JPS6346044B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6346044B2 JPS6346044B2 JP59271171A JP27117184A JPS6346044B2 JP S6346044 B2 JPS6346044 B2 JP S6346044B2 JP 59271171 A JP59271171 A JP 59271171A JP 27117184 A JP27117184 A JP 27117184A JP S6346044 B2 JPS6346044 B2 JP S6346044B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- coumarin
- hexyloxy
- azide
- tetrazol
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は新規なクマリン誘導体を有効成分とす
る抗アレルギー剤に関する。 ［従来の技術］ ある種のクマリン誘導体が抗アレルギー作用を
示すことは知られている。たとえば特開昭50−
64273号公報には、一般式： （式中、Ｘはアルキル基またはアリール基、X1、
X2、X3およびX4は同一または異なつて、それぞ
れ水素原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ
基、アリール基、アルアルキル基、複素環基、ハ
ロゲン原子、カルボキシル基またはアシルオキシ
基を表わし、X1、X2、X3およびX4のうちの任意
の隣接する２個の基はそれらが結合している炭素
原子とともに置換または非置換の炭素縮合環また
は複素縮合環を形成していてもよい）で示される
クマリン誘導体が抗アレルギー作用を示すことが
記載されている。 ［発明が解決しようとする問題点］ しかしながら、前記クマリン誘導体は抗アレル
ギー剤として必ずしも充分なものではない。 本発明者らは抗アレルギー剤としてすぐれた化
合物をうるべく種々研究を重ねた結果、意外にも
前記一般式(1)においてクマリン環の４位の置換基
Ｘがメチル基でありかつX1、X2、X3およびX4が
すべて水素原子であるクマリン誘導体よりも、４
位の置換基Ｘが存在せず（すなわち水素原子）か
つX1、X2、X3およびX4がすべて水素原子である
クマリン誘導体の方が強力な抗アレルギー作用を
有するという事実を見出し、この事実に基づいて
さらに研究を進めた結果、前記の４位の置換基Ｘ
が存在しないクマリン誘導体のクマリン環の８位
にヘキシルオキシ基を導入することによつて、よ
り一層強力な抗アレルギー作用を有ししかも毒性
の低減されたクマリン誘導体がえられることを見
出し、本発明を完成した。 ［問題点を解決するための手段］ すなわち本発明は、一般式： （式中、Ｒはヘキシルオキシ基である）で示され
るクマリン誘導体またはその塩を有効成分とする
抗アレルギー剤に関する。 ［実施態様］ 一般式（）においてＲで示されるヘキシルオ
キシ基としてはｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシ
ルオキシ、sec−ヘキシルオキシ、ネオヘキシル
オキシ、tert−ヘキシルオキシなど直鎖状または
分岐鎖状のヘキシルオキシ基があげられる。とく
にｎ−ヘキシルオキシ基が好ましい。 一般式（）で示される化合物の塩としては、
たとえばアンモニア、またはエタノールアミン、
エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルアミンなどのアミン類との付
加塩、またはナトリウム塩、カリウム塩、アルミ
ニウム塩、カルシウム塩などの金属塩など、医薬
として使用しうる塩があげられる。 本発明の化合物の中では、式： で示される８−ｎ−ヘキシルオキシ−３−（1H−
テトラゾール−５−イル）クマリンまたはその塩
が好ましい。 本発明の化合物は免疫反応による肥満細胞から
のヒスタミンやSRS−Ａなどのケミカルメデイエ
ーターの遊離を抑制し、アレルギー性の喘息、皮
膚炎、鼻炎、胃腸炎などの各種アレルギー性疾患
の予防および治療にすぐれた効果を示す。本発明
の化合物の前記効果は成人投与量として約0.05〜
50mg／日程度の投与量で充分に発揮される。 本発明の化合物は、前記特開昭50−64273号公
報に記載された化合物に対して、とくにクマリン
環の４位に置換基が存在しないことにより特徴づ
けられ、強力な抗アレルギー作用を示すととも
に、クマリン環の８位の任意の位置にヘキシルオ
キシ基を導入することにより毒性の低減がなされ
ている。本発明の化合物（実施例１）、８−ｎ−
メトキシ−３−（1H−テトラゾール−５−イル）
クマリン（比較例１）および８−ｎ−ヒドロキシ
−３−（1H−テトラゾール−５−イル）クマリン
（比較例２）および前記公報においてとくにすぐ
れているとされている化合物である８−クロロ−
４−メチル−３−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）クマリン（化合物Ａ）および４，６−ジメチ
ル−３−（1H−テトラゾール−５−イル）クマリ
ン（化合物Ｂ）について、ラツトにおける受動性
皮膚アナフイラキシー（PCA）試験でのMED
（最小有効投与量）とマウスでのLD50（50％致死
量）を調べたところ、後記試験例（第１表）から
明らかなごとく、本発明の化合物は比較例の化合
物および特開昭50−64273号公報の化合物にくら
べて安全域が広く、医薬として安心して使用しう
るすぐれた抗アレルギー剤である。 本発明の化合物は、一般式： （式中、Ｒは前記と同じ）で示される３−シアノ
クマリン誘導体（）をアジ化水素酸またはその
塩と反応させることによりえられる。 前記反応に用いるアジ化水素の塩としては、た
とえばアジ化リチウム、アジ化ナトリウム、アジ
化カリウムなどのアルカリ金属塩、アジ化マグネ
シウム、アジ化カルシウム、アジ化バリウム、ア
ジ化ストロンチウムなどのアルカリ土類金属塩、
アル化アルミニウム、アジ化スズ、アジ化亜鉛、
アジ化チタンなどのその他の金属塩、アジ化アン
モニウム、アジ化アニリニウムなどの有機塩基と
の塩などがあげられる。これらアジ化水素酸塩は
単独で用いてもよく、さらにたとえばアジ化ナト
リウムなどのアルカリ金属塩は塩化アルミニウ
ム、塩化第二スズ、塩化亜鉛、四塩化チタンなど
のルイス酸あるいは塩化アンモニウムなどと組合
わせて用いてもよい。このばあい用いたアジ化水
素酸のアルカリ金属塩は組合わせて用いたルイス
酸などと再結合して、アジ化アルミニウム、アジ
化スズ、アジ化亜鉛、アジ化チタン、アジ化アン
モニウムなどのアジ化水素酸塩となり、これらが
３−シアノクマリン誘導体（）と反応する。ア
ジ化水素酸のアルカリ金属塩と前記ルイス酸など
の組合わせはとくに好ましい結果を与える。 反応に用いるアジ化水素酸またはその塩、さら
に塩と組合わせて用いられるルイス酸などの使用
量は通常３−シアノクマリン誘導体（）の１モ
ルに対して１〜10モル程度である。 反応は通常有機溶媒中で行なわれる。用いる溶
媒としては、たとえばベンゼン、トルエン、石油
エーテルなどの炭化水素類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、エチルエーテルなどのエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどの極性非プロトン溶媒などがあげられる。 反応温度および反応時間はとくに制限されず、
通常室温〜130℃適度の温度で30分〜24時間度反
応させればよい。 前記反応において、アジ化水素酸塩を試薬に用
いたばあいは、目的化合物はテトラゾリル基の酸
性にもとづき反応に用いたアジ化水素酸塩に対応
する塩の形で生成する。この塩はそのまま単離し
てもよく、あるいは塩酸、硫酸などの鉱酸類で処
理して遊離のテトラゾリル基を有する一般式
（）の目的化合物としてもよい。 本発明の目的化合物の単離、精製は通常の処理
手段、たとえばテトラゾリル基の水素の解離にも
とづく分画、クロマトグラフイー、再結晶などに
よつて行なえばよい。 一般式（）の化合物の塩は、前記反応により
直接えられるものもあるが、いつたん一般式
（）の化合物を単離し、これを相当する塩基と
反応することによつて調製してもよい。 前記反応において出発原料として用いる３−シ
アノクマリン誘導体（）は一般式： （式中、Ｒは前記と同じ）で示される０−ヒドロ
キシベンズアルデヒド誘導体（）をシアノマロ
ン酸エステル（たとえばメチルエステル、エチル
エステルなどの低級アルコールエステルなど）ま
たはマロノニトリルと反応させることによりえら
れる。また式： で示される３−シアノクマリン誘導体（）を水
酸化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化ア
ルカリ金属の存在下でハロゲン化ヘキシルと反応
させることによつてもえられる。 本発明の化合物はとくに経口投与ですぐれた活
性を示し、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤とし
て使用される。また微粉末の形で嗅剤としても使
用できる。また本発明の化合物のうち塩は水に溶
解し、注射剤、水剤、点鼻剤としても使用でき
る。本発明の化合物の製剤化にあたつてはとくに
制限されることはなく、通常用いられるキヤリヤ
ーを用い、常法にしたがつて行なえばよい。 ［実施例］ つぎに本発明を参考例、実施例、比較例および
試験例をあげて説明する。 参考例 ［３−シアノ−８−ｎ−ヘキシルオキシクマリ
ン］ ３−シアノ−８−ヒドロキシクマリン４ｇを乾
燥ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、撹拌、氷
冷下に60重量％水素化ナトリウム0.96ｇを加え、
そのまま20分間撹拌を続けた。ついで撹拌下50℃
でヨウ化ｎ−ヘキシル６ｇを滴下し、滴下後５時
間撹拌を続けた。反応後反応液を砕氷を加えた10
重量％塩酸水100ml中に注ぎ、析出した沈澱物を
濾取し、ベンゼンから再結晶して、融点81〜82℃
の淡黄色針状晶として３−シアノ−８−ｎ−ヘキ
シルオキシクマリン4.9ｇをえた。 元素分析値：C16H17NO3として 計算値（％）：C70.83 H6.32 N5.16 分析値（％）：C70.54 H6.41 N4.93 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：2230（CN）、1740 1730（Ｃ＝０）、
1605 1570（Ｃ＝Ｃ） マススペクトル Ｍ／ｅ：271（M+）、188、187、159 実施例 １ ［８−ｎ−ヘキシルオキシ−３−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）クマリン］ 無水テトラヒドロフラン50ml中に氷冷下塩化ア
ルミニウム８ｇを加え、さらにアジ化ナトリウム
11.7ｇおよび３−シアノ−８−ｎ−ヘキシルオキ
シクマリン6.9ｇをこの順に加え、撹拌下に５時
間加熱還流した。反応後反応液を砕氷を加えた10
重量％塩酸水200mlに注ぎ、よく撹拌したのち析
出した沈澱物を濾取した。えられた沈澱物をジメ
チルホルムアミド−水混合溶剤（５：１容量比）
に溶解し、活性炭処理したのち再結晶しして、融
点191℃（分解）の無色針状晶として８−ｎ−ヘ
キシルオキシ−３−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）クマリン5.7ｇをえた。 元素分析値：C16H18N4O3として 計算値（％）：C61.13 H5.77 N17.83 分析値（％）：C60.96 H5.80 N17.61 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：3150（NH）、1725（Ｃ＝Ｏ）、1625
1605 1580（Ｃ＝Ｃ） マススペクトル Ｍ／ｅ：314（M+）、231、230、203、187、174、
146 実施例 ２ ［８−ｎ−ヘキシルオキシ−３−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）クマリンのナトリウム塩］ 実施例１でえられた８−ｎ−ヘキシルオキシ−
３−（1H−テトラゾール−５−イル）クマリン
0.5ｇを炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液５mlに
加熱溶解したのち室温下に放置し、析出した沈澱
物を濾取、乾燥して、融点251〜255℃（分解）の
無色粉末として８−ｎ−ヘキシルオキシ−３−
（1H−テトラゾール−５−イル）クマリンのナト
リウム塩0.4ｇをえた。 実施例 ３ ［８−ｎ−ヘキシルオキシ−３−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）クマリンのカリウム塩］ 炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液にかえて炭酸
水素カリウムの飽和溶液を用いたほかは実施例２
と同様にして融点258〜261℃（分解）の８−ｎ−
ヘキシルオキシ−３−（1H−テトラゾール−５−
イル）クマリンのカリウム塩0.4ｇをえた。 実施例 ４ ［８−ｎ−ヘキシルオキシ−３−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）クマリンのジイソプロピル
アミン塩］ 実施例１でえられた８−ｎ−ヘキシルオキシ−
３−（1H−テトラゾール−５−イル）クマリン
0.5ｇをエタノール20mlに熱時溶解し、さらにジ
イソプロピルアミン２mlを加え40℃で５分間撹拌
した。ついでエタノールと過剰のジイソプロピル
アミンを減圧下で留去し、残渣に乾燥エーテルを
加えて洗浄し、沈澱物を濾取、乾燥して、融点
168〜175℃（分解）の無色粉末として８−ｎ−ヘ
キシルオキシ−３−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）クマリンのジイソプロピルアミン塩0.6ｇを
えた。 実施例 ５ 下記の処方にしたがつて１錠100mgの錠剤を調
製した。 成 分 mg ８−ｎ−ヘキシルオキシ−３−（1H−テトラゾー
ル−５−イル）クマリン ５ ラクトース 30 コーンスターチ 45 結晶セルロース 15 メチルセルロース ３ ステアリン酸マグネシウム ２ 実施例 ６ 下記の処方のもの100mgを５号カプセルに充填
してカプセル剤を調製した。 成 分 mg ８−ｎ−ヘキシルオキシ−３−（1H−テトラゾー
ル−５−イル）クマリン ５ ラクトース 55 コーンスターチ 30 結晶セルロース ８ ステアリン酸マグネシウム ２ 実施例 ７ ８−ｎ−ヘキシルオキシ−３−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）クマリンのナトリウム塩２mgを
生理食塩水１mlに溶解し、PHを7.4に調整して注
射剤を調製した。 実施例 ８ 下記の処方のものを蒸溜水に溶解し、全量を10
mlとして点鼻剤を調製した。 成 分 mg ８−ｎ−ヘキシルオキシ−３−（1H−テトラゾー
ル−５−イル）クマリンのカリウム塩 20 ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル １ ｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチル １ 塩化ナトリウム 75 比較例 １〜２ 出発原料として３−シアノ−８−メトキシクマ
リン（比較例１）および３−シアノ−８−ヒドロ
キシクマリン（比較例２）をそれぞれ用いたほか
は実施例１と同様にしてつぎの化合物をえた。 比較例 １ ８−メトキシ−３−（1H−テトラゾール−５−
イル）クマリン 無色針状晶［DMF−H2O（４：１）］ 融 点 247〜249℃（分解） 元素分析値：C11H8N4O3として 計算値（％）：C54.10 H3.30 N22.94 分析値（％）：C53.88 H3.35 N22.76 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：3200（NH）、1720（Ｃ＝Ｏ）、1625
1610（Ｃ＝Ｃ） マススペクトル Ｍ／ｅ：244（M+）、202、201、188、160、144 比較例 ２ ８−ヒドロキシ−３−（1H−テトラゾール−５
−イル）クマリン 無色針状晶［DMF−H2O（４：１）］ 融 点 295〜296℃（分解） 元素分析値 C10H6N4O3として 計算値（％）：C52.18 H2.63 N24.34 分析値（％）：C52.06 H2.75 N24.07 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：3450（OH）、3150（NH）、1705（Ｃ＝
Ｏ）、1620（Ｃ＝Ｃ） マススペクトル Ｍ／ｅ：230（M+）、188、187、174、146 試験例 １ 実施例１〜４および比較例１〜２でえられた化
合物、ならびに前述の公報に記載されている化合
物ＡおよびＢについて、抗アレルギー作用をラツ
トにおける受動性皮膚アナフイラキシー（PCA）
で試験した。 (1) 試験方法 (i) 同種向細胞抗体（homocytotropic
antibody）を豊富に含む抗血清を多田およ
び奥村が行なつたと同様の方法で調製した
（J.Immunol、106巻（1971年）、1002頁参
照）。 すなわち体重180〜200ｇのウイスター系ラ
ツトの脾臓を摘出し、数日後Strejanおよび
Campbell［J.Immunol、98巻（1967年）、893
頁］ならびにEisen［J.Amer.Chem.Soc.、75
巻（1953年）、4593頁］らの方法により調製
したDNP−As（２，４−dinitrophenyl−
coupled ascaris extract）の１mg（蛋白質
として）百日咳ワクチン１×1010個を足蹠に
４分して投与した。５日後再びDNP−As0.5
mgを単独で背部筋肉内に投与した。初回免疫
より８日目にエーテル麻酔下に下行大動脈よ
り採血し、えられた血清を−80℃に貯蔵し、
使用時にとかして用いた。 (ii) 被験化合物の効果はつぎのようにして調べ
た。 (i)の方法でえられた抗血清を生理食塩水に
て倍々希釈し、それぞれの希釈液0.05mlを体
重140〜160ｇのウイスター系ラツトの背部皮
内に投与した。72時間後蛋白量として２mgの
DNP−Asとエバンスブルー（Evans blue）
2.5mgを生理食塩水１mlに溶解したものを静
脈内に５ml／Kgの割合で投与した。抗原液投
与後30分にて動物を屠殺し、抗血清を投与し
た個所に生じた青色スポツトの直径を測定し
た。 スポツトの直径が常に10mm以上を示す抗血
清の希釈液を用いて前記に準じた方法で
PCA試験を行ない、被験化合物の効果を判
定した。すなわち抗血清希釈液を背部３カ所
に投与し、相対する反対側には生理食塩水を
投与した。被験化合物は抗原液投与の30分前
に経口投与した。屠殺した動物の反応部の皮
膚より、原田らの方法［アレルギー、15巻
（1966年）、１頁］に準じて漏出色素を抽出し
て色素量を測定した。対照群にくらべて統計
学的に有意な漏出色素量の抑制を示した被験
化合物の最小投与量をMED（最小有効投与
量）とした。 (2) 試験結果 試験結果を第１表に示す。 試験例 ２ 試験例１で用いた化合物について、マウスでの
急性毒性試験を行なつた。 市販のslc：ddy系雄性マウス４週令を購入後マ
ウス飼育室にて１週間の予備飼育を行ない試験に
供した。被験化合物は10重量％アラビアゴム水溶
液に懸濁し0.1ml／10ｇ体重の割合で経口投与し
た。投与開始時より６時間までの間は連続して観
察を行ない、その後は24時間ごとに６日間観察を
行ない、死亡動物数を計数した。LD50（50％致死
量）をLitchfield−Wilcoxon法にしたがつて計算
した。結果を第１表に示す。 なお第１表には各化合物の安全域（LD50／
MED）および前記公報の化合物Ａの安全域を１
としたばあいの相対値も併記した。 【表】
る抗アレルギー剤に関する。 ［従来の技術］ ある種のクマリン誘導体が抗アレルギー作用を
示すことは知られている。たとえば特開昭50−
64273号公報には、一般式： （式中、Ｘはアルキル基またはアリール基、X1、
X2、X3およびX4は同一または異なつて、それぞ
れ水素原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ
基、アリール基、アルアルキル基、複素環基、ハ
ロゲン原子、カルボキシル基またはアシルオキシ
基を表わし、X1、X2、X3およびX4のうちの任意
の隣接する２個の基はそれらが結合している炭素
原子とともに置換または非置換の炭素縮合環また
は複素縮合環を形成していてもよい）で示される
クマリン誘導体が抗アレルギー作用を示すことが
記載されている。 ［発明が解決しようとする問題点］ しかしながら、前記クマリン誘導体は抗アレル
ギー剤として必ずしも充分なものではない。 本発明者らは抗アレルギー剤としてすぐれた化
合物をうるべく種々研究を重ねた結果、意外にも
前記一般式(1)においてクマリン環の４位の置換基
Ｘがメチル基でありかつX1、X2、X3およびX4が
すべて水素原子であるクマリン誘導体よりも、４
位の置換基Ｘが存在せず（すなわち水素原子）か
つX1、X2、X3およびX4がすべて水素原子である
クマリン誘導体の方が強力な抗アレルギー作用を
有するという事実を見出し、この事実に基づいて
さらに研究を進めた結果、前記の４位の置換基Ｘ
が存在しないクマリン誘導体のクマリン環の８位
にヘキシルオキシ基を導入することによつて、よ
り一層強力な抗アレルギー作用を有ししかも毒性
の低減されたクマリン誘導体がえられることを見
出し、本発明を完成した。 ［問題点を解決するための手段］ すなわち本発明は、一般式： （式中、Ｒはヘキシルオキシ基である）で示され
るクマリン誘導体またはその塩を有効成分とする
抗アレルギー剤に関する。 ［実施態様］ 一般式（）においてＲで示されるヘキシルオ
キシ基としてはｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシ
ルオキシ、sec−ヘキシルオキシ、ネオヘキシル
オキシ、tert−ヘキシルオキシなど直鎖状または
分岐鎖状のヘキシルオキシ基があげられる。とく
にｎ−ヘキシルオキシ基が好ましい。 一般式（）で示される化合物の塩としては、
たとえばアンモニア、またはエタノールアミン、
エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルアミンなどのアミン類との付
加塩、またはナトリウム塩、カリウム塩、アルミ
ニウム塩、カルシウム塩などの金属塩など、医薬
として使用しうる塩があげられる。 本発明の化合物の中では、式： で示される８−ｎ−ヘキシルオキシ−３−（1H−
テトラゾール−５−イル）クマリンまたはその塩
が好ましい。 本発明の化合物は免疫反応による肥満細胞から
のヒスタミンやSRS−Ａなどのケミカルメデイエ
ーターの遊離を抑制し、アレルギー性の喘息、皮
膚炎、鼻炎、胃腸炎などの各種アレルギー性疾患
の予防および治療にすぐれた効果を示す。本発明
の化合物の前記効果は成人投与量として約0.05〜
50mg／日程度の投与量で充分に発揮される。 本発明の化合物は、前記特開昭50−64273号公
報に記載された化合物に対して、とくにクマリン
環の４位に置換基が存在しないことにより特徴づ
けられ、強力な抗アレルギー作用を示すととも
に、クマリン環の８位の任意の位置にヘキシルオ
キシ基を導入することにより毒性の低減がなされ
ている。本発明の化合物（実施例１）、８−ｎ−
メトキシ−３−（1H−テトラゾール−５−イル）
クマリン（比較例１）および８−ｎ−ヒドロキシ
−３−（1H−テトラゾール−５−イル）クマリン
（比較例２）および前記公報においてとくにすぐ
れているとされている化合物である８−クロロ−
４−メチル−３−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）クマリン（化合物Ａ）および４，６−ジメチ
ル−３−（1H−テトラゾール−５−イル）クマリ
ン（化合物Ｂ）について、ラツトにおける受動性
皮膚アナフイラキシー（PCA）試験でのMED
（最小有効投与量）とマウスでのLD50（50％致死
量）を調べたところ、後記試験例（第１表）から
明らかなごとく、本発明の化合物は比較例の化合
物および特開昭50−64273号公報の化合物にくら
べて安全域が広く、医薬として安心して使用しう
るすぐれた抗アレルギー剤である。 本発明の化合物は、一般式： （式中、Ｒは前記と同じ）で示される３−シアノ
クマリン誘導体（）をアジ化水素酸またはその
塩と反応させることによりえられる。 前記反応に用いるアジ化水素の塩としては、た
とえばアジ化リチウム、アジ化ナトリウム、アジ
化カリウムなどのアルカリ金属塩、アジ化マグネ
シウム、アジ化カルシウム、アジ化バリウム、ア
ジ化ストロンチウムなどのアルカリ土類金属塩、
アル化アルミニウム、アジ化スズ、アジ化亜鉛、
アジ化チタンなどのその他の金属塩、アジ化アン
モニウム、アジ化アニリニウムなどの有機塩基と
の塩などがあげられる。これらアジ化水素酸塩は
単独で用いてもよく、さらにたとえばアジ化ナト
リウムなどのアルカリ金属塩は塩化アルミニウ
ム、塩化第二スズ、塩化亜鉛、四塩化チタンなど
のルイス酸あるいは塩化アンモニウムなどと組合
わせて用いてもよい。このばあい用いたアジ化水
素酸のアルカリ金属塩は組合わせて用いたルイス
酸などと再結合して、アジ化アルミニウム、アジ
化スズ、アジ化亜鉛、アジ化チタン、アジ化アン
モニウムなどのアジ化水素酸塩となり、これらが
３−シアノクマリン誘導体（）と反応する。ア
ジ化水素酸のアルカリ金属塩と前記ルイス酸など
の組合わせはとくに好ましい結果を与える。 反応に用いるアジ化水素酸またはその塩、さら
に塩と組合わせて用いられるルイス酸などの使用
量は通常３−シアノクマリン誘導体（）の１モ
ルに対して１〜10モル程度である。 反応は通常有機溶媒中で行なわれる。用いる溶
媒としては、たとえばベンゼン、トルエン、石油
エーテルなどの炭化水素類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、エチルエーテルなどのエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどの極性非プロトン溶媒などがあげられる。 反応温度および反応時間はとくに制限されず、
通常室温〜130℃適度の温度で30分〜24時間度反
応させればよい。 前記反応において、アジ化水素酸塩を試薬に用
いたばあいは、目的化合物はテトラゾリル基の酸
性にもとづき反応に用いたアジ化水素酸塩に対応
する塩の形で生成する。この塩はそのまま単離し
てもよく、あるいは塩酸、硫酸などの鉱酸類で処
理して遊離のテトラゾリル基を有する一般式
（）の目的化合物としてもよい。 本発明の目的化合物の単離、精製は通常の処理
手段、たとえばテトラゾリル基の水素の解離にも
とづく分画、クロマトグラフイー、再結晶などに
よつて行なえばよい。 一般式（）の化合物の塩は、前記反応により
直接えられるものもあるが、いつたん一般式
（）の化合物を単離し、これを相当する塩基と
反応することによつて調製してもよい。 前記反応において出発原料として用いる３−シ
アノクマリン誘導体（）は一般式： （式中、Ｒは前記と同じ）で示される０−ヒドロ
キシベンズアルデヒド誘導体（）をシアノマロ
ン酸エステル（たとえばメチルエステル、エチル
エステルなどの低級アルコールエステルなど）ま
たはマロノニトリルと反応させることによりえら
れる。また式： で示される３−シアノクマリン誘導体（）を水
酸化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化ア
ルカリ金属の存在下でハロゲン化ヘキシルと反応
させることによつてもえられる。 本発明の化合物はとくに経口投与ですぐれた活
性を示し、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤とし
て使用される。また微粉末の形で嗅剤としても使
用できる。また本発明の化合物のうち塩は水に溶
解し、注射剤、水剤、点鼻剤としても使用でき
る。本発明の化合物の製剤化にあたつてはとくに
制限されることはなく、通常用いられるキヤリヤ
ーを用い、常法にしたがつて行なえばよい。 ［実施例］ つぎに本発明を参考例、実施例、比較例および
試験例をあげて説明する。 参考例 ［３−シアノ−８−ｎ−ヘキシルオキシクマリ
ン］ ３−シアノ−８−ヒドロキシクマリン４ｇを乾
燥ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、撹拌、氷
冷下に60重量％水素化ナトリウム0.96ｇを加え、
そのまま20分間撹拌を続けた。ついで撹拌下50℃
でヨウ化ｎ−ヘキシル６ｇを滴下し、滴下後５時
間撹拌を続けた。反応後反応液を砕氷を加えた10
重量％塩酸水100ml中に注ぎ、析出した沈澱物を
濾取し、ベンゼンから再結晶して、融点81〜82℃
の淡黄色針状晶として３−シアノ−８−ｎ−ヘキ
シルオキシクマリン4.9ｇをえた。 元素分析値：C16H17NO3として 計算値（％）：C70.83 H6.32 N5.16 分析値（％）：C70.54 H6.41 N4.93 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：2230（CN）、1740 1730（Ｃ＝０）、
1605 1570（Ｃ＝Ｃ） マススペクトル Ｍ／ｅ：271（M+）、188、187、159 実施例 １ ［８−ｎ−ヘキシルオキシ−３−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）クマリン］ 無水テトラヒドロフラン50ml中に氷冷下塩化ア
ルミニウム８ｇを加え、さらにアジ化ナトリウム
11.7ｇおよび３−シアノ−８−ｎ−ヘキシルオキ
シクマリン6.9ｇをこの順に加え、撹拌下に５時
間加熱還流した。反応後反応液を砕氷を加えた10
重量％塩酸水200mlに注ぎ、よく撹拌したのち析
出した沈澱物を濾取した。えられた沈澱物をジメ
チルホルムアミド−水混合溶剤（５：１容量比）
に溶解し、活性炭処理したのち再結晶しして、融
点191℃（分解）の無色針状晶として８−ｎ−ヘ
キシルオキシ−３−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）クマリン5.7ｇをえた。 元素分析値：C16H18N4O3として 計算値（％）：C61.13 H5.77 N17.83 分析値（％）：C60.96 H5.80 N17.61 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：3150（NH）、1725（Ｃ＝Ｏ）、1625
1605 1580（Ｃ＝Ｃ） マススペクトル Ｍ／ｅ：314（M+）、231、230、203、187、174、
146 実施例 ２ ［８−ｎ−ヘキシルオキシ−３−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）クマリンのナトリウム塩］ 実施例１でえられた８−ｎ−ヘキシルオキシ−
３−（1H−テトラゾール−５−イル）クマリン
0.5ｇを炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液５mlに
加熱溶解したのち室温下に放置し、析出した沈澱
物を濾取、乾燥して、融点251〜255℃（分解）の
無色粉末として８−ｎ−ヘキシルオキシ−３−
（1H−テトラゾール−５−イル）クマリンのナト
リウム塩0.4ｇをえた。 実施例 ３ ［８−ｎ−ヘキシルオキシ−３−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）クマリンのカリウム塩］ 炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液にかえて炭酸
水素カリウムの飽和溶液を用いたほかは実施例２
と同様にして融点258〜261℃（分解）の８−ｎ−
ヘキシルオキシ−３−（1H−テトラゾール−５−
イル）クマリンのカリウム塩0.4ｇをえた。 実施例 ４ ［８−ｎ−ヘキシルオキシ−３−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）クマリンのジイソプロピル
アミン塩］ 実施例１でえられた８−ｎ−ヘキシルオキシ−
３−（1H−テトラゾール−５−イル）クマリン
0.5ｇをエタノール20mlに熱時溶解し、さらにジ
イソプロピルアミン２mlを加え40℃で５分間撹拌
した。ついでエタノールと過剰のジイソプロピル
アミンを減圧下で留去し、残渣に乾燥エーテルを
加えて洗浄し、沈澱物を濾取、乾燥して、融点
168〜175℃（分解）の無色粉末として８−ｎ−ヘ
キシルオキシ−３−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）クマリンのジイソプロピルアミン塩0.6ｇを
えた。 実施例 ５ 下記の処方にしたがつて１錠100mgの錠剤を調
製した。 成 分 mg ８−ｎ−ヘキシルオキシ−３−（1H−テトラゾー
ル−５−イル）クマリン ５ ラクトース 30 コーンスターチ 45 結晶セルロース 15 メチルセルロース ３ ステアリン酸マグネシウム ２ 実施例 ６ 下記の処方のもの100mgを５号カプセルに充填
してカプセル剤を調製した。 成 分 mg ８−ｎ−ヘキシルオキシ−３−（1H−テトラゾー
ル−５−イル）クマリン ５ ラクトース 55 コーンスターチ 30 結晶セルロース ８ ステアリン酸マグネシウム ２ 実施例 ７ ８−ｎ−ヘキシルオキシ−３−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）クマリンのナトリウム塩２mgを
生理食塩水１mlに溶解し、PHを7.4に調整して注
射剤を調製した。 実施例 ８ 下記の処方のものを蒸溜水に溶解し、全量を10
mlとして点鼻剤を調製した。 成 分 mg ８−ｎ−ヘキシルオキシ−３−（1H−テトラゾー
ル−５−イル）クマリンのカリウム塩 20 ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル １ ｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチル １ 塩化ナトリウム 75 比較例 １〜２ 出発原料として３−シアノ−８−メトキシクマ
リン（比較例１）および３−シアノ−８−ヒドロ
キシクマリン（比較例２）をそれぞれ用いたほか
は実施例１と同様にしてつぎの化合物をえた。 比較例 １ ８−メトキシ−３−（1H−テトラゾール−５−
イル）クマリン 無色針状晶［DMF−H2O（４：１）］ 融 点 247〜249℃（分解） 元素分析値：C11H8N4O3として 計算値（％）：C54.10 H3.30 N22.94 分析値（％）：C53.88 H3.35 N22.76 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：3200（NH）、1720（Ｃ＝Ｏ）、1625
1610（Ｃ＝Ｃ） マススペクトル Ｍ／ｅ：244（M+）、202、201、188、160、144 比較例 ２ ８−ヒドロキシ−３−（1H−テトラゾール−５
−イル）クマリン 無色針状晶［DMF−H2O（４：１）］ 融 点 295〜296℃（分解） 元素分析値 C10H6N4O3として 計算値（％）：C52.18 H2.63 N24.34 分析値（％）：C52.06 H2.75 N24.07 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：3450（OH）、3150（NH）、1705（Ｃ＝
Ｏ）、1620（Ｃ＝Ｃ） マススペクトル Ｍ／ｅ：230（M+）、188、187、174、146 試験例 １ 実施例１〜４および比較例１〜２でえられた化
合物、ならびに前述の公報に記載されている化合
物ＡおよびＢについて、抗アレルギー作用をラツ
トにおける受動性皮膚アナフイラキシー（PCA）
で試験した。 (1) 試験方法 (i) 同種向細胞抗体（homocytotropic
antibody）を豊富に含む抗血清を多田およ
び奥村が行なつたと同様の方法で調製した
（J.Immunol、106巻（1971年）、1002頁参
照）。 すなわち体重180〜200ｇのウイスター系ラ
ツトの脾臓を摘出し、数日後Strejanおよび
Campbell［J.Immunol、98巻（1967年）、893
頁］ならびにEisen［J.Amer.Chem.Soc.、75
巻（1953年）、4593頁］らの方法により調製
したDNP−As（２，４−dinitrophenyl−
coupled ascaris extract）の１mg（蛋白質
として）百日咳ワクチン１×1010個を足蹠に
４分して投与した。５日後再びDNP−As0.5
mgを単独で背部筋肉内に投与した。初回免疫
より８日目にエーテル麻酔下に下行大動脈よ
り採血し、えられた血清を−80℃に貯蔵し、
使用時にとかして用いた。 (ii) 被験化合物の効果はつぎのようにして調べ
た。 (i)の方法でえられた抗血清を生理食塩水に
て倍々希釈し、それぞれの希釈液0.05mlを体
重140〜160ｇのウイスター系ラツトの背部皮
内に投与した。72時間後蛋白量として２mgの
DNP−Asとエバンスブルー（Evans blue）
2.5mgを生理食塩水１mlに溶解したものを静
脈内に５ml／Kgの割合で投与した。抗原液投
与後30分にて動物を屠殺し、抗血清を投与し
た個所に生じた青色スポツトの直径を測定し
た。 スポツトの直径が常に10mm以上を示す抗血
清の希釈液を用いて前記に準じた方法で
PCA試験を行ない、被験化合物の効果を判
定した。すなわち抗血清希釈液を背部３カ所
に投与し、相対する反対側には生理食塩水を
投与した。被験化合物は抗原液投与の30分前
に経口投与した。屠殺した動物の反応部の皮
膚より、原田らの方法［アレルギー、15巻
（1966年）、１頁］に準じて漏出色素を抽出し
て色素量を測定した。対照群にくらべて統計
学的に有意な漏出色素量の抑制を示した被験
化合物の最小投与量をMED（最小有効投与
量）とした。 (2) 試験結果 試験結果を第１表に示す。 試験例 ２ 試験例１で用いた化合物について、マウスでの
急性毒性試験を行なつた。 市販のslc：ddy系雄性マウス４週令を購入後マ
ウス飼育室にて１週間の予備飼育を行ない試験に
供した。被験化合物は10重量％アラビアゴム水溶
液に懸濁し0.1ml／10ｇ体重の割合で経口投与し
た。投与開始時より６時間までの間は連続して観
察を行ない、その後は24時間ごとに６日間観察を
行ない、死亡動物数を計数した。LD50（50％致死
量）をLitchfield−Wilcoxon法にしたがつて計算
した。結果を第１表に示す。 なお第１表には各化合物の安全域（LD50／
MED）および前記公報の化合物Ａの安全域を１
としたばあいの相対値も併記した。 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： （式中、Ｒはヘキシルオキシ基である）で示され
るクマリン誘導体またはその塩を有効成分とする
抗アレルギー剤。 ２ 有効成分が８−ｎ−ヘキシルオキシ−３−
（1H−テトラゾール−５−イル）クマリンまたは
その塩である特許請求の範囲第１項記載の抗アレ
ルギー剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27117184A JPS60190715A (ja) | 1984-12-21 | 1984-12-21 | クマリン誘導体を有効成分とする抗アレルギ−剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27117184A JPS60190715A (ja) | 1984-12-21 | 1984-12-21 | クマリン誘導体を有効成分とする抗アレルギ−剤 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14938278A Division JPS5576873A (en) | 1978-11-30 | 1978-11-30 | Coumarin derivative, its preparation, and antiallergic drugs containing it as active constituent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60190715A JPS60190715A (ja) | 1985-09-28 |
| JPS6346044B2 true JPS6346044B2 (ja) | 1988-09-13 |
Family
ID=17496326
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27117184A Granted JPS60190715A (ja) | 1984-12-21 | 1984-12-21 | クマリン誘導体を有効成分とする抗アレルギ−剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60190715A (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS559015A (en) * | 1978-07-03 | 1980-01-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Coumarin derivative |
-
1984
- 1984-12-21 JP JP27117184A patent/JPS60190715A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60190715A (ja) | 1985-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3995039A (en) | Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines | |
| JPH0224821B2 (ja) | ||
| EP0028833A2 (en) | Imidazole derivatives, their production and use | |
| JPS61293984A (ja) | 活性化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| US3075976A (en) | Phenthiazine derivatives | |
| JPH0216308B2 (ja) | ||
| EP0262873B1 (en) | N-tetrazolyl thiazolecarboxamide derivatives and their use | |
| FR2465732A1 (fr) | Nouveaux derives de carbostyrile, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| FI57408C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 3-(tetrazol-5-yl)-kromoner | |
| US4196292A (en) | 6-Substituted amiloride derivatives | |
| CN113278012A (zh) | 用作激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
| JPS633861B2 (ja) | ||
| JPS6365672B2 (ja) | ||
| JPS6136754B2 (ja) | ||
| US4406908A (en) | Tetrazolylcoumarin derivatives and antiallergic compositions containing the same | |
| JPS59130286A (ja) | クロマン誘導体、その製造方法及びα↓２−「きつ」抗作用を有する製剤組成物 | |
| US4267332A (en) | 3-(Tetrazol-5-yl)-1-azaxanthones | |
| JPS6347713B2 (ja) | ||
| WO1993013092A1 (en) | Imidazolidinedione derivatives | |
| US3984429A (en) | Pharmaceutically active compounds | |
| JPH0348906B2 (ja) | ||
| US3984534A (en) | Tetrazolyl anthraquinones for inhibiting the release of spasmogen mediators | |
| US3231574A (en) | Piperazine derivatives | |
| JPH04297466A (ja) | テトラゾール誘導体及び医薬 | |
| CA1078395A (en) | Anti-inflammatory 1-oxo-isoindoline derivatives and processes for their preparation |