JPH0244827B2 - - Google Patents

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JPH0244827B2
JPH0244827B2 JP62127878A JP12787887A JPH0244827B2 JP H0244827 B2 JPH0244827 B2 JP H0244827B2 JP 62127878 A JP62127878 A JP 62127878A JP 12787887 A JP12787887 A JP 12787887A JP H0244827 B2 JPH0244827 B2 JP H0244827B2
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quinoline
oxo
cyclopropyl
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Gurooe Kurausu
Tsuairaa Hansuuyoahimu
Georuku Metsutsugaa Karuru
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Bayer AG
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Bayer AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
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    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規な２，４−ジクロロ−５−フルオ
ロ−安息香酸誘導体に関し、さらに詳しくは式 〔式中、Ｙは−CH2−COOR2又は
【式】を示し、そしてR2及びR3はそ れぞれ低級アルキルを示す〕 の化合物に関する。 上記式(A)の化合物は殺バクテリア剤として有用
な或る種の新規な１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペ
ラジノ−キノリン−３−カルボン酸の製造中間体
として使用することができる。 １−エチル−６−フルオル−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−ピペラジノ−キノリン−３−
カルボン酸が殺バクテリヤ性を有するということ
はすでに開示されている〔J.Med.Chem.23，1358
（1980）〕。 本発明の式(A)の化合物を用いれば、一般式 〔式中、Ｒは水素原子、メチル、エチル又はβ−
ヒドロキシエチルを示す〕 の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラジノ−キノリ
ン−３−カルボン酸或いはその塩又は水和物が新
規化合物として提供される。 上記式(1)の化合物は、公知のキノロン−カルボ
ン酸及びアザキノロン−カルボン酸よりも優れた
抗バクテリヤ作用を有する。式（Ｉ）の化合物は
緑膿菌（Pseudowonas aeruginosa）を含めてグ
ラム陽性及びグラム陰性バクテリヤに対して優れ
た抗バクテリヤ活性を示す。 上記式（Ｉ）の化合物は、本発明によれば、 (a) 式 〔式中、R1は水素原子を示す〕 の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリ
ン−３−カルボン酸を一般式 〔式中、Ｒは前記の意味を有する〕 のピペラジン又はピペラジン誘導体と反応させ
るか、或いは (b) 反応態様(a)で示したR1がアルキル基を表わ
す式（）の化合物を、所望に応じて酸結合剤
（例えばトリエチルアミン、１，４−ジアザ−
ビシクロ〔2.2.2〕オクタン又は１，８−ジア
ザ−ビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン）
の存在下に、反応態様(a)で定義した（）の化
合物と反応させ、そして得られる７−ピペラジ
ノ−キノロン−３−カルボン酸エステルをアル
カリ性条件下に加水分解して式（Ｉ）の化合物
を製造し、そして反応態様(a)又は(b)で得られる
式（Ｉ）の化合物を所望によつてその塩又は水
和物に転化することにより製造することができ
る。 反応態様(a)は好ましくは希釈剤（例えばジメチ
ルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、スルホラン、
水、アルコール又はピリジン）中において、20〜
200℃、好ましくは80〜180℃の温度でなわれる。 反応態様(a)は、常圧下に行なわれるが、特に低
沸点溶媒の場合には昇圧下に行なつてもよい。一
般に、反応は約１〜約100バール、好ましくは１
〜10バールの圧力下に行なわれる。 この反応態様を行なう際には、式（）のカル
ボン酸又はカルボン酸エステル１モル当たり１〜
５モルのアルキルピペラジン（ピペラジンの場合
１〜15モル）、好ましくは２〜３モルのアルキル
ピペラジン（ピペラジンの場合５〜10モル）が使
用される。 前記式（Ｉ）の新規な１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジフルオル−４−オキソ−
７−ピペラジノ−キノリン−３−カルボン酸の塩
及び水和物の中で、製薬学的に許容しうる塩又は
水和物が特に重要であり、また好適である。 一般式（Ｉ）の新規な遊離の１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−ピペラジノ−キノリン−３−カルボン酸
及びその塩及び水和物はいずれか適当な方法で相
互に転化することができる。そのような相互転化
法は技術的に既知である。 しかして、式（Ｉ）の７−ピペラジノ−キノリ
ン−３−カルボン酸は、所望により、有機又は無
機酸を用いて酸に転化することができる。塩の生
成に適当である酸の例は、ハロゲン化水素酸例え
ば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、酢
酸、クエン酸及びベンゼルスルホン酸である。 反応態様(a)において、７−クロル−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−キノリン−３−カルボン酸及びメチル
ピペラジンを出発物質として用いる場合、反応の
過程は次の反応式で例示することができる： 次のものは式（Ｉ）の活性化合物として個々に
列挙することができる：７−ピペラジノ−、７−
（４−メチルピペラジノ）−、７−（４−エチルピ
ペラジノ）−、７−（４−β−ヒドロキシエチルピ
ペラジノ）−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３
−カルボン酸及びこれらの化合物の製薬学的に許
容しうる酸付加塩又はアルカリ金属塩。 式（）の出発化合物は、次の反応式に従い、
マロン酸エステル合成により製造することができ
る： この反応式によれば、式（）のマロン酸ジエ
チルを、マグネシウムアルコレートの存在下に式
（）の化合物でアシル化して、式（）アシル
マロネートを製造する（Organicum、第３版、
1964年、438頁）。 式（）のアロイル酢酸エチルは、式（）の
化合物を、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を含
有する水性媒体中において部分的に加水分解及び
脱カルボキシル化することによつて良好な収率で
得られ、ｏ−ぎ酸トリエチル／無水酢酸を用いる
ことによつて式（Ｘ）の２−（２，４−ジクロロ
−５−フルオロ−ベンゾイル）−３−エトキシ−
アクリル酸エチルに転化される。式（Ｘ）の化合
物をある溶媒（例えば塩化メチレン、アルコー
ル、クロロホルム、シクロヘキサン又はトルエ
ン）中においてシクロプロピルアミンと反応させ
ると、僅かな発熱反応によつて式（）の所望の
中間体生成物が生成する。 環化反応→（R1＝アルキル）は60〜280
℃、好ましくは80〜180℃の温度範囲で行なわれ
る。 ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチ
ル−ピロリドン、スルホラン、ヘキサメチル燐酸
トリアミド及び好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドを希釈剤として用いることができる。 カリウムｔ−ブタノレート、ブチルリチウム、
リチウムフエニル、フエニルマグネシウムブロマ
イド、ナトリウムエチレート及び特に好ましくは
ナトリウムヒドリド又は炭酸カリウムは、この反
応段階に対する適当な酸結合剤である。塩基を10
モル％の過剰量で用いることは有利である。 上述の合成経路に対する出発物質として使用さ
れる式（）の２，４−ジクロロ−５−フルオロ
−ベンゾイルクロライド、対応するカルボン酸、
及び式（）の製造に必要とされる式（XI）の３
−フルオロ−４，６−ジクロロトルエンは、従来
の文献に未載の新規物質である。 下記の反応式は、式（XII）の２，４−ジクロロ
−５−メチルアニリンを出発物質とする上述の前
駆体又は中間体生成物の製造例を示すものであ
る： この反応式によれば、式（XII）の２，４−ジク
ロロ−５−メチルアニリンをNaNO2でジアゾ化
し、得られるジアゾニウム塩を、ジメチルアミン
を用いて式（XIIａ）のトリアゼンに転化する。 式（XIａ）のトリアゼンを過剰の無水HF中に
溶解する。この段階でトリアゼンは開裂して２，
４−ジクロロ−５−メチル−ジアゾニウム及びジ
メチルアミンが生成する。中間体を分離しない
で、この溶液を130〜140℃で熱的に開裂し、N2
を遊離させて３−フルオロ−４，６−ジクロロト
ルエンXIを得る（収率：理論量の77.7％）。 式（XI）の３−フルオロ−４，６−ジクロロト
ルエンを、UV照射下に、110〜160℃の温度範囲
で塩素化して式（Ｘ）の２，４−ジクロロ−５
−フルオロ−１−トリクロロメチルベンゼンを製
造する。 式（Ｘ）の化合物を95％硫酸で加水分解し
て、式（XV）の２，４−ジクロロ−５−フルオ
ロ安息香酸とし、これを塩化チオニルで式（）
のカルボン酸−クロリドに転化する。 前記式（Ｉ）の化合物は、下記の表から明らか
なように、独国特許出願公開明細書第2804097号
の化合物と比較して、グラム陽性及びグラム陰性
バクテリヤに対し、特に良好な抗バクテリヤ作用
を示すことに特色を有する。 また、式（Ｉ）の化合物はいずれも毒性が低
く、雄マウスに対するLD50値（経口）は5000
mg／Kg以上である。
【表】 (E.coli Neumann) 0
.031 〓0.015 〓0.015 〓
0.015 0.03

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、Ｙは−CH2−COOR2又は
    【式】を示し、そしてR2及びR3はそ れぞれ低級アルキルを示す〕 の化合物。 ２ ２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル
    酢酸エチルである特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ３ ２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベン
    ゾイル）−３−エトキシ−アクリル酸エチルであ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。
JP62127878A 1981-10-29 1987-05-25 ２，４−ジクロロ−５−フルオロ−安息香酸誘導体 Granted JPS6322057A (ja)

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DE19813142854 DE3142854A1 (de) 1981-10-29 1981-10-29 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel

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JPS6322057A JPS6322057A (ja) 1988-01-29
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JP62127877A Granted JPS6322076A (ja) 1981-10-29 1987-05-25 キノリン誘導体
JP62127878A Granted JPS6322057A (ja) 1981-10-29 1987-05-25 ２，４−ジクロロ−５−フルオロ−安息香酸誘導体
JP62127876A Granted JPS6322075A (ja) 1981-10-29 1987-05-25 １―シクロプロピル―６―フルオロ―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―７―ピペラジノ―キノリン―３―カルボン酸類の製造方法
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