JPS6340547B2 - - Google Patents

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JPS6340547B2
JPS6340547B2 JP55013783A JP1378380A JPS6340547B2 JP S6340547 B2 JPS6340547 B2 JP S6340547B2 JP 55013783 A JP55013783 A JP 55013783A JP 1378380 A JP1378380 A JP 1378380A JP S6340547 B2 JPS6340547 B2 JP S6340547B2
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JP
Japan
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factor
inhibitor
fibrinogen
units
amount
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JP55013783A
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English (en)
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JPS55110557A (en
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Shuarutsu Otsutoo
Rinnau Iendora
Reepuritsuhi Furantsu
Zeeritsuhi Toomasu
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IMUNOO AG FUIA HIEEMITSUSHUUMEDEITSUIINITSUSHE PURODAKUTE
Original Assignee
IMUNOO AG FUIA HIEEMITSUSHUUMEDEITSUIINITSUSHE PURODAKUTE
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Publication date
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Publication of JPS6340547B2 publication Critical patent/JPS6340547B2/ja
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/10—Polypeptides; Proteins
    • A61L24/106—Fibrin; Fibrinogen

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  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はフイブリノーゲンおよび第因子を
含有する人間のまたは動物の蛋白をベースとする
組織接着剤に関する。
久しい以前から、出血の止血の為あるいは創傷
を封じる為に血液凝固物質を使用することは公知
である。最初のこの種の提起によつてフイブリン
―タンポンあるいはフイブリン―薄板が使用され
た。
第二次世界大戦の間に血漿による組織接着が提
案された。
最近、H.マトラス（Matras）等によつて“ヴ
イネル・メデイツイニツシエン・ヴオヘンシユリ
スト（Wiener Medijinischen Wochenschrift）”，
（1972），第517頁、動物実験での不縫合下の維管
束間神経移植の為の、フイブリノーゲンと第
因子とをベースとする組織接着剤が開示されて
い。
別のある研究はスペングラル（Sp¨ａngler）等
による〔“ヴイネル・クリニシエン・ヴオヘンシ
ユリフト（Wiener Klinischen
Wochenschrift）”，（1973），第１〜７頁〕。この
場合も、動物実験にて、氷点沈降物およびトロン
ビンとしてのフイブリノーゲンによつて組織接着
を行ない得ることが提示された。
これら公知の調剤は尚満足し得ないことが判つ
ている。何故ならば、これは組織接着剤に対して
出される以下の要求をなお充分には満足していな
いからである： (a) 接着あるいは創傷封じという高度の負担を負
い得ること並びに確実で且つ持続性のある止
血、即ち、創傷あるいは組織表面への接着剤の
良好な接着性、並びに接着剤の高い内部的強
度、 (b) 体内での接着の調節可能な持続性、 (c) 創傷治療経過につれて接着剤を完全に吸収し
得ること、 (d) 創傷治療で要求される性質。
このことは、部分的には止血に必要とされる各
凝固因子が公知の調剤に於ては互に最適な関係で
存在していないことに帰因しそして接着域に於け
るフイブリン溶解活性が不充分にしか抑制されて
いないことも帰因している。度々、酵素の作用に
よつて組織接着の早期溶解が生ずる。
本発明は、これらの欠点や困難を回避すること
を目的としそして人間や動物の根源の第因子
およびフイブリノーゲンをベースとし且つ最初に
述べた前提条件を満足する組織接着剤を創造する
ことを課題としている。
本発明は、フイブリノーゲンと第因子とを
特定の割合で含有することが必要であるという知
見および特定の量の阻害剤によつてフイブリン溶
解活性が抑制されるという知見に基づいている。
それに従つて本発明は、以下の構成要件の組合
せにある： (a) 第因子を少なくとも７単位／mlの量でそ
してフイブリノーゲンを少なくとも70mg／mlの
量で含有し、その際に第因子とフイブリノ
ーゲンとの割合（１ｇのフイブリノーゲン当り
の第因子の単位数で表わす）が少なくとも
80であること、および (b) プラスミノゲン―活性剤―阻害剤またはプラ
スミン―阻害剤を１ml当り20〜2000カリクレイ
ン―阻害剤―単位（Kallikrein―Inhibitor―
Einheit：KIE）含有すること。
プラスミノゲン―活性剤―阻害剤またはプラス
ミン―阻害剤はアプロチニンが有利である。
有利な実施形態によれば、組織接着剤は確認で
きる様に効力を助成する冷間不溶解性のグロブリ
ンを含有する。
本発明の別の特徴によれば、組織接着剤は追加
的に、組織接着剤の各成分に安定化作用を施こす
アルブミンを含有している。
ある有利な実施形態によれば、フイブリノーゲ
ン、冷間不溶解性グロブリンおよびアルブミンを
60〜98：0.5〜20：０〜15の割合で含有しており
そして第因子を少なくとも７単位／mlの量で
含有している。
所望の効果を保証する為には、フイブリノーゲ
ンを少なくとも70mg／mlの量で含有するべきであ
る。
本発明に従う組織接着剤は、ラウリル硫酸ナト
リウム（SDS）―ポリアクリルアミド―ゲル電気
泳動法に従つて測定できる特徴ある架橋性特性を
有している。この試験は、組織接着剤と、１ml当
り40μMolのCaCl2および15NIH―単位〔米国国
民衛生協会の単位（US National Institute of
the Health―Einheiten）〕のトロンビンを含有
する同じ容量の溶液とを混合した後に、該混合物
を37℃のもとで定温放置するようにして実施す
る。架橋度は、反応を停止しそして蛋白中に含有
される二硫化物橋の還元的開裂を尿素、ドデシル
硫酸ナトリウムおよびβ―メルカプト―エタノー
ルより成る混合物を加えることによつて行なつた
後に、ゲル電気泳動によつて測定する。３〜５分
後にフイブリン―γ―鎖が完全に架橋しそして２
時間後にはフイブリン―α―鎖が少なくとも35％
架橋することが、本発明の組織接着剤を特徴付け
ている。
本発明は更に、人間のあるいは動物の血漿氷点
沈降物から出発して前述の組織接着剤を製造する
方法をも包含する。この方法は、氷点沈降物か
ら、くえん酸ナトリウム、塩化ナトリウム、グリ
シン、グルコーゼおよびプラスミノゲン―活性剤
―阻害剤またはプラスン―阻害剤を含有する緩衝
溶液にて１回または多数回処理することによつて
冷間溶解性血漿蛋白を除きそしてその精製された
沈殿物を溶解することを特徴とする上記組織接着
剤の製法も包含している。
−20℃で氷結する人間または動物の新鮮な血漿
から氷点沈降物を製造するのが有利である。０〜
２℃に温度を高めた際に氷点沈降物が得られそし
て遠心分離によつて分離する。氷点沈降物を処理
する緩衝溶液は6.0〜8.0のPH―値を有するべきで
ある。冷間溶解する血漿蛋白は、０〜４℃の温度
に維持しながら遠心分離によつて分離除去する。
精製された沈殿物を次に、第因子とフイブリ
ノーゲンとの所望の割合あるいはフイブリノーゲ
ン、冷間不溶性グロブリンおよびアルブミンの所
望の割合が達成されるまでの間、緩衝溶液にて洗
浄する。
溶解した精製沈殿物は低温氷結することによつ
て安定化させてもよい。
本発明に従う組織接着剤は広汎な用途を有して
いる。このものは、人間または動物の組織―また
は器官部分の不縫合接合、創傷封じおよび止血並
びに創傷治療の促進に使用できる。
以下に本発明の組織接着剤の使用方法の例を記
す：この組織接着剤を、Ca2+―イオンを含有す
るトロンビン溶液と一緒に、接合するべき組織部
分に塗布しそして互に混ぜ合せる。その際にトロ
ンビンの作用によつて可溶性フイブリノーゲンが
不溶性フイブリンに転化（ゲル化）しそして更に
第因子が（Ca2+―イオンの存在下に）活性
化されて第ａ因子と成り、そしてこの第
ａ因子がフイブリンを架橋させて高分子にする。
これらの反応によつて混合物は凝固し且つ同時に
組織表面にしつかり付着し、これによつて接着が
達成される。
創面からの出血に対しても、組織接着剤とトロ
ンビン溶液とを出血する創面に塗布することによ
つて止血することができる。
創傷治療を促進させる為に用いる場合には、こ
の組織接着剤は創傷治療過程で除々に溶解されそ
して完全に吸収される。
本発明の組織接着物が有効に使用され得る有利
な用途分野は、頚部―、鼻部―、耳部―および顎
部外科、歯科、神経外科、形成外科、一般的な外
科、腹部外科、胸郭―および血管外科、整形外
科、傷害外科、泌尿器科、眼科および婦人科の分
野に適用することである。
接合すべき組織に本発明の組織接着剤を適用す
る以前に、トロンビンと塩化カルシウムとの混合
物を該接着剤に添加するか組織上に塗布すること
が有利である。
本発明の方法を以下の実施例１にて更に詳細に
説明する。
−20℃で氷結した人間の新鮮な血漿178.5を
＋２℃に加熱する。得られた氷点沈降物を遠心分
離によつて分離しそして、１当り6.6ｇのNa3
―くえん酸塩・2H2O，3.4ｇのNaC、10.0ｇの
グリシン，13.0ｇのグルコーゼ・1H2Oおよび
50000KIEのアプロチニンを含有するPH値6.5の８
の緩衝溶液にて＋２℃のもとで処理しそして再
度＋２℃のもとで遠心分離する。上記の緩衝溶液
での処理および続いての遠心分離を再度繰返え
す。分離した沈殿物を37℃に加温することによつ
て液化する。
こうして得られた生成物中には、アプロチニン
が１ml当り50KIEの濃度で存在している。フイブ
リノーゲン：冷間不溶性グロブリン：アルブミン
の割合は86.2：6.7：2.2の値で測定された。この
測定を、同様にSDS―ポリアクリルアミド―ゲル
電気泳動法によつても、しかも(a)還元されてない
組織接着剤試料および(b)β―メルカプトエタノー
ルで還元された該試料にて実施する。第因子
には13.8単位／mlが認められあるいは第因子
とフイブリノーゲンとの割合―１ｇのフイブリノ
ーゲン当りの第因子の単位数で表わすが152
である。フイブリノーゲンは90.6mg／mlの量で含
有されている。
この測定は以下の様に行なう：第因子の単
位数の測定を、第因子不含のフイブリノーゲ
ンを基材として使用しそして未知の希釈された試
料を添加することによつて実現するフイブリン架
橋を該試料中に含まれる第因子の量の目安と
して使用する架橋試験によつて行なう。相応する
較正曲線はプールした人間のくえん酸塩血漿を用
いて得られる。その際、この定義された１mlのプ
ラスマが１単位の第因子を含有している。蛋
白の測定はクジエルダール（Kjeldahl）による方
法によつて行なう。
SDS―ポリアクリルアミド―ゲル電気泳動法に
従う架橋試験は、５分後にフイブリン―γの完全
な架橋をそして２時間後にはフイブリンーαの68
％の架橋を明らかに示した。最終生成物を最終容
器に充填しそして貯蔵する為に−20℃で低温氷結
する。
別の変法に従つて、プラスミノゲン―活性剤―
阻害剤またはプラスミン―阻害剤を、以下の実施
例２によつて詳述する様に、更に後の段階で添加
することも可能である： −20℃で低温氷結した人間の新鮮なプラスマ
112.5を＋２℃に加温する。得られた氷点沈降
物を遠心分離によつてしそして、１当り6.6ｇ
のNa3―くえん酸塩・2H2O、3.4ｇのNacl、10.0
ｇのグリシン、13.0ｇのグリコーゼ・1H2Oを含
有しPH6.5の10の緩衝容液にて＋２℃のもとで
処理しそして再度＋２℃のもとで遠心分離する。
分離した沈降物を37℃に加温することによつて液
化する。こうして得られた溶液は１ml当り50KIE
のアプロチニンと置換された。
こうして得られた生成物中に於て、フイブリノ
ーゲン：冷間不容性グロブリン：アルブミンの割
合は91.0：53：1.1と測定された。この測定を、
同様にSDS―ポリアクリルアミド―ゲル電気泳動
法によつて、しかも(a)還元されてない組織接着剤
試料および(b)β―メルカプトエタノールで還元さ
れた該試料にて実施する。第因子には15.7単
位／mlが認められあるいは第因子とフイブリ
ノーゲンとの割合―１ｇのフイブリノーゲン当り
の第因子の単位数で表わす―は170である。
フイブリノーゲンは92.1mg／mlの量で含有されて
いる。
この測定は以下の如く行なう：第因子の単
位数の測定を、第因子不含のフイブリノーゲ
ンを基材として使用しそして未知の希釈された試
料を添加することによつて実現するフイブリン架
橋を該試料中に含まれる第因子の量の目安と
して使用する架橋試験によつて行なう。相応する
較正曲線はプールした人間のくえん酸塩血漿にて
得られる。その際この定義された１mlの血漿が１
単位の第因子が含まれている。蛋白の測定は
グジエルダールによる方法にて行なう。
SDS―ポリアクリルアミド―ゲル電気泳動法に
従う架橋試験は、５分後にフイブリン―γの完全
な架橋をそして２時間後にはフイブリン―αの87
％の架橋を明らかに示した。最終生成物を不返還
注射器に充填しそして貯蔵する為に−20℃に低温
氷結する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ フイブリノーゲンおよび第因子を含有す
    る人間のまたは動物の蛋白をベースとする組織接
    着剤に於て、 (a) 第因子を少なくとも７単位／mlの量でそ
    してフイブリノーゲンを少なくとも70mg／mlの
    量で含有し、その際に第因子とフイブリノ
    ーゲンとの割合（１ｇのフイブリノーゲン当り
    の第因子の単位数で表わす）が少なくとも
    80であること、および (b) プラスミノゲン―活性剤―阻害剤またはプラ
    スミン―阻害剤を１ml当り20〜2000カリクレイ
    ン―阻害剤―単位（Kallikrein―Inhibitor―
    Einheit：KIE）含有することを組合せて有す
    ることを特徴とする、上記組織接着剤。 ２ プラスミノゲン―活性剤―阻害剤またはプラ
    スミン―阻害剤がアプロチニンである特許請求の
    範囲第１項記載の組織接着剤。 ３ 追加的に冷間不溶性グロブリンを含有する特
    許請求の範囲第１項または第２項記載の組織接着
    剤。 ４ 追加的にアルブミンを含有し、その際にフイ
    ブリノーゲン、冷間不溶性グロブリンおよびアル
    ブミンの重量比が60〜98：0.5〜20：０〜15であ
    る特許請求の範囲第１〜３項のいずれか１つに記
    載の組織接着剤。 ５ 血漿氷点沈降物から、くえん酸ナトリウム、
    塩化ナトリウム、グリシン、グルコーゼおよびプ
    ラスミノゲン―活性剤―阻害剤またはプラスミン
    ―阻害剤を含有するPH６〜８の緩衝溶液にて１回
    または多数回処理することによつて冷間溶解性血
    漿蛋白を除きそしてその精製された沈殿物を溶解
    することを特徴とする、 (a) 第因子を少なくとも７単位／mlの量でそ
    してフイブリノーゲンを少なくとも70mg／mlの
    量で含有し、その際に第因子とフイブリノ
    ーゲンとの割合（１ｇのフイブリノーゲン当り
    の第因子の単位数で表わす）が少なくとも
    80であること、および (b) プラスミノゲン―活性剤―阻害剤またはプラ
    スミン―阻害剤を１ml当り20〜2000カリクレイ
    ン―阻害剤―単位（Kallikrein―Inhibitor―
    Einheit：KIE）含有すること を組合せて有し且つ、第因子およびフイブリ
    ノーゲンを含有する人間のまたは動物の蛋白をベ
    ースとする組織接着剤を血漿氷点沈降物から製造
    する方法。 ６ 溶解した精製沈殿物を低温氷結することによ
    つて安定化する特許請求の範囲第５項記載の方
    法。
JP1378380A 1979-02-15 1980-02-08 Tissue adhesive and its preparation Granted JPS55110557A (en)

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BE (1) BE881467A (ja)
CA (1) CA1119516A (ja)
CH (1) CH649925A5 (ja)
DE (1) DE3002933C2 (ja)
DK (1) DK151611B (ja)
ES (1) ES488431A0 (ja)
FR (1) FR2448901A1 (ja)
GB (1) GB2042556B (ja)
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JP2010063504A (ja) * 2008-09-09 2010-03-25 Chemo Sero Therapeut Res Inst カルボン酸含有生体組織接着剤及びその調製方法

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