ジヤ
ーナル・オブ・デルマトロジー（Jpn.J.
Dermatol.）、96：947、1986〕、52才の女性中の
転移脳腫瘍から得たKT〔ジヤーナル・オブ・ラ
デイエーシヨン・リサーチ（J.Radi.Res.）、26：
59、1985；日本癌学会44回年会、718、1985〕、ヒ
ト肝癌から得たPLC／PRF／５〔ブリテイツシ
ユ・ジヤーナル・オブ・カンサー（Brit.J.
Cancer）、34；509〜515、1976参照〕、および形
質転換細胞系RSa〔ビロロジー（Virology）、
135：20〜29、1984、およびジヤーナル・オブ・
ザ・ナシヨナル・カンサーインステイチユート
（J.Natl.Cancer Inst.）、56：919〜926、1976〕で
あつた。 細胞は10％ウシ胎仔血清（ギブコ（GIBCO、
USA）製〕および抗生物質（ストレプトマイシ
ン100μg／mlおよびペニシリンG100単位／ml）を
含むイーグル（Eagle's）最少必須培地
（EMEM）で、インキユベーター中で５％CO2下
に37℃で培養した。 天然HuIFN調製物；α〔108国際参照単位（I.
U.）／mgタンパク質〕、β〔108I.U.／mgタンパク
質〕および模擬β、並びにγ（106I.U.／mgタンパ
ク質）はエンゾ・バイオケム社
〔ENZOBIOCHEM INC（USA）〕、フロー・レン
ントシユレル社〔Flow−Rentschler inc（W.
Germany）〕およびペーセル社〔Paesel GmbH
Ｊ Co（W.Germany）〕から購入した。ジピリダ
モールおよびモピダモールはベーリンガー・イン
ゲルハイム社（Boehring erIngelheim GmbH，
W.Germany）により提供された。他の化学試薬
はナカライ社（Nakarai Co.，Ltd.，Japn）から
購入した。 細胞増殖阻止試験 各細胞系の対数増殖細胞を藩種、１〜５×104
細胞毎60mm皿〔イワキ（IWAKI，Japan）〕、し、
藩種の20時間後、洗浄し、HuIFN調製物および
ジピリダモールを含むかまたは含まない培地を再
び供給した。試薬を有する、および有しない培地
の取換えを１日置きに行なつた。生細胞をトリパ
ンブルー排除試験により測定し、血球計数盤によ
り計数した。生存率比は、ムテーシヨン・リサー
チ（Mutation Research）、106：357〜376、
1982およびジヤーナル・オブ・ゼネラル・ビロロ
ジー（J.Gen.Virol.）67：651〜661、1986に記載
されたように（試験皿中の生細胞の数毎対照皿中
の生細胞の数）×100％として示した。 DNA合成活性試験 酸不溶性物質中の〔3Ｈ〕dTHD取込みは、ジ
ヤーナル・オブ・ゼネラル・ビロロジー（J.Gen.
Virol.）、67：651〜661、1986に記載のように
種々の試薬で処理したKTおよびRSa細胞におい
て評価した。 顕微鏡研究 試験皿中に藩種した細胞をオリンパス
（OLYMPUS）IMT−２（X100〜X150、倍率）
を用いて観察し、写真に撮つた。 多くの試験は薄暗い光下または暗所で行なつ
た。結果は２つ以上の独立の試験から得た値の平
均として示した。 MM−ICB細胞に対する研究において、試薬単
独、10単位／mlのHuIFN−βまたは0.1μMジピ
リダモールによる処理は細胞増殖の抑制にわずか
に有効であつたにすぎなかつたが、細胞成長の著
しい抑制は４日以上これらの試薬両方同時による
細胞処理で証明された（第１図）。組合せた処理
の後細胞は、模擬HuIFN−βで処理した細胞に
比較して形態学的な損傷が現われ、各試薬単独で
処理した細胞には表われなかつた（第２図）。細
胞を0.1μMジピリダモールで連続的に処理したと
き、HuIFN−α、−βおよび−γによる追加効果
もまた観察された（第３Ａ図）。高濃度および
0.01μMまでの低い濃度のジピリダモールでも
HuIFNの抗細胞効果の強化に有効であつた（第
３Ｂ図）。 他の２つの細胞株：転移脳腫瘍（KT）および
肝癌（PLC／PRF／５）細胞系、をHuIFNおよ
びジピリダモールで処理したとき、両細胞は相乗
的抑制活性に対する高い感受性を示した（第４図
および第５図）。KT細胞の細胞複製はHuIFN−
αにより非常に抑制されたけれども、細胞複製の
抑制はジピリダモールに対する同時暴露により強
化された（第４図）。0.1μM未満のジピリダモー
ル（ジピリダモール単独の、KT細胞複製にほと
んど影響しない濃度）でも、HuIFN−αの抑制
効果を強化することができた（第４Ｂ図）。両細
胞株の細胞形態学的状態もまた、組合せた処理後
に損傷を示したことが明らかであつた（第６図お
よび第７図）。 投与数時間中のジピリダモールの血中濃度は数
マイクロモルであるが、本発明は、HuIFN作用
の相乗的強化に対する最も有効な濃度が非常に小
さい、すなわち0.1μM以下であつたことが認めら
れた（第３Ｂ図、第４Ｂ図および第５Ｂ図）。第
３Ａ図、第４Ｂ図および第５Ｂ図中の結果は、
HuIFNの非常に低単位の濃度（10単位／ml未満）
がまた、低濃度のジピリダモールと組合せて適用
したときでも抗細胞作用に対して有効であつたこ
とを示した。従つて、ジピリダモールはまた腫瘍
の治療におけるHuIFNの用量の低下を可能にす
ることができる。 IFN感受性は異なる細胞型の間で変動する〔ス
トランダー（Strander）ほか、アドバンシス・
イン・カンサー・リサーチ（Adv.Cancer Res.）、
アカデミツク・プレス（Academic Press，
London）、46、1986；スチユワート（Stewart）
、「インターフエロン系（The Interferon
System）」、スプリンガー・フエルラーグ
（Springer−Verlag，Wien／New York）、
1981、ヤロシユ（Yarosh）ほか、カルシノゲネ
シス（Carcinogenesis）、６、883〜886、1985〕
が、しかし処理した細胞中の生存感受性とDNA
合成水準との間に正相関が存在する〔スズキ
（Suzuki）ほか、ジヤーナル・オブ・ゼネラル・
ビロロジー（J.Gen.Virol.）、67：651〜661、
1986〕。DNA合成水準の評価はIFN感受性を評価
する有用な方法であり、さらに、ここに用いた細
胞増殖阻止試験以上の時間を必要としない。従つ
て、認められた相剰作用はまた、HuIFNに対し
高度に感受性であることがよく知られたKTおよ
びRSa〔スズキ（Suzuki）ほか、ジヤーナル・オ
ブ・ゼネラル・ビロロジー（J.Gen.Virol.）、
67：651〜661、1986〕中のDNA合成水準により
確認された。 KT細胞中のDNA合成はHuIFN−αにより抑
制され、その抑制効果は第８図に示されるように
0.1μMジピリダモールにより著しく強化された。 ここに示した結果はHuIFNの抗細胞作用に対
するジピリダモールの意外な効果を初めて示すも
のである。前に言及したように、ジピリダモール
の誘導体のモピダモールがHuIFNの抗腫瘍効果
に及ぼす相乗効果がかつて報告されたが、しか
し、その後刊行物中に相剰作用が認められなかつ
たことが報告された。本発明者により行なわれた
比較研究において、0.1μMジピリダモールまたは
モピダモールで処理したRSa細胞中のDNA合成
活性はHuIFN−αとの組合せ処理よりも抑制が
少なかつた。1I.U.／mlHuIFN−αと組合せたと
きにDNA合成は表１に示したように一層強く抑
制された。ジピリダモール／HuIFN−αの組合
せはモピダモール／HuIFN−αよりも非常に有
効であつた。
【表】
前に言及したように、ガラボフ（Galabov）ほ
かのグループはジピリダモールがIFN生成を誘発
したことを報告した。しかし、本発明者は、ジヤ
ーナル・オブ・ゼネラル・ビロロジー（J.Gen.
Virol.）、67：651〜661、1986に記載されて検定
条件で、0.1μMジピリダモール処理細胞の培地中
に検出可能水準の抗ウイルス活性を見出さなかつ
た。 参考例 １ rHuIFN−γ2mgを含有する凍結乾燥調製物 (1)rHuIFN−γ ２mg／ml（２×106I.U.） (2)血清アルブミン（ヒト） 10000mg／ml (3)NaCl 1750mg／ml (4)マンニトール 40000mg／ml (5)ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオ
レアート 0.300mg／ml (6)コハク酸 2.36mg／ml (7)IN NaOH 36.26mg／ml (8)注射用水 1.00ml 調 製 塩および他の添加物(2)〜(7)を全所要量の2/3の
水に溶解する。次いで、正確な量のHuIFN−γ
を加え、残余の水を加えることにより溶液を最終
所要容積になし、0.22μMフイルターに通して濾
過し、バイアル中へ充填し、凍結乾燥し、栓をし
た。 参考例 ２ rHuIFN−α2c0.03mgI.U.を含有する凍結乾燥調
製物 (1)rHuIFN−α2c 0.03mg（３×106I.U.） (2)等張リン酸塩緩衝液PH７ 適量 (3)ヒト血清アルブミン 20.0mg (4)注射用水 1.0ml 調 製 参考例１と同様に調製した。 参考例 ３ HuIFN−β1×106I.U.を含有する凍結乾燥調製
物 (1)rHuIFN−β １×106I.U. (2)等張リン酸塩緩衝液PH７ 適量 (3)ヒト血清アルブミン 20.0mg (4)注射用水 1.0ml 調 製 参考例１と同様に調製 参考例 ４ rHuIFN−α2 １×106〜３×106I.U.を含有す
る凍結乾燥調製物 (1)IFN−α2 １×106〜３×106I.U. (2)KCl 0.2mg (3)Na2PHO4／12H2Ｏ 2.88mg (4)K2PO4 0.2mg (5)NaCl 8.0mg (6)ヒト血清アルブミン 20.0mg (7)注射用水 1.0ml 調 製 緩衝剤(2)，(3)，(4)，安定剤(6)、塩化ナトリウム
(5)、および活性成分(1)を水(7)に溶解した。無菌濾
過後、溶液を無菌条件下にバイアルに充填し、凍
結乾燥した。 参考例５ rHuIFN−β １〜３×106I.U.を含有する凍結
乾燥調製物 (1)IFN−β １〜３×106I.U. (2)KCl 0.2mg (3)Na2PHO4／12H2Ｏ 2.88mg (4)KH2PO4 0.2mg (5)NaCl 8.0mg (6)ヒト血清アルブミン 20.0mg (7)注射用水 1.0ml 調 製 参考例４と同様に調製した。 参考例 ６ rHuIFN−γ １×106〜３×106I.U.を含有す
る凍結乾燥調製物 (1)IFN−γ １×106〜３×106I.U. (2)Na2HPO4・12H2Ｏ 2.31mg (3)NaH2PO4・2H2Ｏ 0.55mg (4)ヒト血清アルブミン 1.0ml 調 製 参考例４と同様に調製した。 実施例 １ ジピリダモール30mgを含む糖剤 (1)ジピリダモール 30mg (2)乳酸 30mg (3)ばれいしよデンプン 17.5mg (4)エアロゾル 1.5mg (5)ステアリン酸マグネシウム 1.0mg (1)＋(2)＋(3)を混合し、混合物に水を加えて湿塊
を形成した。 湿塊を1.6mm間隔を有するふるいに通し、乾燥
室中で45℃で乾燥した。乾燥粒子を１mm間隔を有
するふるいに通し、(4)および(5)と混合した。 最終混合物を、糖剤の形成のために圧縮した。 コア重量 80mg 糖剤を形成するコアを公知方法で表面コーテイ
ングにより実質的に糖およびタルクからなるコー
テイングで被覆した。このコーテイングはまた許
容着色剤を含むことができる。最終糖剤をワツク
スでつや出しした。 糖剤重量 120mg 実施例 ２ ジピリダモール10mgを含有するアンプル ジピリダモール 10mg 酒石酸 ４mg ポリエチレングリコール 100mg 塩酸（IN） 適量（〜0.018m） PH2.7に調製するため 注射用水 ２ml ジピリダモールおよび他の成分を水に溶解し
た。無菌濾過後、溶液をアンプルに充填し、加熱
により滅菌した。 参考例 ７ 参考例１〜６のアンプルを注射用水または等張
塩溶液を用いて注射用に処方し、２mlの注射溶液
を与える。 実施例 ３ ジピリダモールおよびHuIFNを含有する組合
せ調製物 参考例１〜６のアンプルの内容物を実施例２の
ジピリダモールアンプルの内容物で再形成した。 HuIFN−α2およびHuIFN−βのジピリダモー
ルとの組合せ調製物は室温で約６時間安定であつ
た。HuIFN−γ／ジピリダモール調製物は凍結
乾燥物の再形成後直ちに使用すべきである。 実施例 ４ Ａ ジピリダモール10mgを含有するアンプル ジピリダモール塩酸塩10.7mg（〜10mg塩基） 酒石酸 ４・０mg ポリエチレングリコール 100.0mg 蒸留水 合計2.0ml 酒石酸およびポリエチレングリコールを注射用
水に溶解し、ジピリダモール塩酸塩を溶液に加
え、その後水を所要最終容積まで加える。無菌濾
過後溶液をアンプルに充填し、加熱により滅菌す
る。 Ｂ ジピリダモール30mgを含有する糖剤 組成 (1)ジピリダモール塩酸塩 32.1mg（〜30mg塩基） (2)粉末ラクトース 90.9mg (3)乾燥トウモロコシデンプン 27.0mg (4)ミクロクリスタリンセルロール 20.0mg (5)ヒドロキシプロピルメチルセルロース
３・０mg (6)アルギン酸 6.0mg (7)ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 調 製 (1)＋(2)＋(3)＋(4)を十分に混合し、(5)の水溶液の
混合により湿らせた。湿塊を1.6mm間隔を有する
ふるいに通り、その後２cm厚に拡げて45℃で温風
ドライヤーで乾燥した。次に乾燥した粒状物を圧
縮して１mmのスペースを有するふるいを通し、適
当なミキサーで成分(6)及び(7)と混合した。糖剤を
つくるために、得られた混合物を圧縮した。コア
重量は180mgである。 このようにして調製した糖剤のコアの表面を公
知の方法にて、糖とタルクとから本質的になる
種々の表面コーテイング剤でカバーした。このコ
ーテイング剤には許可された可溶性着色剤を含め
ることができる。最終の糖剤をワツクスで仕上げ
をした。 C.100mgのジピリダモールを含有する糖剤組成物 (1)ジピリダモール塩酸塩
107.0mg（〜100mg塩基） (2)粉末ラクトース 303.0mg (3)乾燥トウモロコシデンプン 90.0mg (4)ミクロクリスタリンセルロース 66.7mg (5)ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10.0mg (6)アルギン酸 20.0mg (7)ステアリン酸マグネシウム 3.3mg 調 製 上記Ｂと類似の方法でコア重量が600.0mgの糖
剤を得た。 実施例 ５ 遅効性ジピリダモール組成物を含むカプセル 得られるペレツトがジピリダモールを約45％含
むまで、丸い酒石酸スターターペレツトを含むサ
スペンジヨンとともに特定のナベの中にスプレー
した。 これらのペレツトを、メタクリル酸／メチルメ
タクリレートコポリマー（商品名エンドラジツト
８〔Endragit8〕）とヒドロキシプロピルメチルセ
ルローススタレート（商品名HP55）を80／15〜
50／50（重量比）の割合で含むラツカーとともに
スプレーした。 上記有機ラツカー溶液には、可塑剤やタルクを
含めることができる。２つのペレツト成分を５％
及び７％のコーテイング剤と上記規定した範囲内
の種々の比のラツカー成分とともにスプレーし、
互いに混合した。 特定のカプセル製造機により、20〜25mgのジピ
リダモールに相当する量のペレツトを適性なサイ
ズのカプセルにパツクした。
かのグループはジピリダモールがIFN生成を誘発
したことを報告した。しかし、本発明者は、ジヤ
ーナル・オブ・ゼネラル・ビロロジー（J.Gen.
Virol.）、67：651〜661、1986に記載されて検定
条件で、0.1μMジピリダモール処理細胞の培地中
に検出可能水準の抗ウイルス活性を見出さなかつ
た。 参考例 １ rHuIFN−γ2mgを含有する凍結乾燥調製物 (1)rHuIFN−γ ２mg／ml（２×106I.U.） (2)血清アルブミン（ヒト） 10000mg／ml (3)NaCl 1750mg／ml (4)マンニトール 40000mg／ml (5)ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオ
レアート 0.300mg／ml (6)コハク酸 2.36mg／ml (7)IN NaOH 36.26mg／ml (8)注射用水 1.00ml 調 製 塩および他の添加物(2)〜(7)を全所要量の2/3の
水に溶解する。次いで、正確な量のHuIFN−γ
を加え、残余の水を加えることにより溶液を最終
所要容積になし、0.22μMフイルターに通して濾
過し、バイアル中へ充填し、凍結乾燥し、栓をし
た。 参考例 ２ rHuIFN−α2c0.03mgI.U.を含有する凍結乾燥調
製物 (1)rHuIFN−α2c 0.03mg（３×106I.U.） (2)等張リン酸塩緩衝液PH７ 適量 (3)ヒト血清アルブミン 20.0mg (4)注射用水 1.0ml 調 製 参考例１と同様に調製した。 参考例 ３ HuIFN−β1×106I.U.を含有する凍結乾燥調製
物 (1)rHuIFN−β １×106I.U. (2)等張リン酸塩緩衝液PH７ 適量 (3)ヒト血清アルブミン 20.0mg (4)注射用水 1.0ml 調 製 参考例１と同様に調製 参考例 ４ rHuIFN−α2 １×106〜３×106I.U.を含有す
る凍結乾燥調製物 (1)IFN−α2 １×106〜３×106I.U. (2)KCl 0.2mg (3)Na2PHO4／12H2Ｏ 2.88mg (4)K2PO4 0.2mg (5)NaCl 8.0mg (6)ヒト血清アルブミン 20.0mg (7)注射用水 1.0ml 調 製 緩衝剤(2)，(3)，(4)，安定剤(6)、塩化ナトリウム
(5)、および活性成分(1)を水(7)に溶解した。無菌濾
過後、溶液を無菌条件下にバイアルに充填し、凍
結乾燥した。 参考例５ rHuIFN−β １〜３×106I.U.を含有する凍結
乾燥調製物 (1)IFN−β １〜３×106I.U. (2)KCl 0.2mg (3)Na2PHO4／12H2Ｏ 2.88mg (4)KH2PO4 0.2mg (5)NaCl 8.0mg (6)ヒト血清アルブミン 20.0mg (7)注射用水 1.0ml 調 製 参考例４と同様に調製した。 参考例 ６ rHuIFN−γ １×106〜３×106I.U.を含有す
る凍結乾燥調製物 (1)IFN−γ １×106〜３×106I.U. (2)Na2HPO4・12H2Ｏ 2.31mg (3)NaH2PO4・2H2Ｏ 0.55mg (4)ヒト血清アルブミン 1.0ml 調 製 参考例４と同様に調製した。 実施例 １ ジピリダモール30mgを含む糖剤 (1)ジピリダモール 30mg (2)乳酸 30mg (3)ばれいしよデンプン 17.5mg (4)エアロゾル 1.5mg (5)ステアリン酸マグネシウム 1.0mg (1)＋(2)＋(3)を混合し、混合物に水を加えて湿塊
を形成した。 湿塊を1.6mm間隔を有するふるいに通し、乾燥
室中で45℃で乾燥した。乾燥粒子を１mm間隔を有
するふるいに通し、(4)および(5)と混合した。 最終混合物を、糖剤の形成のために圧縮した。 コア重量 80mg 糖剤を形成するコアを公知方法で表面コーテイ
ングにより実質的に糖およびタルクからなるコー
テイングで被覆した。このコーテイングはまた許
容着色剤を含むことができる。最終糖剤をワツク
スでつや出しした。 糖剤重量 120mg 実施例 ２ ジピリダモール10mgを含有するアンプル ジピリダモール 10mg 酒石酸 ４mg ポリエチレングリコール 100mg 塩酸（IN） 適量（〜0.018m） PH2.7に調製するため 注射用水 ２ml ジピリダモールおよび他の成分を水に溶解し
た。無菌濾過後、溶液をアンプルに充填し、加熱
により滅菌した。 参考例 ７ 参考例１〜６のアンプルを注射用水または等張
塩溶液を用いて注射用に処方し、２mlの注射溶液
を与える。 実施例 ３ ジピリダモールおよびHuIFNを含有する組合
せ調製物 参考例１〜６のアンプルの内容物を実施例２の
ジピリダモールアンプルの内容物で再形成した。 HuIFN−α2およびHuIFN−βのジピリダモー
ルとの組合せ調製物は室温で約６時間安定であつ
た。HuIFN−γ／ジピリダモール調製物は凍結
乾燥物の再形成後直ちに使用すべきである。 実施例 ４ Ａ ジピリダモール10mgを含有するアンプル ジピリダモール塩酸塩10.7mg（〜10mg塩基） 酒石酸 ４・０mg ポリエチレングリコール 100.0mg 蒸留水 合計2.0ml 酒石酸およびポリエチレングリコールを注射用
水に溶解し、ジピリダモール塩酸塩を溶液に加
え、その後水を所要最終容積まで加える。無菌濾
過後溶液をアンプルに充填し、加熱により滅菌す
る。 Ｂ ジピリダモール30mgを含有する糖剤 組成 (1)ジピリダモール塩酸塩 32.1mg（〜30mg塩基） (2)粉末ラクトース 90.9mg (3)乾燥トウモロコシデンプン 27.0mg (4)ミクロクリスタリンセルロール 20.0mg (5)ヒドロキシプロピルメチルセルロース
３・０mg (6)アルギン酸 6.0mg (7)ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 調 製 (1)＋(2)＋(3)＋(4)を十分に混合し、(5)の水溶液の
混合により湿らせた。湿塊を1.6mm間隔を有する
ふるいに通り、その後２cm厚に拡げて45℃で温風
ドライヤーで乾燥した。次に乾燥した粒状物を圧
縮して１mmのスペースを有するふるいを通し、適
当なミキサーで成分(6)及び(7)と混合した。糖剤を
つくるために、得られた混合物を圧縮した。コア
重量は180mgである。 このようにして調製した糖剤のコアの表面を公
知の方法にて、糖とタルクとから本質的になる
種々の表面コーテイング剤でカバーした。このコ
ーテイング剤には許可された可溶性着色剤を含め
ることができる。最終の糖剤をワツクスで仕上げ
をした。 C.100mgのジピリダモールを含有する糖剤組成物 (1)ジピリダモール塩酸塩
107.0mg（〜100mg塩基） (2)粉末ラクトース 303.0mg (3)乾燥トウモロコシデンプン 90.0mg (4)ミクロクリスタリンセルロース 66.7mg (5)ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10.0mg (6)アルギン酸 20.0mg (7)ステアリン酸マグネシウム 3.3mg 調 製 上記Ｂと類似の方法でコア重量が600.0mgの糖
剤を得た。 実施例 ５ 遅効性ジピリダモール組成物を含むカプセル 得られるペレツトがジピリダモールを約45％含
むまで、丸い酒石酸スターターペレツトを含むサ
スペンジヨンとともに特定のナベの中にスプレー
した。 これらのペレツトを、メタクリル酸／メチルメ
タクリレートコポリマー（商品名エンドラジツト
８〔Endragit8〕）とヒドロキシプロピルメチルセ
ルローススタレート（商品名HP55）を80／15〜
50／50（重量比）の割合で含むラツカーとともに
スプレーした。 上記有機ラツカー溶液には、可塑剤やタルクを
含めることができる。２つのペレツト成分を５％
及び７％のコーテイング剤と上記規定した範囲内
の種々の比のラツカー成分とともにスプレーし、
互いに混合した。 特定のカプセル製造機により、20〜25mgのジピ
リダモールに相当する量のペレツトを適性なサイ
ズのカプセルにパツクした。
第１図はMM−1CBの成長曲線であり、○は10
単位／mlのHuIFN−βに相当する模擬HuIFN−
β、□は0.1μMジピリダモール、△は10単位／ml
HuIFN−β、●は10単位／mlHuIFN−β及び
0.1μMジピリダモール、■は薬剤での処理期間で
あり、第２図はHuIFN−βおよびジピリダモー
ルに対する連続暴露６日後のMM−1CBにおける
形態学および細胞分布を示す顕微鏡写真であり、
第２Ａ図は10単位／mlのHuIFN−βに相当する
模擬HuIFN−β、第２Ｂ図は0.1μMジピリダモ
ール、第２Ｃ図は10単位／mlHuIFN−β、第２
Ｄ図は10単位／mlHuIFN−βおよび0.1μMジピ
リダモール処理であり、第３図Ａ図は0.1μMジピ
リダモール並びに種々の単位のHuIFN−α（△お
よび▲）、−β（○および●）、および−γ（□およ
び■）に対する連続暴露６日後のMM−1CBにお
ける細胞生存率を示すグラフであり、△、○およ
び□はHuIFN単独処理、▲、●および■は
HuIFNおよびジピリダモール処理であり、第３
図Ｂは種々の濃度のジピリダモールと組合せた10
単位／mlHuIFN−α（▲）、−β（●）および−γ
（■）に対する連続暴露、６日後のMM−1CBに
おける生存率を示すグラフであり、○はジピリダ
モール単独処理、▲、●および■はHuIFN−α
およびジピリダモール処理であり、第４Ａ図は
0.1μMジピリダモールおよび種々の単位の
HuIFN−αに対する連続暴露４日後のKT細胞
における細胞生存率を示すグラフであり、○は
HuIFN−α単独処理、●はHuIFN−αおよびジ
ピリダモール処理であり、第４Ｂ図は10単位／ml
HuIFN−αおよび種々の濃度のジピリダモール
に対する連続暴露４日後の細胞生存率を示すグラ
フであり、○はジピリダモール単独処理、●は
HuIFN−αおよびジピリダモール処理であり、
第５Ａ図は0.1μMジピリダモールおよび種々の単
位のHuIFN−βの連続暴露６日後のPLC／
PRF／５細胞における細胞生存率を示すグラフ
であり、○はHuIFN−β単独処理、●はHuIFN
−βおよびジピリダモール処理であり、第５Ｂ図
は10単位／mlHuIFN−βおよび種々の濃度のジ
ピリダモールに対する連続暴露６日後の細胞生存
率を示すグラフであり、○はジピリダモール単独
処理、●はHuIFN−βおよびジピリダモール処
理であり、第６図はHuIFN−αおよびジピリダ
モールに対する暴露２日後のKT細胞における形
態学および細胞分布を示す顕微鏡写真であり、第
６Ａ図は対照、第６Ｂ図は0.1μMジピリダモー
ル、第６Ｃ図は10単位／mlHuIFN−α、第６Ｄ
図は10単位／mlHuIFN−αおよび0.1μMジピリ
ダモール暴露であり、第７図はHuIFN−βおよ
びジピリダモールに対する暴露６日後のPLC／
PRF／５細胞における形態学および細胞分布を
示す顕微鏡写真であり、第７Ａ図は対照、第７Ｂ
図は0.1μMジピリダモール、第７Ｃ図は10単位／
mlHuIFN−β、第７Ｄ図は10単位／mlHuIFN−
βおよび0.1μMジピリダモール暴露であり、第８
図は薬剤暴露24時間後の酸不溶性細胞物質中への
〔3Ｈ〕デオキシチミジンの取り込みについての
KT細胞におけるDNA合成活性試験であり、○
はHuIFN−α、●はHuIFN−αと0.1μMジピリ
ダモールの併用を示す。
単位／mlのHuIFN−βに相当する模擬HuIFN−
β、□は0.1μMジピリダモール、△は10単位／ml
HuIFN−β、●は10単位／mlHuIFN−β及び
0.1μMジピリダモール、■は薬剤での処理期間で
あり、第２図はHuIFN−βおよびジピリダモー
ルに対する連続暴露６日後のMM−1CBにおける
形態学および細胞分布を示す顕微鏡写真であり、
第２Ａ図は10単位／mlのHuIFN−βに相当する
模擬HuIFN−β、第２Ｂ図は0.1μMジピリダモ
ール、第２Ｃ図は10単位／mlHuIFN−β、第２
Ｄ図は10単位／mlHuIFN−βおよび0.1μMジピ
リダモール処理であり、第３図Ａ図は0.1μMジピ
リダモール並びに種々の単位のHuIFN−α（△お
よび▲）、−β（○および●）、および−γ（□およ
び■）に対する連続暴露６日後のMM−1CBにお
ける細胞生存率を示すグラフであり、△、○およ
び□はHuIFN単独処理、▲、●および■は
HuIFNおよびジピリダモール処理であり、第３
図Ｂは種々の濃度のジピリダモールと組合せた10
単位／mlHuIFN−α（▲）、−β（●）および−γ
（■）に対する連続暴露、６日後のMM−1CBに
おける生存率を示すグラフであり、○はジピリダ
モール単独処理、▲、●および■はHuIFN−α
およびジピリダモール処理であり、第４Ａ図は
0.1μMジピリダモールおよび種々の単位の
HuIFN−αに対する連続暴露４日後のKT細胞
における細胞生存率を示すグラフであり、○は
HuIFN−α単独処理、●はHuIFN−αおよびジ
ピリダモール処理であり、第４Ｂ図は10単位／ml
HuIFN−αおよび種々の濃度のジピリダモール
に対する連続暴露４日後の細胞生存率を示すグラ
フであり、○はジピリダモール単独処理、●は
HuIFN−αおよびジピリダモール処理であり、
第５Ａ図は0.1μMジピリダモールおよび種々の単
位のHuIFN−βの連続暴露６日後のPLC／
PRF／５細胞における細胞生存率を示すグラフ
であり、○はHuIFN−β単独処理、●はHuIFN
−βおよびジピリダモール処理であり、第５Ｂ図
は10単位／mlHuIFN−βおよび種々の濃度のジ
ピリダモールに対する連続暴露６日後の細胞生存
率を示すグラフであり、○はジピリダモール単独
処理、●はHuIFN−βおよびジピリダモール処
理であり、第６図はHuIFN−αおよびジピリダ
モールに対する暴露２日後のKT細胞における形
態学および細胞分布を示す顕微鏡写真であり、第
６Ａ図は対照、第６Ｂ図は0.1μMジピリダモー
ル、第６Ｃ図は10単位／mlHuIFN−α、第６Ｄ
図は10単位／mlHuIFN−αおよび0.1μMジピリ
ダモール暴露であり、第７図はHuIFN−βおよ
びジピリダモールに対する暴露６日後のPLC／
PRF／５細胞における形態学および細胞分布を
示す顕微鏡写真であり、第７Ａ図は対照、第７Ｂ
図は0.1μMジピリダモール、第７Ｃ図は10単位／
mlHuIFN−β、第７Ｄ図は10単位／mlHuIFN−
βおよび0.1μMジピリダモール暴露であり、第８
図は薬剤暴露24時間後の酸不溶性細胞物質中への
〔3Ｈ〕デオキシチミジンの取り込みについての
KT細胞におけるDNA合成活性試験であり、○
はHuIFN−α、●はHuIFN−αと0.1μMジピリ
ダモールの併用を示す。
Claims (1)
- １ ジピリダモールまたはその薬学的に許容でき
る塩を含む、インターフエロンの腫瘍成長抑制作
用増強剤。
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