JPH02343B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH02343B2 JPH02343B2 JP55124976A JP12497680A JPH02343B2 JP H02343 B2 JPH02343 B2 JP H02343B2 JP 55124976 A JP55124976 A JP 55124976A JP 12497680 A JP12497680 A JP 12497680A JP H02343 B2 JPH02343 B2 JP H02343B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- present
- trans
- guanidinomethylcyclohexanecarboxylic
- chymotrypsin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は次の一般式（）
（式中、Ｒは低級アルコキシカルボニルメチル
基を示す。） で表わされるシクロヘキサンカルボン酸エステル
類およびその酸付加塩に関する。
基を示す。） で表わされるシクロヘキサンカルボン酸エステル
類およびその酸付加塩に関する。
本発明者らは４―グアニジノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸エステルが優れたタンパク質分解
酵素阻害作用を有することを見い出し、或る種化
合物については既に特許出願に及んでいるもので
ある（特願昭54−120142号、同54−168272号な
ど）が、本願発明において更に新規エステル類を
提供するものである。
サンカルボン酸エステルが優れたタンパク質分解
酵素阻害作用を有することを見い出し、或る種化
合物については既に特許出願に及んでいるもので
ある（特願昭54−120142号、同54−168272号な
ど）が、本願発明において更に新規エステル類を
提供するものである。
本願発明の新規化合物は優れたタンパク質分解
酵素阻害作用を有する。
酵素阻害作用を有する。
本発明の一般式（）の化合物は４―グアニジ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸またはその反
応性誘導体に式（） （式中、Ｒはアニシル基または低級アルコキシ
カルボニルメチル基を示す。） で表わされる化合物を反応させることによつて製
造される。
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸またはその反
応性誘導体に式（） （式中、Ｒはアニシル基または低級アルコキシ
カルボニルメチル基を示す。） で表わされる化合物を反応させることによつて製
造される。
４―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン
酸の反応性誘導体としては、酸クロリド、酸ブロ
ミドなどの酸ハライド、酸無水物、各種活性エス
テルなどが挙げられる。反応溶媒としてはジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジ
ン、ジクロルエタンなどが挙げられる。４―グア
ニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸のカルボ
キシル基遊離の状態で反応に供するときは、縮合
剤としてジシクロヘキシルカルボジイミド、１―
エチル―３―（3′―ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド、などのカルボジイミド類やオキシ
塩化リンなどのルイス酸などを用いると好適であ
る。
酸の反応性誘導体としては、酸クロリド、酸ブロ
ミドなどの酸ハライド、酸無水物、各種活性エス
テルなどが挙げられる。反応溶媒としてはジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジ
ン、ジクロルエタンなどが挙げられる。４―グア
ニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸のカルボ
キシル基遊離の状態で反応に供するときは、縮合
剤としてジシクロヘキシルカルボジイミド、１―
エチル―３―（3′―ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド、などのカルボジイミド類やオキシ
塩化リンなどのルイス酸などを用いると好適であ
る。
このようにして得られた一般式（）のシクロ
ヘキサンカルボン酸エステル類は反応混合物より
所望の酸付加塩として単離することができる。酸
付加塩とすることができる酸としては、塩酸、硫
酸、フマル酸、ｐ―トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸などが挙げられる。また本発明の一般
式（）の化合物にはシス―トランス異性体が存
在するが、トランス体が特に好ましい。
ヘキサンカルボン酸エステル類は反応混合物より
所望の酸付加塩として単離することができる。酸
付加塩とすることができる酸としては、塩酸、硫
酸、フマル酸、ｐ―トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸などが挙げられる。また本発明の一般
式（）の化合物にはシス―トランス異性体が存
在するが、トランス体が特に好ましい。
以上の如くして得られる本発明化合物は、トリ
プシン、キモトリプシン、トロンビン、ウロキナ
ーゼなどのタンパク質分解酵素に対して優れた阻
害作用を示す。
プシン、キモトリプシン、トロンビン、ウロキナ
ーゼなどのタンパク質分解酵素に対して優れた阻
害作用を示す。
すなわち、抗キモトリプシン作用は、キモトリ
プシンが合成基質を加水分解するのを本発明化合
物がいかに阻害するかを実験することにより判明
した。実験は、ザ．ジヤーナル．オブ．バイオケ
ミストリー（The journal of Biochemistry），
62(4)，408（1967）に記載の方法を参考にして行な
つた。その結果、本発明化合物はキモトリプシン
を強力に阻害した。例えば、トランス―４―グア
ニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸4′―エト
キシカルボニルメチルオキシカルボニルフエニル
エステル塩酸塩はキモトリプシンを、Ｎ―アセチ
ル―Ｌ―チロシンエチルエステル塩酸塩を基質と
した実験で0.05mMで70％阻害した。それに対し
公知の蛋白分解酵素阻害作用を示すことが知られ
ているトランス―４―アミノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸4′―（2″―ハイドロキシカルボニル
エチル）フエニルエステル塩酸塩（ジヤーナル
オブ メデイシナル ケミストリー（journal of
Medicinal Chemistry）第15巻、第３号、第247
〜252頁、1972年記載）はキモトリプシンに対し
同条件においては阻害活性を、全く示さなかつ
た。
プシンが合成基質を加水分解するのを本発明化合
物がいかに阻害するかを実験することにより判明
した。実験は、ザ．ジヤーナル．オブ．バイオケ
ミストリー（The journal of Biochemistry），
62(4)，408（1967）に記載の方法を参考にして行な
つた。その結果、本発明化合物はキモトリプシン
を強力に阻害した。例えば、トランス―４―グア
ニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸4′―エト
キシカルボニルメチルオキシカルボニルフエニル
エステル塩酸塩はキモトリプシンを、Ｎ―アセチ
ル―Ｌ―チロシンエチルエステル塩酸塩を基質と
した実験で0.05mMで70％阻害した。それに対し
公知の蛋白分解酵素阻害作用を示すことが知られ
ているトランス―４―アミノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸4′―（2″―ハイドロキシカルボニル
エチル）フエニルエステル塩酸塩（ジヤーナル
オブ メデイシナル ケミストリー（journal of
Medicinal Chemistry）第15巻、第３号、第247
〜252頁、1972年記載）はキモトリプシンに対し
同条件においては阻害活性を、全く示さなかつ
た。
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。
実施例 １
トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸4′―エトキシカルボニルメチルオ
キシカルボニルフエニルエステル塩酸塩： トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩9.4g、ｐ―ヒドロキシ安息香
酸エトキシカルボニルメチルエステル9.0gおよび
ジシクロヘキシルカルボジイミド9.1gをジメチル
ホルムアミド50ml中に懸濁し、室温にて24時間撹
拌した。反応混合物より不溶物を別し、液よ
り溶媒を留去した。残渣に水を加え、塩酸酸性と
してクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
濃縮乾固した。残渣をメタノールより再結晶し、
トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサン
カルボン酸4′―エトキシカルボニルメチルオキシ
カルボニルフエニルエステル塩酸塩13.7g（収率
77.5％）を得た。
ンカルボン酸4′―エトキシカルボニルメチルオ
キシカルボニルフエニルエステル塩酸塩： トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩9.4g、ｐ―ヒドロキシ安息香
酸エトキシカルボニルメチルエステル9.0gおよび
ジシクロヘキシルカルボジイミド9.1gをジメチル
ホルムアミド50ml中に懸濁し、室温にて24時間撹
拌した。反応混合物より不溶物を別し、液よ
り溶媒を留去した。残渣に水を加え、塩酸酸性と
してクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
濃縮乾固した。残渣をメタノールより再結晶し、
トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサン
カルボン酸4′―エトキシカルボニルメチルオキシ
カルボニルフエニルエステル塩酸塩13.7g（収率
77.5％）を得た。
融 点 140〜145℃
IRνmax（cm-1）：1735，1745，1760（Ｃ＝０）
NMRδCD3OD：0.9〜3.1（ｍ，ｔ，15H）
4.25（ｑ，2H）
4.9（ｓ，2H）
7.25，8.1（ｄ，ｄ，4H）
実施例 ２
トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸3′―アニシルオキシカルボニルフ
エニルエステル塩酸塩： ｐ―ヒドロキシ安息香酸エトキシカルボニルジ
メチルエステルのかわりに３―ヒドロキシ安息香
酸アニシルエステル11.4gを用いて実施例１と同
様の操作を行い、トランス―４―グアニジノメチ
ルシクロヘキサンカルボン酸3′―アニシルオキシ
カルボニルフエニルエステル塩酸塩12.0g（収率58
％）を得た。
ンカルボン酸3′―アニシルオキシカルボニルフ
エニルエステル塩酸塩： ｐ―ヒドロキシ安息香酸エトキシカルボニルジ
メチルエステルのかわりに３―ヒドロキシ安息香
酸アニシルエステル11.4gを用いて実施例１と同
様の操作を行い、トランス―４―グアニジノメチ
ルシクロヘキサンカルボン酸3′―アニシルオキシ
カルボニルフエニルエステル塩酸塩12.0g（収率58
％）を得た。
融 点 90〜93℃
IRvmax（cm-1）：1725，1755（Ｃ＝０）
NMRδCD3OD：
0.8〜3.2（ｓ，12H）
3.8（ｓ，3H）
5.3（ｓ，2H）
6.9〜8.0（ｍ，8H）
元素分析 C24H29N3O5・BClとして
測定値(%) Ｃ：60.35 Ｈ：6.31 Ｎ：8.89
計算値(%) Ｃ：60.56 Ｈ：6.35 Ｎ：8.83。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒは、低級アルコキシカルボニルメチ
ル基を示す。） で表わされるシクロヘキサンカルボン酸エステル
類およびその酸付加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12497680A JPS5748958A (en) | 1980-09-08 | 1980-09-08 | Cyclohexanecarboxylic acid esters and their acid addition salts |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12497680A JPS5748958A (en) | 1980-09-08 | 1980-09-08 | Cyclohexanecarboxylic acid esters and their acid addition salts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5748958A JPS5748958A (en) | 1982-03-20 |
| JPH02343B2 true JPH02343B2 (ja) | 1990-01-08 |
Family
ID=14898863
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12497680A Granted JPS5748958A (en) | 1980-09-08 | 1980-09-08 | Cyclohexanecarboxylic acid esters and their acid addition salts |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5748958A (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5939866A (ja) * | 1982-08-31 | 1984-03-05 | Teijin Ltd | 新規グアニジノカルボン酸誘導体およびその製造法 |
| SU1618761A1 (ru) * | 1987-04-29 | 1991-01-07 | Институт Белка Ан Ссср | Способ получени пептидов и белков в бесклеточной системе трансл ции |
| ES2214802T3 (es) | 1994-08-30 | 2004-09-16 | Nagase Chemtex Corporation | Intermedios para la preparacion de derivados de esteres de acido guanidinometilciclohexanocarboxilico. |
| EP0870500B1 (en) | 1995-12-22 | 2008-02-20 | Nagase ChemteX Corporation | Anti-helicobacter pylori agent |
-
1980
- 1980-09-08 JP JP12497680A patent/JPS5748958A/ja active Granted
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JAERNAL.MEDICINAL.CHEMISTRY.V15.N3 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5748958A (en) | 1982-03-20 |
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| JPS642103B2 (ja) | ||
| JPS632255B2 (ja) | ||
| JPS6346743B2 (ja) | ||
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