JPS6345278A

JPS6345278A - 新規ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体、その製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物

Info

Publication number: JPS6345278A
Application number: JP62093686A
Authority: JP
Inventors: Koichiro Go; 呉　晃一郎; Yoshiyuki Kurimoto; 栗本　芳行; Norihiko Kitamura; 典彦北村
Original assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-04-16
Filing date: 1987-04-15
Publication date: 1988-02-26
Anticipated expiration: 2010-12-13
Also published as: ATE87627T1; DE3785076T2; ES2053580T3; US4808618A; EP0244352B1; EP0244352A3; JPH07116188B2; DE3785076D1; EP0244352A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、新規ピリドＣ４，３−ｄ）ピリミジン誘導体
及びその薬学的に許容しうる塩、その製造方法並びに該
化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。

（従来の技術）人体における各種アレルギー症状の発現には、化学伝達
物質と呼ばれるヒスタミン、セロトニン、５Ｒ３−Ａ等
の生体内化学物質の産生が重要な役割を果していること
が知られている。従って、これらの物質に拮抗する、及
び／又は、これらの物質の遊離を抑制する薬物がアレル
ギー疾患の治療或いは予防に有用であることから、現在
名にいくつかの化合物がその目的のために開発され使用
されている。

（発明が解決しようとする問題点）本発明者らは、アレルギー疾患に対して有効に昨月する
薬物について研究するうち、本発明ピリド（４，３−ｄ
）ピリミジン誘導体が優れた抗アレルギー作用を有する
ことを見出し、本発明を完成した。

本発明の目的は、抗アレルギー活性を有する新規ピリド
（４，３−ｄ）ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容
しうる塩、その製造方法並びに該化合物を有効成分とし
て含有する各種アレルギー疾、＠治療、予防剤を提供す
ることにある。

（問題点を解決するための手段）本発明化合物は、次の一般式（１）で表される新規ピリ
ド（４，３−ｄ）ピリミジン誘導体である。

（式中、Ｒ１及びＲ１は各々同−若しくは異なった低級
アルキル基、Ｒ５は水素、水酸基、ハロゲン、アミノ基
、ヒドロキシアミノ基、ヒドラジノ基、イミノ基又は水
酸基、アミノ基若しくは低級アルキルアミノ基を有して
もよい低級アルキルアミノ基、Ｒ４は水素、アミン基、
−Ｎ　Ｈ（Ｅ＋又は水Ｍ基、了ミノ基若しくは低級アル
キルアミノ基を有してもよい低級アルキル基を表す、）更に詳しくは、上記一般式（１）において、Ｒ１及びＲ
２は各々同−若しくは異なった直鎖又は分枝状の炭素数
１乃至５の低級アルキル基、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、！ｅＣ−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル基等を表す。

Ｒ１は水素、水酸基、アミン基、弗素、塩素、臭素、沃
素等のハロゲン、好ましくは塩素、メチルアミノ、ジメ
チルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピル
アミノ、イソプロとルアミン、ブチルアミノ、イソブチ
ルアミノ、５ｅｅ−ブチルアミノ、ｔｅｒ　ｔ−ブチル
アミノ、ペンチルアミノ基等の直鎖又は分枝状の炭素数
１乃至５の低級アルキルアミノ基、ヒドロキシアミノ基
、ヒドラジノ基又はイミノ基を表す、尚、上記低級アル
キルアミノ基は水酸基、アミノ基又はメチルアミン、ジ
メチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピ
ルアミン、イソプロピルアミノ等の直鎖又は分枝状の炭
素数１乃至３の低級フルキルアミノ基を有してもよい。

Ｒ４は水素、アミノ基、メチル、エチル、プロピルアミ
ノ、イソプロピル、ブチル、イソブチル、３ｅＣ−ブチ
ル、ｔｅｒ　ｔ−ブチル、ペンチル基等の直鎖又は分枝
状の炭素数１乃至５の低級アルキル基、又は−Ｎ　）ｉ
ｏを表す、尚、上記低級アルキル基は水酸基、アミン基
又はメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジ
エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ等
の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至３の低級アルキルアミ
ノ基を有してもよい。

又、前記一般式（１）において、破線部分はＲ３がイミ
ノ基の時のみ単結合を表し、その他の場合は二重結合を
表す。

本発明化合物中特に好ましい化合物は以下の通りである
。

・１，３−ジメチルピリド（４，３−ｄ）ピリミジン−
２，４−ジオン・１，３−ジメチルピリド（４，３−ｄ）ピリミジン−
２，４−ジオンＮ６−イミド・５−アミノ−１，３−ジメチルピリド（４，３−ｄ）
ピリミジン−２，４−ジオン・５−アミノ−１，３−ジエチルピリド（４，３−ｄ）
ピリミジン−２，４−ジオン・５−アミノ−１−イソブチル−３−メチルピリド（４
，３−ｄｌ　ピリミジン−２，４−ジオン・５−メチル
アミノ−１，３−ジメチルピリド〔４，３−ｄ）ピリミ
ジン−２，４−ジオン・５−メチルアミノ−１，３−ジエチルピリド〔４，３
−ｄ）ピリミジン−２，４−ジオン・５−エチルアミノ−１，３−ジメチルピリド〔４，３
−ｄ）ピリミジン−２，４−ジオン・５−イソプロピルアミノ−１，３−ジメチルピリド（
４，３−ｄ）ピリミジン−２，４−ジオン・５−ヒドロ
キシアミノ−１，３−ジメチルピリド（４，３−ｄ）ピ
リミジン−２，４−ジオン・６−アミノ−５−イミノ−
１，３−ジメチルピリド（４，３−ｄ）ピリミジン−２
，４−ジオン・６−ｎ−ブチル−５−イミノ−１，３−
ジメチルピリド（４，３−ｄ）ピリミジン−２，４−ジ
オン・６−（２−ヒドロキシエチル）−５−イミノ−１
，３−ジメチルピリド（４，３−ｄ　）ピリミジン−２
，４−ジオン・６−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−１，３−ジメ
チルピリド（４，３−ｄ）ピリミジン−２，４−ジオン
・ｓ　−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミ
ノ）−１，３−ジメチルとリド（４，３−ｄ）ピリミジ
ン−２，４−ジオン・５−イミノ−６−（５−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）
プロピル）１，３−ジメチルピリド（４，３−ｄ）ピリ
ミジン−２，４−ジオン・５−ヒドロキシ−１，３−ジメチルピリド（４，３−
ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン・５−クロロ−１，３−ジメチルピリド（４，３−ｄ３
ピリミジン−２，４−ジオン・５−ヒドラジノ−１，３−ジメチルピリド（４，３−
ｄ〕ピリミジン−２，４−ジオン本発明ピリド（４，３−ｄ）ピリミジン誘導体は、前記
一般式（Ｔ）で表される化合物の薬学的に許容しうる塩
を包含し、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属
、その他アルミニウム等との金属塩、又は、例えば、塩
酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、クエ
ン酸、乳酸等の有機酸との酸付加塩、或いは、アンモニ
ア等の有機塩基との塩が挙げられる。

これらの塩は公知の方法により遊離の本発明ピリド（４
，３−ｄ）ピリミジン誘導体より製造でき、或いは相互
に変換することができる。

本発明化合物において光学異性体が存在する場合には、
本発明はそのｄｌ一体、ｄ一体及びｌ一体のいずれをも
包含する。

次に、本発明化合物の製造方法について述べる。

−触式（■）：（式中、Ｒ５及びＲ８は各々同−若しくは異なった低級
アルキル基、Ｘはシアノ基又はホルミル基を表す、）で表される化合物と一触式（■）：／ＹＨＮＸ、　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）（式中、Ｙ及
びＹ′は各々同−若しくは異なって水素、水酸基、アミ
ノ基又は水酸基、アミノ基若しくは低級アルキル７ミノ
基を有してもよい低級アルキル基を表す、）で表される化合物をジメチルホルムアミド、ピリジン又
はメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等
のアルコールなどの適当な？８媒中、室温乃至適宜加熱
し、或いは還流下、数十分乃至数日間反応させることに
よって、前記一般式（１）で表される本発明化合物を得
ることができる。

但し、本発明化合物中で５位が水酸基のものは、Ｘがシ
アン基である上記−触式（ＩＩ）で表される化合物とＹ
及びＹ′がいずれも低級アルキル基である上記一般式（
Ｉ［Ｉ）で表される化合物、例えばジメチルアミン、ジ
エチルアミン等を反応させた後、水を加え加水分解する
ことによって製造できる。

又、５位がハロゲンである本発明化合物は、オキシ塩化
リン等を用いた通常のハロゲン化反応により、上記のよ
うに製造した５−ヒドロキシ誘導体の５位をハロゲン化
することによって得ることができる。

上記５−ハロゲノ誘導体とアンモニア、ヒドロキンアミ
ン、メチルアミン、エチルアミン、ヒドラジン等の種々
のアミン類を反応させることによって、５位のハロゲン
を置損することができ、５位にアミン、ヒドロキシアミ
ノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ヒドラジノ基等を有
する本発明化合物はこの方法によっても製造できる。

出発物質である５−ンアノー又は５−ホルミルー−１，
３−ジメチル−６−（２−ジメチルアミノビニル）ウラ
シルは、５−シアノ−又は５−ホルミル−１，３，６−
ドリメチルウラシルとジメチルホルムアミドジメチルア
セクールを、無水ＤＭＦ等の適当な溶媒中、数十分乃至
数時間加熱還流することによって得ることができる。

本製造方法に従えば、従来知られていなかった５位及び
／又は７位に置換基を有するピリド（４，３−ｄ〕ピリ
ミジン−２，４−ジオン３Ｍ　８体を容易に合成するこ
とができる。

得られた本発明化合物は、蒸溜、クロマトグラフィー、
再結晶等の通常の手段により精製し、元素分析、融点測
定、Ｉ　Ｒ−ＮＭＲ，ＵＶ、　マ：Ｘ、スペク）ル等に
より同定を行った。

以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明する。

（実施例）実施例１゜（ｌ）５−ホルミル−１，３−ジメチル−６−（２−ジ
メチルアミノビニル）ウラシル０．４７４　ｇをエタノ
ールに溶解し、アンモニアを加え、室温下３０分間攪拌
した。析出した結晶を濾取し、エタノールより再結晶し
、０．３２　ｇの１，３−ジメチルピリド（４，３−ｄ
）ピリミジン−２，４−ジオン（化合物ｌ）を得た。

収　率：　　８３．８　％融点：　　１７４−１７５　℃ 元素分析：　　ＣｑＨｓＮｓＯ□として０％　　　８％
　　　Ｎ％計算値：　　５６．５４　　４．７５　　　２１．９８
実測値：　　５６．５３　　４．７８　　　２２．０Ｏ
ＮＭＲ（ＤＭｓｏ−ｄ、）二δ−３，２４（３Ｈ，ｓ）
、３．１２（３１１，ｓ）。

８．９６（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ−Ｅｚ）、　　７．４０（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ−６１１ｚ）、　　８．６８（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ−ＩＨｚ、６Ｈｚ）（２）アンモニアのかわりに抱水ヒドラジンを用い、ｆ
ｌｌと同様にして１．３−ジメチルピリド（４，３−ｄ
）ピリミジン−２，４−ジオンＮ１−イミド（化合物２
）を得た。

Ｈ３収　率：　　７８．１　　％融　点：　　２１９−２２０　　℃　（分解）元素分析
：　　Ｃ９Ｈ，。Ｎ、Ｏ□・３／２０　Ｈｘ　ｏとして
０％　　　８％　　　Ｎ％計算値：　　５１．７４　　４．９７　　　２６．８２
実測値：　　５１．９５　　４．９０　　　２６．５７
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＦｓＣＯＯＨ）　：δ−３，６０（３１
１，ｓ）、　３．８０（３８，ｓ）。

７．８０（ｌｉｔ、ｄ、Ｊ＝７１１ｚ）、　８．８３（
１）１．ｄｄ、Ｊ−１１１ｚ、７Ｈｚ）。

９．５１（１）１．ｄ、Ｊ−ＩＨｚ）実施例２゜（１）５−シアノ−１，３−ジメチル−６−（２−ジメ
チルアミノビニル）ウラシル１．０　ｇと３０％アンモ
ニア水５．０ｍｌを２２．５−のＤＭＦに溶解し、封管
中１００℃で２４時間加熱した。析出した結晶を濾取し
エーテルで洗い、エタノールより再結晶して０．６１　
ｇの５−アミノ−１，３−ジメチルピリド（４，３−ｄ
）ピリミジン（化合物３）を得た。

収率：　　７０．０　％融点：　　２２９−２３０　℃ 元素分析：　　Ｃ＊　Ｈ＋　ｅ　Ｎ　−Ｏｔとして０％
　　　８％　　　Ｎ％計算値：　　５２．４２　　４．８９　　　２７．１２
実測値：　　５２．６０　　４．９２　　　２７．０２
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ４）　：δ−３，２７（３Ｈ
，ｓ）、　３．４０（３Ｈ，ｓ）。

６．４５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）、　６．４５（１８
，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　８．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−６Ｈ
ｚ）同様にして以下の化合物を得た。

５−アミノ−１，３−ジエチルピリド（４，３−ｄ）ピ
リミジン−２，４−ジオン　　　　　（化合物４）収率
：　　６２．７　　％融点：　　１８１−１８３　　℃ 元素分析：　　Ｃ＋　ｌＨ＋　ａ　Ｎ　ａ　Ｏ！として
０％　　　８％　　　Ｎ％計算値：　　５６．４０　　６．０２　　　２３．９２
実測値：　　５６．５２　　６．０２　　　２３．９６
Ｎ　ＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ−１，２２（３Ｈ，ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１．３１（３８゜ｔ、Ｊ＝７１１ｚ
）、　　４．１２（４Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ）、　　６．
３５（ＩＨ，ｄ。

６１１ｚ）、　　８．１６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）５
−アミノ−１１ｓｏ−ブチル−３−メチルピリド（４，
３−ｄ）ピリミジン−２，４−ジオン（化合物５）収率：　　７３．３　％融点：１６７℃ 元素分析：　　Ｃｌ　！　Ｈｌ　６　Ｎ　４０　ｇとし
て０％　　　８％　　　Ｎ％計算値：　　５８．０５　　６．５０　　　２２．５７
実測値：　　５８．２３　　６．５１　　　２２．５８
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）　：δ−０，９５（６Ｈ，ｄ
、Ｊ−６Ｈｚ）、　２．２０（ＩＬｂｒ）、　３．４０
（３ｔ（、ｓ）、　３．９０（２Ｌｄ、Ｊ−７１１ｚ）
、　６．３１１１１、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　８．１５（
ＩＨ，ｄ、Ｊ−６ｔｌｚ）（２）アンモニアのかわりに
メチルアミンを用い、上記（１）と同様にして以下の化
合物を得た。

５−メチルアミノ−１，３−ジメチルピリド〔４，３−
ｄ）ピリミジン　　　　　　　　　（化合物６）収　率
：　　６７．０　　％融点７　２２８−２２９　℃ 元素分析：　　Ｃｌｅ　Ｈ＋　＊　Ｎ　ａ　Ｏｚとして
０％　　　　８％　　　　Ｎ９／６計：ｌロイａ　　：　　　５４．５４　　　　　５．４
９　　　　　　２５．４４実測値：　　５４．７９　　
５．５７　　、　２５．４１５−メチルアミノ−１，３
−ジエチルピリド〔４，３−ｄ）ピリミジン−２，４−
ジオン　　（化合物７）収　率：　　４４．９　　％融点：　　１０３−１０５　　℃ 元素分析：０１□Ｈｌ　４　Ｎ　ａ　Ｏ□として０％　
　　８％　　　Ｎ％計算値：　　５８．０５　　６．５０　　　２２．５７
実測値７　５８．１４　　６．５６　　　２２．７ＯＮ
ＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ−１，２５（３４１，ｔ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、　１．３３（３Ｈ。

ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、　３．０９（３）１．ｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、　４．１Ｈ４Ｌｑ。

Ｊ−７Ｈｚ）、　６．２８（１）！、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）
、　８．２５（ＬＨ，ｄ、６Ｔｏ）。

９．０５（ＩＨ，ｂｒ）５−イソプロピルアミノ−１，３−ジエチルピリド（４
，３−ｄ）ピリミジン−２，４−ジオン（化合物８）収率：５０　％融点：１１７℃ 元素分析：０１□１（＋　ｈ　Ｎ　ａ　Ｏｚとして０％
　　　８％　　　Ｎ％計算値７　５８．０５　　６．５０　　　２２．５７実
測値：　　５８．２６　　６．６８　　　２２．７６Ｎ
　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ＤＩ）　：δ−１，２２（６Ｈ，
ｄ、Ｊ−６，５Ｈｚ）、　３．２５（３）１．ｓ）、　
３．４０（３１（、ｓ）、　４．２９（Ｉｌ、ｍ）、　
６．４５（ＩＬｄ、Ｊ−６Ｈｚ）、　８．１５（１１１
，ｄ、Ｊ−６，０Ｈｚ）、　８．８２＜ＩＨ，ｄ。

Ｊ−７，５Ｈｚ）（３）アンモニアのかわりにヒドロキシアミンを用いて
５−ヒドロキシアミノ−１，３−ジメチルピリド〔４，
３−ｄ）ピリミジン−２，４−ジオン（化合物９）を得
た。

収率：　　８８．６　％融　点：　　ン３００　℃ 元素分析：　　Ｃｑ　Ｈｌｅ　Ｎ　４０　ｓとして０％
　　　８％　　　Ｎ％計算値：　　４８．６５　　４．５４　　　２５．２２
実測値７　４８．６１　　４．５１　　　２５．１３Ｎ
　Ｍ　Ｒ（ＣＦ　５ｃＯＯＨ）　：δ−３，３８（３Ｈ
，ｓ）、　３−６２（３１（、ｓ）＋７．５７（ＩＨ，
ｄ、Ｊ−７，１Ｈｚ）、　８．６４（ＬＨ，ｄ、Ｊ−７
，１Ｈｚ）。

９．２５（ＬＨ，ｂｓ）、　９．５５（１８，ｂｒ）（
４）アンモニアのかわりに抱水ヒドラジンを用いて、６
−アミノ−５−イミノ−１，３−ジメチルピリド（４，
３−ｄ）ピリミジン−２，４−ジオン（化合物１０）を
得た。

収率：　　８６．８　％融　点：　　２５８−２５９　　℃　（分解）元素分析
：　　Ｃ，Ｈ，、Ｎ、Ｏ□として０％　　　８％　　　
Ｎ％計算値：　　４Ｂ、８６　　５．０１　　　３１．６６
実測値：　　４８．６９　　５．０５　　　３１．５？
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＦ３ＣＯＯ）ｌ）：　６　＝３．５３（
３１１，ｓ）、　３．７−０（３Ｌｓ）。

６．８８（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）、　８．１３（ｌ
Ｈ，ｂｒ）、　８．２６（１）１゜ｄ、　Ｊ＝Ｔｌ（ｚ
）（５）アンモニアのかわりにブチルアミンを用いて６−
プチルー５−イミノ−１，３−ジメチルピリド〔４，３
−ｄ）ピリミジン−２，４−ジオン（化合物１１）を得
た。

収率：　　９３．４　　％融点：１９９℃ 元素分析’　　Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋　＊　Ｎ　ａ　Ｏｔとし
て０％　　　８％　　　Ｎ％計算値：　　５９．５２　　６．９２　　　２１．３６
実測（直：　　　５９．５４　　　　６．９２　　　　
　２１．２９Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｃ１ｌＣＩ３）　：δ＝０．
８０−２．００（７１Ｌｂｒ）、　３．４１（３１Ｌｓ
）、　３．５０（３Ｌｓ）、　３．９７（２Ｈ，ｔ、Ｊ
−７Ｈｚ）、　５．６４（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
　７．３２（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　９．５８（［
１゜ｂｒ）（６）アンモニアのかわりに２−アミノメタノールを用
いて、６−（２−ヒドロキシエチル）−５−イミノ−１
，３−ジメチルピリドＣ４，３−ｄ）ピリミジン−２，
４−ジオン（化合物１２）を得た。

反　応：１０時間還流（？８媒：メタノール）収　率：
５６　　％融　点＝２１０℃　（分解）元素分析：　Ｃ１１Ｈ３４Ｎ４０．として０％　　　１
１％　　　Ｎ％計算値；　　５２．７９　　５．６４　　　２２．３９
実測値：　　５２．９１　　５．８５　　　２２．２６
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−０４）　：δ−３，２２（３）
！、ｓ）、　３．３９（３）１．ｓ）。

３．６４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５１１ｚ）、　３．９９（２
ｔｌ、ｔ、Ｊ＝５１１ｚ）、　５．１６（ＬＨ，ｂｓ）
、　５．９０（ＩＨ，ｔ、Ｊ−７，５Ｈｚ）、　７．６
６（１Ｂ、ｄ。

Ｊ＝７．５ｔｌｚ）、　９．１２（ＩＨ，５）５−（２
−ヒドロキシエチル）アミノ−１，３−ジメチルピリド
（４，３−ｄ）ピリミジン−２，４−ジオン　　　　　
　　　　　　　　　　　（化合物１３）反　応：１００
℃で２０時間加熱（溶媒：　ＤＭＦ）収率：５６　　％融点：　　＞２００℃ Ｉ　Ｒ（ＸＢｒ）：　３３５０．１７１０．１６８０．
１６６０．１５３０゜１０５０　ｃｍ−’ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−Ｄ＆）　：δ−３，１９（３Ｈ
，ｓ）、　３．４３（３）１．ｓ）３．６１（２Ｈ，ｔ
、Ｊ＝５１１ｚ）、　　３．９４（２Ｈ，ｔ、Ｊ−５Ｈ
ｚ）。

４．８７（Ｉｌｌ、ｂｒ）、　　６．３６（ｌｔｌ、ｄ
、Ｊ−７，５１１ｚ）、　　７．９０（１１１，ｄ、Ｊ
＝７．５Ｈｚ）（７）アンモニアのかわりに２−ジメチルアミンエチル
アミンを用いて、５−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
）エチルアミノ）−１，３−ジメチルピリド（４，３−
ｄ）ピリミジン−２，４−ジオン（化合物１５）を得た
。

反　応＝１００℃で２０時間加熱（溶媒：　ＤＭＦ）収
率：３６　％融点：　　１７９−１８０　℃ 元素分析：　　Ｃ＋　＋　Ｈ＋　ｑ　Ｎ　ｓ　Ｏｔとし
て０％　　　８％　　　Ｎ％計算値：　　５６．３０　　６．９１　　　２５．２５
実測値：　　５６．１３　　７．１４　　　２５．０２
Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ）１５０−Ｄ、）　：δ−２，１７（６
１１，ｓ）、　２．４６（２Ｈ，ｔ。

Ｊ−６Ｈｚ）、　３．２５（３Ｈ，ｓ）、　３．３９（
３１１，ｓ）、　３．５２（２１１゜ｄｄｄ、Ｊ−５Ｈ
ｚ、６Ｈｚ）、　６．４４（ＩＨ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）、
　８．１４（ＩＨ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）、　９．０１（Ｉ
Ｈ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）（８）アンモニアのかわりに３−
ジエチルアミノプロピルアミンを用いて、５−イミノ−
６−（５−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル）−１
，３−ジメチルピリド（４，３−ｄ）ピリミジン−２，
４−ジオン（化合物１５）を得た。

反　応：１０時間還ｆｉ（？８媒：メタノール））収　
率：　　４３．８　　％融点：６８　℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３３００．２９５０．１７００．
１６５０．１５２０　ｃｍ−’Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−
ＯＡ）　：δ＝０．９４（６Ｈ，ｓ）、　１．７８（２
Ｂ、ｑ＋Ｊ−７Ｈｚ）、　２．３７（２１１，ｔ、Ｊ−
７Ｈｚ）、　２．４５（４１１，ｑ、Ｊ−７１１ｚ）、
　３．２Ｈ３１１，ｓ）、　３．３８（３８，ｓ）、　
３．９０（２Ｈ，ｔ。

Ｊ−７Ｈｚ）、　５．８８（ｉｌｌ、ｄ）、　７．７３
（ＩＨ，ｄ）、　９．１６（１）１．ｓ）実施例３゜（１）５−シアノ−１，３−ジメチル−６−（２−ジメ
チルアミノビニル）ウラシル１．８５ｇと塩酸ジメチル
アミン１．３２ｇをピリジン４０−に加え、加熱還流１
２時間後、塩酸ジメチルアミン１．３２ｇを追加し、加
熱還流を３６時間続けた。溶媒を減圧漏失後、残渣に水
を加え析出した結晶を濾取し、水より再結晶して１．１
２ｇの５−ヒドロキシ−１，３−ジメチルピリド（４，
３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（化合物１６）を
得た。

収率：６８　％融　点：　　＞３００℃ 元素分析：　　Ｃ，Ｈ，Ｎ３０３・１／２Ｈ！Ｏとして
０％　　　８％　　　Ｎ％計算値：　　５０．００　　４．６６　　　１９．４４
実測値：　　４９．９１　　４．６７　　　１９．３８
ＮＭ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　　δ−３，２３（３１１
，ｓ）、　　３．４８（３１Ｌｓ）。

６．４１（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）、７．７８（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）。

１１．７８（ＩＩＩ、ｂｒｓ）＋２１０．７２ｇの化合物１６をオキシ塩化リン２０−
に加え、８０℃で８時間加熱した後、溶媒を漏失し、残
渣に水を加え析出した結晶を濾取した。水洗後、ベンゼ
ンより再結晶して０．６５ｇの５−クロロ−１，３−ジ
メチルピリド（４，３−ｄ）ピリミジン−２，４−ジオ
ン（化合物１７）を得た。

収率：８３　％融点：２２０℃ 元素分析：　　ＣｗＨｓＣＩＮｓＯ□　として０％　　
　８％　　　Ｎ９石計算値：　　４７．９１　　３．５７　　　１８．６２
実測値：　　４７．９１　　３．４７　　　１８．４５
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　　δ−３，２９（３Ｈ
，ｓ）、　３．５０（３８，ｓ）。

７．４７（ＩＨ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）、　８．４８（ＬＨ
，ｄ、Ｊ＝６１１ｚ）（３）０．６９ｇの化合物１７と
０．３１　ｇの抱水ヒドラジンをメタノール２０−に加
え、２４時間加熱還流した後、溶媒を減圧漏失し、０．
６３ｇの５−ヒドラジノ−１，３−ジメチルピリド（４
＋３−ｄ３　ピリミジン−２，４−ジオン（化合物１８
）を得た。

収　　＄　二　　９３　　％融点：２４４℃ 元素分析：　Ｃ９Ｈ１１ＮＳＯ□　として０％　　　８
％　　　Ｎ％計算値：　　４８．８６　　５．０１　　　３１．６６
実測値：　　４９．０８　　５．０５　　　３１．６９
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ＆、ｃＦｓｃＯＯＨ）　　δ
＝３．３２（３Ｌｓ）、　３．５６（３８，ｓ）、　７
．０２（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）、　８．３２（ＩＨ
，ｄ。

Ｊ、マｆｉｚ）、　　１０．４４（１）１．ｂｒ）（作
用）本発明ピリド（４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体は、すぐ
れた抗アレルギー作用を有する化合物である。

以下に、本発明化合物の薬理作用について述べる。

（ｋｌ急性毒性一群５匹のＩＣＲ系雄性マウスを用いて、被検薬を経口
投与後１４日間の死亡率よりリッチフイールドーウイル
コキソン法を用いて、本発明化合物の急性毒性を調べた
。

結果の一例を第１表に示す。

第１表被検薬　　Ｌ　Ｄ　ｓｏ（ｍｇ／ｋｇ）化合物１　　　
　４００化合物３　　　　　７１Ｏ化合物６　　　　７２０化合物８　　　　７００（２）抗アレルギー作用本発明化合物の抗アレルギー作用はうットＰＣＡ反応を
指標とした。

背部を別宅した一群６匹のＷｉｓｔｅｒ系雄性ラット（
６週令）の背部皮肉４カ所に、生理食塩水で希釈した抗
ＤＮＰ−Ａｓ　ｃ溶液を投与することにより受動感作し
た。被検薬を経口投与した１時間後、ＤＮＰ−ＡＳＣ溶
液（５■／ｍｌ）と２％エバンスブルー溶液の当量混合
物を静脈内投与してＰＣＡ反応を惹起させた。３０分後
に断頭放血してＮ殺し、青色斑部分を切取り、その漏出
色素量を測定した。即ち、２Ｎ水酸化カリウム水溶液で
皮膚を溶解させ、２　Ｎ　ＩＪン酸水溶液、アセトンを
加えて遠心分離後、得られた上清の６２ｏｎ−における
吸光度により色素量を測定し、色素漏出の抑制率を求め
た。

結果の一例を第２表に示した。

第２表コントロール　　　　−〇化合物１　　　　　　２０　　　　　　８５．３化合物
３　　　　　　２０　　　　　　７７．３化合物４　　
　　　　２０　　　　　　８９．３化合物６　　　　　
　２０　　　　　　９２．０化合物１　　　　　　２０
　　　　　　７２．７化合物８　　　　　　２０　　　
　　　７３．４（効果）以上の薬理実験結果より明らかなように、本発明ピリド
（４，３−ｄ　）ピリミジン誘導体はテオフィリンと同
等若しくはそれ以上に優れた抗アレルギー作用を示し、
しかも低毒性であるので、医薬として使用するとき有用
なものである。即ち、各種アレルギー疾患、例えば気管
支喘息、ａ麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜
炎、アレルギー性皮膚疾患等の治療剤並びに予防剤とし
て有用である０本発明化合物は経口投与が可能であり、
慢性的な疾患に適応するときには特に有利である。

又、ＰＣＡ反応とは別の抗アレルギー作用の指標として
、ホスホジェステラーゼ阻害作用を調べた結果、本発明
化合物は非常に低濃度でホスホジェステラーゼ活性を阻
害した０本発明化合物が優れたホスホジェステラーゼ阻
害作用を有することより、本発明化合物はアレルギー疾
患治療剤としてのみならず、強心剤や気管支拡張剤等と
しての用途も期待できる。

本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と
組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる方
法によっても製剤化でき、経口又は非経口投与するため
の固体、半固体、液体又は気体の剤形に処方することが
できる。

処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に許容し
うる塩の形で用いてもよく、本発明化合物を単独で若し
くは適宜組み合わせて用いることができ、又、他の医薬
活性成分との配合剤としてもよい０例えば、気管支拡張
剤、抗ヒスタミン剤、トランキライザー、精神安定剤と
の配合が挙げられる。

経口投与製剤としては、そのまま或いは適当な添加剤、
例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バレ
イショデンプン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロー
ス、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデ
ンプン、ゼラチン等の結合に１、トウモロコシデンプン
、バレイショデンプン、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム等の滑沢剤、その他増量剤、Ｖ！潤化剤、ｙｉ衝剤、
保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤
或いはカプセル剤とすることができる。

さらに本発明化合物は、各種基剤、例えばカカオ脂等の
油脂性基剤、乳剤性基剤、又は、マクロゴール等の水溶
性基剤、親水性基剤等と混和して坐剤を製造することが
できる。

注射剤としては水性溶剤又は非水性溶剤、例えば注射用
蒸溜水、生理食塩水、リンゲル液、植物油、合成脂肪酸
グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロピレングリコー
ル等の溶液若しくは懸濁液とすることができる。

吸入剤、エアゾール剤として使用するには、本発明化合
物を溶液、懸濁液又は微小粉体の形で、気体又は液体噴
射剤と共に、且つ所望により湿潤剤又は分散剤のような
通常の補薬と共にエアゾール容器内に充填する０本発明
化合物は、ネブライザー又はアトマイザ−のような非加
圧型の剤形にしてもよい。

又、疾患のＭｎに応じて、その治療に最適な上記以外の
剤形、例えば、点眼荊、軟膏、パップ荊等に製剤化する
ことができる。

本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、剤形、投
与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得
るには、−Ｘに成人に対して一日に本発明化合物を１乃
至１　、０００ｍｇ　、好ましくは１０乃至５００ｍｇ
経口投与することができ、又、本発明化合物を適当量含
有する単位製剤を一日１乃至数単位投与することができ
る。

非経口投与（例えば注射剤）の場合、−日投与量は、前
記投与量の３乃至１０分の１の用量レベルのものが好ま
しい。

以下に本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成
物の処方例を示すが、本発明はこれによって限定される
ものではない。

処方例１．（錠剤）成　　分　　　　　　　　　　１錠当り　（ｆｆｉｇ）
本発明化合物　　　　　　　　　　ｉｏ。

乳　　　［１３０トウモロコシデンプン　　　　　　　４０ステアリン酸
マグネシウム　　　　　１０計　　２８（１＋ｇ処方例２．　（カプセル剤）成　　分　　　　　　　１カプセル当り　（ｔｇ）本発
明化合物　　　　　　　　　　５０乳　　　糖　　　　
　　　　　　　　　　　２５０計　　３００　　謹ｇ処方例３．　（注射剤）成　　分　　　　　　　１アンプル当り　（曽ｇ）本発
明化合物　　　　　　　　　　１０塩化ナトリウム　　
　　　　　　　　ａ量注射用蒸溜水　　　　　　　　　
　適量全ｆｆ１１ｍ１処方例４．（坐剤）成　　分　　　　　　　　　１単位当り　（−ｇ）本発
明化合物　　　　　　　　　　２０カカオ脂　　　　　
　　　　　１９８０計　　２０００ｍｇ処方例５．　（吸入剤）成　　分　　　　　　　　　１単位当り　（ｇ）本発明
化合物　　　　　　　　　　　１乳　　　ｔＪ！　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　５計　　　６ｇ（１回当り５抛ｇの１５）末を吸入するように設計され
た吸入器に充填する。）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は各々同一若しくは異なった
低級アルキル基、Ｒ＿３は水素、水酸基、ハロゲン、ア
ミノ基、ヒドロキシアミノ基、ヒドラジノ基、イミノ基
又は水酸基、アミノ基若しくは低級アルキルアミノ基を
有してもよい低級アルキルアミノ基、Ｒ＿４は水素、ア
ミノ基、−ＮＨ＾■又は水酸基、アミノ基若しくは低級
アルキルアミノ基を有してもよい低級アルキル基を表す
。）で表される新規ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体
及びその薬学的に許容される塩。
（２）一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は各々同一若しくは異なった
低級アルキル基、Ｘはシアノ基又はホルミル基を表す。）で表される化合物と一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｙ及びＹ′は各々同一若しくは異なって水素、
水酸基、アミノ基又は水酸基、アミノ基若しくは低級ア
ルキルアミノ基を有してもよい低級アルキル基を表す。）で表される化合物を反応させ、所望により加水分解、ハ
ロゲン化及びハロゲンとアミン類の置換反応を行うこと
を特徴とする一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は各々同一若しくは異なった
低級アルキル基、Ｒ＿３は水素、水酸基、ハロゲン、ア
ミノ基、ヒドロキシアミノ基、ヒドラジノ基、イミノ基
又は水酸基、アミノ基若しくは低級アルキルアミノ基を
有してもよい低級アルキルアミノ基、Ｒ＿４は水素、ア
ミノ基、−ＮＨ＾■又は水酸基、アミノ基若しくは低級
アルキルアミノ基を有してもよい低級アルキル基を表す
。）で表される新規ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体
の製造方法。
（３）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は各々同一若しくは異なった
低級アルキル基、Ｒ＿３は水素、水酸基、ハロゲン、ア
ミノ基、ヒドロキシアミノ基、ヒドラジノ基、イミノ基
又は水酸基、アミノ基若しくは低級アルキルアミノ基を
有してもよい低級アルキルアミノ基、Ｒ＿４は水素、ア
ミノ基、−ＮＨ＾■又は水酸基、アミノ基若しくは低級
アルキルアミノ基を有してもよい低級アルキル基を表す
。）で表される新規ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体
及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種を有効
成分として含有する各種アレルギー疾患治療、予防剤。