JPH0816100B2 - 新規３―アリール―３―シクロアルキル―ピペリジン―２，６―ジオン―誘導体及びその製法 - Google Patents
新規３―アリール―３―シクロアルキル―ピペリジン―２，６―ジオン―誘導体及びその製法Info
- Publication number
- JPH0816100B2 JPH0816100B2 JP62189068A JP18906887A JPH0816100B2 JP H0816100 B2 JPH0816100 B2 JP H0816100B2 JP 62189068 A JP62189068 A JP 62189068A JP 18906887 A JP18906887 A JP 18906887A JP H0816100 B2 JPH0816100 B2 JP H0816100B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- cycloalkyl
- dione
- piperidine
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/86—Oxygen atoms
- C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規３−アリール−３シクロアルキル−ピペ
リジン−2,6−ジオン−誘導体、その製法及びこれを含
有するエストロゲン依存疾病及びホルモン依存腫瘍の治
療剤に関する。
リジン−2,6−ジオン−誘導体、その製法及びこれを含
有するエストロゲン依存疾病及びホルモン依存腫瘍の治
療剤に関する。
従来の技術 エストロゲン生合成の抑制物質は、エストロゲン依存
疾病殊にエストロゲン依存腫瘍（例えば乳ガン）の処置
のための新規治療思想をもたらす。このアロマターゼ即
ち最後の合成工程に触媒作用をする酵素の抑制物質によ
り、エストロゲン生合成の選択的抑制が可能である。
疾病殊にエストロゲン依存腫瘍（例えば乳ガン）の処置
のための新規治療思想をもたらす。このアロマターゼ即
ち最後の合成工程に触媒作用をする酵素の抑制物質によ
り、エストロゲン生合成の選択的抑制が可能である。
アミノグルテチミド（Aminoglutethimid）（３−〔４
−アミノフエニル〕−３−エチル−ピペリジン−2,6−
ジオン）は、従来はアロマターゼの治療に使用された唯
一の抑制物質である。
−アミノフエニル〕−３−エチル−ピペリジン−2,6−
ジオン）は、従来はアロマターゼの治療に使用された唯
一の抑制物質である。
発明が解決しようとする問題点 従つて、本発明の課題は、エストロゲン依存疾病殊に
ホルモン依存腫瘍の処置のための改良されたアロマター
ゼ抑制剤を提供することである。
ホルモン依存腫瘍の処置のための改良されたアロマター
ゼ抑制剤を提供することである。
問題点を解決するための手段 本発明の化合物は、このような改良されたアロマター
ゼ抑制剤である。これらは、公知の化合物アミノグルテ
チミドと同様もしくは類似の作用を有するが、これとは
反対に著るしく低い適用量で有効であり、この公知化合
物の有害な副作用（例えばデスモラーゼ抑制）をもはや
出現しない。更に、本発明の化合物では、不所望の鎮静
作用を示さない。
ゼ抑制剤である。これらは、公知の化合物アミノグルテ
チミドと同様もしくは類似の作用を有するが、これとは
反対に著るしく低い適用量で有効であり、この公知化合
物の有害な副作用（例えばデスモラーゼ抑制）をもはや
出現しない。更に、本発明の化合物では、不所望の鎮静
作用を示さない。
従つて、本発明の化合物は、例えばエストロゲン依存
腫瘍例えば乳ガン、子宮内膜ガン又は他のエストロゲン
依存疾病例えば子宮内膜炎及び原発性精液欠乏症の処置
に好適である。更に、これらは、潜在的排卵抑制剤及び
分娩開始剤であり、良性の前立腺肥大の処置及び予防の
ために好適である。
腫瘍例えば乳ガン、子宮内膜ガン又は他のエストロゲン
依存疾病例えば子宮内膜炎及び原発性精液欠乏症の処置
に好適である。更に、これらは、潜在的排卵抑制剤及び
分娩開始剤であり、良性の前立腺肥大の処置及び予防の
ために好適である。
Ｃ３〜10−シクロアルキル基としては、殊にＣ４〜８
−シクロアルキル基例えばシクロブチル−、シクロペン
チル−、シクロヘキシル−、シクロヘプチル−及びシク
ロオクチル基がこれに該当する。
−シクロアルキル基例えばシクロブチル−、シクロペン
チル−、シクロヘキシル−、シクロヘプチル−及びシク
ロオクチル基がこれに該当する。
Ｃ３〜10−シクロアルキル基が不飽和である場合に
は、これは、１個の二重結合を有するのが有利であり、
この際これは、殊に５〜10環員有利に６〜８環員を有す
る環である。
は、これは、１個の二重結合を有するのが有利であり、
この際これは、殊に５〜10環員有利に６〜８環員を有す
る環である。
直鎖の又は分枝していてよいＣ３〜12−アルケニル基
としては、殊にＣ３〜８−アルケニル基有利にＣ３〜６
−アルケニル基がこれに該当する。
としては、殊にＣ３〜８−アルケニル基有利にＣ３〜６
−アルケニル基がこれに該当する。
特に、式中のＡが４−アミノ−フエニル基で、R1がＣ
３〜10−シクロアルキル基であるＩ式の化合物が有利で
ある。
３〜10−シクロアルキル基であるＩ式の化合物が有利で
ある。
本発明の化合物は、場合によつては２個又は３個の不
斉炭素原子をも有する。従つて、合成時にはジアステレ
オイソマーの混合物も生じ得る。この混合物を常法で、
例えば再結晶により分離することができる。
斉炭素原子をも有する。従つて、合成時にはジアステレ
オイソマーの混合物も生じ得る。この混合物を常法で、
例えば再結晶により分離することができる。
エナンチオステレオイソマーは、純粋なラセミ体か
ら、光学活性の補助物質（例えば光学活性酸）を用いて
自体公知方法で分割することができる。しかしながら、
合成時に光学活性のもしくはジアステレオマー出発物質
を使用することもでき、この際、相応するエナンチオス
テレオイソマーもしくはジアステレオマー最終生成物が
得られる。実際の薬物学的使用のためには、純粋な異性
体又は異性体混合物が使用される。
ら、光学活性の補助物質（例えば光学活性酸）を用いて
自体公知方法で分割することができる。しかしながら、
合成時に光学活性のもしくはジアステレオマー出発物質
を使用することもでき、この際、相応するエナンチオス
テレオイソマーもしくはジアステレオマー最終生成物が
得られる。実際の薬物学的使用のためには、純粋な異性
体又は異性体混合物が使用される。
Ｉ式には、全ての可能なエナンチオマー及びジアステ
レオマーが包含される。
レオマーが包含される。
本発明方法の閉環は、高沸点溶剤中、50〜200℃殊に8
0〜150℃の温度で、場合によつては縮合剤の存在で実施
される。縮合剤としては、強鉱酸（H2SO4、HCl、ポリ燐
酸）又は強塩基（NH3）が使用される。ジエステル（Ｘ
及びＹがそれぞれCOOC１〜６−アルキル基である）の閉
環の場合には、例えばNH3又は尿素の使用が必要であ
る。
0〜150℃の温度で、場合によつては縮合剤の存在で実施
される。縮合剤としては、強鉱酸（H2SO4、HCl、ポリ燐
酸）又は強塩基（NH3）が使用される。ジエステル（Ｘ
及びＹがそれぞれCOOC１〜６−アルキル基である）の閉
環の場合には、例えばNH3又は尿素の使用が必要であ
る。
溶剤としては次のものがこれに該当する:C原子１〜６
を有する低級脂肪族カルボン酸例えばギ酸、氷酢酸、プ
ロピオン酸、Ｃ−原子２〜４を有する低級脂肪族カルボ
ン酸の無水物例えば無水酢酸、塩基性溶剤例えばピリジ
ン又は低級脂肪族カルボン酸の低級アルキルアミド例え
ばジメチルホルムアミド、ジエチルアセタミド、並びに
これらの混合物。反応時間は例えば２〜10時間である。
を有する低級脂肪族カルボン酸例えばギ酸、氷酢酸、プ
ロピオン酸、Ｃ−原子２〜４を有する低級脂肪族カルボ
ン酸の無水物例えば無水酢酸、塩基性溶剤例えばピリジ
ン又は低級脂肪族カルボン酸の低級アルキルアミド例え
ばジメチルホルムアミド、ジエチルアセタミド、並びに
これらの混合物。反応時間は例えば２〜10時間である。
Ｘ及び／又はＹがエステル基CO-OC１〜６−アルキル
を表わす場合、このアルキル基はC-原子数１〜４のアル
キル基より成り、これはエトキシカルボニル基であるの
が有利である。
を表わす場合、このアルキル基はC-原子数１〜４のアル
キル基より成り、これはエトキシカルボニル基であるの
が有利である。
Ａがフエニルである場合は、この中に、慣用のニトロ
化によりニトロ基を導入することができる。ニトロ化剤
としては例えば次のものがこれに該当する：硝酸又はH2
SO4、H3PO4、セレン酸、BF3との硝酸混合物；硝酸の混
合無水物（例えば硝酸アセチル、硝酸ベンゾイル）；ニ
トロニウム化合物（ハロゲン化物、過塩素酸塩、テトラ
フルオルボレート）；酸含有又は不含の金属硝酸塩；酸
含有又は不含の硝酸エステル；ニトロアルカン（例えば
テトラニトロメタン）；亜硝酸又はその誘導体（例えば
エステル又は硫酸水素ニトロソニウム）；酸化窒素。
化によりニトロ基を導入することができる。ニトロ化剤
としては例えば次のものがこれに該当する：硝酸又はH2
SO4、H3PO4、セレン酸、BF3との硝酸混合物；硝酸の混
合無水物（例えば硝酸アセチル、硝酸ベンゾイル）；ニ
トロニウム化合物（ハロゲン化物、過塩素酸塩、テトラ
フルオルボレート）；酸含有又は不含の金属硝酸塩；酸
含有又は不含の硝酸エステル；ニトロアルカン（例えば
テトラニトロメタン）；亜硝酸又はその誘導体（例えば
エステル又は硫酸水素ニトロソニウム）；酸化窒素。
ニトロ化は、付加的溶剤の使用又は不使用下に、−20
〜＋100℃の温度で行なうことができる。反応時間は例
えば１〜80時間である。溶剤を使用する場合は、例えば
次のものがこれに該当する：液状の低級脂肪族クロル炭
化水素（CHCl3、CH2Cl2、CCl4）、液状アルカン（リグロ
イン）、低級脂肪族アルコール（エタノール）、低級脂
肪族又は脂環式エーテル（ジエチルエーテル）、低級脂
肪族ケトン（アセトン）、二硫化炭素、ニトロメタン、
アセトニトリル。
〜＋100℃の温度で行なうことができる。反応時間は例
えば１〜80時間である。溶剤を使用する場合は、例えば
次のものがこれに該当する：液状の低級脂肪族クロル炭
化水素（CHCl3、CH2Cl2、CCl4）、液状アルカン（リグロ
イン）、低級脂肪族アルコール（エタノール）、低級脂
肪族又は脂環式エーテル（ジエチルエーテル）、低級脂
肪族ケトン（アセトン）、二硫化炭素、ニトロメタン、
アセトニトリル。
ニトロ基の還元のために、殊に接触的水素化が使用さ
れる。触媒として、例えば次のものが使用される：担体
（活性炭、硫酸バリウム、硫酸カルシウム）を有する又
は有しないラネーニツケル、貴金属例えばパラジウム及
び白金並びにこれらの化合物（酸化物）。
れる。触媒として、例えば次のものが使用される：担体
（活性炭、硫酸バリウム、硫酸カルシウム）を有する又
は有しないラネーニツケル、貴金属例えばパラジウム及
び白金並びにこれらの化合物（酸化物）。
ニトロ基の水素化は、20〜120℃の温度及び約５〜100
atの圧力で、溶剤、例えば水、低級アルコール、低級
脂肪族エーテル、飽和環状エーテル（ジオキサン、テト
ラヒドロフラン）、Ｃ−原子１〜４の低級カルボン酸
（氷酢酸）又は液状アルカン中で実施することが推奨さ
れる。還元された化合物の引続く単離のためには、多く
の場合に、まず、水素化すべき混合物に、乾燥剤例えば
無水の硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムを添加する
のが有利である。しかしながら、還元は、発生期の水素
例えば亜鉛／塩酸、錫／塩酸、鉄／塩酸又は硫化水素の
塩、硫化アンモニウム、硫化ナトリウム、亜二チオン酸
ナトリウムを用いて約20〜100℃で、又は、活性アルミ
ニウムを用いて含水エーテル中で又は塩化亜鉛（II）／
塩酸を用いて実施することもできる。
atの圧力で、溶剤、例えば水、低級アルコール、低級
脂肪族エーテル、飽和環状エーテル（ジオキサン、テト
ラヒドロフラン）、Ｃ−原子１〜４の低級カルボン酸
（氷酢酸）又は液状アルカン中で実施することが推奨さ
れる。還元された化合物の引続く単離のためには、多く
の場合に、まず、水素化すべき混合物に、乾燥剤例えば
無水の硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムを添加する
のが有利である。しかしながら、還元は、発生期の水素
例えば亜鉛／塩酸、錫／塩酸、鉄／塩酸又は硫化水素の
塩、硫化アンモニウム、硫化ナトリウム、亜二チオン酸
ナトリウムを用いて約20〜100℃で、又は、活性アルミ
ニウムを用いて含水エーテル中で又は塩化亜鉛（II）／
塩酸を用いて実施することもできる。
II式の未知出発物質の製造。
このような出発物質の製造は、原則的に、例１の出発
物質の製造におけると同様な方法で行なう。
物質の製造におけると同様な方法で行なう。
相応するシアニドA-CH2‐CNもしくは相応するエステ
ルA-CH2‐COOC１〜６−アルキル中に、60〜120℃の温度
で不活性剤（トルオール、ベンゾール）中に、塩基性化
合物（アルカリアミド、アルカリヒドリド例えばNaN
H2、NaH;アルカリアルコレート例えばK-t−ブチレー
ト、ブチルリチウム）の存在で、アルキル化剤としての
基R1を有する適当なハロゲン化物（シアン化物、臭化
物、沃化物）、スルフエート、スルホネート又はトジレ
ートの使用下にアルキル化することにより、基R1が導入
される。このアルキル化は相転移条件下で行なうことも
できる。こうして得られた化合物A-CH（R1）‐Ｘ（Ｘの
条件は前記のとおり）を、例えば化合物CH2＝CH-Y（Ｙ
はCN、COOC１〜６−アルキル又はCO2Hである）に、20〜
120℃の温度で塩基（４級アンモニウム化合物、例えば
トリトンＢ、アルカリアルコレート、アルカリアミド、
アルカリヒドロキシド例えばKOH、NaOH）の存在で、付
加させる。この際、無水の溶剤としては、次のものがこ
れに該当する：環状エーテル（ジオキサン、テトラヒド
ロフラン）、ベンゾール、トルオール、ｔ−ブチルアル
コール、アセトニトリル。塩基は、CH−酸成分に対して
当量で使用することができる。Ａがピリジル−（４）−
基である場合に、出発物質A-CH（R1）‐CNもしくはR-CH
（R1）‐COOC１〜６−アルキルは、次のようにしても得
ることができる： 60〜120℃の温度で、不活性の水不含溶剤（ベンゾー
ル、トルオール）中で、塩基（アルカリアミド、アルカ
リヒドリド、例えばNaNH2、NaH、アルカリアルコレート
例えばカリウムｔ−ブチレート）の存在でのA-ClとR1CH
2X（Ｘ＝CN、COOC１〜６−アルキル）との反応。これに
関しては、J.Am.Chem.Soc.73、4925頁（1951）参照。
ルA-CH2‐COOC１〜６−アルキル中に、60〜120℃の温度
で不活性剤（トルオール、ベンゾール）中に、塩基性化
合物（アルカリアミド、アルカリヒドリド例えばNaN
H2、NaH;アルカリアルコレート例えばK-t−ブチレー
ト、ブチルリチウム）の存在で、アルキル化剤としての
基R1を有する適当なハロゲン化物（シアン化物、臭化
物、沃化物）、スルフエート、スルホネート又はトジレ
ートの使用下にアルキル化することにより、基R1が導入
される。このアルキル化は相転移条件下で行なうことも
できる。こうして得られた化合物A-CH（R1）‐Ｘ（Ｘの
条件は前記のとおり）を、例えば化合物CH2＝CH-Y（Ｙ
はCN、COOC１〜６−アルキル又はCO2Hである）に、20〜
120℃の温度で塩基（４級アンモニウム化合物、例えば
トリトンＢ、アルカリアルコレート、アルカリアミド、
アルカリヒドロキシド例えばKOH、NaOH）の存在で、付
加させる。この際、無水の溶剤としては、次のものがこ
れに該当する：環状エーテル（ジオキサン、テトラヒド
ロフラン）、ベンゾール、トルオール、ｔ−ブチルアル
コール、アセトニトリル。塩基は、CH−酸成分に対して
当量で使用することができる。Ａがピリジル−（４）−
基である場合に、出発物質A-CH（R1）‐CNもしくはR-CH
（R1）‐COOC１〜６−アルキルは、次のようにしても得
ることができる： 60〜120℃の温度で、不活性の水不含溶剤（ベンゾー
ル、トルオール）中で、塩基（アルカリアミド、アルカ
リヒドリド、例えばNaNH2、NaH、アルカリアルコレート
例えばカリウムｔ−ブチレート）の存在でのA-ClとR1CH
2X（Ｘ＝CN、COOC１〜６−アルキル）との反応。これに
関しては、J.Am.Chem.Soc.73、4925頁（1951）参照。
例えば次のように実施することができる。： ２−シクロアルキル−2-（４−ピリジル）アセトニト
リル（２−アルケニル−……;2−シクロアルケニル−…
…） シクロアルキニアセトニトリル（アルケニル−……も
しくはシクロアルケニル−……）0.1モル及びNaNH20.1
モルをトルオール50ml中80℃で２時間加熱する。冷却後
にトルオール15ml中の４−クロルピリジン0.1モルを滴
加し、還流下に１時間加熱する。冷却後に、1NHClで振
出する。中和の後に、CH2Cl2で抽出し、Na2SO4上で乾燥
させる。溶剤を除去し、粗生成物をクロマトグラフイに
より精製する。
リル（２−アルケニル−……;2−シクロアルケニル−…
…） シクロアルキニアセトニトリル（アルケニル−……も
しくはシクロアルケニル−……）0.1モル及びNaNH20.1
モルをトルオール50ml中80℃で２時間加熱する。冷却後
にトルオール15ml中の４−クロルピリジン0.1モルを滴
加し、還流下に１時間加熱する。冷却後に、1NHClで振
出する。中和の後に、CH2Cl2で抽出し、Na2SO4上で乾燥
させる。溶剤を除去し、粗生成物をクロマトグラフイに
より精製する。
又は、J.C.S.パーキン（Perkin）のトランサクシヨン
（Transaction）Ｉ、2476（1981）によるＮ−トリフエ
ニルメチル−ピリジニウム−カチオンのBF4−塩と化合
物R1CH2X（Ｘ＝CN、COOC１〜６−アルキル）とを−80℃
〜＋120℃の温度で、不活性溶剤（トルオール、ベンゾ
ール、環状エーテル例えばジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、液状アルカン）中、塩基の存在下に反応させる。
塩基としては、例えばアルカリアミド、アルカリヒドリ
ド（NaNH2、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム
ジイソプロピルシクロヘキシルアミド、NaH、アルカリ
アルコレート（カリウム−ｔ−ブチレート））がこれに
該当する。
（Transaction）Ｉ、2476（1981）によるＮ−トリフエ
ニルメチル−ピリジニウム−カチオンのBF4−塩と化合
物R1CH2X（Ｘ＝CN、COOC１〜６−アルキル）とを−80℃
〜＋120℃の温度で、不活性溶剤（トルオール、ベンゾ
ール、環状エーテル例えばジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、液状アルカン）中、塩基の存在下に反応させる。
塩基としては、例えばアルカリアミド、アルカリヒドリ
ド（NaNH2、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム
ジイソプロピルシクロヘキシルアミド、NaH、アルカリ
アルコレート（カリウム−ｔ−ブチレート））がこれに
該当する。
例えば次のように実施することができる： ２−シクロアルキル−2-（４−ピリジル）アセトニト
リル（２−アルケニル−……;2−シクロアルケニル−…
…） 無水テトラヒドロフラン200ml中のリチウムジイソプ
ロピルアミド0.1モルの溶液に、N2−雰囲気下、−78℃
で２−シクロアルキル（２−アルケニル−、２−シクロ
アルケニル）−アセトニトリル0.1モルを２分間にわた
つて添加し、混合物を０℃で40分間攪拌する。次いで、
０℃で２分間にわたつて、トリフエニルメチルピリジニ
ウム−テトラフルオルボレート0.1モル（40.9g）を滴加
する。すべてのピリジニウム塩が溶解したら直ちにテト
ラヒドロフランを溜去し、残分をCHCl340ml中に入れ
る。抽出物を濾過し、濾液を四塩化炭素30mlと混合す
る。混合物を１昼夜攪拌する。溶剤溜去の後に残分を２
回クロマトグラフイにかける（Al2O3、Ｉ度、中性、CCl
4：CHCl3＝1:4、ジエチルエーテル：CHCl3＝1:9）。
リル（２−アルケニル−……;2−シクロアルケニル−…
…） 無水テトラヒドロフラン200ml中のリチウムジイソプ
ロピルアミド0.1モルの溶液に、N2−雰囲気下、−78℃
で２−シクロアルキル（２−アルケニル−、２−シクロ
アルケニル）−アセトニトリル0.1モルを２分間にわた
つて添加し、混合物を０℃で40分間攪拌する。次いで、
０℃で２分間にわたつて、トリフエニルメチルピリジニ
ウム−テトラフルオルボレート0.1モル（40.9g）を滴加
する。すべてのピリジニウム塩が溶解したら直ちにテト
ラヒドロフランを溜去し、残分をCHCl340ml中に入れ
る。抽出物を濾過し、濾液を四塩化炭素30mlと混合す
る。混合物を１昼夜攪拌する。溶剤溜去の後に残分を２
回クロマトグラフイにかける（Al2O3、Ｉ度、中性、CCl
4：CHCl3＝1:4、ジエチルエーテル：CHCl3＝1:9）。
本発明の化合物は、DMBA誘発乳ガン（閉経後モデル）
及びPMSG−前処理スプレーグ−ダウレイーラツテ（SD−
ラツテ）で、エストロゲン濃度を去勢水準まで良好に乳
腫瘍抑制性に低下させる。
及びPMSG−前処理スプレーグ−ダウレイーラツテ（SD−
ラツテ）で、エストロゲン濃度を去勢水準まで良好に乳
腫瘍抑制性に低下させる。
DMBA＝7.12−ジメチルベンズ〔ａ〕−アントラセン、 PMSG＝妊娠ロバの血清からのゴナドトロピン。
例えば前記実験法で、SD−ラツテで0.3mg/体重kg（皮
下）の適用量で、PMSG−前処理ラツテのエストラジオー
ル濃度の50％低下が得られる。
下）の適用量で、PMSG−前処理ラツテのエストラジオー
ル濃度の50％低下が得られる。
前記動物実験で既に有効な最低適用量は例えば次のと
おりである： 皮下 約0.05mg/kg 経口 約0.1 mg/kg 静脈内 約0.05mg/kg 作用をもたらす一般的適用範囲（前記のような動物実
験で）としては、例えば次の値がこれに該当する： 経口 0.1〜1.0mg/kg殊に0.5mg/kg 静脈内 0.05〜0.5mg/kg 皮下 0.1〜1.0mg/kg殊に0.5mg/kg 本発明の化合物の作用方向は、公知の医薬品アミノグ
ルテチミド（Aminoglutethimid）の作用と匹敵するが、
これに対して次のちがいがある：本発明の化合物は著る
しく低い適用量で有効であり、この適用量での不足性デ
スモラーゼ抑制に基づき、ヒドロコーチゾンと交換すべ
きではなく、中枢神経系抑圧作用を示さない。
おりである： 皮下 約0.05mg/kg 経口 約0.1 mg/kg 静脈内 約0.05mg/kg 作用をもたらす一般的適用範囲（前記のような動物実
験で）としては、例えば次の値がこれに該当する： 経口 0.1〜1.0mg/kg殊に0.5mg/kg 静脈内 0.05〜0.5mg/kg 皮下 0.1〜1.0mg/kg殊に0.5mg/kg 本発明の化合物の作用方向は、公知の医薬品アミノグ
ルテチミド（Aminoglutethimid）の作用と匹敵するが、
これに対して次のちがいがある：本発明の化合物は著る
しく低い適用量で有効であり、この適用量での不足性デ
スモラーゼ抑制に基づき、ヒドロコーチゾンと交換すべ
きではなく、中枢神経系抑圧作用を示さない。
本発明の化合物を使用することのできる適応は次のも
のである：ホルモン依存腫瘍、例えば、乳ガン及び子宮
内膜ガン、子宮内膜症、原発性精子欠乏症、排卵抑制
剤、良性前立腺肥大、分娩開始剤。
のである：ホルモン依存腫瘍、例えば、乳ガン及び子宮
内膜ガン、子宮内膜症、原発性精子欠乏症、排卵抑制
剤、良性前立腺肥大、分娩開始剤。
医薬調製物は、一般に、本発明の活性成分５〜50特に
10〜20mgを含有する。１日適用量としては、例えばＩ式
の化合物50mgが使用される。
10〜20mgを含有する。１日適用量としては、例えばＩ式
の化合物50mgが使用される。
適用は、例えば錠剤、カプセル、丸剤、糖衣丸、座
剤、軟膏、グリース、クリーム、粉剤、撒布粉末、エー
ロゾル又は液状で行なうことができる。液状の使用形と
しては、例えば次のものがこれに該当する：油状又はア
ルコール性もしくは水性溶液並びに懸濁液及びエマルジ
ヨン。有利な使用形は、作用物質10〜20mgを含有する錠
剤又は0.5〜５重量％を含有する溶液である。
剤、軟膏、グリース、クリーム、粉剤、撒布粉末、エー
ロゾル又は液状で行なうことができる。液状の使用形と
しては、例えば次のものがこれに該当する：油状又はア
ルコール性もしくは水性溶液並びに懸濁液及びエマルジ
ヨン。有利な使用形は、作用物質10〜20mgを含有する錠
剤又は0.5〜５重量％を含有する溶液である。
本発明の作用成分の個々の適用量は例えば次のとおり
である： ａ）経口適用では５〜50mg有利に10〜20mg、 ｂ）非経腸医薬品形（例えば静脈内又は筋肉内）では１
〜5ml有利に２〜3ml （これらの適用量はそれぞれ遊離塩基に対する）。
である： ａ）経口適用では５〜50mg有利に10〜20mg、 ｂ）非経腸医薬品形（例えば静脈内又は筋肉内）では１
〜5ml有利に２〜3ml （これらの適用量はそれぞれ遊離塩基に対する）。
例えば１日作用物質５〜50mgを含有する錠剤１〜２錠３
回又は物質５〜50mgを含有する１〜5mlのアンプル１日
１〜３回の静注が推奨される。経口適用時には、１日の
最小適用量は例えば15mgであり、経口適用時の１日の最
大適用量は300mgを越えるべきではない。
回又は物質５〜50mgを含有する１〜5mlのアンプル１日
１〜３回の静注が推奨される。経口適用時には、１日の
最小適用量は例えば15mgであり、経口適用時の１日の最
大適用量は300mgを越えるべきではない。
マウスにおける本発明の化合物の急性毒性（LD50mg/k
gで表わされる;Miller及びTainterの方法:Proc.Soc.Exp
er.Biol.a.Med.57（1944）261）は、例えば、経口適用
で600mg/kgを越える。
gで表わされる;Miller及びTainterの方法:Proc.Soc.Exp
er.Biol.a.Med.57（1944）261）は、例えば、経口適用
で600mg/kgを越える。
実施例 例１ 3-（４−アミノフエニル）−３−シクロヘキシル−ピ
ペリジン−2,6−ジオン ２−シクロヘキシル−２−フエニル−グルタール酸ジ
ニトリル0.1モル、濃H2SO4150ml及び氷酢酸500mlよりな
る混合物を水浴中で６時間加熱する。冷却後に、氷上に
注ぎ、CH2Cl2で振出する。有機相を飽和Na2CO3−溶液
で、次いでH2Oで洗浄する。溶剤を除去し、３−シクロ
ヘキシル−３−フエニル−ピペリジン−2,6−ジオンを
酢酸エステル／リグロインから再結晶させる（収率：理
論量の75％）。濃H2SO440g中の３−シクロヘキシル−３
−フエニル−ピペリジン−2,6−ジオン（0.05モル）の
溶液に、−10℃で濃H2SO45.5gとHNO3（70％）5.5gとの
混合物を滴加する。
ペリジン−2,6−ジオン ２−シクロヘキシル−２−フエニル−グルタール酸ジ
ニトリル0.1モル、濃H2SO4150ml及び氷酢酸500mlよりな
る混合物を水浴中で６時間加熱する。冷却後に、氷上に
注ぎ、CH2Cl2で振出する。有機相を飽和Na2CO3−溶液
で、次いでH2Oで洗浄する。溶剤を除去し、３−シクロ
ヘキシル−３−フエニル−ピペリジン−2,6−ジオンを
酢酸エステル／リグロインから再結晶させる（収率：理
論量の75％）。濃H2SO440g中の３−シクロヘキシル−３
−フエニル−ピペリジン−2,6−ジオン（0.05モル）の
溶液に、−10℃で濃H2SO45.5gとHNO3（70％）5.5gとの
混合物を滴加する。
反応混合物を−10℃で２時間保持する。次いで氷上に
注ぎ、CH2Cl2で抽出する。有機相を飽和Na2CO3−溶液
で、次いでH2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶剤
の除去の後に、得られた３−シクロヘキシル−3-（４−
ニトロフエニル）−ピペリジン−2,6−ジオンをトルオ
ールから再結晶させる（融点155〜７℃）（収率：理論
量の97％）。
注ぎ、CH2Cl2で抽出する。有機相を飽和Na2CO3−溶液
で、次いでH2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶剤
の除去の後に、得られた３−シクロヘキシル−3-（４−
ニトロフエニル）−ピペリジン−2,6−ジオンをトルオ
ールから再結晶させる（融点155〜７℃）（収率：理論
量の97％）。
エタノール100ml中の３−シクロアルキル−3-（４−
ニトロフエニル）−ピペリジン−2,6−ジオン（0.01モ
ル）の溶液に活性炭上のパラジウム（10％、0.1g）を加
える。H2−雰囲気下に水素が吸収されなくなるまで振動
させる。この懸濁液をトルオールからの再結晶により精
製する。融点189〜190℃。収率：理論量の73％。
ニトロフエニル）−ピペリジン−2,6−ジオン（0.01モ
ル）の溶液に活性炭上のパラジウム（10％、0.1g）を加
える。H2−雰囲気下に水素が吸収されなくなるまで振動
させる。この懸濁液をトルオールからの再結晶により精
製する。融点189〜190℃。収率：理論量の73％。
出発物質の製造 ２−シクロヘキシル−２−フエニル−アセトニトリル 無水ベンゾール200ml中のシアン化ベンジル及びシク
ロヘキシルブロミド（0.5モル）の溶液に、80℃でナト
リウムアミド（0.5モル）を添加する。この反応混合物
を２時間加熱する。冷却後に、H2O200mlを添加し、有機
相を分離し、H2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶
剤の除去の後に、ジエチルエーテルから再結晶させる。
収率：理論量の50％ ２−シクロヘキシル−２−フエニル−グルタール酸ニ
トリル ２−シクロヘキシル−２−フエニル−アセトニトリル
0.3モル、非イオン性アルキルアリールポリエーテルア
ルコールもしくはポリエチレングリコールのアルキルフ
エニルエーテル（トリトンＢ）0.3モル及び無水ジオキ
サン300mlの混合物に、100℃で、アクリロニトリル（1
5.9g、0.3モル）を加え、還流下に40時間煮沸する。溶
剤溜去の後に、残分をCHCl3で抽出する。クロロホルム
相をH2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶剤を溜去
し、油状粗生成物を窒素気下でのカラムクロマトグラフ
イにより精製する（シリカゲル、CH2Cl2：石油エーテル
＝4:1）。収率：理論量の55％ 例２ 3-（４−アミノフエニル）−３−シクロペンチル−ピ
ペリジン−2,6−ジオン この化合物は、例１における製造法と同様にして、出
発物質として２−シクロペンチル−２−フエニル−グル
タール酸ジニトリル0.1モルを用いて得られる。
ロヘキシルブロミド（0.5モル）の溶液に、80℃でナト
リウムアミド（0.5モル）を添加する。この反応混合物
を２時間加熱する。冷却後に、H2O200mlを添加し、有機
相を分離し、H2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶
剤の除去の後に、ジエチルエーテルから再結晶させる。
収率：理論量の50％ ２−シクロヘキシル−２−フエニル−グルタール酸ニ
トリル ２−シクロヘキシル−２−フエニル−アセトニトリル
0.3モル、非イオン性アルキルアリールポリエーテルア
ルコールもしくはポリエチレングリコールのアルキルフ
エニルエーテル（トリトンＢ）0.3モル及び無水ジオキ
サン300mlの混合物に、100℃で、アクリロニトリル（1
5.9g、0.3モル）を加え、還流下に40時間煮沸する。溶
剤溜去の後に、残分をCHCl3で抽出する。クロロホルム
相をH2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶剤を溜去
し、油状粗生成物を窒素気下でのカラムクロマトグラフ
イにより精製する（シリカゲル、CH2Cl2：石油エーテル
＝4:1）。収率：理論量の55％ 例２ 3-（４−アミノフエニル）−３−シクロペンチル−ピ
ペリジン−2,6−ジオン この化合物は、例１における製造法と同様にして、出
発物質として２−シクロペンチル−２−フエニル−グル
タール酸ジニトリル0.1モルを用いて得られる。
収率：理論量の73％融点138〜140℃。
ガレヌス製剤の例 作用物質250mgの錠剤 例１による作用物質750g、乳糖225g、トウモロコシデ
ンプン94g、エーロジル3gを適当な流動層造粒装置中で
混合し、造粒の目的で10％ゼラチン溶液120gをスプレー
する。この乾燥顆粒、トウモロコシデンプン78g、タル
ク30g及びステアリン酸マグネシウム6gを網目幅0.8mmの
篩を通し、ホモゲナイズする。この物質を常法で、適当
な装置で打錠して、重量400mg、直径11mmの分割溝を有
する錠剤にする。１錠に作用物質250mgを含有する。
ンプン94g、エーロジル3gを適当な流動層造粒装置中で
混合し、造粒の目的で10％ゼラチン溶液120gをスプレー
する。この乾燥顆粒、トウモロコシデンプン78g、タル
ク30g及びステアリン酸マグネシウム6gを網目幅0.8mmの
篩を通し、ホモゲナイズする。この物質を常法で、適当
な装置で打錠して、重量400mg、直径11mmの分割溝を有
する錠剤にする。１錠に作用物質250mgを含有する。
作用物質250mgのカプセル 例２による作用物質750g、乳糖90g、微晶性セルロー
ス183g、エーロジル3g、タルク21g及びステアリン酸マ
グネシウム3gを篩（網目幅0.8mm）を通し、この混合物
を適当な装置中でホモゲナイズする。この物質を適当な
カプセル装置で大きさ１の硬質ゼラチンカプセル中に35
0mgまで充填する。１カプセルは作用物質250mgを含有す
る。
ス183g、エーロジル3g、タルク21g及びステアリン酸マ
グネシウム3gを篩（網目幅0.8mm）を通し、この混合物
を適当な装置中でホモゲナイズする。この物質を適当な
カプセル装置で大きさ１の硬質ゼラチンカプセル中に35
0mgまで充填する。１カプセルは作用物質250mgを含有す
る。
Claims (3)
- 【請求項１】一般式： ［式中Ａは４−アミノ−フェニル基又はピリジル−
（４）−基であり、R1は飽和又は不飽和のＣ３〜10−シ
クロアルキル基又はＣ３〜12−アルケニル基である］の
化合物又はその生理学的に認容性の塩。 - 【請求項２】3-（４−アミノフェニル）‐３−シクロア
ルキル−ピペリジン−2,6−ジオンである、特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】一般式： ［式中Ａは４−アミノ−フェニル基又はピリジル−
（４）−基であり、R1は飽和又は不飽和のＣ３〜10−シ
クロアルキル基又はＣ３〜12−アルケニル基である］の
化合物又はその生理学的に認容性の塩を製造するため
に、式： ［式中Ａ及びR1は前記のものを表わし、Ａは更にフェニ
ル基又は４−ニトロフェニル基であってよく、Ｘ及びＹ
は同一又は異なるもので、CN又はCOOC１〜６−アルキル
又はCOOHを表わし、Ｘ又はＹの少なくとも一つはシアノ
基を表わす］の化合物を酸の存在で加熱し、Ａがフェニ
ル基である場合は、ニトロ化によりこのフェニル基の４
位にニトロ基を導入し、かつ／又は４−ニトロフェニル
基を還元してアミノ基にし、得られる化合物を場合によ
りその塩に変じることを特徴とする、新規３−アリール
−３−シクロアルキル−ピペリジン−2,6−ジオン−誘
導体又はその生理学的に認容性の塩の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3625415.0 | 1986-07-31 | ||
| DE3625415 | 1986-07-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6341458A JPS6341458A (ja) | 1988-02-22 |
| JPH0816100B2 true JPH0816100B2 (ja) | 1996-02-21 |
Family
ID=6306099
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62189068A Expired - Lifetime JPH0816100B2 (ja) | 1986-07-31 | 1987-07-30 | 新規３―アリール―３―シクロアルキル―ピペリジン―２，６―ジオン―誘導体及びその製法 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4839370A (ja) |
| EP (1) | EP0258617B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0816100B2 (ja) |
| AT (1) | ATE73774T1 (ja) |
| DD (1) | DD264428A5 (ja) |
| DE (2) | DE3724520C2 (ja) |
| DK (1) | DK397487A (ja) |
| ES (1) | ES2039217T3 (ja) |
| FI (1) | FI85016C (ja) |
| GR (1) | GR3004195T3 (ja) |
| HU (1) | HU201740B (ja) |
| IE (1) | IE60589B1 (ja) |
| IL (1) | IL83367A (ja) |
| NO (1) | NO170851C (ja) |
| PT (1) | PT85456B (ja) |
| ZA (1) | ZA875653B (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5661014A (en) * | 1991-08-22 | 1997-08-26 | Chiroscience Limited | Chiral compounds and their resolution synthesis using enantioselective esterases |
| JPH06510284A (ja) * | 1991-08-22 | 1994-11-17 | カイロサイエンス・リミテッド | キラルグルタレートエステル、それらの分割および誘導されるグルタルイミド化合物 |
| GB9410721D0 (en) * | 1994-05-27 | 1994-07-13 | Chiroscience Ltd | Chiral compounds and their resolution |
| CN1307481A (zh) * | 1998-04-27 | 2001-08-08 | 普雷西斯药品公司 | 用于治疗热潮红和男子女性型乳房的方法 |
| US6703367B1 (en) * | 1999-04-27 | 2004-03-09 | Praecis Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating hot flashes and gynaecomastia |
| GB0120147D0 (en) * | 2001-08-17 | 2001-10-10 | Metris Therapeutics Ltd | Treatment method |
| US20100087402A1 (en) * | 2008-09-29 | 2010-04-08 | Vivus, Inc. | Methods and compositions for the treatment of estrogen-dependent hyperproliferative uterine disorders |
| DE102012002695B4 (de) | 2012-02-14 | 2024-08-01 | Zf Cv Systems Hannover Gmbh | Verfahren zur Ermittlung einer Notbremssituation eines Fahrzeuges |
| US20240059712A1 (en) * | 2022-03-09 | 2024-02-22 | Risen (Suzhou) Pharma Tech Co., Ltd. | Bifunctional compounds and pharmaceutical uses thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA570974A (en) * | 1959-02-17 | Hoffmann Karl | Manufacture of 2:6-dioxo-piperidines | |
| DD16295A (ja) * | ||||
| AT174909B (de) * | 1951-02-13 | 1953-05-26 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Dioxopiperidine |
| GB720198A (en) * | 1951-02-13 | 1954-12-15 | Ciba Ltd | Manufacture of new dioxopiperidines |
| US2848455A (en) * | 1955-07-18 | 1958-08-19 | Ciba Pharm Prod Inc | Alpha-(p-amino-phenyl)-alpha-lower alkyl glutarimides |
| US3057867A (en) * | 1960-06-11 | 1962-10-09 | Calandastiftung Inst Fur Wisse | Glutarimide derivatives |
| DE1445652A1 (de) * | 1961-09-07 | 1969-01-16 | Distillers Co Yeast Ltd | Neue Glutarimide und Verfahren zu deren Herstellung |
| US4668689A (en) * | 1984-07-19 | 1987-05-26 | National Research Development Corporation | Glutarimide derivatives for treating oestrogen-dependent tumors |
-
1987
- 1987-07-24 DE DE3724520A patent/DE3724520C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-25 EP EP87110814A patent/EP0258617B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-25 AT AT87110814T patent/ATE73774T1/de active
- 1987-07-25 DE DE8787110814T patent/DE3777500D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-25 ES ES87110814T patent/ES2039217T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-29 IL IL83367A patent/IL83367A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-30 DD DD87305528A patent/DD264428A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-30 JP JP62189068A patent/JPH0816100B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-30 IE IE206987A patent/IE60589B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-30 HU HU873520A patent/HU201740B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-07-30 DK DK397487A patent/DK397487A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-07-30 FI FI873327A patent/FI85016C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-30 ZA ZA875653A patent/ZA875653B/xx unknown
- 1987-07-30 NO NO873193A patent/NO170851C/no unknown
- 1987-07-30 PT PT85456A patent/PT85456B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-07-31 US US07/079,964 patent/US4839370A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-03-31 GR GR920400566T patent/GR3004195T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO873193D0 (no) | 1987-07-30 |
| EP0258617B1 (de) | 1992-03-18 |
| DE3777500D1 (de) | 1992-04-23 |
| FI85016C (fi) | 1992-02-25 |
| ATE73774T1 (de) | 1992-04-15 |
| FI873327L (fi) | 1988-02-01 |
| DE3724520C2 (de) | 1996-01-11 |
| PT85456A (de) | 1987-08-01 |
| GR3004195T3 (ja) | 1993-03-31 |
| HU201740B (en) | 1990-12-28 |
| EP0258617A1 (de) | 1988-03-09 |
| NO170851C (no) | 1992-12-16 |
| FI873327A0 (fi) | 1987-07-30 |
| DD264428A5 (de) | 1989-02-01 |
| NO170851B (no) | 1992-09-07 |
| FI85016B (fi) | 1991-11-15 |
| JPS6341458A (ja) | 1988-02-22 |
| ZA875653B (en) | 1988-02-15 |
| IE60589B1 (en) | 1994-07-27 |
| HUT44498A (en) | 1988-03-28 |
| NO873193L (no) | 1988-02-01 |
| DE3724520A1 (de) | 1988-03-03 |
| IL83367A (en) | 1992-05-25 |
| ES2039217T3 (es) | 1993-09-16 |
| DK397487D0 (da) | 1987-07-30 |
| IE872069L (en) | 1988-01-31 |
| IL83367A0 (en) | 1987-12-31 |
| US4839370A (en) | 1989-06-13 |
| DK397487A (da) | 1988-02-01 |
| PT85456B (pt) | 1990-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HK57197A (en) | Naphthalene derivatives, procedure for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0223537B2 (ja) | ||
| JPH0816100B2 (ja) | 新規３―アリール―３―シクロアルキル―ピペリジン―２，６―ジオン―誘導体及びその製法 | |
| HUT76827A (en) | Benzamidin derivative with ltb4-receptor antagonist activity, its preparation and use as a drug | |
| US3631103A (en) | 5-(3'-alkoxy or halo-propylidene)-dibenzo (a d)cyclohepta(1 4 6)triene - 10-carboxylic acid amides | |
| FR2593818A1 (fr) | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2492378A1 (fr) | Derives de type 6h-dibenzo(b,d) pyranne 6-substitues utiles notamment comme medicaments antiulcereux, immunomodulateurs et antiviraux et procedes de leur preparation | |
| DE3300522C2 (ja) | ||
| AT393122B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 3-aryl-3-cycloalkyl-piperidin-2,6-dion-derivaten und ihren salzen | |
| Bencze et al. | Selective adrenal cortical and gonadal inhibitors | |
| EP0027412B1 (fr) | Dérivés de la pyridine, procédé pour leur préparation et médicaments les contenant | |
| US5912348A (en) | Method of making arylamino triazolopyridines | |
| JPS6222992B2 (ja) | ||
| JPH04330060A (ja) | ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボン酸のジ（ニトロキシアルキル）アミド、その製造方法およびその使用 | |
| JPS622565B2 (ja) | ||
| Stratford | Hypocholesteremic derivatives of styrylacetic acid. 1. gem-Dimethyl analogs of benzalbutyric acid | |
| KR840001105B1 (ko) | 피리딘 유도체의 제조방법 | |
| NL8000490A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van n-(4'-pyridyl)-3.3- difenylpropylamine. | |
| Redlich | The Vibration Spectrum of Nitric Acid | |
| Frazier et al. | The Preparation and Reaction of Some Substituted Benzotrifluorides | |
| JPS6365662B2 (ja) | ||
| Moniz et al. | On the relocation of the amino functionality to the ethyl side chain in aminoglutethimide: Synthesis and aromatase‐inhibitory activity of 3‐(2′‐N, N‐diethyl‐amino) ethyl‐3‐phenylpiperidine‐2, 6‐dione | |
| JPS6154776B2 (ja) | ||
| FR2524469A2 (fr) | Nouveaux derives dioxazabicycliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| JPS61197557A (ja) | インダン誘導体およびその製法 |