JPH0141127B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗菌剤に関する。更に詳しくは本発明
は、一般式 〔式中R¹は水素原子又は低級アルキル基を示
す。R²は水素原子又はハロゲン原子を示す。R³
は置換基としてヒドロキシメチル基を有すること
のある１―ピロリジニル基、１，２，５，６―テ
トラヒドロ―１―ピリジル基、置換基としてオキ
ソ基もしくはハロゲン置換低級アルキル基を有す
る１―ピペラジニル基又は基

【式】（R⁴は水素原子、低級アル キル基、低級アルコキシ基、水酸基、フエニル低
級アルキル基、低級アルカノイルオキシ基、置換
基として低級アルキル基もしくは低級アルカノイ
ル基を有することのあるアミノ基、オキソ基又は
カルバモイル基を、ｍは１又は２を、Ｚは酸素原
子、硫黄原子又はメチレン基をそれぞれ示す。）
を示す。ｎは１又は２を示す。但しｎが２を示す
場合には、R³は置換基としてハロゲン置換低級
アルキル基を有する１―ピペラジニル基であつて
はならない。〕 で表わされるベンゾヘテロ環誘導体又はその塩を
有効成分として含有することを特徴とする抗菌剤
に係る。 上記一般式(1)においてR¹，R²及びR³で示され
る各基は、より具体的には夫々次の通りである。 Γ低級アルキル基としては、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、tert―ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の
直鎖又は分枝状のアルキル基を例示できる。 Γハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素及び
沃素原子を示す。 Γ低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
tert―ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のア
ルコキシ基を例示できる。 Γフエニル低級アルキル基としては、ベンジル、
２―フエニルエチル、１―フエニルエチル、１
―フエニルプロピル、２―フエニルプロピル、
３―フエニルプロピル、１―フエニルブチル、
２―フエニルブチル、３―フエニルブチル、４
―フエニルブチル、１，１―ジメチル―２―フ
エニルエチル、５―フエニルペンチル、６―フ
エニルヘキシル、２―メチル―３―フエニルプ
ロピル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状の
アルキル基を有するフエニルアルキル基を例示
できる。 Γ低級アルカノイルオキシ基としては、ホルミル
オキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキ
シ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バ
レリルオキシ、ヘキサノイルオキシ基等の炭素
数１〜６の直鎖又は分枝状のアルカノイルオキ
シ基を例示できる。 Γ低級アルカノイル基としては、ホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、ヘキサノイル基等の炭素数１〜
６の直鎖又は分枝状のアルカノイル基を例示で
きる。 Γ置換基として低級アルキル基又は低級アルカノ
イル基を有することのあるアミノ基としては、
アミノ、Ｎ―メチルアミノ、Ｎ―エチルアミ
ノ、Ｎ―プロピルアミノ、Ｎ―イソプロピルア
ミノ、Ｎ―ブチルアミノ、Ｎ，Ｎ―ジメチルア
ミノ、Ｎ，Ｎ―ジエチルアミノ、Ｎ―メチル―
Ｎ―エチルアミノ、Ｎ，Ｎ―ジプロピルアミ
ノ、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ―
ジブチルアミノ、Ｎ―メチル―Ｎ―tert―ブチ
ルアミノ、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、
プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブ
チリルアミノ、バレリルアミノ、ヘキサノイル
アミノ基等の置換基として炭素数１〜６の直鎖
又は分枝状のアルキル基或いは炭素数１〜６の
直鎖又は分枝状のアルカノイル基を有すること
のあるアミノ基を例示できる。 Γハロゲン置換低級アルキル基としては、トリフ
ルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメ
チル、トリブロモメチル、２，２，２―トリフ
ルオロエチル、２，２，２―トリクロロエチ
ル、２―クロロエチル、１，２―ジクロロエチ
ル、３，３，３―トリクロロプロピル、３―フ
ルオロプロピル、４―クロロブチル、３―フル
オロ―プロピル、ペンタフルオロエチル基等の
ハロゲン置換の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状
のアルキル基を例示できる。 Γオキソ基もしくはハロゲン置換低級アルキル基
を有する１―ピペラジニル基としては、３―オ
キソ―１―ピペラジニル、４―トリフルオロメ
チル―１―ピペラジニル、４―トリクロロメチ
ル―１―ピペラジニル、４―トリブロモメチル
―１―ピペラジニル、４―（２，２，２―トリ
フルオロエチル）―１―ピペラジニル、４―
（２，２，２―トリクロロエチル）―１―ピペ
ラジニル、４―（２，２，２―トリブロモエチ
ル）―１―ピペラジニル、４―（１，２―ジク
ロロエチル）―１―ピペラジニル基等のオキソ
基又はハロゲン置換の炭素数１〜６の直鎖もし
くは分枝状のアルキル基を有する１―ピペラジ
ニル基を例示できる。 Γ置換基としてヒドロキシメチル基を有すること
のある１―ピロリジニル基としては、１―ピロ
リジル、２―ヒドロキシメチル―１―ピロリジ
ニル、３―ヒドロキシメチル―１―ピロリジニ
ル基等を例示できる。 Γ

【式】で示される基としては、 １―ピペリジル、４―ヒドロキシ―１―ピペリ
ジル、３―ヒドロキシ―１―ピペリジル、２―
ヒドロキシ―１―ピペリジル、３，４―ジヒド
ロキシ―１―ピペリジル、２，３―ジヒドロキ
シ―１―ピペリジル、３，５―ジヒドロキシ―
１―ピペリジル、４―メチル―１―ピペリジ
ル、３，５―ジメチル―１―ピペリジル、２―
メチル―１―ピペリジル、３―メチル―１―ピ
ペリジル、４―ブチル―１―ピペリジル、４―
メトキシ―１―ピペリジル、３―メトキシ―１
―ピペリジル、２―メトキシ―１―ピペリジ
ル、３，４―ジメトキシ―１―ピペリジル、４
―ブトキシ―１―ピペリジル、４―ベンジル―
１―ピペリジル、３―ベンジル―１―ピペリジ
ル、４―（４―フエニルブチル）―１―ピペリ
ジル、４―カルバモイル―１―ピペリジル、２
―カルバモイル―１―ピペリジル、３―カルバ
モイル―１―ピペリジル、４―アセチルオキシ
―１―ピペリジル、３―アセチルオキシ―１―
ピペリジル、２―アセチルオキシ―１―ピペリ
ジル、４―ブチリルオキシ―１―ピペリジル、
４―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ―１―ピペリジ
ル、２―Ｎ，Ｎ―ジブチルアミノ―１―ピペリ
ジル、４―アセチルアミノ―１―ピペリジル、
２―アセチルアミノ―１―ピペリジル、３―ア
セチルアミノ―１―ピペリジル、４―ブチリル
アミノ―１―ピペリジル、４―アミノ―１―ピ
ペリジル、２―アミノ―１―ピペリジル、３―
アミノ―１―ピペリジル、４―オキソ―１―ピ
ペリジル、２―オキソ―１―ピペリジル、３―
オキソ―１―ピペリジル、３―ヒドロキシモル
ホリノ、モルホリノ、３―ヒドロキシチオモル
ホリノ、チオモルホリノ、３―アセチルオキシ
モルホリノ、２―ヒドロキシモルホリノ、３―
メトキシモルホリノ、３―キルバモイルモルホ
リノ基等を例示できる。 上記一般式(1)で表わされる化合物は広くグラム
陽性菌及びグラム陰性菌に対し優れた抗菌活性を
発揮すると共に低毒性でかつ副作用が極めて弱い
という特徴を有しており、人、動物、魚類等の各
種菌に起因する疾病の治療薬として有用であり、
また医療用器具等の外用殺菌剤及び消毒剤として
も有用である。特に該化合物は例えばスタフイロ
コツカス属のようなグラム陽性菌、嫌気性菌に対
して極めて強い抗菌活性を発揮し、またペニシリ
ン、セフアロスポリン等の抗生物質の耐性菌に対
しても優れた抗菌活性を発揮する特徴を有するも
のである。また該化合物は、胆汁へ排泄しやす
く、毒性が低く、長時間持続性があるという点に
おいても特徴を有している。 一般式(1)の化合物は種々の方法により製造され
るが、その代表的な方法として以下に示す方法を
挙げることができる。 一般式(1)で表わされるベンゾヘテロ環誘導体
は、公知の一般式 〔式中X¹はハロゲン原子、低級アルカンスル
ホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基又
はアラルキルスルホニルオキシ基を示す。R¹及
びR²は前記に同じ。〕で表わされる化合物と一般
式〔式中R³は前記に同じ。〕で表わされる化合物
とを反応させることにより製造される。 一般式(2)の化合物と一般式(3)の化合物との反応
に於て、両者の使用割合としては特に限定されず
広い範囲内で適宜選択すればよいが、通常前者に
対して後者を等モル量以上、好ましくは等モル〜
６倍モル量用いるのがよい。該反応は不活性溶媒
中にて行なわれる。斯かる溶媒としては具体的に
は水、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、ブタノール、アミルアルコール、イソアミル
アルコール等のアルコール類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジグライム等のエーテル
類、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ジメチル
ホルムアミド（DMF）、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド等を例示できる。これらのうちDMSO，
DMF及びヘキサメチルリン酸トリアミドが好ま
しい。該反応は脱酸剤の存在下に行なつてよい。
斯かる脱酸剤としては具体的には炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素
ナトリウム等の無機炭酸塩類、ピリジン、キノリ
ン、Ｎ―メチルピロリドン、トリエチルアミン等
の第３級アミン類等を例示できる。該反応は通常
１〜20気圧、好ましくは１〜10気圧の圧力下、通
常100〜250℃、好ましくは140〜200℃にて行なわ
れ、一般に５〜20時間程度で反応は終了する。斯
くして一般式(1)で表わされる化合物が製造され
る。 一般式(1)で表わされる化合物のうちR⁴が低級
アルカノイルオキシ基又は置換基として低級アル
カノイル基を有するアミノ基を示す化合物は、対
応するR⁴が水酸基を示す化合物又はアミノ基を
示す化合物をそれぞれアシル化することによつて
も製造される。ここでアシル化剤としては例えば
酢酸等の低級アルカン酸、無水酢酸等の低級アル
カン酸無水物、アセチルクロライド等の低級アル
カン酸ハロゲン化物等を挙げることができる。ア
シル化剤として低級アルカン酸無水物又は低級ア
ルカン酸ハロゲン化物を使用する場合、アシル化
反応は塩基性化合物の存在下にて行なわれる。使
用される塩基性化合物としては例えば金属ナトリ
ウム、金属カリウム等のアルカリ金属及びこれら
アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩或い
はピリジン、ピペリジン等の芳香族アミン化合物
等が挙げられるが、炭酸カリウムを用いるのが好
ましい。該反応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれ
でも進行するが、通常は適当な溶媒を用いて行な
われる。溶媒としては例えばアセトン、メチルエ
チルケトン等のケトン類、エーテル、ジオキサン
等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類、水等が挙げられるが、ア
セトン、水を用いるのが好ましい。アシル化剤は
原料化合物に対して等モル〜大過剰量の範囲内で
用いられるが、一般には５〜10倍モル用いるのが
よい。また該反応は０〜150℃で進行するが、一
般には０〜80℃で行なうのがよい。さらにまたア
シル化剤として低級アルカン酸を使用する場合、
反応系内に脱水剤として硫酸、塩酸等の鉱酸やパ
ラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エ
タンスルホン酸等のスルホン酸類を添加し、好ま
しくは50〜120℃に反応温度を維持することによ
りアシル化反応は有利に進行する。 一般式(1)で表わされる化合物のうちR⁴が水酸
基又はアミノ基を示す化合物は、対応するR⁴が
低級アルカノイルオキシ基又は置換基として低級
アルカノイル基を有するアミノ基を示す化合物を
それぞれ加水分解することによつても製造され
る。この加水分解は適当な溶媒中酸又は塩基性化
合物の存在下にて行なわれる。溶媒としては例え
ば水、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル等の低級アルコール類、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン（THF）等のエーテル類、これらの
混合溶媒等を挙げることができる。酸としては例
えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸等を、また
塩基性化合物としては例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の金属水酸
化物等をそれぞれ挙げることができる。該反応は
通常室温〜150℃、好ましくは80〜120℃にて好適
に進行し、一般に１〜15時間程度で反応は終了す
る。 一般式(1)の化合物のうちR³がハロゲン置換低
級アルキル基を有する１―ピペラジニル基である
化合物は、前述の方法により一般式 〔式中R¹及びR²は前記に同じ〕で表わされる
化合物を得た後、一般式(4)の化合物に低級ハロア
ルカンを作用させることにより合成される。本反
応には、通常の脱ハロゲン化水素反応を適用でき
る。すなわち本反応は、適当な脱ハロゲン化水素
剤、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、金属ナトリウ
ム、金属カリウム、ピリジン、ピペリジン等の存
在下で水またはメタノール、エタノール、イソプ
ロパノール等の低級アルコール類、アセトン、メ
チルエチルケトン等のケトン類、エーテル、ジオ
キサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類を溶媒に用いて行わ
れる。低級ハロアルカンの使用量としては、一般
式(4)の化合物に対して等モルないし過剰量が用い
られるが、一般に１〜３倍モル用いるのがよい。
反応は室温〜150℃、好ましくは50〜120℃で好適
に進行し、一般には１〜12時間程度で反応は終了
する。 一般式（1a）の化合物は、下記反応行程式―
１に示す方法によつても製造される。 〔式中R¹，R²，R³及びｎは前記に同じ。R⁵，
R⁶，R⁷，R⁸及びR⁹は低級アルキル基を示す。〕 一般式(5)の化合物と一般式(6)の化合物との反応
は無溶媒下又は適当な溶媒中にて行なわれる。溶
媒としては例えばメタノール、エタノール、イソ
プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トル
エン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、
DMF，DMSO，ヘキサメチルリン酸トリアミド
等を挙げることができる。該反応を無溶媒下にて
行なうのが好適である。一般式(5)の化合物に対す
る一般式(6)の化合物の使用割合は通常等モル以
上、好ましくは等モル〜1.5倍モル量とされる。
反応温度は通常室温〜150℃程度、好ましくは60
〜120℃であり、反応は通常0.5〜６時間で完了
し、容易に一般式(8)で表わされる化合物を収得で
きる。 一般式(5)の化合物と一般式(7)の化合物との反応
は、上記一般式(5)の化合物と一般式(6)の化合物と
の反応と同様の条件下に行なうことができ、斯く
して一般式(9)で表わされる化合物を容易に収得で
きる。 一般式(8)で表わされる化合物又は一般式(9)で表
わされる化合物の環化反応は、従来公知の各種環
化反応例えば加熱による方法、オキシ塩化リン、
五塩化リン、三塩化リン、チオニルクロライド、
濃硫酸、ポリリン酸等の酸性物質を用いる環化法
等に従い行ない得る。加熱による環化法を採用す
る場合、高沸点炭化水素類及び高沸点エーテル類
例えばテトラリン、ジフエニルエーテル、ジエチ
レングリコール、ジメチルエーテル等の溶媒を用
い、通常100〜250℃、好ましくは150〜200℃の加
熱条件を採用できる。又酸性物質を用いる酸化法
を採用する場合該酸性物質を化合物(8)又は(9)に対
して等モル量〜大過剰量好ましくは10〜20倍量用
い、通常100〜150℃で0.5〜６時間程度反応させ
ればよい。一般式(8)の化合物を原料化合物とした
場合には、上記環化反応により目的とする一般式
（1a）の化合物を収得し得る。また一般式(9)の化
合物を原料化合物とした場合には、上記環化反応
により一般式 〔式中R¹，R²，R³，R⁹及びｎは前記に同じ。〕
で表わされる化合物を収得でき、これを単離して
又は単離することなく次の加水分解反応に供され
る。 一般式(10)の化合物の加水分解反応は、常法に従
い、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化バリウム等の塩基性化合物、硫酸、塩酸、
硝酸等の鉱酸、酢酸、芳香族スルホン酸等の有機
酸等の慣用の触媒の存在下に行なわれる。該反応
は一般には水、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、ジオキサン、エチレングリコール、
アセトン、メチルエチルケトン、酢酸等の通常の
溶媒中で実施される。反応温度は通常室温〜200
℃、好ましくは50〜150℃である。斯くして一般
式（1a）の化合物が収得される。 反応行程式―１において出発原料として用いら
れる一般式(5)の化合物は新規化合物であり、例え
ば下記反応行程式―２〜５に示す方法により製造
される。 〔式中R¹⁰は水素原子、R¹¹は低級アルカノイ
ル基を示す。またこのR¹⁰とR¹¹とはこれらが結
合する窒素原子と共に互いに結合して基

【式】を形成してもよい。Ｘ及びX′は それぞれハロゲン原子を示す。R²及びR³は前記
に同じ。〕 反応行程式―２において、一般式(11)のアニリン
誘導体を一般式(12)のアニリン誘導体に導く反応
は、適当な溶媒中一般式(11)の化合物と酸無水物又
は酸ハロゲン化物とを反応させることにより行う
ことが出来る。使用される溶媒としては、例えば
メタノール、エタノール、イソプロパノール等の
低級アルコール類、ジオキサン、THF等のエー
テル類、酢酸、ピリジン、DMF，DMSO等を挙
げることが出来る。酸無水物としては、例えば無
水酢酸、無水フタル酸等を挙げることができ、ま
た酸ハロゲン化物としては、例えばアセチルクロ
ライド、ピロピオニルクロライド、ブチリルブロ
マイド等を挙げることが出来る。酸無水物又は酸
ハロゲン化物の使用量としては、一般式(11)のアニ
リン誘導体に対して通常少なくとも等モル量程
度、好ましくは１〜３倍モル量とするのがよい。
反応温度としては、通常室温〜200℃、好ましく
は室温〜160℃程度がよく、反応は一般に0.5〜５
時間程度で終了する。 一般式(12)の化合物のニトロ化は、通常のニトロ
化剤をいずれも使用でき、具体的には発煙硝酸、
濃硝酸、混酸（硫酸、発煙硫酸、リン酸又は無水
酢酸と硝酸）、硝酸カリウム、硝酸ナトリウム等
のアルカリ金属硝酸塩と硫酸等を例示できる。使
用されるニトロ化剤の使用量としては、一般式(12)
の化合物に対して通常少なくとも等モル量程度、
好ましくは１〜1.5倍モル量用いるのがよい。反
応温度は通常−20〜50℃、好ましくは−10℃〜室
温とするのがよく、一般に１〜７時間程度で反応
は終了する。 一般式（13）の化合物と一般式(3)の化合物との
反応は、溶媒の存在下行うことが出来る。使用さ
れる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール等の低級アルコール
類、ジオキサン、THF、エチレングリコールジ
メチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル
類、Ｎ―メチルピロリドン、DMF，DMSO、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド等の極性溶剤を挙げ
ることが出来る。上記反応は、より有利には塩基
性化合物を脱酸剤として用いて行つてもよい。該
塩基性化合物としては、例えば炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、
トリエチルアミン、トリプロピルアミン等の第三
級アミン、ピリジン、キノリン等を例示できる。
一般式(3)の化合物の使用量としては、一般式
（13）の化合物に対して通常１〜10倍モル量、好
ましくは３〜７倍モル量使用するのがよい。反応
温度は通常50〜150℃、好ましくは50〜100℃とす
るのがよく、一般に1.5〜10時間程度で反応は終
了する。 一般式（14）の化合物の還元には、通常のニト
ロ基の還元反応を利用出来、例えば酸化白金、
パラジウム黒、パラジウム炭素等の還元触媒を用
いて、水、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、THF、エチルエーテル等の溶媒中通常
１〜10気圧、好ましくは１〜３気圧の水素雰囲気
中、一般に−30℃〜溶媒の沸点範囲、好ましくは
０℃〜室温付近にて接触還元する方法、水素化
リチウムアルミニウムを還元剤として用い、エチ
ルエーテル、THF等の無水溶媒中還元する方法、
鉄、亜鉛、錫、塩化第一錫等の金属化合物と塩
酸、酢酸等の酸とを用いて水、エタノール、メタ
ノール、酢酸等の溶媒中、還元する方法等を利用
出来る。これらの方法のうち好ましくは上記の
方法を利用するのがよい。該反応の反応温度は、
通常０〜100℃、好ましくは10〜50℃とするのが
よく、一般に該反応は10分〜３時間程度で終了す
る。使用される金属化合物の使用量としては、一
般式（14）の化合物に対して、通常少なくとも等
モル量程度、好ましくは２〜５倍モル量使用する
のがよい。 一般式（15）の化合物の脱アミノ化反応は、水
等の溶媒中、硫酸、塩酸、臭化水素酸、弗化ホウ
素酸等の酸と亜硝酸ナトリウムを用いてジアゾニ
ウム塩とし、ついでエタノール等のアルコール
類、アルカリ性ホルムアルデヒド等のアルデヒド
類、亜鉛、銅等の金属類又は次亜リン酸等の水素
化剤と反応させることにより行なうことが出来
る。ここで使用される亜硝酸ナトリウムの使用量
としては、一般式（15）の化合物に対して通常１
〜２倍モル量、好ましくは１〜1.5倍モル量とす
るのがよい。また水素化剤の使用量としては、一
般式（15）の化合物に対して通常大過剰量、好ま
しくは５〜15倍モル量とするのがよい。該反応は
通常−20〜室温付近、好ましくは−５〜５℃付近
で行なうのがよく、反応時間は一般に５〜24時間
程度である。 化合物（15）のハロゲン化反応は、水等の溶媒
中、硫酸、塩酸、臭化水素酸、弗化ホウ素酸等の
酸と亜硝酸ナトリウムを用いてジアゾニウム塩と
し、次いでハロゲン化水素酸（例えば臭化水素
酸、塩酸等）の存在下、銅粉又はハロゲン化銅
（例えば臭化第一銅、塩化第一銅、塩化第二銅等）
等と反応させるか、或いは銅粉の存在下又は不存
在下沃化カリウムと反応させることにより（好ま
しくはハロゲン化水素酸の存在下銅粉と反応させ
ることにより）行なうことができる。ここで使用
される亜硝酸ナトリウムの使用量としては、一般
式（15）の化合物に対して通常１〜２倍モル量、
好ましくは１〜1.5倍モル量とするのがよい。ま
た銅粉の使用量としては、一般式（15）の化合物
に対して通常１〜３倍モル量、好ましくは１〜２
倍モル量とするのがよい。反応は、通常−20℃〜
室温付近、好ましくは−５〜５℃付近で行なうの
がよく、反応時間は一般に10分〜５時間程度であ
る。 また一般式（17）の化合物は一般式（16）の化
合物に塩素、臭素等のハロゲン化物を反応させる
ことによつても製造される。この反応は、例えば
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水素類、酢酸、濃硫酸等の溶媒
中、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化
錫、三臭化硼素、三弗化碼素、濃硫酸等のルイス
酸、硫酸銀、沃素等の触媒の存在下に行なわれ
る。上記触媒及びハロゲン化物の使用量としては
それぞれ一般式（16）の化合物に対して少なくと
も等モル量、好ましくは等モル〜３倍モル量用い
るのがよい。該反応は通常室温〜100℃程度にて
行なわれ、0.5〜５時間程度で反応は終了する。 一般式（16）及び（17）の化合物の加水分解
は、適当な溶媒中塩基性化合物の存在下に行なう
ことが出来る。使用される溶媒としては、例えば
水、メタノール、エタノール、イソプロパノール
等のを挙げることが出来る。使用される塩基性化
合物としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム等を挙げることが出来る。使用さ
れる塩基性化合物の使用量としては、一般式
（16）又は（17）の化合物に対して通常大過剰量、
好ましくは４〜８倍モル量とするのがよい。反応
温度としては、通常室温〜150℃程度、好ましく
は50〜100℃程度とするのがよく、一般に10分〜
５時間程度で反応は終了する。 〔式中R¹，R²及びR³は前記に同じ。〕 一般式（18）の化合物と一般式（20）の化合物
との反応は、無溶媒下縮合剤の存在下にて行なわ
れる。用いられる縮合剤としては例えば五酸化リ
ン、ポリリン酸等のリン酸類、硫酸等の酸類、オ
キシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン等のリン
化合物等を挙げることができる。斯かる縮合剤の
使用量としては、一般式（18）の化合物に対して
通常大過剰量とするのがよい。一般式（18）の化
合物と一般式（20）の化合物との使用割合として
は、通常前者に対して後者を少くとも等モル程
度、好ましくは等モル〜1.5倍モル量使用するの
がよい。該反応は通常70〜150℃程度にて行なわ
れ、一般に数分〜１時間程度で反応は終了する。 一般式（21）の化合物の還元反応には通常の接
触還元を利用出来る。ここで使用される還元触媒
として、例えば酸化白金、白金―炭素、パラジウ
ム黒、パラジウム炭素、ラネーニツケル等を挙げ
ることが出来る。使用される溶媒としては、例え
ば水、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル等の低級アルコール類、THF、エチルエーテ
ル等のエーテル類、酢酸、無水酢酸等を挙げるこ
とが出来る。反応は、通常１〜10気圧、好ましく
は２〜５気圧の水素雰囲気中、一般に−30℃〜溶
媒の沸点範囲、好ましくは０℃〜室温付近にて行
うことが出来る。還元触媒の使用量としては、一
般式（21）の化合物に対して通常５〜15重量％、
好ましくは５〜10重量％用いるのがよい。 〔式中R¹，R²，R³，Ｘ及びX′は前記に同じ。
R¹²は低級アルキル基を示す。〕 上記において一般式（19）のアニリン誘導体と
ハロゲン化剤との反応は、通常適当な溶媒中で行
なわれる。溶媒としては反応に悪影響を与えない
通常の各種溶媒をいずれも使用できる。その代表
例としては例えばクロロホルム、塩化メチレン等
のハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、ジエチル
エーテル、THF等のエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等の低級ア
ルコール類、DMSO、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド、アセトニトリル等の極性溶剤を例示でき
る。また上記反応に用いられるハロゲン化剤は、
通常のハロゲン化反応に利用される各種化合物を
いずれも使用できる。その代表例としては例えば
Ｎ―ブロムコハク酸イミド、Ｎ―クロロコハク酸
イミド、次亜臭素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナト
リウム、サラシ粉、塩化チオニル、tert―ブチル
ハイポクロリド等を例示できる。之等ハロゲン化
剤の使用量は通常出発原料化合物に対し少なくと
も等モル量、好ましくは約１〜1.5倍モル量とす
るのがよい。反応温度は一般に−78〜０℃、好ま
しくは−60〜−10℃程度とされ、反応は瞬時通常
数分以内に完結する。 かくして一般式（22）で表わされる中間体を得
る。これは反応系より取り出して引き続く反応に
供してもよいが、通常反応系から分離することな
く、次いで一般式（23）のチオ化合物との反応に
供せられる。 上記一般式（22）の中間体と一般式（23）のチ
オ化合物との反応は適当な塩基性化合物の存在下
に、通常前記例示の溶媒と同一の溶媒中同温度条
件下に行なわれる。用いられる塩基性化合物とし
ては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水
酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウ
ムアミド、水素化ナトリウム等の無機塩基性化合
物及びトリエチルアミン、トリプロピルアミン、
ピリジン、キノリン等の第三級アミン類等の有機
塩基性化合物が好ましく例示できる、この反応に
おける一般式（22）の化合物に対する一般式
（23）の化合物の使用量は、一般に少なくとも等
モル量、好ましくは約１〜1.5倍モル量とすれば
よい。また反応は通常約１〜５時間で完結する。
かくして一般式（24）で表わされるインドール誘
導体を収得できる。 一般式（24）のインドール誘導体の脱硫反応
は、通常適当な触媒の存在下に溶媒中で行なわれ
る。触媒としては例えばアルミニウム―アマルガ
ム、リチウム―低級アルキルアミン、ラネーニツ
ケル、ラネーコバルト、トリエチルホスフアイ
ト、トリフエニルホスフイン等を例示でき、好ま
しくはラネーニツケルを挙げることが出来る。溶
媒としてはメタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等のアルコール類、ジオキサン、THF、
ジエチルエーテル等のエーテル類等を例示出来
る。反応温度は約０〜200℃好ましくは室温付近
とされ、反応は約１〜５時間程度で終了する。触
媒使用量は、一般式（24）のインドール誘導体に
対して通常約１〜10倍重量とするのがよい。 かくして得られる一般式（26）の化合物の脱ハ
ロゲン反応は、通常の脱ハロゲン化反応方法と同
様にして実施できる。例えば、酢酸中亜鉛末を用
いる反応方法、接触還元方法等により行ない得
る。酢酸中亜鉛末を用いる反応は、通常約50〜
150℃の反応温度下に約２〜５時間を要して行な
われる。ここで使用される亜鉛末の量は、一般式
（26）の化合物に対して通常約２〜５倍モル量と
するのがよい。また接触還元法は、メタノール、
エタノール、イソプロパノール等のアルコール
類、ジエチルエーテル、ジオキサン、THF等の
エーテル類、酢酸等の適当な溶媒中でパラジウム
炭素、パラジウム黒等の触媒を用いて有利に行な
われる。その反応は０℃〜室温付近の温度下、１
〜３気圧程度の圧力下に約0.5〜３時間程度を要
して行なわれる。触媒の使用量は通常の触媒量で
よく、これは例えば一般式（26）の化合物の約1/
１０〜1/20重量倍程度とされる。上記接触還元反応
時には、またナトリウムアセチレート等を添加す
ることも可能である。 また一般式（25）の化合物は、一般式（24）の
インドール誘導体より直接製造することもでき
る。この反応は通常適当な溶媒中触媒を用いて行
なわれる。溶媒としては上記脱硫反応で例示した
溶媒をいずれも使用出来る。また触媒としてはト
リエチルホスフアイト、トリフエニルホスフイ
ン、ラネーニツケル等好ましくはラネーニツケル
等を使用出来る。反応温度は通常０〜200℃好ま
しくは約50〜100℃とされる。その他の条件は上
記脱硫反応のそれと同様である。 上記で得られる一般式（25）の化合物の接触還
元は、適当な不活性溶媒中にて行なわれる。不活
性溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプ
ロパノール等のアルコール類、ジオキサン、
THF、酢酸、水等を例示できる。接触還元触媒
としては例えば白金、ラネーニツケル、パラジウ
ム黒、クロル酸銅、白金―炭素、パラジウム―炭
素、ラジウム―炭素、ルテニウム―炭素等を例示
できる。斯かる触媒の使用量としては一般式
（25）の化合物に対して通常1/10〜1/20重量倍程
度とするのがよい。上記還元反応は有利には０〜
200℃、１〜250気圧、0.5〜10時間程度で行なわ
れる。 〔式中R¹，R²，R³及びＸは前記に同じ。〕 一般式（27）のキノリン誘導体のニトロ化反応
は、前記一般式（12）のアニリン誘導体のニトロ
化反応と同様の反応条件下に行なわれる。一般式
（28）のキノリン誘導体と一般式(3)の化合物との
反応は、前記一般式（13）のアニリン誘導体と一
般式(3)の化合物との反応と同様の反応条件下に行
なわれる。一般式（29）の化合物のニトロ基の還
元は、前記一般式（14）の化合物のニトロ基の還
元と同様の反応条件下に行なうことができる。一
般式（30）の化合物の脱アミノ化反応は、前記一
般式（15）の化合物の脱アミノ化反応と同様の反
応条件下に行なうことができる。一般式（30）の
化合物のハロゲン化は、前記一般式（15）の化合
物のハロゲン化と同様の反応条件下に行なうこと
ができる。また一般式（31）の化合物の還元は、
前記一般式（21）の化合物の還元と同様の反応条
件下に行なうことができる。 また一般式(1)の化合物は下記反応行程式―６に
示す方法によつても製造される。 〔式中R¹³及びR¹⁴は水素原子又は低級アルキ
ル基を示す。Ｙは第３級窒素含有の芳香族複素環
基又はトリアルキルアミノ基を、Zは陰イオン
を示す。R¹，R²，R³，X¹及びｎは前記に同じ。〕 化合物(1)は、化合物（32）と化合物(3)とを反応
させ、次いで得られる化合物（33）に第３級窒素
含有の芳香族複素環化合物又はトリアルキルアミ
ンとアニオン供与性化合物とを適当な不活性溶媒
中で反応させ、更に得られる化合物（34）を単離
し又は単離することなく加水分解することにより
製造される。 化合物（32）と化合物(3)との反応は前記化合物
(2)と化合物(3)との反応と同様の反応条件下に行な
われる。 化合物（33）から化合物（34）を得る反応にお
いて、第３級窒素含有の芳香族複素環化合物とし
ては例えばピリジン、ピコリン、ルチジン等のア
ルキル置換ピリジン、キノリン、キナルジン、レ
ピジン等のアルキル置換キノリン等を挙げること
ができる。トリアルキルアミンとしては例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピ
ルアミン、トリイソプロピルアミン等の炭素数１
〜６のアルキル基を有するアミンを挙げることが
できる。アニオン供与性化合物としては、沃素イ
オン、臭素イオン、塩素イオン等のハロゲンイオ
ンを供与し得る化合物、例えば沃素、臭素、塩素
等や硫酸イオン、リン酸イオン、過塩素酸イオン
等のイオンを供与し得る化合物、例えば硫酸、リ
ン酸、過塩素酸等を例示できる。用いられる不活
性溶媒としては例えばメタノール、エタノール、
イソプロパノール等の低級アルコール類、ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類、THF、ジ
オキサン、ジグライム等のエーテル類、DMSO，
DMF、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ピリジ
ン等を挙げることができる。第３級窒素含有の芳
香族複素環化合物又はトリアルキルアミン及びア
ニオン供与性化合物の使用量としては化合物
（33）に対して通常少なくとも等モル量程度、好
ましくは等モル〜２倍モル量とするのがよい。該
反応は通常室温〜120℃程度、好ましくは50〜100
℃にて行なわれ、一般に30分〜６時間程度にて反
応は終了する。 化合物（34）の加水分解は酸もしくはアルカリ
の存在下又は不存在下（好ましくは存在下）適当
な溶媒中にて行なわれる。用いられるアルカリと
しては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム等
のアルカリ土類水酸化物、水酸化アルミニウム、
これら金属及びアルミニウムの炭酸塩等を挙げる
ことができる。また化合物（34）の加水分解は、
トリアルキルアミン例えばトリメチルアミン、ト
リエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン等の
存在下水性媒体中においても行なわれる。用いら
れる溶媒としては例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等の低級アルコール類、ベ
ンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、THF、
ジオキサン、ジグライム等のエーテル類、水、ピ
リジン、DMSO，DMF、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド等を挙げることができる。該加水分解は
通常20〜150℃、好ましくは80〜120℃にて0.5〜
６時間程度で行なわれる。該加水分解は低級アル
コールの添加により促進される。 本発明の一般式(1)で表わされる化合物のうち塩
基性基を有する化合物は、医薬的に許容される酸
を作用させることにより容易に酸付加塩とするこ
とができる。該酸としては例えば、塩酸、硫酸、
リン酸、臭化水素酸等の無機酸、シユウ酸、マレ
イン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、安息香酸等の有機酸を挙げることができる。 また本発明の一般式(1)で表わされる化合物のう
ち酸性基を有する化合物は、医薬的に許容される
塩基性化合物を作用させることにより容易に塩を
形成させることができる。該塩基性化合物として
は例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等を挙げることができる。 斯くして得られる各々の行程での目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、稀釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
イー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー等
を例示できる。 斯くして製造される一般式(1)で表わされる化合
物のうち、R¹で示される基としては低級アルキ
ル基が好ましく、中でもメチル基、エチル基が好
ましく、最も好ましくはメチル基である。R²で
示される基としてはハロゲン原子が好ましく、中
でもｎ＝１の場合は塩基原子及び弗素原子が好ま
しく、最も好ましくは弗素原子である。R²の置
換位置としてはｎ＝１の場合８位が、ｎ＝２の場
合９位が好ましい。R³の置換位置としてはｎ＝
１の場合９位が、ｎ＝２の場合８位が好ましい。
R³で示される基としては水酸基又は低級アルカ
ノイルオキシ基を置換基として１個もしくは２個
有することのある１―ピペリジル、モルホリノ又
はチオモルホリノ基が好ましく、最も好ましくは
４―ヒドロキシ―１―ピペリジル、３―ヒドロキ
シ―１―ピペリジル、２―ヒドロキシ―１―ピペ
リジル、モルホリノ、チオモルホリノ、４―アセ
チルオキシ―１―ピペリジル基である。またｎは
２が好ましい。 一般式(1)で表わされる化合物及びその塩は、之
を抗菌剤として用いるに当り、通常製剤的担体と
共に製剤組成物の形態とされる。担体としては使
用形態に応じた薬剤を調製するのに通常使用され
る充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表
面活性剤、滑沢剤等の稀釈剤あるいは賦形剤を例
示できる。 抗菌剤の投与単位形態としては各種の形態を治
療目的に応じて選択でき、その代表的なものとし
て錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）、軟膏剤等を例示できる、錠剤の形態に成形
するに際しては、担体としてこの分野で従来公知
のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化
ナトリウム、ブドウ糖液、尿素、デンプン、炭酸
カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸
等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単
シロツプ、ブドア糖、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラツク、メ
チルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピ
ロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸
ナトリウム、カンテン末、ラミナリア末、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カルシウム、ツウイン、ラウ
リル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリ
ン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、
第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウ
ム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保
湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイ
ト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、
ステアリン酸塩、ホウ酸末、マクロゴール、固体
ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を例示でき
る。丸剤の形態に成形するに際しては、担体とし
てこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例
えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化
植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビア
ゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等
の結合剤、ラミナリア、カンテン等の崩壊剤等を
例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を
施した錠剤例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶
被錠、フイルムコーテイング錠あるいは二重錠、
多層錠とすることができる。坐剤の形態に成形す
るに際しては、担体として従来公知のものを広く
使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカ
オ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステ
ル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げる
ことができる。注射剤として調製される場合には
液剤及び懸濁剤は殺菌され且つ血液と等張である
のが好ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形
態に成形するのに際しては、稀釈剤としてこの分
野に於いて慣用されているものをすべて使用で
き、例えば水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシエチレンソルビツト、ソルビタンエステ
ル等を挙げることができる。なおこの場合等張性
の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あ
るいはグリセリンを抗菌剤中に含有せしめてもよ
く、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤、
保存剤等を更に必要に応じて着色剤、保存剤、香
料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を該治療剤中
に含有せしめてもよい。ペースト、クリーム及び
ゲルの形態に成形するに際しては、稀釈剤として
この分野で従来公知のものを広く使用でき、例え
ば白色ワセリン、パラフイン、グリセリン、セル
ロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコ
ン、ベントナイト等を例示できる。 抗菌剤中に含有させるべき本発明化合物の量は
特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常
全組成物中１〜70重量％とするのがよい。 また上記抗菌剤は、その使用に際し特に制限は
なく各種形態に応じた方法で投与される。例えば
錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカ
プセル剤の場合には経口投与され、注射剤の場合
には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常
の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に
応じて単独で筋肉内、皮内、皮下若しくは腹腔内
投与され、坐剤の場合には直腸内投与され、また
軟膏剤の場合には塗布される。 本発明化合物の抗菌剤としての投与量は使用目
的、症状等により適宜選択され、通常本発明化合
物を１日当り0.2〜100mg／Kg程度であり、また上
記製剤組成物を３〜４回に分けて投与すればよ
い。 ＜抗菌作用＞ １ 抗菌試験 下記に示す供試化合物についての種々の菌に対
する抗菌作用を調べるため、寒天稀釈平板法によ
り最少増殖阻止濃度を求めた
〔CHEMOTHERAPY，22，1126〜1128（1974）
参照〕。得られる結果を第１表、第２表及び第３
表に示す。尚各種菌は１×10⁸菌数／ml（O.
D.660mμ，0.07〜0.16）及び１×16⁶菌数／ml
（100倍稀釈）に調製した。 ＜急性毒性＞ 下記に示す各供試化合物を試験前に12時間絶食
させたマウスに静脈内投与し、その急性毒性
LD₅₀値を求めた。 結果を下記第４表に示す。 （供試菌） No.１ Esherichia coli NIHJ JC―２
（IFO12734） No.２ Klebsiella pueumoniae No.３ Proteus rettgeri NIH 96 No.４ Pseudomonas aeruginosa Ｅ―２ No.５ Pseudomnas putida 12996 No.６ Pseudomonas aeruginosa ATCC10145 No.７ Salmonella typhi0―901（NCTC8393） No.８ Shigella sonnei EW33 No.９ Serratia marcescens IFO12648 No.10 Staphyrococcus aureusFDA209P No.11 Streptococcus pyogenesIID Ｓ―23 No.12 Bacillus subtilisPCI219 No.13 Bacillus anthrocis No.14 Bacillus cereusATCC11778 No.15 Bacillus cereusIFO3001 No.16 Bacillus cereusIFO3446 No.17 Bacillus pumilusIFO3813 No.18 Bacillus circulunsATCC8241 No.19 Staphylococcus aureusATCC12692 No.20 Staphylococcus aureusNewmann No.21 Staphylococcus aureusSmith No.22 Staphylococcus aureusIFO3761 No.23 Staphylococcus aureusIFO3060 No.24 Staphylococcus aureusNo.80 No.25 Staphylococcus aureusE―46 No.26 Staphylococcus aureusB―70 No.27 Staphylococcus aureusB―５ No.28 Staphylococcus aureus7447 No.29 Staphylococcus aureusNo.286 No.30 Staphylococcus aureus90124 No.31 Staphylococcus aureus50774 No.32 Staphylococcus epidermidisATCC12228 No.33 Staphylococcus epidermidisIFO3762 No.34 Micrococcus luteusATCC4698 No.35 Micrococcus lysodeikticusIAM1313 No.36 Micrococcus flavusATCC10240a No.37 Sarcina luteaPCI1001 No.38 Corynebacterium diphteriae No.39 Pseudomouas aeruginosaNCTC10490 No.40 Peptococcus asaccharolyticusWAL3218 No.41 Bacteroides thetaiotaomicronWAL2926 供試化合物 No.１ ９―フルオロ―８―（４―ヒドロキシ―１
―ピペリジル）―５―メチル―６，７―ジヒド
ロ―１―オキソ―1H，5H―ベンゾ〔ｉ，ｊ〕
キノリジン―２―カルボン酸 No.２ ９―フルオロ―８―モルホリノ―５―メチ
ル―６，７―ジヒドロ―１―オキソ―1H，5H
―ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン―２―カルボン
酸 No.３ ９―フルオロ―８―（４―アセチルオキシ
―１―ピペリジル）―５―メチル―６，７―ジ
ヒドロ―１―オキソ―1H，5H―ベンゾ〔ｉ，
ｊ〕キノリジン―２―カルボン酸 No.４ ９―フルオロ―８―（１―ピペリジル）―
５―メチル―６，７―ジヒドロ―１―オキソ―
1H，5H―ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン―２―
カルボン酸 No.５ ９―フルオロ―８―（４―ジメチルアミノ
―１―ピペリジル）―５―メチル―６，７―ジ
ヒドロ―１―オキソ―1H，5H―ベンゾ〔ｉ，
ｊ〕キノリジン―２―カルボン酸 No.６ ９―（１―ピロリジニル）―８―フルオロ
―２―メチル―１，２―ジヒドロ―６―オキソ
―ピロロ〔３，２，１―ｉ，ｊ〕キノリン―５
―カルボン酸 No.７ ９―モルホリノ―８―フルオロ―２―メチ
ル―１，２―ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ
〔３，２，１―ｉ，ｊ〕キノリン―５―カルボ
ン酸 No.８ ９―（４―トリフルオロメチル―１―ピペ
リジニル）―８―フルオロ―２―メチル―１，
２―ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ〔３，２，
１―ｉ，ｊ〕キノリン―５―カルボン酸・塩酸
塩 No.９ １―エチル―１，４―ジヒドロ―７―メチ
ル―４―オキソ―１，８―ナフチリジン―３―
カルボン酸（対照化合物）

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 参考例 １ ３―クロロ―４―フルオロアニリン50ｇを酢酸
150mlに溶かし、それに無水酢酸70.2ｇを滴下す
る。室温で30分撹拌後、反応混合物を水の中に注
入し、析出固体を取する。析出固体を水洗後、
酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル層を希炭酸カリ
ウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去する。62ｇの３―クロロ―４―フルオ
ロアセトアニリドを得る。 mp116〜117℃ 参考例 ２ ３―クロロ―４―フルオロアニリン10ｇと無水
フタル酸10.2ｇを30mlのDMFに溶かし、２時間
加熱還流する。反応混合物に水を加え、析出晶を
取する。析出晶を酢酸エチルに溶かし、炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥して、14.4ｇのＮ―３―クロロ―４―フル
オロ―１―フエニル）フタルイミドを得る。 mp192〜193℃ 参考例 ３ ３―クロロ―４―フルオロアセトアニリド10ｇ
を濃硫酸35mlに溶かし、０℃で6.5ｇの硝酸カリ
ウムの25ml濃硫酸溶液を30分間で滴下する。滴下
後０℃で1.5時間撹拌する。反応混合物を400mlの
氷水中に注入し、析出晶を取し、水洗、乾燥
後、12.3ｇの２―ニトロ―４―フルオロ―５―ク
ロロ―アセトアニドを得る。 mp111〜112℃ 参考例 ４ 15〜20℃に保つてＮ―（３―クロロ―４―フル
オロ―１―フエニル）フタルイミド14ｇを濃硫酸
75mlに溶かし、−５℃で5.6ｇの硝酸カリウムの20
ml濃硫酸溶液を30分間で滴下する。−５〜０℃で
１時間撹拌後、反応混合物を1.5の氷水中に注
入し、析出晶を取する。水洗後、ジクロロメタ
ンに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を留去して、15.4ｇのＮ―（２―ニトロ―４―フ
ルオロ―５―クロロ―１―フエニル）フタルイミ
ドを得る。 mp222〜224℃ 参考例 ５ ２―ニトロ―４―フルオロ―５―クロロ―アセ
トアニリド12ｇと４―ヒドロキシピペリジン25.8
ｇを120mlのDMFに溶解し、70℃で２時間撹拌す
る。過剰の４―ヒドロキシピペリジン及びDMF
を減圧留去し、残渣に50mlの水を加え、析出晶を
取し、水洗して14.2ｇの２―ニトロ―４―フル
オロ―５―（４―ヒドロキシ―１―ピペリジル）
アセトアニリドを得る。 元素分析（C₁₃H₁₆N₃O₄Fとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 52.52 5.43 14.14 実測値（％） 52.40 5.56 14.03 参考例 ６ ２―ニトロ―４―フルオロ―５―（４―ヒドロ
キシ―１―ピペリジル）アセトアニリド10ｇと
9.5ｇの水酸化カリウムの８ml水溶液を100mlのメ
タノールに溶かし、30分間還流する。冷却後、50
mlの水を反応混合物に加え析出固体を取し、水
洗して、7.8ｇの２―ニトロ―４―フルオロ―５
―（４―ヒドロキシ―１―ピペリジル）アニリン
を得る。 元素分析（C₁₁H₁₄N₃O₃Fとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 51.76 5.53 16.46 実測値（％） 51.68 5.64 16.58 参考例 ７ ２―ニトロ―４―フルオロ―５―（４―ヒドロ
キシ―１―ピペリジル）アセトアニリド25ｇを濃
塩酸250mlに溶かし、この中に塩化第一錫・２水
和物57.2ｇの濃塩酸250ml溶液を一度に加える。
反応温度が40℃まで上昇する。１時間放冷撹拌
後、析出固体を取し、少量の水に溶解して、氷
冷下水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、
ジクロロメタン抽出する。炭酸カリウム乾燥後、
溶媒を留去して、次いで乾燥して、15.6ｇの２―
アミノ―４―フルオロ―５―（４―ヒドロキシ―
１―ピペリジル）アセトアニリドを得る。 元素分析（C₁₃H₁₈N₃O₂Fとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 58.41 6.79 15.72 実測値（％） 58.63 6.92 15.93 参考例 ８ ２―アミノ―４―フルオロ―５―（４―ヒドロ
キシ―１―ピペリジル）アセトアニリド3.0ｇを
水10mlと濃塩酸30mlに溶かし、０℃で亜硝酸ナト
リウム水溶液（亜硝酸ナトリウム0.77ｇを水５ml
にとかしたもの）を滴下し、２分間撹拌し、ｎ―
オクタノール２滴を加え、銅粉0.96ｇを一度に加
える。30分間撹拌後、反応液を水に注入し、水酸
化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、ジクロロ
メタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒留去後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（クロロホルム―メタノール＝４：１）で
精製して、0.87ｇの３―（４―ヒドロキシ―１―
ピペリジル）―４―フルオロアセトアニリドを得
る。 元素分析（C₁₃H₁₉N₂O₂Fとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 61.89 6.79 11.11 実測値（％） 61.79 6.90 11.00 参考例 ９ 0.60ｇの硫酸銀を10mlの濃硫酸に溶解し、撹拌
下、この溶液に３―（４―ヒドロキシ―１―ピペ
リジル）―４―フルオロ―アセトアニリド0.80ｇ
を加える。臭素0.61ｇを加え、内温30〜40℃で１
時間撹拌する。反応液を水に注入して不溶物を
去し、液に水酸化ナトリウム水溶液を加えてア
ルカリ性とする。ジクロロメタンで抽出し、濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（クロ
ロホルム―メタノール＝８：１）で精製して、
0.16ｇの２―ブロム―４―フルオロ―５―（４―
ヒドロキシ―１―ピペリジル）アセトアニリドを
得る。 元素分析（C₁₃H₁₆N₂O₂FBrとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 47.15 4.87 8.46 実測値（％） 47.03 4.94 8.57 参考例 10 ２―ブロム―４―フルオロ―５―（４―ヒドロ
キシ―１―ピペリジル）アセトアニリド0.10ｇを
47％臭化水素酸５mlを加え、１時間還流する。47
％臭化水素酸を留去し、残渣に水酸化ナトリウム
水溶液を加えてアルカリ性とし、析出する不溶の
白色固体を取、乾燥して、0.07ｇの２―ブロム
―４―フルオロ―５―（４―ヒドロキシ―１―ピ
ペリジル）アニリンを得る。 元素分析（C₁₁H₁₄N₂OFBrとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 45.69 4.88 9.69 実測値（％） 45.55 4.92 9.78 参考例 11 ２―ブロム―６―フルオロキナルジン21.0ｇを
濃硫酸117mlに溶解し、−５℃で11.5ｇの硝酸カリ
ウムの30ml濃硫酸溶液を滴下する。室温で５時間
撹拌後、反応混合物を２の氷水中に注入し、析
出固体を取する。液をアルカリ性にして、さ
らに少量の固体を得る。前記の析出固体とあわせ
て、ジクロロメタンに溶解し、硫酸ナトリウムで
乾燥する。溶媒を留去後イソプロパノールより再
結晶して、22.9ｇの５―ブロム―６―フルオロ―
８―ニトロキナルジンを得る。 mp135〜137℃ 元素分析（C₁₀H₆N₂O₂FBrとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 42.13 2.12 9.83 実測値（％） 42.01 2.07 9.65 参考例 12 ２―ブロム―６―クロロ―キナルジン40ｇを濃
硫酸220mlに溶かし、０℃に冷却して、硝酸カリ
ウム20.5ｇの濃硫酸60ml溶液を30分間を要して滴
下する。その後室温で2.5時間撹拌する。反応液
を1.5の氷水中に注入し、析出晶を取する。
液をアルカリ性にして、さらに少量の固体を得
る。前記の析出固体とあわせて、イソプロパノー
ルより再結晶して、42.3ｇの５―ブロム―６―ク
ロロ―８―ニトロ―キナルジンを得る。 mp141〜142℃ 元素分析（C₁₀H₆N₂O₂BrClとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 39.83 2.00 9.29 実測値（％） 39.97 1.92 9.14 参考例 13 ２―ニトロ―４―フルオロ―５―（４―ヒドロ
キシ―１―ピペリジル）アニリン20ｇを60％硫酸
（濃硫酸40mlと水48ml）に加え、さらにｍ―ニト
ロベンゼンスルホン酸ナトリウム13.2ｇを加え
る。110℃まで加熱溶解し、クロトンアルデヒド
6.6ｇを10分間で滴下する。５分後反応混合物を
30mlの氷水中に注入する。得られた５―（４―ヒ
ドロキシ―１―ピペリジル）―６―フルオロ―８
―ニトロ―キナルジンを取り出すことなく、この
中に71ｇの塩化第１錫・２水和物の140ml濃塩酸
溶液を加え、30分間撹拌する。活性炭処理後、水
酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、析出物
をジクロロメタンで抽出し、溶媒留去後、残渣に
イソプロパノールを加えて溶解し、濃塩酸を加え
塩酸塩とし、アセトンでよく洗浄後、水に溶か
し、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とす
る。析出固体を取し、8.5ｇの５―（４―ヒド
ロキシ―１―ピペリジル）―６―フルオロ―８―
アミノキナルジンを得る。 元素分析（C₁₅H₁₈N₃OFとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 65.44 6.59 15.26 実測値（％） 65.58 6.73 15.12 参考例 14 ５―（４―ヒドロキシ―１―ピペリジル）―６
―フルオロ―８―アミノキナルジン1.5ｇに濃塩
酸10ml及び水３mlを加え、−２℃で0.39ｇの亜硝
酸ナトリウムの２ml水溶液を滴下する。３分後ｎ
―オクタノール（消泡剤）１滴を加え、予め０℃
に冷却しておいた次亜リン酸（50％溶液）5.7ｇ
を−２℃で滴下する。その後０〜５℃で７時間撹
拌する。反応液を水にあけ、水酸化ナトリウム水
溶液でアルカリ性とする。ジクロロメタンで抽出
し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し
て、0.68ｇの５―（４―ヒドロキシ―１―ピペリ
ジル）―６―フルオロキナルジンを得る。 元素分析（C₁₅H₁₇N₂OFとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 69.21 6.58 10.76 実測値（％） 69.10 6.39 10.92 参考例 15 ５―（４―ヒドロキシ―１―ピペリジル）―６
―フルオロ―８―アミノキナルジン2.0ｇを７ml
の水と20mlの濃塩酸に溶解し、０℃で0.53ｇの亜
硝酸ナトリウムの３mlの水溶液を滴下する。５分
後、ｎ―オクタノール（消泡剤）１滴を加え、つ
づいて銅粉0.46ｇを一度に加える。直ちに起泡
し、起泡がおさまつた後、さらに３分間、０〜５
℃で撹拌する。水で希釈し、水酸化ナトリウム水
溶液でアルカリ性とし、析出固体を取する。メ
タノール―クロロホルム混合溶媒に溶かして、不
溶物を除き、濃縮後、残渣をカラムクロマトグラ
フイー（シリカゲル、クロロホルム：メタノール
＝５：１）で精製して1.62ｇの５―（４―ヒドロ
キシ―１―ピペリジル）―６―フルオロ―８―ク
ロロキナルジンを得る。 元素分析（C₁₅H₁₆N₂COlFとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 61.12 5.47 9.50 実測値（％） 61.33 5.49 9.42 参考例 16 ５―ブロム―６―フルオロ―８―ニトロキナル
ジン9.0ｇとモルホリン13.7ｇをDMF90mlに溶解
し、内温70℃で6.5時間撹拌する。過剰のＮ―メ
チルピペラジン及びDMFを減圧留去し、残渣に
ｎ―ヘキサンを加えてよく撹拌後、イソプロパノ
ールを加えて析出した固体を取する。析出固体
を水に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液でアルカ
リ性とし、析出固体を取し、3.3ｇの５―モル
ホリノ―６―フルオロ―８―ニトロキナルジンを
得る。 元素分析（C₁₄H₁₄N₃O₃Fとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 57.73 4.84 14.43 実測値（％） 57.62 4.98 14.29 参考例 17 ５―モルホリノ―６―フルオロ―８―ニトロキ
ナルジン1.8ｇを30mlの酢酸に溶かし、該溶液に
塩化第１錫・２水和物5.7ｇを加え、撹拌下、濃
塩酸20mlを滴下する。滴下後１時間室温で撹拌す
る。水で希釈して水酸化ナトリウム水溶液でアル
カリ性とし、析出物をジクロロメタンで抽出す
る。硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留去し、
1.30ｇの５―モルホリノ―６―フルオロ―８―ア
ミノキナルジンを得る。 元素分析（C₁₄H₁₆N₃OFとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 64.35 6.17 16.08 実測値（％） 64.51 6.03 16.89 参考例 18 ５―（４―ヒドロキシ―１―ピペリジル）―６
―フルオロキナルジン3.7ｇを酢酸100ml、酢酸エ
チル10mlの混合溶媒に溶解し、５％パラジウム―
炭素１ｇを加え、ガラス性オートクレーブ中に入
れる。水素圧５Kg／cm²を加え、室温下で３時間撹
拌する。水素を除いた後内容液を取り出し、触媒
を除去後、内容物を濃縮乾固し、次いでクロロホ
ルム100mlを加え溶解後５％水酸化ナトリウム水
溶液50mlを加えて中和し、分液後100mlの水で２
回水洗する。クロロホルム層を乾燥後、濃縮乾固
し、５―（４―ヒドロキシ―１―ピペリジル）―
６―フルオロ―１，２，３，４―テトラヒドロキ
ナルジン3.4ｇを得る。 元素分析（C₁₄H₂₁N₂OFとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 66.64 8.39 11.10 実測値（％） 66.78 8.51 11.02 参考例 19 参考例18と同様にして、５―モルホリノ―６―
フルオロ―８―クロロ―１，２，３，４―テトラ
ヒドロキナルジンから、５―モルホリノ―６―フ
ルオロ―１，２，３，４―テトラヒドロキナルジ
ンを得る。 元素分析（C₁₄H₁₉N₂OFとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 67.18 7.65 11.19 実測値（％） 67.32 7.78 11.27 参考例 20 ２―ブロム―４―フルオロ―５―モルホリノア
ニリン145ｇを塩化メチレン１に溶解し、ドラ
イアイス―アセトン浴にて−50℃以下に冷却す
る。同温度でtert―ブチルハイポクロライド60ｇ
を滴下する。この時反応系内は不均一から均一な
溶液に変化する。次に、メチルチオ―２―プロパ
ノン67ｇを滴下し、同温度で２時間反応させる。
続いてトリエチルアミン80mlを滴下する。滴下
後、徐々に室温に戻す。室温に戻した後１の水
を加え塩化メチレン層を分液する。硫酸ナトリウ
ムで乾燥して、２―メチル―３―メチルチオ―５
―フルオロ―４―モルホリノ―７―ブロムインド
ール150ｇを得る。 元素分析（C₁₄H₁₆N₂OSFBrとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 46.81 4.49 7.80 実測値（％） 46.97 4.34 7.72 参考例 21 ２―ブロム―４―フルオロ―５―モルホリノア
ニリン800ｇを乾燥塩化メチレン４に溶解し、−
60℃まで冷却する。次にｔ―ブチルハイポクロラ
イド350ｇの塩化メチレン溶液500mlを同温度で滴
下する。続いてエチルチオ―２―プロパノン680
ｇのジクロロメタン溶液１を滴下する。滴下後
２時間同温度で反応後、さらにトリエチルアミン
325ｇの塩化メチレン溶液１を滴下する。滴下
後、徐々に室温に戻す。つぎに水５を加えて撹
拌後、塩化メチレン層を分離し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧濃縮後２―メチル―３―メチ
ルチオ―４―モルホリノ―５―フルオロ―７―ブ
ロムインドール950ｇを得る。 元素分析（C₁₅H₁₈N₂OSFBrとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 48.26 4.86 7.50 実測値（％） 48.38 4.75 7.36 参考例 22 ２―メチル―３―メチルチオ―４―モルホリノ
―５―フルオロ―７―ブロムインドール214ｇを
エタノール３に溶解したのち、ラネーニツケル
1.5Kgを加え、エタノール加熱還流下３時間反応
させる。反応後冷却し、ラネーニツケルを去す
る。液を濃縮することにより２―メチル―４―
モルホリノ―５―フルオロインドール101ｇを得
る。 元素分析（C₁₃H₁₅N₂OFとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 66.65 6.45 11.96 実測値（％） 66.53 6.55 11.83 参考例 23 ２―メチル―３―メチルチオ―４―モルホリノ
―５―フルオロ―７―ブロムインドール58ｇをジ
オキサン１に溶解させ、つぎにラネーニツケル
400ｇを加え、室温で４時間反応させる。反応後
ラネーニツケルを過し、液を減圧濃縮して２
―メチル―４―モルホリノ―５―フルオロ―７―
ブロムインドール33ｇを得る。 元素分析（C₁₃H₁₄N₂OFBrとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 49.86 4.51 8.95 実測値（％） 49.92 4.63 8.82 参考例 24 ２―メチル―４―モルホリノ―５―フルオロ―
７―ブロムインドール24ｇをエタノール200mlに
溶解し、５％パラジウム―炭素１ｇを加え、さら
に20％水酸化ナトリウム水溶液15ml加え常圧、室
温にて接触還元を行う。理論量の水素（約1.7）
を吸収したところで反応を止め、触媒を去し、
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（ワコーゲル Ｃ―200、溶出液クロロホ
ルム：ｎ―ヘキサン５：１）で精製し、２―メチ
ル―４―モルホリノ―５―フルオロインドール
11.8ｇを得る。 元素分析（C₁₃H₁₅N₂OFとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 66.65 6.45 11.96 実測値（％） 66.53 6.38 11.78 参考例 25 ２―メチル―５―フルオロ―４―モルホリノイ
ンドール138ｇを酢酸1.5に溶解する。これに金
属錫200ｇを加え、酢酸還流する。還流下、濃塩
酸1.5を１時間で滴下する。滴下後、同温度で
２時間反応させる。反応後、溶媒を減圧留去す
る。残渣に水１を加え、20％水酸化ナトリウム
溶液でPH13としたのち、エーテル１を加え、撹
拌後不溶物を過する。液よりエーテル層を分
別し、無水炭酸カリウムで乾燥する。エーテルを
減圧留去して、２―メチル―４―モルホリノ―５
―フルオロインドリン75ｇを得る。 元素分析（C₁₃H₁₇N₂OFとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 66.08 7.25 11.86 実測値（％） 66.13 7.46 11.71 参考例 26 ８―クロロ―９―フルオロ―５―メチル―２―
アセチル―６，７―ジヒドロ―１―オキソ―1H，
5H―ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン5.3ｇに無水ピ
ペリジン８ｇを加える。これにヘキサメチルリン
酸トリアミド70mlを加え、この混合物を油浴上
140℃にて６時間反応させる。反応後過剰の溶媒
及びピペリジンを減圧下に留去し、残渣に酢酸エ
チル100mlを加えて淡黄色結晶を沈殿させる。得
られる結晶を取し、水300mlを加え、次いで1N
―塩酸を用いてPHを２に調節する。溶液を加熱
し、過する。液を50mlに濃縮し、10％水酸化
ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性とし、８―
（１―ピペラジニル）―９―フルオロ―５―メチ
ル―２―アセチル―６，７―ジヒドロ―１―オキ
ソ―1H，5H―ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン3.0
ｇを得る。 元素分析（C₂₀H₂₅N₂OFとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 73.14 7.67 8.53 実測値（％） 73.36 7.76 8.41 参考例 27 ２―アミノ―４―フルオロ―５―（４―ヒドロ
キシ―１―ピペラジニル）アセトアニリド1.94ｇ
を７mlの水と20mlの臭化水素酸に溶解し、０℃で
0.53ｇの亜硫酸ナトリウムの３mlの水溶液を滴下
する。５分後、ｎ―オクタノール（消泡剤）１滴
を加え、つづいて銅粉0.46ｇを一度に加える。直
ちに起泡し、起泡がおさまつた後、さらに３分
間、０〜５℃で撹拌する。水で希釈し、水酸化ナ
トリウム水溶液でアルカリ性とし、析出固体を
取する。メタノール―クロロホルム混合溶媒に溶
かして、不溶物を除き、濃縮後、残渣をカラムク
ロマトグラフイーで精製して２―ブロモ―４―フ
ルオロ―５―（４―ヒドロキシ―１―ピペラジニ
ル）アセトアニリド1.6ｇを得る。 mp126〜127℃ 実施例 １ 100mlのナスフラスコに９―フルオロ―８―ブ
ロモ―５―メチル―６，７―ジヒドロ―１―オキ
ソ―1H，5H―ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン―２
―カルボン酸7.5ｇ、４―ヒドロキシピペリジン
9.5ｇ及びＮ―メチルピロリドン60mlを入れ、窒
素下150℃で撹拌する。6.5時間後TLCより原料の
消失を確認し、アスピレーターを用いてバス温
140〜150℃でＮ―メチルピロリドン及び４―ヒド
ロキシピペリジンを除去する。残渣にジメチルホ
ルムアミド、エタノール及び水を加えて一夜放置
する。翌日結晶1.6ｇを得、これをエタノール―
水で２度再結晶して９―フルオロ―８―（４―ヒ
ドロキシ―１―ピペリジル）―５―メチル―６，
７―ジヒドロ―１―オキソ―1H，5H―ベンゾ
〔ｉ，ｊ〕キノリジン―２―カルボン酸1.05ｇを
得る。 mp244〜247℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 63.32 5.87 7.78 実測値（％） 63.28 5.76 7.89 実施例 ２ 100mlのナスフラスコに９―フルオロ―８―ブ
ロモ―５―メチル―６，７―ジヒドロ―１―オキ
ソ―1H，5H―ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン―２
―カルボン酸７ｇ、４―メチルピペリジン10.2ｇ
及びヘキサメチルリン酸トリアミド60mlを入れ、
窒素下160℃で撹拌する。6.5時間後TLCより原料
の消失を確認し、真空ポンプ（120℃／２mmHg）
でヘキサメチルリン酸トリアミドを除去する。残
渣に濃塩酸数滴を加え、その後酢酸エチルを加え
て油状のものと結晶を別ける。結晶部分を取し
てジメチルホルムアミド―水で再結晶して９―フ
ルオロ―８―（４―メチル―１―ピペリジル）―
５―メチル―６，７―ジヒドロ―１―オキソ―
1H，5H―ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン―２―カ
ルボ酸200mgを得る。 mp266〜268℃ 白色稜状晶 元素分析（C₂₀H₂₃N₂O₃Fとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 67.02 6.47 7.82 実測値（％） 66.93 6.41 7.91 実施例 ３ 200mlのオートクレーブに９―フルオロ―８―
ブロモ―５―メチル―６，７―ジヒドロ―１―オ
キソ―1H，5H―ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン―
２―カルボン酸５ｇ、ピペリジン５ｇ及びヘキサ
メチルリン酸トリアミド45mlを入れ、160℃で撹
拌する。5.5時間後室温に戻してTLCで原料の消
失を確認し、真空ポンプ（120℃／２mmHg）でヘ
キサメチルリン酸トリアミドを除去する。残渣に
濃塩酸を数滴加え、その後酢酸エチルを加える。
結晶部分を取して酢酸エチルで洗浄する。取
した結晶をジメチルホルムアミド―水で再結晶
し、得られる結晶を水酸化ナトリウム、水でPH13
にして活性炭処理した後過して酢酸でPH７にす
る。生ずる結晶を取し、ジメチルホルムアミド
―水で再結晶して９―フルオロ―８―（１―ピペ
リジル）―５―メチル―６，７―ジヒドロ―１―
オキソ―1H，5H―ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン
―２―カルボン酸570mgを得る。 mp258〜261℃ 白色稜状晶 元素分析（C₁₉H₂₁N₂O₃Fとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 66.26 6.15 8.14 実測値（％） 66.31 6.02 8.23 実施例 ４ 100mlのナスフラスコに９―フルオロ―８―ブ
ロモ―５―メチル―６，７―ジヒドロ―１―オキ
ソ―1H，5H―ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン―２
―カルボン酸５ｇ、合成して得た主留部分6.8ｇ
及びヘキサメチルリン酸トリアミド45mlを加え、
窒素下160℃で撹拌する。6.5時間後TLCにて原料
の消失を確認して、真空ポンプ（160℃／２mm
Hg）でヘキサメチルリン酸トリアミドを除去す
る。残渣に濃塩酸３滴を加え、その後酢酸エチル
を加える。生ずる結晶を取して酢酸エチルで洗
浄する。結晶をジメチルホルムアミド―水で再結
晶する。その後水酸化ナトリウム水溶液にてPH13
で溶解して活性炭で処理した後PH７に戻す。生ず
る結晶を取する。TLCより１スポツトがない
ので水酸化ナトリウム水溶液にてPH13にして溶解
してPH７に戻す。生ずる結晶をジメチルホルムア
ミド―水で再結晶して９―フルオロ―８―（４―
メトキシ―１―ピペリジル）―５―メチル―６，
７―ジヒドロ―１―オキソ―1H，5H―ベンゾ
〔ｉ，ｊ〕キノリジン―２―カルボン酸1.5ｇを得
る。 mp249〜251℃ 白色稜状晶 元素分析（C₂₀H₂₃N₂FO₄として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 64.16 6.19 7.48 実測値（％） 64.01 6.23 7.31 実施例 ５ ９―フルオロ―８―ブロモ―５―メチル―６，
７―ジヒドロ―１―オキソ―1H，5H―ベンゾ
〔ｉ，ｊ〕キノリジン―２―カルボン酸2.5ｇ、４
―ベンジルピペリジン6.4ｇ及びヘキサメチルリ
ン酸トリアミド25mlを50mlのナスフラスコに入
れ、アルゴン下160℃で７時間反応させる。TLC
より原料の消失を確認してヘキサメチルリン酸ト
リアミドを除去し、室温に戻して酢酸エチルを加
え、その後５滴の濃塩酸を加え、冷蔵庫に一日放
置する。生ずる結晶を取してジメチルホルムア
ミドで再結晶して９―フルオロ―８―（４―ベン
ジル―１―ピペリジル）―５―メチル―６，７―
ジヒドロ―１―オキソ―1H，5H―ベンゾ〔ｉ，
ｊ〕キノリジン―２―カルボン酸0.45ｇを得る。 mp230〜232℃ 白色稜状晶 元素分析（C₂₆H₂₇N₂O₃Fとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 71.87 6.26 6.45 実測値（％） 71.68 6.45 6.32 実施例 ６ ９―フルオロ―８―ブロモ―５―メチル―６，
７―ジヒドロ―１―オキソ―1H，5H―ベンゾ
〔ｉ，ｊ〕キノリジン―２―カルボン酸５ｇ、ニ
ペコタミン9.4ｇ及びヘキサメチルリン酸トリア
ミド45mlを100mlのナスフラスコに入れ、アルゴ
ン下160℃で７時間反応させる。TLCより原料の
消失を確認してヘキサメチルリン酸トリアミドを
除去し、室温に戻して酢酸エチルを加えた後、５
滴の濃塩酸を加え一日放置する。生ずる結晶に近
いものを酢酸で洗浄し、取する。これをジメチ
ルホルムアミドで再結晶して９―フルオロ―８―
（３―カルバモイル―１―ピペリジル）―５―メ
チル―６，７―ジヒドロ―１―オキソ―1H，5H
―ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン―２―カルボン酸
0.87ｇを得る。 mp300℃以上 白色稜状晶 元素分析（C₂₀H₂₂N₃O₄Fとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 62.00 5.73 10.85 実測値（％） 61.90 5.78 10.76 実施例 ７ ９―フルオロ―８―（４―ヒドロキシ―１―ピ
ペリジル）―５―メチル―６，７―ジヒドロ―１
―オキソ―1H，5H―ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジ
ン―２―カルボン酸0.43ｇ及び酢酸0.2ｇをジク
ロロメタン５mlと共に25mlのナスフラスコに入
れ、濃硫酸５滴を加えて還流する。反応中油状の
ものが底に現れる。５時間後反応を止め、ジクロ
ロメタンを除去し、水を加えて取し、結晶をエ
タノールで洗浄して９―フルオロ―８―（４―ア
セトキシ―１―ピペリジル）―５―メチル―６，
７―ジヒドロ―１―オキソ―1H，5H―ベンゾ
〔ｉ，ｊ〕キノリジン―２―カルボン酸150mgを得
る。 mp250〜253℃ 淡黄色稜状晶 元素分析（C₂₁H₂₃N₂O₅Fとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 62.67 5.76 6.96 実測値（％） 62.53 5.87 6.87 実施例 ８ ９―フルオロ―８―ブロモ―５―メチル―６，
７―ジヒドロ―１―オキソ―1H，5H―ベンゾ
〔ｉ，ｊ〕キノリジン―２―カルボン酸10ｇ及び
モルホリン12.8ｇをヘキサメチルリン酸トリアミ
ド80mlと共に200mlのステンレスオートクレーブ
に入れ、オイルバスを用いて160℃で反応させる。
７時間後オートクレーブを室温に戻し、TLCに
より原料の消失を確認する。そのままオートクレ
ーブから300mlのマイヤーフラスコに移して酢酸
エチルを加えて一日放置する。出ずる結晶を取
し、ジメチルホルムアミドより再結晶して９―フ
ルオロ―８―モルホリノ―５―メチル―６，７―
ジヒドロ―１―オキソ―1H，5H―ベンゾ〔ｉ，
ｊ〕キノリジン―２―カルボン酸４ｇを得る。 mp279〜280℃ 白色稜状晶 元素分析（C₁₈H₁₉N₂FO₄として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 62.42 5.53 8.09 実測値（％） 62.25 5.68 8.03 実施例 ９ 100mlのナスフラスコに6.1ｇの８―クロル―５
―メチル―６，７―ジヒドロ―１―オキソ―1H，
5H―ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン―２―カルボ
ン酸、４―ヒドロキシピペリジン9.5ｇおよびＮ
―メチルピロリドン60mlを加え、アルゴン気流下
150℃で撹拌する。６時間反応後Ｎ―メチルピロ
リドン及び過剰の４―ヒドロキシピペリジンを減
圧留去し、残渣にジメチルホルムアミド、エタノ
ール、水を加え一夜放置すると粗結晶2.3ｇを得
る。エタノール―水にて再結晶し、８―（４―ヒ
ドロキシ―１―ピペリジル）―５―メチル―６，
７―ジヒドロ―１―オキソ―1H，5H―ベンゾ
〔ｉ，ｊ〕キノリジン―２―カルボン酸1.8ｇを得
る。 mp238〜240℃ 元素分析（C₁₉H₂₂O₄N₂として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 66.65 6.48 8.18 実測値（％） 66.74 6.50 8.15 実施例 10 実施例９と同様な方法にて、6.6ｇの10，８―
ジクロル―６，７―ジヒドロ―１―オキソ―1H，
5H―ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン―２―カルボ
ン酸、４―ヒドロキシピペリジン9.5ｇおよびＮ
―メチルピロリドン100mlから10―クロル―８―
（４―ヒドロキシ―１―ピペリジル）―６，７―
ジヒドロ―１―オキソ―1H，5H―ベンゾ〔ｉ，
ｊ〕キノリジン―２―カルボン酸1.5ｇを得る。 mp253〜256℃ 元素分析（C₁₈H₁₉O₄N₂Clとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 59.59 5.28 7.72 実測値（％） 59.42 5.12 7.84 実施例 11 200mlのオートクレーブ中に８，９―ジクロル
―５―メチル―６，７―ジヒドロ―１―オキソ―
1H，5H―ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン4.6ｇ、
ピペリジン５ｇおよびヘキサメチルリン酸トリア
ミド50ml加え、油浴160℃で５時間反応する。反
応後ヘキサメチルリン酸トリアミドおよびピペリ
ジンを減圧留去し、残渣に酢酸エチルを添加し結
晶化する。粗結晶をジメチルホルムアミド―水に
て再結晶し９―クロル―８―（１―ピペリジル）
―５―メチル―６，７―ジヒドロ―１―オキソ―
1H，5H―ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン―２―カ
ルボン酸1.3ｇを得る。 mp246〜248℃ 元素分析（C₁₉H₂₁O₃N₂Clとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 63.24 5.87 7.76 実測値（％） 63.12 5.95 7.68 実施例 12 ９―フルオロ―８―ブロム―５―メチル―６，
７―ジヒドロ―１―オキソ―1H，5H―ベンゾ
〔ｉ，ｊ〕キノリジン―２―カルボン酸７ｇ、４
―ジメチルアミノピペリジン12ｇ及びヘキサメチ
ルリン酸トリアミド50mlを油浴上150℃で５時間
加熱する。反応後、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ドを減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加え結晶化
する。結晶を500mlの水に懸濁させ47％臭化水素
酸を添加しPH３としたのち加熱し、不溶物を過
する。液を濃縮し、残渣をエタノール―水にて
再結晶する。得られた結晶を10％水酸化ナトリウ
ムに溶解させ希塩酸にてPH８とすると白色結晶が
析出する。この結晶を乾燥することによつて９―
フルオロ―８―（４―ジメチルアミノ―１―ピペ
リジル）―５―メチル―６，７―ジヒドロ―１―
オキソ―1H，5H―ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン
―２―カルボン酸2.4ｇを得る。 mp259〜261℃ 白色稜状晶 元素分析（C₂₁H₂₆O₃N₃Fとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 65.10 6.76 10.85 実測値（％） 64.97 6.88 10.72 実施例 13 ９―フルオロ―８―ブロム―５―メチル―６，
７―ジヒドロ―１―オキソ―1H，5H―ベンゾ
〔ｉ，ｊ〕キノリジン―２―カルボン酸3.5ｇと４
―アセチルアミノピペリジン６ｇにヘキサメチル
リン酸トリアミド30ml加え150℃にて４時間加熱
する。反応後ヘキサメチルリン酸トリアミドを減
圧留去し、残渣をジメチルホルムアミド―水にて
再結晶する。得られた結晶をさらにジメチルホル
ムアミド―水にて再結晶することにより９―フル
オロ―８―（４―アセチルアミノ―１―ピペリジ
ル）―５―メチル―６，７―ジヒドロ―１―オキ
ソ―1H，5H―ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン―２
―カルボン酸0.82ｇを得る。 mp274〜277℃ 白色稜状晶 元素分析（C₂₁H₂₄O₄N₃Fとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 62.83 6.03 10.47 実測値（％） 62.78 6.15 10.42 実施例 14 実施例13で得られた９―フルオロ―８―（４―
アセチルアミノ―１―ピペリジル）―５―メチル
―６，７―ジヒドロ―１―オキソ―1H，5H―ベ
ンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン―２―カルボン酸２ｇ
に10％水酸化ナトリウム50ml加え10時間加熱す
る。反応後冷却し10％希塩酸にてPH４とすると沈
殿物が得られる。沈殿物をエタノール―水にて再
結晶し９―フルオロ―８―（４―アミノ―１―ピ
ペリジル）―５―メチル―６，７―ジヒドロ―１
―オキソ―1H，5H―ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジ
ン―２―カルボン酸・塩酸塩0.7ｇを得る。 mp300℃以上 白色稜状晶 元素分析（C₁₉H₂₂O₃N₃F・HClとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 57.65 5.86 10.61 実測値（％） 57.46 5.97 10.52 実施例 15 ９―フルオロ―８―ブロム―５―メチル―６，
７―ジヒドロ―１―オキソ―1H，5H―ベンゾ
〔ｉ，ｊ〕キノリジン―２―カルボン酸３ｇおよ
び４―ピペリジンエチレンアセタール５ｇをヘキ
サメチルリン酸トリアミド30ml中に加え、油浴上
160℃で６時間反応する。反応後ヘキサメチルリ
ン酸トリアミドを減圧留去し、残渣に酢酸エチル
を添加し結晶化する。結晶を少量の希塩酸を含む
ジメチルホルムアミドで再結晶することによつて
９―フルオロ―８―（４―オキソ―１―ピペリジ
ル）―５―メチル―６，７―ジヒドロ―１―オキ
ソ―1H，5H―ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン―２
―カルボン酸0.87ｇを得る。 mp300℃以上 白色稜状晶 元素分析（C₁₉H₁₉O₄N₂Fとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 63.68 5.34 7.82 実測値（％） 63.62 5.45 7.73 実施例 16 ９―フルオロ―８―ブロム―５―メチル―６，
７―ジヒドロ―１―オキソ―1H，5H―ベンゾ
〔ｉ，ｊ〕キノリジン―２―カルボン酸3.4ｇ，
３，５―ジメチルピペリジン５ｇおよびヘキサメ
チルリン酸トリアミド30mlを油浴上150℃にて５
時間加熱反応する。反応後ヘキサメチルリン酸ト
リアミドを減圧留去し、残渣をジメチルホルムア
ミドで再結晶後10％水酸化ナトリウムに溶解させ
10％塩酸を用いPH７とすると９―フルオロ―８―
（３，５―ジメチル―１―ピペリジル）―５―メ
チル―１―オキソ―1H，5H―ベンゾ〔ｉ，ｊ〕
キノリジン―２―カルボン酸が析出する。70℃，
12時間乾燥し白色稜状晶1.2ｇを得る。 mp214〜216℃ 元素分析（C₂₁H₂₅N₂FO₃として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 67.72 6.77 7.52 実測値（％） 67.68 6.82 7.48 実施例 17 ９―フルオロ―８―クロル―５―メチル―６，
７―ジヒドロ―１―オキソ―1H，5H―ベンゾ
〔ｉ，ｊ〕キノリジン―２―カルボン酸３ｇとモ
ルホリン８ｇおよびヘキサメチルリン酸トリアミ
ド30mlをオートクレーブ中、油浴190℃に浸し５
時間反応する。反応後冷却し析出する結晶を取
する。得られた結晶をジメチルホルムアミドで再
結晶し９―モルホリノ―８―クロル―５―メチル
―６，７―ジヒドロ―１―オキソ―1H，5H―ベ
ンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン―２―カルボン酸0.77
ｇを得る。 mp271〜274℃ 白色稜状晶 元素分析（C₁₈H₁₉N₂O₄Clとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 59.59 5.28 7.72 実測値（％） 59.53 5.35 7.61 実施例 18 ９―クロロ―８―フルオロ―２―メチル―１，
２―ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ〔３，２，１
―ij〕キノリン―５―カルボン酸56ｇにピロリジ
ン71ｇ、さらにヘキサメチルリン酸トリアミド60
ml加え、ステンレス製オートクレーブ中150℃８
時間反応する。反応後、ヘキサメチルリン酸トリ
アミドを減圧留去し、残渣をジメチルホルムアミ
ドで再結晶をくり返すことで９―（１―ピロリジ
ニル）―８―フルオロ―２―メチル―１，２―ジ
ヒドロ―６―オキソ―ピロロ〔３，２，１―ij〕
キノリン―５―カルボン酸25ｇを得る。 mp300℃以上 淡黄色稜状晶 元素分析（C₁₇H₁₇O₃N₂Fとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 64.55 5.42 8.86 実測値（％） 64.28 5.57 8.72 実施例 19〜20 実施例18と同様にして以下の化合物を得る。 Γ ９―（１，２，５，６―テトラヒドロ―１―
ピリジル）―８―フルオロ―２―メチル―１，
２―ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ〔３，２，
１―ij〕キノリン―５―カルボン酸 mp243〜245℃ 淡黄色稜状晶 元素分析（C₁₈H₁₇FN₂O₃として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 65.85 5.22 8.53 実測値（％） 65.63 5.34 8.41 Γ ９―（４―ヒドロキシ―１―ピペリジル）―
８―フルオロ―２―メチル―１，２―ジヒドロ
―６―オキソ―ピロロ〔３，２，１―ij〕キノ
リン―５―カルボン酸 mp228〜231℃ 白色稜状晶 元素分析（C₁₈H₁₉FN₂O₄として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 62.42 5.53 8.09 実測値（％） 62.25 5.67 7.92 実施例 21 ９―クロロ―８―フルオロ―２―メチル―１，
２―ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ〔３，２，１
―ij〕キノリン―５―カルボン酸28ｇ、チオモル
ホリン５ｇ及びヘキサメチルリン酸トリアミド30
mlをステンレス製オートクレーブにて150℃７時
間反応する。反応後、ヘキサメチルリン酸トリア
ミドを減圧留去し、残渣をジメチルホルムアミド
で再結晶することにより９―チオモルホリノ―８
―フルオロ―２―メチル―１，２―ジヒドロ―６
―オキソ―ピロロ〔３，２，１―ij〕キノリン―
５―カルボン酸1.5ｇを得る。 mp300℃以上 淡黄色稜状晶 元素分析（C₁₇H₁₇FN₂O₃Sとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 58.61 4.92 8.04 実測値（％） 58.52 5.11 7.92 実施例 22 実施例21と同様にして以下の化合物を得る。 Γ ９―モルホリノ―８―フルオロ―２―メチル
―１，２―ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ
〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボン酸 mp277〜280℃ 白色稜状晶 元素分析（C₁₇H₁₇FN₂O₄として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 61.44 5.16 8.43 実測値（％） 61.23 5.29 8.32 実施例 23 ９―クロロ―８―フルオロ―２―メチル―１，
２―ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ〔３，２，１
―ij〕キノリン―５―カルボン酸６ｇ、２―ケト
ピペラジン8.6ｇ、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド60mlを油浴上140〜150℃、６時間反応させる。
反応後ヘキサメチルリン酸トリアミドを減圧留去
し、残渣に酢酸エチルを加え結晶化する。結晶を
取し、ジメチルホルムアミドで２度再結晶する
ことにより９―（３―オキソ―１―ピペリジニ
ル）―８―フルオロ―２―メチル―１，２―ジヒ
ドロ―６―オキソ―ピロロ〔３，２，１―ij〕キ
ノリン―５―カルボン酸2.4ｇを得る。 mp300℃以上 白色稜状晶 元素分析（C₁₇H₁₆FN₃O₄として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 59.13 4.67 12.17 実測値（％） 59.01 4.69 12.02 実施例 24 ９―（１―ピペラジニル）―８―フルオロ―２
―メチル―１，２―ジヒドロ―６―オキソ―ピロ
ロ〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボン酸
3.3ｇにジメチルホルムアミド20mlを加え、さら
に沃化トリフルオロメチルのジメチルホルムアミ
ド溶液20ml（10ｇの沃化トリフルオロメチルを含
む）を加え、ステンレス製オートクレーブを用
い、油浴上110℃〜120℃にて５時間反応する。反
応後、ジメチルホルムアミドを減圧留去し、残渣
を10％水溶液に加えPH13とする。不溶物をロ過し
ロ液を濃塩酸にてPH３としたのち濃縮する。残渣
をエタノール―水にて再結晶することにより９―
（４―トリフルオロメチル―１―ピペラジニル）
―８―フルオロ―２―メチル―１，２―ジヒドロ
―６―オキソ―ピロロ〔３，２，１―ij〕キノリ
ン―５―カルボン酸・塩酸塩1.8ｇを得る。 mp300℃以上 白色稜状晶 元素分析（C₁₈H₁₈ClF₄N₃O₃として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 49.61 4.16 9.65 実測値（％） 49.75 4.32 9.42 実施例 25〜27 実施例24と同様にして以下の化合物を得る。 Γ ９―（４―トリフルオロメチル―１―ピペラ
ジニル）―８―フルオロ―２―エチル―１，２
―ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ〔３，２，１
―ij〕キノリン―５―カルボン酸塩酸塩 mp300℃以上 白色結晶 元素分析（C₁₉H₂₀ClF₄N₃O₃として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 50.72 4.45 9.34 実測値（％） 50.57 4.63 9.22 Γ ９―〔４―（２，２，２―トリフルオロエチ
ル）―１―ピペラジニル）―８―フルオロ―２
―メチル―１，２―ジヒドロ―６―オキソ―ピ
ロロ〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボ
ン酸塩酸塩 mp300℃以上 白色結晶 元素分析（C₁₉H₂₀ClF₄N₃O₃として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 50.72 4.45 9.34 実測値（％） 50.62 4.71 9.21 Γ ９―（４―トリフルオロメチル―１―ピペラ
ジニル）―８―フルオロ―１，２―ジヒドロ―
６―オキソ―ピロロ〔３，２，１―ij〕キノリ
ン―５―カルボン酸塩酸塩 mp300℃以上 白色結晶 元素分析（C₁₇H₁₆ClF₄N₃O₃として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 48.40 3.80 9.96 実測値（％） 48.27 3.93 9.51 実施例 28 ８，９―ジフルオロ―２―メチル―１，２―ジ
ヒドロ―６―オキソ―ピロロ〔３，２，１―ij〕
キノリン―５―カルボン酸５ｇと３―ヒドロキシ
ピペリジン7.5ｇのヘキサメチルリン酸トリアミ
ド50ml溶液を撹拌下、120〜130℃で７時間加熱反
応させる。反応後ヘキサメチルリン酸トリアミド
と未反応の３―ヒドロキシピペリジンを減圧留去
する。残渣をジメチルホルムアミドで再結晶して
2.5ｇの８―フルオロ―９―（３―ヒドロキシ―
ピペリジル）―２―メチル―１，２―ジヒドロ―
６―オキソ―ピロロ〔３，２，１―ij〕キノリン
―５―カルボン酸を得る。 mp251〜253℃ 元素分析（C₁₈H₂₀N₂O₃Fとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 65.05 6.37 8.43 実測値（％） 65.16 6.50 8.21 実施例 29〜31 実施例28と同様にして以下の化合物を得る。 Γ ９―（２―ヒドロキシメチル―１―ピロリジ
ニル）―８―フルオロ―２―メチル―１，２―
ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ〔３，２，１―
ij〕キノリン―５―カルボン酸 mp235〜237℃（DMF） 白色稜状晶 元素分析（C₁₈H₁₉N₂O₄Fとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 62.42 5.53 8.09 実測値（％） 62.27 5.36 8.16 Γ ９―〔４―（２，２，２―トリフルオロエチ
ル）―１―ピペラジニル）―８―フルオロ―２
―メチル―１，２―ジヒドロ―６―オキソ―ピ
ロロ〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボ
ン酸 mp287〜289℃（DMF） 淡黄色稜状晶 元素分析（C₁₉H₁₉N₃O₃F₄として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 55.21 4.63 10.17 実測値（％） 55.18 4.78 10.26 Γ ９―モルフオリノ―８―フルオロ―２―エチ
ル―１，２―ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ
〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボン酸 mp275〜278℃（DMF） 微黄色稜状晶 実施例 32 (a) ４―〔４―（２，２，２―トリフルオロエチ
ル）―１―ピペラジニル〕―５―フルオロ―２
―メチル―インドリン12ｇ及びイソプロピリデ
ニルメトキシメチレンマロネート８ｇを室温下
で混合し、次いで100℃で30分加熱撹拌して固
化させて環化イソプロピリデニルＮ―｛４―
〔４―（２，２，２―トリフルオロエチル）―
１―ピペラジニル）―５―フルオロ―２―メチ
ル―１―インドリニル｝アミノメチレンマロネ
ート13ｇを得る。 元素分析（C₂₂H₂₅N₃O₄Fとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 63.76 6.08 10.14 実測値（％） 63.83 6.15 10.32 (b) 五酸化リン25ｇとリン酸25ｇから調製される
ポリリン酸及び上記(a)で得られる環式イソプロ
ピリデニルＮ―｛４―〔４―２，２，２―トリ
フルオロエチル）―１―ピペラジニル〕―５―
フルオロ―２―メチル―１―インドリニル｝ア
ミノメチレンマロネート13.0ｇを100℃にて１
時間加熱撹拌し、80℃に冷却後、水60mlを加え
溶解し、20％水酸化ナトリウム水溶液で中和し
た後、クロロホルム200mlで２回抽出する。ク
ロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾
燥後濃縮乾固し、得られた結晶にDMF40mlと
活性炭0.5ｇを加えて加熱溶解し、活性炭を
去後冷却し、析出した結晶を取し、９―〔４
（２，２，２―トリフルオロエチル）―１―ピ
ペラジニル）―８―フルオロ―２―メチル―
１，２―ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ〔３，
２，１―ij〕キノリン―５―カルボン酸540mg
を得る。 淡黄色稜状晶 mp287〜289℃ 適当な出発原料を用い、実施例32と同様にし
て上記実施例18〜31の化合物を得る。 実施例 33 (a) ４―〔４（２，２，２―トリフルオロエチル）
―１―ピペラジニル〕―５―フルオロ―２―メ
チル―インドリン9.3ｇにジエチルエトキシメ
チレンマロネート９ｇを加えて160℃にて30分
間加熱し、固化させて、ジエチルＮ―｛４―
〔４（２，２，２―トリフルオロエチル）―１―
ピペラジニル〕―５―フルオロ―２―メチル―
１―インドリニル｝アミノメチレンマロネート
13ｇを得る。 元素分析（C₂₂H₂₅N₃O₄Fとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 63.76 6.08 10.14 実測値（％） 63.89 6.19 10.02 (b) 五酸化リン35ｇ及びリン酸35ｇから調製した
ポリリン酸と上記(a)で得られるジエチルＮ―
｛４―〔４―（２，２，２―トリフルオロエチ
ル）―１―ピペラジニル）―５―フルオロ―２
―メチル―１―インドリニル｝アミノメチレン
マロネート13ｇを140〜150℃にて１時間加熱反
応する。反応後200ｇの氷中に注入し、10N―
水酸化ナトリウム水溶液にてPH６〜７とする。
析出物を取した後、濃塩酸60ml中に加えて１
時間加熱還流する。加熱後水100mlを加え析出
する結晶を取し、水洗後乾燥する。DMFよ
り再結晶して９―〔４―（２，２，２―トリフ
ルオロエチル―１―ピペラジニル）―８―フル
オロ―２―メチル―１，２―ジヒドロ―６―オ
キソ―ピロロ〔３，２，１―ij〕キノリン―５
―カルボン酸558mgを得る。 淡黄色稜状晶 mp287〜289℃ 適当な出発原料を用い、実施例33と同様にして
上記実施例18〜31の化合物を得る。 実施例 34 ４―〔４―（２，２，２―トリフルオロエチ
ル）―１―ピペラジニル）―５―フルオロ―２―
メチル―インドリン7.2ｇにジエチルエトキシメ
チレンマロネート6.0ｇを加えて160℃で30分間加
熱反応する。次に五酸化リン24ｇ及びリン酸24ｇ
より調製したポリリン酸を加え、150〜160℃にて
１時間加熱反応する。反応後氷水150ｇに投入し、
析出物を取、水洗した後乾燥し、結晶に10％水
酸化ナトリウム水溶液70mlを加え、100〜110℃で
１時間反応する。冷却後濃塩酸にて酸性にすると
結晶が析出する。析出晶を取、水洗後DMFか
ら再結晶して９―〔４―（２，２，２―トリフル
オロエチル）―１―ピペラジニル〕―８―フルオ
ロ―２―メチル―１，２―ジヒドロ―６―オキソ
―ピロロ〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カル
ボン酸440mgを得る。 淡黄色稜状晶 mp287〜289℃ 適当な出発原料を用い、実施例34と同様にして
上記実施例18〜31の化合物を得る。 実施例 35 (a) 沃素３ｇ及びピリジン20mlを８―（１―ピペ
リジル）―９―フルオロ―５―メチル―２―ア
セチル―６，７―ジヒドロ―１―オキソ―1H，
5H―ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン2.9ｇに加
え、この混合物を100℃にて１時間加熱する。
反応終了後沈殿する結晶を取し、冷ピリジン
10ml及びメタノール10mlで洗浄して。８―（１
―ピペリジル）―９―フルオロ―５―メチル―
６，７―ジヒドロ―１―オキソ―1H，5H―ベ
ンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン―２―カルボニルメ
チルピリジニウムアイオダイドを得る。 (b) 上記(a)で得られる生成物をメタノール50mlに
加え、次いでこれに10％苛性ソーダ水溶液50ml
を加え、混合物を１時間還流する。反応終了後
メタノールを減圧留去し、次いで濃縮物を1N
塩酸を用いてPH７に調節し、８―（１―ピペリ
ジル）―９―フルオロ―５―メチル―６，７―
ジヒドロ―１―オキソ―1H，5H―ベンゾ
〔ｉ，ｊ〕キノリジン―２―カルボン酸1.5ｇを
得る。 mp258〜261℃ 白色稜状晶 適当な出発原料を用い、実施例35と同様にし
て上記実施例１〜17の化合物を得る。 実施例 36 (a) 沃素３ｇ及びピリジ20mlを９―（１―ピペリ
ジル）―８―フルオロ―２―メチル―５―アセ
チル―１，２―ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ
〔３，２，１―ij〕キノリン2.78ｇに加え、この
混合物を100℃にて１時間加熱する。反応終了
後沈殿する結晶を取し、冷ピリジン10ml及び
メタノール10mlで洗浄して、９―（１―ピペリ
ジル）―８―フルオロ―２―メチル―１，２―
ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ〔３，２，１―
ij〕キノリン―５―カルボニルメチルピリジニ
ウムアイオダイドを得る。 (b) 上記(a)で得られる生成物をメタノール50mlに
加え、次いでこれ10％苛性ソーダ水溶液50mlを
加え、混合物を１時間還流する。反応終了後メ
タノールを減圧留去し、次いで濃縮物を1N塩
酸を用いてPH７に調節し、９―（１―ピペリジ
ル）―８―フルオロ―２―メチル―１，２―ジ
ヒドロ―６―オキソ―ピロロ〔３，２，１―
ij〕キノリン―５―カルボン酸1.8ｇを得る。 mp300℃以上 淡黄色稜状晶 適当な出発原料を用い、実施例36と同様にし
て上記実施例18〜31の化合物を得る。 実施例 37 (a) ５―（４―ヒドロキシ―１―ピペリジル）―
６―フルオロ―２―メチル―１，２，３，４―
テトラヒドロキナルジン10ｇ及びイソプロピリ
デニルメトキシメチレンマロネート８ｇを室温
下で混合し、次いで100℃で30分加熱撹拌する
と固化して、環式イソプロピリデニルＮ―〔５
―（４―ヒドロキシ―１―ピペリジル）―６―
フルオロ―２―メチル―１，２，３，４―テト
ラヒドロ―１―キナルジニル〕―アミノメチレ
ンマロネート14.5ｇを得る。 元素分析（C₂₂H₂₇N₂O₅Fとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 63.15 6.50 6.69 実測値（％） 63.28 6.63 6.57 (b) 五酸化リン25ｇとリン酸25ｇから調製される
ポリリン酸及び上記(a)で得られる環式イソプロ
ピリデニルＮ―〔５―（４―ヒドロキシ―ピペ
リジル）―６―フルオロ―２―メチル―１，
２，３，４―テトラヒドロ―１―キナルジニ
ル）―アミノメチレンマロネート14.0ｇを100
℃にて１時間加熱撹拌し、80℃に冷却後水60ml
を加え溶解し、20％水酸化ナトリウム水溶液で
中和した後クロロホルム200mlで２回抽出する。
クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで脱水
乾燥後濃縮乾固し、得られる結晶にエタノール
―水40mlと活性炭0.5ｇを加えて加熱溶解し、
活性炭を去後冷却し、析出した結晶を取
し、８―（４―メチル―１―ピペリジニル）―
９―フルオロ―５―メチル―６，７―ジヒドロ
―１―オキソ―1H，5H，―ベンゾ〔ｉ，ｊ〕
キノリジン―２―カルボン酸600mgを得る。 mp244〜247℃ 元素分析（C₁₉H₂₁O₄N₂Fとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 63.32 5.87 7.78 実測値（％） 63.25 5.79 7.90 適当な出発原料を用い、実施例37と同様にして
上記実施例１〜17の化合物を得る。 実施例 38 (a) ５―（４―ヒドロキシ―１―ピペリジル）―
６―フルオロ―２―メチル―１，２，３，４―
テトラヒドロキナルジン7.6ｇにジエチルエト
キシメチレンマロネート９ｇを加えて160℃に
て30分間加熱すると固化してジエチルＮ―〔５
―（４―ヒドロキシ―１―ピペリジル―６―フ
ルオロ―２―メチル―１，２，３，４―テトラ
ヒドロ―１―キナルジニル〕―アミノメチレン
マロネート11.3ｇを得る。 元素分析（C₂₂H₃₁N₂O₅Fとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 63.58 6.19 6.45 実測値（％） 63.67 6.25 6.58 (b) 五酸化リン32.5ｇ及びリン酸32.5ｇから調製
したポリリン酸と上記(a)で得られるジエチルＮ
―〔５―（４―ヒドロキシ―１―ピペリジル）
―６―フルオロ―２―メチル―１，２，３，４
―テトラヒドロ―１―キナルジニル〕―アミノ
メチレンマロネート11.3ｇを140〜150℃にて１
時間加熱反応する。反応後200ｇの氷中に注入
し、10規定水酸化ナトリウム水溶液にてPH６〜
７とする。析出物を取した後、濃塩酸60ml中
に加えて１時間加熱還流する。加熱後水100ml
を加え、析出する結晶を取し、水洗後乾燥す
る。エタノール―水より再結晶して８―（４―
ヒドロキシ―１―ピペリジニル）―９―フルオ
ロ―５―メチル―６，７―ジヒドロ―１―オキ
ソ―1H，5H―ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン―
２―カルボン酸480mgを得る。 mp244〜247℃ 元素分析（C₁₉H₂₂O₄N₂Fとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 63.32 5.87 7.79 実測値（％） 63.26 5.75 7.91 適当な出発物質を用い、実施例38と同様にして
上記実施例１〜17の化合物を得る。 実施例 39 ５―（４―ヒドロキシ―１―ピペリジル）―６
―フルオロ―２―メチル―１，２，３，４―テト
ラヒドロキナルジン6.6ｇジエチルエトキシメチ
レンマロネート6.0ｇを加えて160℃で30分間加熱
反応する。次に五酸化リン24ｇ及びリン酸24ｇよ
り調製したポリリン酸を加え、150〜160℃にて１
時間加熱反応する。反応後氷水150ｇに投入し、
析出物を取、水洗した後乾燥し、結晶に10％水
酸化ナトリウム水溶液70mlを加え、100〜110℃で
１時間反応する。冷却後濃塩酸にて酸性にすると
結晶が析出する。析出晶を取、水洗後エタノー
ル―水から再結晶して８―（４―ヒドロキシ―１
―ピペリジル）―９―フルオロ―５―メチル―
６，７―ジヒドロ―１―オキソ1H，5H―ベンゾ
〔ｉ，ｊ〕キノリジン―５―カルボン酸440mgを得
る。 mp244〜247℃ 元素分析（C₁₉H₂₀O₄N₂Fとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 63.32 5.87 7.78 実測値（％） 63.27 5.77 7.92 適当な出発原料を用い、実施例39と同様にして
上記実施例１〜17の化合物を得る。 実施例 40 ９―フルオロ―８―ブロモ―５―メチル―６，
７―ジヒドロ―１―オキソ―1H，5H―ベンゾ
〔ｉ，ｊ〕キノリジン―２―カルボン酸及びチオ
モルホリンを用い、実施例２と同様にして９―フ
ルオロ―８―チオモルホリノ―５―メチル―６，
７―ジヒドロ―１―オキソ―1H，5H―ベンゾ
〔ｉ，ｊ〕キノリジン―２―カルボン酸を得る。 mp292〜294℃（DMF） 白色稜状晶 実施例 41 ９―フルオロ―８―ブロモ―５―メチル―６，
７―ジヒドロ―１―オキソ―1H，5H―ベンゾ
〔ｉ，ｊ〕キノリジン―２―カルボン酸及びピロ
リジンを用い、実施例２と同様にして９―フルオ
ロ―８―（１―ピロリジニル）―５―メチル―
６，７―ジヒドロ―１―オキソ―1H，5H―ベン
ゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン―２―カルボン酸を得
る。 mp248〜250℃（DMF） 白色稜状晶 実施例 42 ９―クロロ―８―ブロモ―５―メチル―６，７
―ジヒドロ―１―オキソ―1H，5H―ベンゾ
〔ｉ，ｊ〕キノリジン―２―カルボン酸及びモル
ホリンを用い、実施例２と同様にして９―クロロ
―８―モリホリノ―５―メチル―６，７―ジヒド
ロ―１―オキソ―1H，5H―ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キ
ノリジン―２―カルボン酸を得る。 mp279〜280℃（DMF） 淡黄色稜状晶 製剤例 １ ９―フルオロ―８―（４―ヒドロキシ―１―ピ
ペリジル）―５―メチル―６，７―ジヒドロ―
１―オキソ―1H，5H―ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノ
リジン―２―カルボン酸ナトリウム塩 200mg ブドウ糖 250mg注射用蒸留水 適 量 全 量 ５ml 注射用蒸留水に本発明化合物及びブドウ糖を溶
解させた後５mlのアンプルに注入し、窒素置換後
121℃で15分間加圧滅菌を行なつて上記組成物の
注射剤を得る。 製剤例 ２ ９―フルオロ―８―（４―ヒドロキシ―１―ピ
ペリジル）―５―メチル―６，７―ジヒドロ―
１―オキソ―1H，5H―ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノ
リジン―２―カルボン酸ナトリウム塩 100ｇ アビシエル（商標名、旭化成(株)製） 40ｇ コンスターチ 30ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ TC―５ （商標名、信越化学工業(株)製、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース） 10ｇ マクロゴール―6000 ３ｇ ヒマシ油 40ｇ メタノール 40ｇ 本発明化合物、アビシエル、コンスターチ及び
ステアリン酸マグネシウムを取り混合研摩後糖衣
R10mmのキネで打錠する。得られた錠剤をTC―
５、ポリエチレングリコール―6000、ヒマシ油及
びメタノールからなるフイルムコーテイング剤で
被覆を行ない上記組成のフイルムコーテイング錠
を製造する。 製剤例 ３ ９―フルオロ―８―（４―ヒドロキシ―１―ピ
ペリジル）―５―メチル―６，７―ジヒドロ―
１―オキソ―1H，5H―ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノ
リジン―２―カルボン酸ナトリウム塩 ２ｇ 精製ラノリン ５ｇ サラシミツロウ ５ｇ白色ワセリン 88ｇ 全 量 100ｇ サラシミツロウを加温して液状とし、次いで本
発明化合物、精製ラノリン及び白色ワセリンを加
え液状となるまで加温後、固化し始めるまで撹拌
して、上記組成の軟膏剤を得る。 注射用蒸留水に本発明の化合物及びブドウ糖を
溶解させた後５mlのアンプルに注入し、窒素置換
後121℃で15分間加圧滅菌を行なつて上記組成の
注射剤を得る。 製剤例 ４ ９―フルオロ―８―（モルホリノ―５―メチル
―６，７―ジヒドロ―１―オキソ―1H，5H―
ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン―２―カルボン酸
ナトリウム塩 100ｇ アビシエル（商標名、旭化成(株)製） 40ｇ コンスターチ 30ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ TC―５（商標名、信越化学工業(株)製、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース） 10ｇ マクロゴール―6000 ３ｇ ヒマシ油 40ｇ メタノール 40ｇ 本発明化合物、アビシエル、コンスターチ及び
ステアリン酸マグネシウムを取り混合研摩後糖衣
R10mmのキネで打錠する。得られた錠剤をTC―
５、ポリエチレングリコール―6000、ヒマシ油及
びメタノールからなるフイルムコーテイング剤で
被覆を行ない上記組成のフイルムコーテイング錠
を製造する。 製剤例 ６ ９―フルオロ（３，５―ジメチル―１―ピペラ
ジニル）―５―メチル―６，７―ジヒドロ―１
―オキソ―1H，5H―ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリ
ジン―２―カルボン酸ナトリウム塩 100ｇ アビシエル（商標名、旭化成(株)製） 40ｇ コンスターチ 30ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ TC―５（商標名、信越化学工業(株)製、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース） 10ｇ マクロゴール―6000 ３ｇ ヒマシ油 40ｇ メタノール 40ｇ 本発明化合物、アビシエル、コンスターチ及び
ステアリン酸マグネシウムを取り混合研摩後糖衣
R10mmのキネで打錠する。得られた錠剤をTC―
５、ポリエチレングリコール―6000、ヒマシ油及
びメタノールからなるフイルムコーテイング剤で
被覆を行ない上記組成のフイルムコーテイング錠
を製造する。 製剤例 ７ ９―（１―ピロリジニル）―８―フルオロ―２
―メチル―１，２―ジヒドロ―６―オキソ―ピ
ロロ〔３，２，１―ij〕キノリン―２―カルボ
ン酸 200mg ブドウ糖 250mg注射用蒸留水 適 量 全 量 ５ml 注射用蒸留水に本発明化合物及びブドウ糖を溶
解させた後５mlのアンプルに注入し、窒素置換後
121℃で15分間加圧滅菌を行なつて上記組成の注
射剤を得る。 製剤例 ８ ９―モルモリノ―８―フルオロ―２―メチル―
１，２―ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ〔３，
２，１―ij〕キノリン―５―カルボン酸 100ｇ アビシエル（商標名、旭化成(株)製） 40ｇ コンスターチ 30ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ TC―５（商標名、信越化学工業(株)製、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース） 10ｇ マクロゴール―6000 ３ｇ ヒマシ油 40ｇ メタノール 40ｇ 本発明化合物、アビシエル、コンスターチ及び
ステアリン酸マグネシウムを取り混合研摩後糖衣
R10mmのキネで打錠する。得られた錠剤をTC―
５、ポリエチレングリコール―6000、ヒマシ油及
びメタノールからなるフイルムコーテイング剤で
被覆を行ない上記組成のフイルムコーテイング錠
を製造する。 製剤例 ９ ９―（４―トリフルオロメチル―１―ピペラジ
ニル）―８―フルオロ―２―メチル―１，２―
ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ〔３，２，１―
ij〕キノリン―５―カルボン酸・塩酸塩 ２ｇ 精製ラノリン ５ｇ サラシミツロウ ５ｇ白色ワセリン 88ｇ 全 量 100ｇ サラシミツロウを加温して液状とし、次いで本
発明化合物、精製ラノリン及び白色ワセリンを加
え液状となるまで加温後、固化し始めるまで撹拌
して、上記組成の軟膏剤を得る。 注射用蒸留水に本発明の化合物及びブドウ糖を
溶解させた後５mlのアンプルに注入して、窒素置
換後121℃で15分間加圧滅菌を行なつて上記組成
の注射剤を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R¹は水素原子又は低級アルキル基を示
   す。R²は水素原子又はハロゲン原子を示す。R³
   は置換基としてヒドロキシメチル基を有すること
   のある１―ピロリジニル基、１，２，５，６―テ
   トラヒドロ―１―ピリジル基、置換基としてオキ
   ソ基もしくはハロゲン置換低級アルキル基を有す
   る１―ピペラジニル基又は基
   【式】（R⁴は水素原子、低級アル キル基、低級アルコキシ基、水酸基、フエニル低
   級アルキル基、低級アルカノイルオキシ基、置換
   基として低級アルキル基もしくは低級アルカノイ
   ル基を有することのあるアミノ基、オキソ基又は
   カルバモイル基を、ｍは１又は２を、Ｚは酸素原
   子、硫黄原子又はメチレン基をそれぞれ示す。）
   を示す。ｎは１又は２を示す。但しｎが２を示す
   場合には、R³は置換基としてハロゲン置換低級
   アルキル基を有する１―ピペラジニル基であつて
   はならない。〕 で表わされるベンゾヘテロ環誘導体又はその塩を
   有効成分として含有することを特徴とする抗菌
   剤。 ２ 一般式 で表わされるベンゾヘテロ環誘導体又はその塩を
   有効成分とする特許請求の範囲第１項記載の抗菌
   剤。 ３ 一般式 で表わされるベンゾヘテロ環誘導体又はその塩を
   有効成分とする特許請求の範囲第１項記載の抗菌
   剤。