JPS6341458A - 新規３―アリール―３―シクロアルキル―ピペリジン―２，６―ジオン―誘導体及びその製法 - Google Patents
新規３―アリール―３―シクロアルキル―ピペリジン―２，６―ジオン―誘導体及びその製法Info
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- JPS6341458A JPS6341458A JP62189068A JP18906887A JPS6341458A JP S6341458 A JPS6341458 A JP S6341458A JP 62189068 A JP62189068 A JP 62189068A JP 18906887 A JP18906887 A JP 18906887A JP S6341458 A JPS6341458 A JP S6341458A
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は新規６−アリール−６シクロアルキルーピペリ
ジンー２，６−ジオン−誘導体、その製法及びこれを含
有するニストロビン依存疾病及びホルモン依存腫瘍の治
療剤に関する。
ジンー２，６−ジオン−誘導体、その製法及びこれを含
有するニストロビン依存疾病及びホルモン依存腫瘍の治
療剤に関する。
従来の技術
エストロデン生合成の抑制物質は、エストロデン依存疾
病殊にエストロデン依存腫瘍（例えば乳ガン）の処置の
ためのｆ？規冶僚思想をもたらす。このアロマターゼ即
ち最後の合成工程に触媒作用金する酵累の抑制物質によ
り、エストロデン生合成の選択的ＮＩ制が可能である。
病殊にエストロデン依存腫瘍（例えば乳ガン）の処置の
ためのｆ？規冶僚思想をもたらす。このアロマターゼ即
ち最後の合成工程に触媒作用金する酵累の抑制物質によ
り、エストロデン生合成の選択的ＮＩ制が可能である。
アミノグルテチミ−（Ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉ＋ｎ
ｉｄ ）（３−〔４−アミノフェニルクー６−ニチルー
ビペリゾンー２，６−シオン）は、従来はアロマターゼ
の治療に使用された唯一の仰１ｔｊｌｌ吻亘である。
ｉｄ ）（３−〔４−アミノフェニルクー６−ニチルー
ビペリゾンー２，６−シオン）は、従来はアロマターゼ
の治療に使用された唯一の仰１ｔｊｌｌ吻亘である。
発明が解決しようとする問題点
従って、本発明の課題は、エストロデン依存疾病殊にホ
ルモン依存腫瘍の処置のための改良されたアロマターゼ
抑制剤を提供することである。
ルモン依存腫瘍の処置のための改良されたアロマターゼ
抑制剤を提供することである。
問題点を解決するための手段
本発明の化合物は、このような改良されたアロマターゼ
ｐ（Ｊ制剤である。これらは、公知の化合物アミノグル
テチミドと同様もしくは類似の作用を有するが、これと
は反対に者るしく低い道用量で有効であり、この公知化
合物の有害な副作用（レリえはデスモラーゼ抑制）をも
はや出現しない。更に、本発明の化合物では、不所望の
鎮静作用を示さない。
ｐ（Ｊ制剤である。これらは、公知の化合物アミノグル
テチミドと同様もしくは類似の作用を有するが、これと
は反対に者るしく低い道用量で有効であり、この公知化
合物の有害な副作用（レリえはデスモラーゼ抑制）をも
はや出現しない。更に、本発明の化合物では、不所望の
鎮静作用を示さない。
従って、本発明の化合物は、例えばエストログ９ン偵存
１ｍ場例えば乳ガン、子ｇ内膜ガン又は炎 他のエストロケ０ン依存疾病例えば子ｇ内膜失及び原発
性梢孜欠乏症の処直に好適である。更に、これらは、着
圧的排卵４ＭＩ ｌｌＪｉＩＭｌｌ及び分娩開始剤であ
り、良性の前立腺肥大の処ｕｔ及び予防のために好適で
ある。
１ｍ場例えば乳ガン、子ｇ内膜ガン又は炎 他のエストロケ０ン依存疾病例えば子ｇ内膜失及び原発
性梢孜欠乏症の処直に好適である。更に、これらは、着
圧的排卵４ＭＩ ｌｌＪｉＩＭｌｌ及び分娩開始剤であ
り、良性の前立腺肥大の処ｕｔ及び予防のために好適で
ある。
０３〜１０−シクロアルキル基としては、殊にＣ，〜８
−７クロアルキル基例えばシクロブチル−、シクロペン
チル−、シクロヘキシル−１／クロー・ノチルー及びシ
クロオクチル基がこれに該当する。
−７クロアルキル基例えばシクロブチル−、シクロペン
チル−、シクロヘキシル−１／クロー・ノチルー及びシ
クロオクチル基がこれに該当する。
０３〜１０−シクロアルキル基が不飽和である場合には
、これは、１個の二重結合を有するのが有利であり、こ
の際これは、殊に５〜１０１１Ｊ４有利に６〜８環員を
有する環である。
、これは、１個の二重結合を有するのが有利であり、こ
の際これは、殊に５〜１０１１Ｊ４有利に６〜８環員を
有する環である。
直鎖の又は分枝していてよい０３〜．２−アルケニル基
としては、殊にＣ３〜８−アルケニル基、汀利ニＣ３〜
６−アルケニル基がこれに該当する。
としては、殊にＣ３〜８−アルケニル基、汀利ニＣ３〜
６−アルケニル基がこれに該当する。
特に、式中のＡが４−アミノ−フェニル基で、Ｒ１が０
３〜１゜−シクロアルキル基である１式の化合物が有利
である。
３〜１゜−シクロアルキル基である１式の化合物が有利
である。
本発明の化合物は、場合によっては２個又は６個の不介
炭素原子金も有する。を疋って、脅威時にはシアステレ
オイソマーの、゛昆合吻も生じ碍る。この混合換金′渚
法で、？＋１えば再結晶により分離することができる。
炭素原子金も有する。を疋って、脅威時にはシアステレ
オイソマーの、゛昆合吻も生じ碍る。この混合換金′渚
法で、？＋１えば再結晶により分離することができる。
エナンチオステレオイソマーは、純粋なラセミ体から、
光学活性の補助物質（例えば光学活性酸）を用いて自体
公知方法で分割することができる。しかしながら、合成
時に光学活性のもしくはジアステレオマー出発物質を使
用することもでき、この際、相応するエナンチオステレ
オイソマーもしくはシアステレオマ−最終生成物が得ら
れる。実際の薬物学的使用のためには、純粋な異性体又
は異性体混合物が使用される。
光学活性の補助物質（例えば光学活性酸）を用いて自体
公知方法で分割することができる。しかしながら、合成
時に光学活性のもしくはジアステレオマー出発物質を使
用することもでき、この際、相応するエナンチオステレ
オイソマーもしくはシアステレオマ−最終生成物が得ら
れる。実際の薬物学的使用のためには、純粋な異性体又
は異性体混合物が使用される。
１式には、全ての可能なエナンチオマー及びジアステレ
オマーが包含される。
オマーが包含される。
本発明方法の閉環は、高沸点溶剤中、５０〜２００°Ｃ
殊に８０〜１５０℃の温度で、場合によっては縮合剤の
存在で実施される。縮合剤としては、強鉱酸（ａ２ＳＯ
，、ＨＯ２、ポリｇ４酸）又は強Ｊ、ｆ基（ＮＨ３）が
使用ぼれる。ジエステル（Ｘ及びＹがそれぞれＣＯＯＣ
１〜６−アルキル基である）の閉環の場合には、例えば
ＮＨ３又は尿素の使用が必要である。
殊に８０〜１５０℃の温度で、場合によっては縮合剤の
存在で実施される。縮合剤としては、強鉱酸（ａ２ＳＯ
，、ＨＯ２、ポリｇ４酸）又は強Ｊ、ｆ基（ＮＨ３）が
使用ぼれる。ジエステル（Ｘ及びＹがそれぞれＣＯＯＣ
１〜６−アルキル基である）の閉環の場合には、例えば
ＮＨ３又は尿素の使用が必要である。
溶剤としては次のものがこれに該当する：Ｃ原子１〜６
を有する低級脂肪族カルボン酸例えばイ酸、氷酢酸、プ
ロピオン酸、Ｃ−原子２〜４を有する低級脂肪族カルビ
ン酸の無水物例えば無水酢酸、塩基性溶剤例えばピリジ
ン又は低級脂肪族カルボン酸の低級アルキルアミド例え
ばジメチルホルムアミド、ジエチルアセタミド、並びに
これらの混合物。反応時間は例えば２〜１０時間である
。
を有する低級脂肪族カルボン酸例えばイ酸、氷酢酸、プ
ロピオン酸、Ｃ−原子２〜４を有する低級脂肪族カルビ
ン酸の無水物例えば無水酢酸、塩基性溶剤例えばピリジ
ン又は低級脂肪族カルボン酸の低級アルキルアミド例え
ばジメチルホルムアミド、ジエチルアセタミド、並びに
これらの混合物。反応時間は例えば２〜１０時間である
。
Ｘ及び／又はＹがエステル基Ｃｏ −ｏｃ１〜６−アル
キルを表わす場合、このアルキル基はＣ−原子数１〜４
のアルキル基より成り、これはエトキシカルボニル基で
あるのが有利である。
キルを表わす場合、このアルキル基はＣ−原子数１〜４
のアルキル基より成り、これはエトキシカルボニル基で
あるのが有利である。
人がフェニルである場合は、この中に、慣用のニトロ化
によりニトロ基を尋人することができる。ニトロ化剤と
しては例えば次のものがこれに該当する：硝酸又はＨ２
ＳＯ，、Ｈ３Ｐ０．、セレン酸、ＢＦ３との硝ｅＲ混合
物；硝戚の混合無水物（声ｊえば硝酸アセチル、硝酸ベ
ンゾイル）；ニトロニウム化合物（ハロゲン化物、過塩
索改塩、テトラフルオルポレート）；酸含有又は不含の
金属鋼ば塩；酸含有又は不含の４Ｍ酸エステル；ニトロ
アルカン（例えばテトラニトロメタン）；亜硝酸又はそ
の誘導体（例えばエステル又は硫酸水素二トロソニウム
）；酸化窒素。
によりニトロ基を尋人することができる。ニトロ化剤と
しては例えば次のものがこれに該当する：硝酸又はＨ２
ＳＯ，、Ｈ３Ｐ０．、セレン酸、ＢＦ３との硝ｅＲ混合
物；硝戚の混合無水物（声ｊえば硝酸アセチル、硝酸ベ
ンゾイル）；ニトロニウム化合物（ハロゲン化物、過塩
索改塩、テトラフルオルポレート）；酸含有又は不含の
金属鋼ば塩；酸含有又は不含の４Ｍ酸エステル；ニトロ
アルカン（例えばテトラニトロメタン）；亜硝酸又はそ
の誘導体（例えばエステル又は硫酸水素二トロソニウム
）；酸化窒素。
ニトロ化は、付加的溶剤の使用又は不使用下に、−２０
〜＋１００°Ｃの温度で行なうことができる。反応時間
は例えば１〜８０時間である。
〜＋１００°Ｃの温度で行なうことができる。反応時間
は例えば１〜８０時間である。
浴剤を使用する場合は、例えば次のものがこれに該当す
る：Ｄ、状の低級脂肪族クロル炭化水素（ＣＨＣＬ３、
ＣＨ２Ｃｌ２、ｃｃｔ、 ）、液状アルカン（リグロイ
ン）、低級脂肪族アルコール（エタノール）、低級脂肪
族又は脂環式エーテル（ジエチルエーテル）、低級脂肪
族ケトン（アセトン）、二硫化炭素、ニトロメタン、ア
セトニトリ ル。
る：Ｄ、状の低級脂肪族クロル炭化水素（ＣＨＣＬ３、
ＣＨ２Ｃｌ２、ｃｃｔ、 ）、液状アルカン（リグロイ
ン）、低級脂肪族アルコール（エタノール）、低級脂肪
族又は脂環式エーテル（ジエチルエーテル）、低級脂肪
族ケトン（アセトン）、二硫化炭素、ニトロメタン、ア
セトニトリ ル。
ニド−基の還元のために、殊に接触的水素化が使用さｎ
る。触媒として、例えば次のものが使用される：担体（
活性炭、硫酸パリクム、愼醒カルシウム）ヲ有する又は
有しないラネーニッケル、貴金属例えばパラジウム及び
白金並びにこれらの化合物（ｌｊ！化物）。
る。触媒として、例えば次のものが使用される：担体（
活性炭、硫酸パリクム、愼醒カルシウム）ヲ有する又は
有しないラネーニッケル、貴金属例えばパラジウム及び
白金並びにこれらの化合物（ｌｊ！化物）。
ニトロ基の水素化は、２０〜１２０℃の温度及び約５〜
１００ ａｔｕの圧力で、溶剤、例えば水、低級アルコ
ール、低級脂肪族エーテル、飽オロ環状エーテル（ジオ
キサン、テトラヒドロフラン）、Ｃ−原子１〜４の低級
カルボン酸（氷酢酸）又はｇ、状アルカン中で実施する
ことが推奨される。還元された化合物の引続く単離のた
めＫは、多くの場合に、まず、水素化すべき混かしなが
ら、還元は、発生期の水素例えば亜鉛／塩酸、錫／塩酸
、鉄／ｌｌ！戚又は減化水素の塩、値化アンモニウム、
鈍化ナトリウム、亜二チオン頷ナトリウムを用いて約２
０〜１［１０℃で、又は、活性アルミニウムを用いて含
水エーテル中で又は塩化亜鉛（■）／塩家を用いて実施
することもできる。
１００ ａｔｕの圧力で、溶剤、例えば水、低級アルコ
ール、低級脂肪族エーテル、飽オロ環状エーテル（ジオ
キサン、テトラヒドロフラン）、Ｃ−原子１〜４の低級
カルボン酸（氷酢酸）又はｇ、状アルカン中で実施する
ことが推奨される。還元された化合物の引続く単離のた
めＫは、多くの場合に、まず、水素化すべき混かしなが
ら、還元は、発生期の水素例えば亜鉛／塩酸、錫／塩酸
、鉄／ｌｌ！戚又は減化水素の塩、値化アンモニウム、
鈍化ナトリウム、亜二チオン頷ナトリウムを用いて約２
０〜１［１０℃で、又は、活性アルミニウムを用いて含
水エーテル中で又は塩化亜鉛（■）／塩家を用いて実施
することもできる。
■式の未知出発物質の製造。
このような出発物質の製造は、原則的に、例１の出発物
質の製造におけると同様な方法で行なう。
質の製造におけると同様な方法で行なう。
相応するシアニｔ’ Ａ −ＣＨ２−ＣＮもしくは相応
するエステルＡ −ＣＨ２−ＣＯＯＣ１〜６−アルキル
中に、６０〜１２０”Ｏの７）ｉ１度で不活性層剤（ド
ルオール、ペンゾール）中に、塩基性化合物（アルカリ
アミげ、アルカリヒドリＰ例えばＮａＮＨ２、ＮａＨ；
アルカリアルコレート例えばに−ｔ−ブチレート、ブチ
ルリチウム）の存在で、アルキル化剤としての基Ｒ１を
有する適当なノ・ロケ９ン化物（シアン化物、臭化物、
沃化物）、スルフェート、スルホネート又はトシレート
の使用下にアルキル化することにより、基Ｒ１が導入さ
れる。このアルキル化は相転移粂件下で行なうこともで
きる。こうして優られた化合物Ａ−ＣＨ（Ｒ１） −Ｘ
（Ｘの条件は前記のとおυ）を、例えば化合物の（２
＝ ＣＨ−Ｙ （ＹはＯＮ、 Ｃ００Ｃ’工〜６−アル
キル又はＣｏ２Ｈである）に、２０〜１２０℃の温度で
塩基（４級アンモニウム化合物、例えばトリトンＢ１ア
ルカリアルコレート、アルカリアミド、アルカリヒドロ
キシドクリえばＫＯ）Ｉ 。
するエステルＡ −ＣＨ２−ＣＯＯＣ１〜６−アルキル
中に、６０〜１２０”Ｏの７）ｉ１度で不活性層剤（ド
ルオール、ペンゾール）中に、塩基性化合物（アルカリ
アミげ、アルカリヒドリＰ例えばＮａＮＨ２、ＮａＨ；
アルカリアルコレート例えばに−ｔ−ブチレート、ブチ
ルリチウム）の存在で、アルキル化剤としての基Ｒ１を
有する適当なノ・ロケ９ン化物（シアン化物、臭化物、
沃化物）、スルフェート、スルホネート又はトシレート
の使用下にアルキル化することにより、基Ｒ１が導入さ
れる。このアルキル化は相転移粂件下で行なうこともで
きる。こうして優られた化合物Ａ−ＣＨ（Ｒ１） −Ｘ
（Ｘの条件は前記のとおυ）を、例えば化合物の（２
＝ ＣＨ−Ｙ （ＹはＯＮ、 Ｃ００Ｃ’工〜６−アル
キル又はＣｏ２Ｈである）に、２０〜１２０℃の温度で
塩基（４級アンモニウム化合物、例えばトリトンＢ１ア
ルカリアルコレート、アルカリアミド、アルカリヒドロ
キシドクリえばＫＯ）Ｉ 。
ＮａＯＨ）の存在で、付加させる。この際、無水の溶剤
としては、次のものがこれに該当する：環状エーテル（
ジオキサン、テトラヒドロフラン）、ペンゾール、ドル
オール、ｔ−ブチルアルコール、アセトニトリル。塩基
は、ＣＨ−酸成分に対して当量で使用することができる
。Ａがピリジルー（４）−基である場合に、出発物質Ａ
−０Ｈ（Ｒ１）−ＣＮもしくはＲ−ＣＨ（Ｒ１） −
ＣＯＯＣ１〜６−アルキルは、次のようにしても得るこ
とができる：６０〜１２０’Ｏｏ温度で、不活性の水不
含溶剤（ペンゾール、ドルオール）中で、ｊ基（アルカ
リアミド、アルカリヒドリド、例えばＮａＮＨ２、Ｎａ
Ｈ％ アルカリアルコレート例えばカリウムｔ−ブチレ
ート）の存在でのＡ−ＣｔとＲＩＯＨ２Ｘ （Ｘ ＝
ＯＮ 、 ＣＯＯＣ１〜６−アルキル）との反応。こ
れに関しては、Ｊ−Ａｍ−Ｃｏｔ］ｍ、：＝ｏＣ−７３
，４９２５頁（１９５１）参照。
としては、次のものがこれに該当する：環状エーテル（
ジオキサン、テトラヒドロフラン）、ペンゾール、ドル
オール、ｔ−ブチルアルコール、アセトニトリル。塩基
は、ＣＨ−酸成分に対して当量で使用することができる
。Ａがピリジルー（４）−基である場合に、出発物質Ａ
−０Ｈ（Ｒ１）−ＣＮもしくはＲ−ＣＨ（Ｒ１） −
ＣＯＯＣ１〜６−アルキルは、次のようにしても得るこ
とができる：６０〜１２０’Ｏｏ温度で、不活性の水不
含溶剤（ペンゾール、ドルオール）中で、ｊ基（アルカ
リアミド、アルカリヒドリド、例えばＮａＮＨ２、Ｎａ
Ｈ％ アルカリアルコレート例えばカリウムｔ−ブチレ
ート）の存在でのＡ−ＣｔとＲＩＯＨ２Ｘ （Ｘ ＝
ＯＮ 、 ＣＯＯＣ１〜６−アルキル）との反応。こ
れに関しては、Ｊ−Ａｍ−Ｃｏｔ］ｍ、：＝ｏＣ−７３
，４９２５頁（１９５１）参照。
例えば次のように実施することができる：２−シクロア
ルキルー２− （４１’リジル）アセトニトリル（２−
フルケニルー・・・・・・；２−シクロアルケニル−・
・・・・・） シクロアルキルアセトニトリル（アルケニル−・・・・
・・もしくはシクロアルケニル−・・・・・・）０．１
モル及びＮａＮＨ２Ｏ，１モルをドルオール５０！ｎｌ
中８０−Ｃで２時間加熱する。冷却後にドルオール１５
ｒｆＬｔ中の４−クロルピリジン０．１モルを請願し、
還流下に１時間加熱する。冷却後に、１ＮＨＣ／、で振
出する。中和の後に、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥させる。浴剤を除去し、粗生成物をクロマ
トグラフィにより精製する。
ルキルー２− （４１’リジル）アセトニトリル（２−
フルケニルー・・・・・・；２−シクロアルケニル−・
・・・・・） シクロアルキルアセトニトリル（アルケニル−・・・・
・・もしくはシクロアルケニル−・・・・・・）０．１
モル及びＮａＮＨ２Ｏ，１モルをドルオール５０！ｎｌ
中８０−Ｃで２時間加熱する。冷却後にドルオール１５
ｒｆＬｔ中の４−クロルピリジン０．１モルを請願し、
還流下に１時間加熱する。冷却後に、１ＮＨＣ／、で振
出する。中和の後に、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥させる。浴剤を除去し、粗生成物をクロマ
トグラフィにより精製する。
又は、Ｊ、Ｃ，Ｓ、パーキン（Ｐｅｒｋｉｎ ）のトラ
ンサクシＥｌ ７ （Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ ） Ｉ
、２４７６ （１９８１）によるＮ −トリフェニルメ
チル−ビリゾニウム−カチオンのＢＦ、−塩と化合物Ｒ
ＩＣＨ２Ｘ （Ｘ ＝ＣＮ、 Ｃ００Ｃ工〜６−アルキ
ル）と２−８０′Ｃ〜＋１２０′Ｃｆ７）温度で、不活
性浴剤（ドルオール、ペンゾール、環状エーテル例えば
ジオキサン、テトラヒドロフラン、液状アルカン）中、
塩基の存在下に反応させる。塩基としては、例えばアル
カリアミげ、アルカリヒドリｔ’ （ＮａＮＨ２、リチ
ウムジイソプロピルアミド、リチウムジイソプロピルシ
クロへキシルアミド、ＮａＨ，アルカリアルコレート（
カリウム−ｔ−ブチレート））がこれに該当する。
ンサクシＥｌ ７ （Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ ） Ｉ
、２４７６ （１９８１）によるＮ −トリフェニルメ
チル−ビリゾニウム−カチオンのＢＦ、−塩と化合物Ｒ
ＩＣＨ２Ｘ （Ｘ ＝ＣＮ、 Ｃ００Ｃ工〜６−アルキ
ル）と２−８０′Ｃ〜＋１２０′Ｃｆ７）温度で、不活
性浴剤（ドルオール、ペンゾール、環状エーテル例えば
ジオキサン、テトラヒドロフラン、液状アルカン）中、
塩基の存在下に反応させる。塩基としては、例えばアル
カリアミげ、アルカリヒドリｔ’ （ＮａＮＨ２、リチ
ウムジイソプロピルアミド、リチウムジイソプロピルシ
クロへキシルアミド、ＮａＨ，アルカリアルコレート（
カリウム−ｔ−ブチレート））がこれに該当する。
例えば次のように実施することができる：２−シクロア
ルキルー２−＜４−ピリジル）アセトニトリル（２−ア
ルケニル−・・・・・・；２−シクロアルケニル−・・
・・・・） 無水テトラヒドロフラン２００ｍ１中のリチウムジイソ
プロピルアミド０．１モルの溶液に、Ｎ２−雰囲気下、
−７８°Ｃで２−７クロアルキル（２−フルケニルー、
２−シクロアルケニル）−アセトニトリル０．１モルを
２分間にわたって添カロし、混合物を０゛Ｃで４０分間
撹拌する。久いで、ＯｏＣで２分間にわたって、トリフ
ェニルメチルピリジニウム−テトラフルオルボレート０
．１モル（４０，９ｇ）を滴加する。すべてのビリゾニ
ウム塩が俗解したら直ちにテトラヒドロフランを溜去し
、残分をＣＨＣＬ３４０ ａｔ中に入れる。抽出物を濾
過し、濾液を四塩化炭素６０Ｍと混合する。混合物を１
昼夜攪拌する。俗剤溜去の後に残分を２回クロマトグラ
フィにかける（ Ａｌ２Ｏ３，１度、中性、ＣＣ／！、
、 ： ＣＨＣｌ３ ＝ １ ： ４、ジエチルエーテ
ル： ＣＨＣｔｎ＝ｉ ： ９ ）。
ルキルー２−＜４−ピリジル）アセトニトリル（２−ア
ルケニル−・・・・・・；２−シクロアルケニル−・・
・・・・） 無水テトラヒドロフラン２００ｍ１中のリチウムジイソ
プロピルアミド０．１モルの溶液に、Ｎ２−雰囲気下、
−７８°Ｃで２−７クロアルキル（２−フルケニルー、
２−シクロアルケニル）−アセトニトリル０．１モルを
２分間にわたって添カロし、混合物を０゛Ｃで４０分間
撹拌する。久いで、ＯｏＣで２分間にわたって、トリフ
ェニルメチルピリジニウム−テトラフルオルボレート０
．１モル（４０，９ｇ）を滴加する。すべてのビリゾニ
ウム塩が俗解したら直ちにテトラヒドロフランを溜去し
、残分をＣＨＣＬ３４０ ａｔ中に入れる。抽出物を濾
過し、濾液を四塩化炭素６０Ｍと混合する。混合物を１
昼夜攪拌する。俗剤溜去の後に残分を２回クロマトグラ
フィにかける（ Ａｌ２Ｏ３，１度、中性、ＣＣ／！、
、 ： ＣＨＣｌ３ ＝ １ ： ４、ジエチルエーテ
ル： ＣＨＣｔｎ＝ｉ ： ９ ）。
本発明の化合物は、ＤＭＢＡ誘発乳ガン（閉経後モデル
）及びＦＭＳＧ−前処理スプレーグーダクレイーラツテ
（ＳＤ−ラッテ）で、ニストロダン濃度を去勢水準まで
良好に乳Ｍ瘍抑制性に低下させる。
）及びＦＭＳＧ−前処理スプレーグーダクレイーラツテ
（ＳＤ−ラッテ）で、ニストロダン濃度を去勢水準まで
良好に乳Ｍ瘍抑制性に低下させる。
ＤＭＢＡ ＝ ７．１２−ジメチルベンズ〔ａ〕−アン
トラセン、 ＰＭＳＧ ＝妊娠ロバの血清からのゴナ１トロピン。
トラセン、 ＰＭＳＧ ＝妊娠ロバの血清からのゴナ１トロピン。
例えば前記実験法で、ＳＤ−ラッテで０．３ Ｉｎ９／
体憲ｋｇ（皮下）の適用量で、ＰＭＳＧ−前処理ラッテ
のエストラジオール濃度の５０％低下が得られる。
体憲ｋｇ（皮下）の適用量で、ＰＭＳＧ−前処理ラッテ
のエストラジオール濃度の５０％低下が得られる。
前記動物実験で歳に有効な最低適用量は例えば次のとお
りである： 皮下 約０．０５Ｉｎ９／ｋｌｉＭ 口
約０ 、１ Ｉｎ？ ／ ｋｇ静脈内
約Ｑ、Ｇ５Ｉｎ９／に９作用をもたらす
一般的適用範囲（前記のような動物′−Ａ験で）として
は、例えば次の値がこれに該当する： 経口 ０．１〜１．０ダ／ゆ殊に０．５ノＡ９／ゆ
静脈内 ０．０５〜０．５ Ｉｎ９７に９皮下
０．１〜１ ：０４勺殊に０．５１ｎ９／ｋ１１本発明
の化合物の作用方向は、公知の医薬品アミノグルテチミ
ｆ （Ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄ ）の作用と
匹敵するが、これに対して次のちがいがある：本発明の
化合物は者るしく低い適用量で有効であり、この適用量
での不足性デスモラーゼチ 抑制に基づき、ヒドロコー初シンと交換すべきではなく
、中枢神経系抑圧作用を示さない。
りである： 皮下 約０．０５Ｉｎ９／ｋｌｉＭ 口
約０ 、１ Ｉｎ？ ／ ｋｇ静脈内
約Ｑ、Ｇ５Ｉｎ９／に９作用をもたらす
一般的適用範囲（前記のような動物′−Ａ験で）として
は、例えば次の値がこれに該当する： 経口 ０．１〜１．０ダ／ゆ殊に０．５ノＡ９／ゆ
静脈内 ０．０５〜０．５ Ｉｎ９７に９皮下
０．１〜１ ：０４勺殊に０．５１ｎ９／ｋ１１本発明
の化合物の作用方向は、公知の医薬品アミノグルテチミ
ｆ （Ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄ ）の作用と
匹敵するが、これに対して次のちがいがある：本発明の
化合物は者るしく低い適用量で有効であり、この適用量
での不足性デスモラーゼチ 抑制に基づき、ヒドロコー初シンと交換すべきではなく
、中枢神経系抑圧作用を示さない。
本発明の化合物を使用することのでさる適応は次のもの
である：ホルモン依存７ｍｍ、しＱえば、乳がン及び子
宮内誤ガン、子宮内膜症、原発性精子欠乏症、排卵抑制
剤、良性前立腺肥大、分娩開始剤。
である：ホルモン依存７ｍｍ、しＱえば、乳がン及び子
宮内誤ガン、子宮内膜症、原発性精子欠乏症、排卵抑制
剤、良性前立腺肥大、分娩開始剤。
医薬調製物は、一般に、本発明の活性成分５〜５０特に
１０〜２０ｍ９を含有する。１日適用量としては、例え
ば１式の化合物５０ｍ９が使用される。
１０〜２０ｍ９を含有する。１日適用量としては、例え
ば１式の化合物５０ｍ９が使用される。
適用は、例えば錠剤、カプセル、丸剤、糖衣丸、座剤、
軟膏、グリース、クリーム、粉剤、撒布粉末、エーロゾ
ル又は液状で行なうことができる。液状の使用形として
は、例えば次のものがこれに該当する：油状又はアルコ
ール性もしくは水性溶液並びに懸濁液及びエマルション
。
軟膏、グリース、クリーム、粉剤、撒布粉末、エーロゾ
ル又は液状で行なうことができる。液状の使用形として
は、例えば次のものがこれに該当する：油状又はアルコ
ール性もしくは水性溶液並びに懸濁液及びエマルション
。
有利な使用形は、作用物質１０〜２０Ｉｎ９を含有する
錠剤又は０．５〜５重量％を含有する溶液である。
錠剤又は０．５〜５重量％を含有する溶液である。
本発明の作用成分の個々の適用量は列えば次のとおシで
ある： ａ）経口通用では５〜５０〜有利に１０〜２０Ｉｎ９、 ｂ）非経腸医薬品形（列えば静脈内又は筋内内）では１
〜５ｍ有利に２〜６ＴｒＬｌ （これらの適用量はそれぞれ遊離塩基に対する）。
ある： ａ）経口通用では５〜５０〜有利に１０〜２０Ｉｎ９、 ｂ）非経腸医薬品形（列えば静脈内又は筋内内）では１
〜５ｍ有利に２〜６ＴｒＬｌ （これらの適用量はそれぞれ遊離塩基に対する）。
例えば１日作用物質５〜５０ｍｇを含有する錠剤１〜２
錠３回又は物質５〜５０ｒｎ９ヲ含有する１〜５ ｍ／
のアンプル１日１〜３回の静注が推奨される。経口適用
時には、１日の最小適用ｔは例えば１５■であり、経口
適用時の１日の最大適用量は３００ｍ９ｔ−越えるべき
ではない。
錠３回又は物質５〜５０ｒｎ９ヲ含有する１〜５ ｍ／
のアンプル１日１〜３回の静注が推奨される。経口適用
時には、１日の最小適用ｔは例えば１５■であり、経口
適用時の１日の最大適用量は３００ｍ９ｔ−越えるべき
ではない。
マウスにおける本発明の化合物の急性毒性（ＬＤ５０
’？ ／ ｋｌ？で表わされる： Ｍｉｌｌｅｒ及びＴ
ａ１ｎｔｅｒの方法： Ｐｒｏｃ、 Ｓａｃ、 Ｅｘｐ
ｅｒ、 Ｂｉｏｌ、 ａ。
’？ ／ ｋｌ？で表わされる： Ｍｉｌｌｅｒ及びＴ
ａ１ｎｔｅｒの方法： Ｐｒｏｃ、 Ｓａｃ、 Ｅｘｐ
ｅｒ、 Ｂｉｏｌ、 ａ。
Ｍｅｄ、 ５７ （１９４４） ２６１ ）は、例えば
、経口適用で６００！ｎ９／に９を越える。
、経口適用で６００！ｎ９／に９を越える。
実施例
例１
３−（’４−７ミ／フェニル）−３−シクロヘキシル−
ピペリジン−２，６−シオン ２−シクロヘキシル−２−フェニル−ゲルタール酸ゾニ
トリル０．１モル、濃Ｈ２Ｓｏ、 １ ｓ ｏ ｍｔ及
び木酢ｄ ５００ ｍｉよシなる混合物を水浴中で６時
間加熱する。冷却後Ｋ、氷上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で振
出する。有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３−ｆＪ液で、欠いで
Ｈ２Ｏで洗浄する。溶剤を除去し、６−シクロへキシル
−６−フエニルーヒヘリジンー２．６−ゾオンを酢酸エ
ステル／リグロインから再結晶させる（収率：理論量の
７５チ）。
ピペリジン−２，６−シオン ２−シクロヘキシル−２−フェニル−ゲルタール酸ゾニ
トリル０．１モル、濃Ｈ２Ｓｏ、 １ ｓ ｏ ｍｔ及
び木酢ｄ ５００ ｍｉよシなる混合物を水浴中で６時
間加熱する。冷却後Ｋ、氷上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で振
出する。有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３−ｆＪ液で、欠いで
Ｈ２Ｏで洗浄する。溶剤を除去し、６−シクロへキシル
−６−フエニルーヒヘリジンー２．６−ゾオンを酢酸エ
ステル／リグロインから再結晶させる（収率：理論量の
７５チ）。
ｄＨ２Ｓｏｔ ４ ［１ｉ中の６−シクロへキシル−６
−フェニル−ピペリジンー２，６−ジオン（０，０５モ
ル）の溶液に、−１０°Ｃで濃Ｈ２８０，５，５，９と
ＨＮｏ、、 （７０％） ５．５ ｇとの混合物を満願
する。
−フェニル−ピペリジンー２，６−ジオン（０，０５モ
ル）の溶液に、−１０°Ｃで濃Ｈ２８０，５，５，９と
ＨＮｏ、、 （７０％） ５．５ ｇとの混合物を満願
する。
反応混合物を一１０℃で２時間保持する。次いで氷上に
注ぎ、ＣＨ２Ｃ４２で抽出する。有機相を飽和Ｎａ２Ｃ
Ｏ３−浴液で、次いでＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥させる。浴剤の除去の後に、ｔυラレｆｃ ３−
シクロヘキシル−３−（４−ニトロフェニル）−ピペリ
シン−２，６−ジオンをドルオールから再結晶させる（
融点１５５〜７′Ｃ）（収率：理論量の９７％）。
注ぎ、ＣＨ２Ｃ４２で抽出する。有機相を飽和Ｎａ２Ｃ
Ｏ３−浴液で、次いでＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥させる。浴剤の除去の後に、ｔυラレｆｃ ３−
シクロヘキシル−３−（４−ニトロフェニル）−ピペリ
シン−２，６−ジオンをドルオールから再結晶させる（
融点１５５〜７′Ｃ）（収率：理論量の９７％）。
エタノール１ｏｏｍｚ中の６−シクロアルキル−３−（
４−ニトロフェニル）−ヒヘｌＪソン−２，６−ジオン
（、Ｌｌ、０１モル）の浴液に后注炭上のバラゾウム（
１０％、０．１ ＆ ）を加える。
４−ニトロフェニル）−ヒヘｌＪソン−２，６−ジオン
（、Ｌｌ、０１モル）の浴液に后注炭上のバラゾウム（
１０％、０．１ ＆ ）を加える。
Ｈ２−ｇ囲気下に水素が吸収されなくなるまで振動させ
る。この！Ｖ濁液をドルオールからの再結晶により精製
する。融点１８９〜１９０’Ｃ０収率：理論量の７６俤
。
る。この！Ｖ濁液をドルオールからの再結晶により精製
する。融点１８９〜１９０’Ｃ０収率：理論量の７６俤
。
出発物質の製造
２−シクロヘキシル−２−フェニル−アセトニトリル
無水ペンゾール２００１ｍ中のシアン化ベンジル及ヒシ
クロヘキシルブロミド（０，５モル）の浴液に、８０−
Ｃでナトリウムアミド（０，５モル）を添カロする。こ
の反応混合物を２時間加熱する。
クロヘキシルブロミド（０，５モル）の浴液に、８０−
Ｃでナトリウムアミド（０，５モル）を添カロする。こ
の反応混合物を２時間加熱する。
冷却後に、Ｈ２Ｏ２００Ｉｎ！を添加し、有機ａを分離
し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。
し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。
浴剤の除去の後に、ジエチルエーテルから再結晶させる
。収率：理論量の５０％ ２−シクロヘキシル−２−フェニル−ゲルタール酸ニト
リル ２−シクロへキシル−２−フェニル−アセトニトリル０
．６モル、非イオン性アルキルアリールボリエーテルア
ルコールモシクハポリエチレンクリコールのアルキルフ
ェニルエーテル（トＩＪ ）ンＢ ） ０．３モル及び
無水ゾオキサ７６０口反の混合物に、１００℃で、アク
リロニトリル（１５，９ｇ、０．３モル）を加え、還流
下に４０時間煮沸する。溶剤溜去の後に、残分をＣＨＣ
Ｌ３で抽出する。クロロホルム相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥させる。浴剤を溜去し、油状粗生成
物を窒素気下でのカラムクロマトグラフィにより梢裂す
る（シリカデル、ＣＨ２Ｃ６２；石油エーテル＝４：１
）。収率：理論量の５５％し１］２ ３−（４−７ミ７フエニル）−５−７クロベンチルーピ
ペリジンー２，６−ジオン この化合物は、例１における製造法と同様にして、出発
物質として２−シクロペンチル−２−フェニル−ゲルタ
ール酸ゾニトリル０．１モルを用いて１得られる。
。収率：理論量の５０％ ２−シクロヘキシル−２−フェニル−ゲルタール酸ニト
リル ２−シクロへキシル−２−フェニル−アセトニトリル０
．６モル、非イオン性アルキルアリールボリエーテルア
ルコールモシクハポリエチレンクリコールのアルキルフ
ェニルエーテル（トＩＪ ）ンＢ ） ０．３モル及び
無水ゾオキサ７６０口反の混合物に、１００℃で、アク
リロニトリル（１５，９ｇ、０．３モル）を加え、還流
下に４０時間煮沸する。溶剤溜去の後に、残分をＣＨＣ
Ｌ３で抽出する。クロロホルム相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥させる。浴剤を溜去し、油状粗生成
物を窒素気下でのカラムクロマトグラフィにより梢裂す
る（シリカデル、ＣＨ２Ｃ６２；石油エーテル＝４：１
）。収率：理論量の５５％し１］２ ３−（４−７ミ７フエニル）−５−７クロベンチルーピ
ペリジンー２，６−ジオン この化合物は、例１における製造法と同様にして、出発
物質として２−シクロペンチル−２−フェニル−ゲルタ
ール酸ゾニトリル０．１モルを用いて１得られる。
収′４二理論蓋の７６％融点１６８〜１４０’Ｏ。
ガレヌス製剤の例
作用物質２５０〜の錠剤
例１による作用物質７５０ｇ、乳糖２２５ ＆。
トウモロコシデンプン９４Ｌ−！−−ロシｋ ３ Ｅｌ
を適当な流動）−造粒装置中で混合し、造粒の目的で１
０チゼラチン溶液１２０．９をスプレーする。この乾燥
顆粒、トウモロコシデンプン７８１１ タルク６０ｇ及
びステアリン酸マグネシウム６．９を網目１嘔０．８肩
寓の師を通し、ホモｒナイズする。この物質を常法で、
適当な装置で打羨して、重ｉｉ４００Ｉｎ９、直径１１
ｍ１＋の分割γ４を有する錠剤にする。１錠に作用物質
２５ Ｑ ＋＋９を含有する。
を適当な流動）−造粒装置中で混合し、造粒の目的で１
０チゼラチン溶液１２０．９をスプレーする。この乾燥
顆粒、トウモロコシデンプン７８１１ タルク６０ｇ及
びステアリン酸マグネシウム６．９を網目１嘔０．８肩
寓の師を通し、ホモｒナイズする。この物質を常法で、
適当な装置で打羨して、重ｉｉ４００Ｉｎ９、直径１１
ｍ１＋の分割γ４を有する錠剤にする。１錠に作用物質
２５ Ｑ ＋＋９を含有する。
作用物質２５０ ＩＱのカプセル
例２による作用物質７５０ｇ、乳糖９［］、９゜微晶性
セルロース１８３Ｌ エーロゾル６ｙ、タルク２１ｇ及
びステアリン酸マグネシウム６ｙを篩（網目幅０．８朋
）全通し、この混廿物を適当な装置中でホモｒナイズす
る。この物質を過当なカプセル装置で大きさ１の硬質ゼ
ラチンカプセル中に６５０ダまで充填する。１カプセル
は作用物質２５０Ｉｎ９ｅ含有する。
セルロース１８３Ｌ エーロゾル６ｙ、タルク２１ｇ及
びステアリン酸マグネシウム６ｙを篩（網目幅０．８朋
）全通し、この混廿物を適当な装置中でホモｒナイズす
る。この物質を過当なカプセル装置で大きさ１の硬質ゼ
ラチンカプセル中に６５０ダまで充填する。１カプセル
は作用物質２５０Ｉｎ９ｅ含有する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ａは４−アミノ−フェニル基又はピリジル−（４
）−基であり、Ｒ＿１は飽和又は不飽和のＣ＿３＿〜＿
１＿０−シクロアルキル基又はＣ＿３＿〜＿１＿２−ア
ルケニル基である〕の化合物又はその生理学的に認容性
の塩。 ２、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ａは４−アミノ−フェニル基又はピリジル−（４
）−基であり、Ｒ＿１は飽和又は不飽和のＣ＿３＿〜＿
１＿０−シクロアルキル基又はＣ＿３＿〜＿１＿２−ア
ルケニル基である］の化合物又はその生理学的に認容性
の塩を製造するために、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ａ及びＲ＿１は前記のものを表わし、Ａは更にフ
ェニル基又は４−ニトロフェニル基であつてよく、Ｘ及
びＹは同一又は異なるもので、ＣＮ又はＣＯＯＣ＿１＿
〜＿６−アルキルを表わし、Ｘ又はＹはＣＯＯＨであつ
てもよい〕の化合物を酸の存在で加熱し、Ａがフェニル
基である場合は、ニトロ化によりこのフェニル基の４位
にニトロ基を導入し、かつ／又は４−ニトロフエニル基
を還元してアミノ基にし、得られる化合物を場合により
その塩に変じることを特徴とする、新規３−アリール−
３−シクロアルキル−ピペリジン−２，６−ジオン−誘
導体又はその生理学的に認容性の塩の製法。 ３、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ａは４−アミノ−フェニル基又はピリジル基であ
り、Ｒ＿１は飽和又は不飽和のＣ＿３＿〜＿１＿０−シ
クロアルキル基又はＣ＿３＿〜＿１＿２−アルケニル基
である〕の化合物又はその生理学的に認容性の塩を慣用
の担持剤及び／又は稀釈剤もしくは助剤と共に含有する
、エストロゲン依存疾病及びホルモン依存腫瘍の治療剤
。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3625415.0 | 1986-07-31 | ||
| DE3625415 | 1986-07-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6341458A true JPS6341458A (ja) | 1988-02-22 |
| JPH0816100B2 JPH0816100B2 (ja) | 1996-02-21 |
Family
ID=6306099
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62189068A Expired - Lifetime JPH0816100B2 (ja) | 1986-07-31 | 1987-07-30 | 新規３―アリール―３―シクロアルキル―ピペリジン―２，６―ジオン―誘導体及びその製法 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0258617B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0816100B2 (ja) |
| AT (1) | ATE73774T1 (ja) |
| DD (1) | DD264428A5 (ja) |
| DE (2) | DE3724520C2 (ja) |
| DK (1) | DK397487A (ja) |
| ES (1) | ES2039217T3 (ja) |
| FI (1) | FI85016C (ja) |
| GR (1) | GR3004195T3 (ja) |
| HU (1) | HU201740B (ja) |
| IE (1) | IE60589B1 (ja) |
| IL (1) | IL83367A (ja) |
| NO (1) | NO170851C (ja) |
| PT (1) | PT85456B (ja) |
| ZA (1) | ZA875653B (ja) |
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| EP0599959A1 (en) * | 1991-08-22 | 1994-06-08 | Chiroscience Limited | Chiral glutarate esters, their resolution and derived glutarimide compounds |
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| GB0120147D0 (en) * | 2001-08-17 | 2001-10-10 | Metris Therapeutics Ltd | Treatment method |
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| DE102012002695B4 (de) | 2012-02-14 | 2024-08-01 | Zf Cv Systems Hannover Gmbh | Verfahren zur Ermittlung einer Notbremssituation eines Fahrzeuges |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| DD16295A (ja) * | ||||
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| AT174909B (de) * | 1951-02-13 | 1953-05-26 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Dioxopiperidine |
| US2848455A (en) * | 1955-07-18 | 1958-08-19 | Ciba Pharm Prod Inc | Alpha-(p-amino-phenyl)-alpha-lower alkyl glutarimides |
| US3057867A (en) * | 1960-06-11 | 1962-10-09 | Calandastiftung Inst Fur Wisse | Glutarimide derivatives |
| DE1445652A1 (de) * | 1961-09-07 | 1969-01-16 | Distillers Co Yeast Ltd | Neue Glutarimide und Verfahren zu deren Herstellung |
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1987
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JPS6144889A (ja) * | 1984-07-19 | 1986-03-04 | ブリティッシュ・テクノロジー・グループ・リミテッド | グルタルイミド誘導体およびこれを含有する医薬組成物 |
Also Published As
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