JPS63501421A - デ‐（アセチルグルコサミニル）‐ジ（デヒドロ）‐デオキシテイコプラニン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｍ−７セチルグルコサミニル　−ジ（−ヒドロ　−−オキシテイフ　ラニン誘導 本発明は、次式■ 式中、 におよびｙは独立に０または追加の結合を表わし、Ａは水素またはＮ［°（Ｃ， 。−Ｃ０）Ｎ肪族アシル】−β−Ｄ−２−デオキシー２−７ミノグルコビラ／シ ルを表わし、Ｍは水素またはα−Ｄ−マンノピラノシルを表わし、Ｒｏは、ｙが 追加の結合を表わすとき、０を衰ゎし、そしてｙが０を表わすとき、水素を表わ し、 ただしＸが追加の結合を表わすとき、ｙはｏｆｔ表わさなくてはならず、モして ×がＯを表わすとき、ｙは追加の結合を表わさなくてはならず、かつＭが水素を 表わすとき、またＡは水素を表わさなくてはならない、 のデー（アセチルグルコサミニル）−ノ（デしドロ）−デオキシテイコブラニン 誘導体およびその付加塩である新規な抗生物質に関する。

この開示および請求の範囲において、（Ｃｌｏ　Ｃ＋＋）脂肪族アシルは１０ま たは１１個の炭素原子の飽和または不飽和の脂肪族アシル基を表わす、（Ｃ１゜ −Ｃ＋＋）　Ｅｅｌ肪族７シルの好ましい例は、次の通りである：Ｚ−４−デセ ノイル、８−メチル７ナノイル、デカノイル、８−メチルデカ／イル、および９ −メチルデカノイル、ＡおよびＭが上に定義した糖部分を表わすとき、それらは Ｏ−グリコシジン結合を介してコア部分に結合している。

本発明の化合物の好ましい群は、×が０を表わし、そしてｙが追加の結合を表わ す式１の化合物である０本発明の化合物の好ましい他の群　は、アミノン結合３ ６．３７がトランス立体配置を有する式■の化合物によって表わされる１本発明 の最も好ましい群は、Ｘが０を表わし、ｙが追加の結合を表わし、そしてアミノ ン結合３６．３７が）ランス立体配置を有する式１の化合物によって衰わされる 。

本発明の化合物は、主としてグラム陽性バクテリア、コアデラーゼ陰性スタフイ ロコッキ（５ｔａｐｈｙｌｏｅｏｃｅｉ）を包含する、主としてグラム陽性バク テリアに対して、抗微生物活性を有する。それらはティコプラニン、ティコプラ ニン因子、成分またはシュウ−ドアグリコン（ｐｓｅｕｄｏａｇｌｙｃｏｎ）を 制御した塩基性条件下に極性非プロトン性有機溶媒の存在下に反応させることに よって９１遺される。

ティコプラニンは以前にティコマイシンと名プけられた抗生物質の国際非登録名 （ＩＮＮ）であり、このティコマイシンは菌株アクチ／ブラネス・テイフミセチ クス（Ａｅｔｉｎｏｐｌｎｎｅｓ　ｔｅｉｃｈｏ＋ｏｙｃｅｔｉｃｕｓ）　ｎｏ ｖ。

ｓｐ、　ＡＴＣＣ３１１２１を炭素および窒素の同化可能な源および無機塩類を 含有する培地中で培養することによって得られる（米国特許第４゜２３９．７５ １号参照）、上の特許に記載される手順に従い、ティコマイシンＡ１、Ａ２およ びＡ、を含有する抗生物質の錯体を分離した発酵プロスから、適当な水不溶性有 機溶媒で抽出し、そして普通の手順に従い抽出溶媒からの沈殿によって回収され る。

ティコマイシンＡ２は、単離された抗生物質の錯体の主要因子であり、次いで他 の因子からセファデックス（５ｅｐｈａｄｅｘ’）のカラムクロマトグー７フイ ーによって分離される。

英国特許出願公開第２１２１４０１号は、抗生物質のティコマイシンＡ、が＊際 に５種類の密接に関連する同時生成する主要成分の混合物であることを開示して いる。

最近の構造の研究に従い、ティコプラニンＡ２（以前はティコマイシンＡ２）の 主要成分１．２．３．４および５は、次式ＩＩ式中、 Ａは−Ｎ［（Ｃ，。−０１，）脂肪族アシル】−β−Ｄ−２−デオキシー２−７ ミノグルコビラノシルを表わし、ＢはＮ−７セチルーβ−Ｄ−２−デオキシ−２ −７ミノーグルロビラノシルを表わし、 Ｍは−Ｄ−マンノピラノシルを表わす、によって表わすことが可能である。より 特に、［（Ｃ２゜−Ｃ＋＋）脂肪族アシル］置換基は、ティコプラニンＡ２成分 １において、Ｚ−４−デセノイルを表わし、ティコプラニンＡ４分２において、 ８−メチル−ノナ／イルを表わし、ティコプラニンＡ２成分３において、テ°カ ッイルを表わし、ティコプラニンＡ２分４において、８−メチルデカノイルを表 わし、ティコプラニンＡ４分５において、９−メチルデカノイルを表わす。

さらに、ティコプラニン、その純粋な因子または前記因子の任意の比率の混合物 を、１または２以上の糖部分の選択的加水分解により単一の抗生物質の生成物に 転化することが可能である。それらは抗生物質Ｌ１７０５４および抗生物質Ｌ１ ７０４６と命名され、そして、それぞれ、欧州特許出願公告第１１９５７５号お よび欧州特許出願公告第１１９５７４号に記載されている。

抗生物質Ｌ１７０５４の生成のための好ましい加水分解条件は、次の通りである ニア０℃〜９０℃の温度において０．５Ｎの塩酸および一般に１５〜９０分であ る時間である。

抗生物質Ｌ１７０５４は、Ａが水素を表わし、ＢがＮ−７セチルーＤ−２−デオ キシ−２−アミ／−グルコピラノシルを表わし、Ｍがα−Ｄ−マン／ピラ／シル を表わし、ここで糖部分が０−グリコシド結合な介してペプチド核に結合してい る、上の式Ｉによりて表わされる。

抗生物質Ｌ１７０４６の生成のための好ましい加水分解条件は、次の通りである ：５０°Ｃ〜９０℃の温度において１〜３Ｎの塩酸および一般に３０〜６０分で ある時間である。

抗生物質Ｌｌ　７０４６は、ＡおよびＭが水素原子を表わし、モしてＢがＮ−７ セチルーβ−Ｄ−２−デオキシ−２−アミ／−グルコピラノシルであり、ここで 糖部分がＯ−グリフシト結合を介してペプチド核に結合している、上の式ＩＩに よって表わされる。

ティコプラニン化合物の糖部分のすべての完全な選択的開裂は、抗生物質Ｌ１７ ３９２と呼ばれるアグリコン分子またはデグルフテイフブラニンを与え、そして Ａ、Ｂお上りき１の各々が個々に水素基を表わす上の式１１によって表わされる 。この選択的加水分解法は欧州特許出ａ第８４１１４５５８．４号に記載されて いる。

同一構造式を有する物質は、欧州特許畠願公告第００９０５７８号に記載されて いおり、そして抗生物質Ａ４１０３０因子Ｂと命名されている。この物質は、適 当な培地中の菌株ストレプトマイセス・ビルギニア工（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅ ｓ　ｖｉｒ８ｉｎｉａｅ）　ＮＲＲＬ　１２５２５またはストレプトマイセスｅ ビルギ＝７エ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｖｉｒｇｉｎｉａｅ）　ＮＲＲＬ　 １５１５６の発酵を含む微生物学的の発酵、単離、精製および抗生物質Ａ４１０ ３０のその成分への分離によって得られ少なくとも７種類の因子の抗生物質の錯 体、抗生物質Ａ４１０３０因子Ｂが包含される。

上に命名した化合物のいくつか、すなわち、ティコプラニン、ティコプラニンＡ ２成分、ティコプラニンＡ２成分１、ティコプラニンＡ２成分２、テイコプフニ ンＡ、ｒ＆分３、ティコプラニンＡ２成分４、ティコプラニンＡ２成分５、抗生 物質Ｌ１７０５４、抗生物質Ｌｌ　７０４６、およびそれらの任意の比率の混合 物は本発明の誘導体の製造のための適当な物質である。

この朗細書および請求の範囲１こおいて、［ティコプラニン物質」は、上の出発 物質のいずれら１種、すなわち、米国特許第４．２３９，７５１号に従って得ら れたティコプラニン、そのそれ以上の精製物、テイフブラニンＡ２ｉ体、Ａが水 素または−Ｎ［（ｃ、。＝ＣＩ＋　）脂肪族アシル１−β−Ｄ−２−デオキシー ２−７ミノグルコピラノシルを表わし、ここで（Ｃ３゜−Ｃ，、）脂肪族７シル が上に定義した意味を有し、Ｂが水素またはＮ　−７セチルーβ−Ｄ−２−デオ キシ−２−７ミ／−グルコピラノシルを表わし、Ｆｌｌが水素またはａ−Ｄ−マ ンノビラ／シルを表わし、ただしＡＳＢお上りＭが同時に水素を表わすことがで きず、モしてＡが水素を表わすときにのみＮ１が水素を表わす、弐ＩＩの化合物 、およびその塩、またはそれらの任意の比率の混合物を示すために使用する。

本発明の化合物は、適当な出発物質を制御された条件下に処理することに上って 主として得られ、前記制＠！された塩基性条件はティコプラニン出発分子からＮ −７セチルーβ−Ｄ−２−デオキシ−２−７ミ／−グルフビラノシル基の選択的 除去に導く。

ティコプラニンまたはその因子の１つ、成分類、シュードアグリコン類または７ グリコンの塩基の処理は、バーナ（Ｂａｒｎａ）　Ｊ、　Ｃ，Ｊ、ら、「抗生テ ィコプラニンから誘導されたエピマー類の構造および立体配座（５ｔｒｕｃｔｕ ｒｅ　ａｎｄ　ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｅｐｉＩＩＩｅｒｓ　ｄｅｒ ｉｖｅｄ　ｆｒｏ＋ｓ　ｔｈｅａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ ）　Ｊジャーナル・オブ・アンチビオチフス（Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）　 、３７：　１２０４　１２０８（１９８４）に記載されていた、しかしながら、 その中に記載されている塩基の処理は、位置３Ｉ：おけるエピマー化が常に起こ って、活性に劣る抗微生物物質を生ずるということであった。

本発明の化合物を製造する本発明の方法の塩基性条件は、ティコプラニン出発物 質からのＮ−７セチルーβ−Ｄ−２−デオキシ−２−７ミノーグルコピラ／シル 基の除去が他の糖部分に同時に影響を及ぼさないで起こるようなことである。テ ィコプラニン出発物質中の糖部分のすべては、存在するとき、分子のペプチド「 コア」へグリコシド結合を介して結合するので、選択的条件は唯一の糖部分を除 去するために必要である（すなわち、Ｎ−７セチルーＤ−２−デオキシ−２−７ ミノ一グルフビラ／シル部分）、さらに、これらの選択的条件は、エピマーが起 こらないか、あるいは非常に遅い速度のエピ−マーが分子のキ２ル中心において 起こるようなものでなくてはならい。

適切なティコプラニン出発ｅＩＩｊ質から本発明の化合物を製造するための適当 な制御された塩基性条件は、出発物質を極性有は溶媒中で強いアルカリの存在下 に約６０℃より低い温度で反応させることを含む。

極性有機溶媒の代表的例は、低級アルカノール、低級フルキルカルボキシアミド 、低級アルキルスルホキシアミド、低級アルキルホスホルアミド、低級アルキル スルホキシドおよび低級アルキルスルホンなどおよびそれらの混合物である。

上の低級アルカノールは、１〜４個の炭素原子のアルカノール、例えば、メタノ ール、エタノール、プロパツール、１−メチルエタノール、ブタノールお上り２ −メチルプロパツールを包含する。

上で使用した用語「低級アルキル」は、１．２．３または４個の炭素原子のアル キルな表わす、低級アルキルカルボキシアミドの例は、ジメチルホルムアミド、 ジエチルホルムアミドなどである。好ましい低級アルキルスルホキシドはジメチ ルスルホキシドであり、好ましい低級アルキルスルホンはジメチルスルホンであ り、そして好ましい低級アルキルホスホルアミドはへキサメチルホスホルアミド である。

本発明の方法の好ましい実ｍ＊様に従い、上で定義した極性有機溶媒は極性非プ ロトン性有！９！溶媒と極性プロトン性有１５！溶媒との混合物である。上で定 義した溶媒のうちで、好ましい極性非プロトン性溶媒は第三アルキルアミド、お よびジアルキルスルホキシドお上りジアルキルスルホンであり、一方好ましい極 性プロトン性有機溶媒は低級アルカノールである。

出発物質からＮ−７セチルーＤ−２−デオキシ−２−７ミ／−グルコピラノシル 基を置換するために必要な塩基性条件は、強いアルカリによって得られる。前記 強いアルカリの好ましい例は、漬水性アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属の 酸化物およびアルカリ金属の１．２．３または４個の炭素原子のアルコキシドで ある。アルカリ金属は、好ましくは、ナトリウムまたはカリウムであり、そして 好ましいアルコキシ基はメトキシ、エトキシ、プロポキシおよびプＦキシである 。

塩基がアルカリ金属アルフキシトで表わされると訃、極性有機溶媒は、好ましく は、可能ならば上に定義した極性非プロトン性溶媒との混合物中の対応するアル コールである１本発明の方法を効率よ〈実施するために、反応の環境は制限され た量の水を含有しなくてはならない、一般に、それは多く場合において水和物で ある出発物質中にすでに存在する。

強いアルカリはアルカリの水酸化物または酸化物であるとき、約０゜５〜２％（ ｗ／ｗ）すなわち１５〜２０モル過剰の量は高度に好ましい。

これより多い水の量は副反応を生ずるので、負に妨害する。

また、反応温度は制御されることが必要であり、そして、一般に、それは６０℃ 以下に保持すべきである。好ましくは、反応はθ℃〜５０℃であり、最も好まし くはかつ便利には室温である。温度時間は他の反応パラメーターに依存して変化 する。反応の過程はＴＬＣまたは好ましくはＨＰＬＣの手順によって追跡するこ とができるので、当業者は反応条件を制御しかつ反応が完結したと考えられると き決定することができる。

本発明の方法の好ましい実施態様は、極性有機溶媒がジメチルホルムアミドとシ フチルスルホキシドとの混合物であり、強いアルカリが水性濃水酸化ナトリフム または水酸化カリウムであり、そして反応温度が室温である、前述の方法によっ て表わされる。好ましくは、ジノチルホルムアミド（ＤＭＦ）とジメチルスルホ キシド（ＤＭＳＯ）との比率は４：１〜３：　２（ｖ／ｖ）であるが、水性水酸 化ナトリウムまたは水酸化カリウムの好ましい濃度は８５〜９０％（ｗ／ｗ）で ある０本発明の方法の他の好ましい実施！！！様は、強いアルカリが上に定義し たアルカリ金属のアルコキシドであり、そして極性有機溶媒が、必要に応じて上 に定義した極性非プロトン性溶媒、好ましくはツメチルホルムアミドの存在下に 、前記アルコキシドに対応するアルコールである、前述の方法に　よって表わさ れる。好ましい混合物強いアルカリ／極性有数溶媒は、この場合、ツメチルホル ムアミド中の１〜１０％のメタノール性ナトリウムメトキシドである。

出発物質がティコプラニンＡ２であるとき、位置３４にＮ−７セチルーＤ−２− デオキシ−２−７ミノーグルコビラノシル基をもたず（式Ｉ参照）そして位置３ ５．５２にＣ−Ｎの二重結合をもつ（Ｘ；０、ｙ＝追加の結合）対応する化合物 が得られ、これらを下の衰Ｉに化合＊Ｉとして表示する。同様に、ティコプラニ ン成分を出発物質として使用するとき、位置３５．５２にＣ−Ｎの二重結合をも つ対応するデグルコシル化誘導体が得られる。

出発物質が抗生物質Ｌ１７０５４であるとき、位置３５．５２にＣ−Ｎの二重結 合をもつ対応するデグルコシル化誘導体が得られる。これは表１に化合物ＩＩと して表示されている。

ＮＭＲ分析は、また、既知の構造と比較して、出発物質、すなわち、ＭがＤ−マ ンノピラノシルであり、そして他の置換基が使用に定義した通りである、上の式 ＩＩの化合物がら週発した出発物質に比較して、全分子の立体的配置の主要な変 化がこれらの新規な化合物において起こらずいことを示し、Ｘが０を表わしがっ ｙが追加の結合を表わす対応する化合物は強いアルカリ条件下の処理によって得 られる。

出発物質が抗生物質Ｌ１７０４６、すなわち、ＡおよびＭが水素原子であり、そ して他の置換基が上に定義した通りである、上の式エエの出発物質であるとき、 位置３４．３５にｃ−ｃの二重結合をもつ対応するデーグリコジル化化合物が得 られる。この場合において、使用する塩基性条件に依存して、化合物ＩＶまたは 化合物Ｖが得られる。化合物ＩＶは抗生物質Ｌ１７０４６を、上に記載する液性 条件下に、延長した時間の間または最も３Ｉ！ｉ激な条件下に処理することによ って得られる。逆に、化合物Ｖは、より穏和な条件下に、例えば、アルカリ金属 アルコキシドをモル過剰量（５０〜１００倍の過剰）で対応するアルコールの存 在下に室温において約２４〜７２時間において得られる。より長い時間の反応は 、化合物■の完全転化生成物として化合物ＩＶを与える。化合物ＡＩＶは、また 、穏和な条件下に、化合６１１Ｉ、すなわち、八およびＭが水素を表わし、にが Ｏを表わし、モしてｙが二重結合を表わす、式Ｉの化合物に転化することができ る（表Ｉ参照）。

化合物Ｖの化合物ＩＩＩへの転化のための穏和な条件の代表例は、鉱酸の水溶液 、典型的には０．５〜ＩＮの塩酸によって表わされる。

化合物■または化合物ＩＩは、また、室温において液体であるエーテル類、ケト ン類、およびそれらの混合物の存在下に、強酸の加水分解によって化合物ｒ　Ｉ に転化することができる。用語「エーテル類」は環状のエーテルおよびノエーテ ルを包含する。好ましい実施態様に従い、用語「エーテル類」は次の一般式によ って表示される：Ｒ−０−Ｒ，およびＲ２０（ＣＨ２）　ｎ　ＯＲｓ式中、Ｒお よびＲ１は各々独立に１〜′８個の炭素原子のアルキル、５〜８個の炭素原子の シクロアルキル、７ｘニルおよびフェニル（Ｃ３−〇、）アルキルであるか、あ るいは酸素原子と一緒になって５〜１０の環員の完全に水素化された複素環族の 環を形成し、ｎは整数２または３であり、そしてＲ２およびＲ３は各々独立に１ 〜４個の炭素原子のアルキル、フェニルおよびフェニル（Ｃ１−Ｃ，）アルキル から選択されるか、あるいは基−０−（ＣＨ２）ｎ−０−と−緒になって５〜１ ０の環員の完全に水素化された複素間族の環を形成する。用語ｒケトン類」は３ 〜８個の炭素原子の脂肪族ケトン類を意味し、そして５〜８個の炭素原子の脂環 族ケトン類を包含する。好ましくは、「ケトン類」は次の式によって表示される ： Ｒ，−Ｃｏ−Ｒ％ 式中、Ｒ４およびＲ５は各々独立に１〜６個の炭素原子のアルキルから選択され 、ただし上の式の炭素原子の合計の数は８より決して大すくなることがでトず、 あるいはＲ４およびＲ５は一緒になって４〜７＠の炭素原子のポリメチレン鎖を 形成する。上に列挙した溶媒のうちで、次のものはこの酸加水分解における使用 にとくに好ましい：テトラヒドロ７ラン、テトラヒドロピラン、１，２−ノット キシエタン、１９２−ジェトキシエタン、ジオキサンおよびそれらの混合物。溶 媒は、通常、出発ティコプラニン化合物に比較して大過剰量で使用する。溶媒の 最も適当な量は、各場合、特定の溶媒、溶媒力および沸点に依存して決定される が、一般に、出発ティコプラニン化合物の１ｇにつき１０〜５０−１の溶媒に相 当する量の有機溶媒の存在下に酸加水分解を実施することが好ましい。

加水分解反応を実施するために必要な強酸は、強い鉱酸および強い有機酸から選 択される。強い鉱酸のうちで、塩化水素、臭化水素、濃硫酸および濃リン酸は好 ましい。強い有機酸のうちで、ａ−ハロゲン化低級脂肪酸、アルカンスルホン酸 、ポリフルオロアルカンスルホン酸、シクロアルカンスルホン酸およびアリール スルホン酸は好ましく、次のものは最も好ましい：　トリフルオロ酢酸、トリク ロロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロスルホン酸お上 りｐ−）ルエンスルホン酸、とくに、９５〜９８％（ｗ／ｗ）の硫酸および８５ 〜９８％（１１７ｗ）オルトリン酸は満足すべき結果を生ずる。有機酸のうちで 、９８％（ｗ／ｗ）のメタンスルホン酸および９８％（Ｗ／Ｗ））リフルオロ酢 酸を使用することが好ましい。

化合物工は、また、制御された酸性加水分解により、強い有機酸、例えば、７５ 〜９５％の水性トリフルオロ酢酸を使用して１０〜５０℃の温度において化合物 ＩＩに転化することができる。好ましい酸は９０％のトリフルオロ酢酸および反 応温度は好ましくは室温である。

この説明および請求の範囲において、用語「溶媒」は、本発明に従って使用する が、出発ティコプラニン化合物および／または式１の最終抗生生成物が反応溶媒 中に完全に溶解して、均質な相の反応溶液を形成することは必要ではない。しか しながら、出発ティコプラニン化合物は反応温度において極性有機溶媒７強いア ルカリ混合物中に十分に溶解し、溶液中の出発テイフブラニン化合物の量、すな わち、濃度は、パイロットまたは工業規楳の反応の実施において、反応速度が非 常に仙くおよび／または大量の溶媒が必要であるほど低くないことが必要である 。

下表■は、本発明のいくつかの代表的化合物を記載する。

下表（表ＩＩ）は、分析結果、塩の形態、急速原子の衝突（ＦＡＢ）質量スペク トルの形態で（Ｍ十Ｈ）＋ピーク、そして電位差測定およびＨＰＬＣの分析結果 を記載する。

Ｃ，Ｈ，Ｎ％Ｃ１についての分析結果は理論値の±０．４％の範囲内でありだ。

熱重量分析（ＴＧＡ）によって決定した重量損失（溶媒含量）は、常に約６〜７ ％であった。酸素雰囲気中で９００度で決定した無機残留物は、常にく０．３％ であった６分析結果は、表中に報告した塩の形態を言及する。

ＦＡＢ−ＭＳ陽性イオンスペクトルを、標準のＦＡＢ源および高い磁場を装備し たクラトス（Ｋｒａｔｏｓ）　ＭＳ　５０計器で記録した。試料を混合物チオグ リセロールニジグリセロール１：１（ν／Ｖ）中に分散させ、そして６〜９Ｋｅ ＶのＸｅ原子を衝突させる。

酸−塩基滴定（９Ｋ　Ｍ　ＣＳ　）を、２−メトキシエタノール［メチルセロン ルブ（Ｍｅｔｈｙｌ　Ｃｅ１ｌｏｓｏｌｖｅ■）１水４：　１　（ｖ／ｖ）溶液 中で実施し、適当１の０．０ＩＮ＋７）ＨＣＩ（７）適当量を添加シタ後０，０ ＩＮａＯＨを使用した。所定の当量（ＥＷ）を溶媒含量および無機残留物につい て補正する。

ＨＰＬＣは２０μｍのインジェクターのレオジン（Ｒｈｅｏｃｌｙｎｅ）　７１ ２５型およびＵＶ検出器を装備したパリアン（Ｖａｒｉａｎ）　５０００型ポン プを２４５ｎｍにおいて使用して実施した。

カラム：ベリソー１（Ｐｅｒｉｓｏｒｂ）　ＲＰ−８（３０７ｊＩ＋１）　（メ ルク・カンパニー）を充填した予備カラム（５ｃｍ）および引続＜Ｌｉ−チロソ ーブ（Ｃｈｒｏｓｏｒｂ）　ＲＰ−８（１０ｕｎ）を予備充填しだカラムハイパ ー（Ｈｉｂｅｒ）ＲＴ２５０　４（メルり・カンハ＝−）　（２５ｅ加）　、り ｏｖトゲラフイーの条件：溶離剤Ａ：　０．２％の水性ＨＣＯ２ＮＨ４；溶離剤 Ｂ、１００％のＣＨ，ＣＮ；　Ａ中のＢの１５〜３５％の直線の勾配、３０分、 ２＋ｏｌ／分の流速；注入２０μ１．反応は、約１ｗＩｇ／＠ｌの最終濃度を得 るために十分に希釈した溶液の試料を注入することによって監視した。

最終生成物は、混合物ＣＨ，ＣＮ：　０．２％の水性ＨＣ０２ＮＨ４（または化 合物ＩＩＩにライて０．ＩＮのＨＣＩ）　１　：　１　（ｖ／ｖ）の１０ｍ１中 の各生成物の１０＋ｏｇの溶液（２０μｍ）を注入することによって検査した。

本発明の化合物の抗菌活性は、標準の寒天希釈試験によって立証することがで終 る。

アイソセンチテスト（１ｓｏｓｅｎｔｉｔｅｓｔ）ブロス（オキソイド）お上り ト・ンドーヘイウィット（Ｔｏｄｃｌ　−Ｈｅｗｉｔｔ）ブロス　（ディ７コ） を、それぞれ、スタフイｔｌｌ：）フキ（５ｔａｐｈｙｌｏｅｏｃｃｉ）および ストレブトフッキ（５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｅ　ｉ　）を生長するために使用する ０両者の培養物を希釈して、最終の接種物が約１０４コロニー形成単位／ｍｌ（ ＣＦ　Ｕ／Ｌｍｌ）であるようにした、最終阻止濃度（ＭｒＣ）は、３７℃にお ける１８〜２４時間のインキュベー享シジン後、可視の生長を示さない最低濃度 と考えられる。

式１の代表的化合物の抗Ｍ試験の結果（ＭＩＣ）を、下表ＶＩに要約する： 代表的実験において、化合物Ｉ　Ｉ　Ｉ、すなわち、（３５，５２−ジ−デヒド ロ−３４−デオキシ−ティコプラニンアグリコン）をいくつかの臨床的に分離し たコアグラーゼ陰性スタフイロコッキ（５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）に対して 試験した。試験の結果を、ティコプラニンと比較して、衰ＶＩ■に下に報告する 。ＭＩＣはアイソセンナテストのブロス（オキソイド・カンパニー）および接種 物としてほぼ１０’ＣＦＵ／ｍｆを使用してマイクロタイターにおいて決定した 。

艮竺ＩＩ コアグラーゼ陰性スタフイロフッキ（５ｔａｐｈｙｌｏｅｏｅｃｉ）　、臨床的 分離物、に対する生体外活性 Ｍ　Ｉ　Ｃ（ｗａｇ／ｍｌ） 有機体　化合物（ＩＩＩ）　ティコプラニンＳ、　ｅｐｄｅｒｍｉｄｉｓ Ｌ　１２７８　０．１２５　０．５ Ｓ、ｓｉｍｕｌａｎｓ＊ Ｌ　？８５　０．１２５　０，２５ Ｓ、　ｓｉｍｕｌａｎｓ本 Ｌ　１１４２　０，１２５　０．１２５Ｓ、　ｈｏｓｎｉｎｓ Ｌ　１０７０　０．１２５　０．２５ Ｓ、　ｗａｒｎｅｒｉ Ｌ　１３７５　１　２ Ｓ、　ｈａｅｍｏｌｉｔｉｅｕｓ本 Ｌ１５２０　０，５　４ 車メチシリン抵抗性 生体外のそれらの抗菌活性に加えて、本発明の化合物は、また、生体内実験にお ける抗菌活性を示す、とくに、■、アリオリ（Ａｒ１ｏｌ　ｉ）ら、ジャーナル ・オブ・アンチビオチフス（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ） ２９．５１１（１９７６）に記載されるように実施したマウスにおける実験的感 染において、化合物Ｉ、ＴＩお　よびＩＩＩは、それぞれ、０．３５．５．８お よゾ５ｍｇ／ＫｇのＥＤ、。値を示した。

上に報告した抗微生物活性をかんがみて、本発明の化合物はヒトおよび動物に医 学における抗微生物調製物の活性成分として、前記活性成分に対して感受性の病 原性バクテリアによって引き起こされる伝染病の予防および処置のために効果的 に使用できる。

このような処置において、これらの化合物はそのままで、あるいは任意に比率の 混合物の形態で使用するごとができる。本発明の化合物は経口的に、局所的にあ るいは非経口的に投与できるが、非経口的投与は好ましい。投与の経路に依存し て、これらの化合物は種々の投与形態に配合することがで軽る。ｌｉｉ口的般的 投与めの調製物は、カプセル剤、錠剤、液状溶液または懸濁液の形態であること ができる。この分野において知られているように、カプセル剤および錠剤は、活 性成分に加えて、普通の賦形剤、例えば、希釈剤、例えば、ラクトース、リン酸 カルシウム、ソルビトールなど、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、 タルク、ポリエチレングリコール、結合剤、例えば、ピリビニルとロリドン、ゼ ラチン、ンルビトール、トラガガント、アカシア、香味剤、および許容されうる 崩壊剤および湿潤剤を含有することができる。一般に水性油性の溶液または懸濁 液の形態の液状調製物は、普通の添加剤、例えば、懸濁剤を含有できる８局所的 使用のため、本発明の化合物は、鼻および喉または気管支のＭ維の粘膜を通す吸 収のために適する形態で調製することもでき、そして便利には液状スプレーまた は吸入剤、ロゼンシ、または喉の塗り薬の形態を取ることができる。

眼または耳の薬物処置のため、調ｇｌ物は液体または半液体の形態で適用するこ とができる。局所的適用物は、疎水性または親水性の基剤、例えば、軟硬、クリ ーム、ローション、塗布剤または粉末剤として配合することができる。

経直腸的投与のため、本発明の化合物は、普通の賦形剤、例えば、カカオバター 、ワックス、鯨ろうまたはポリエチレングリコールまたはそれらの誘導体と混合 した生薬の形態で投与される。

注射のための組成物は、油性または水性の賦形剤中の懸濁液、溶液または乳濁液 のような形態を取ることができ、そして配合剤、例えば、懸濁剤、安定剤および ／または分？：剤を含有することができる。

あるいは、活性成分は、適用時：こ適当な賦形剤、例えば、！＃、菌の水で再構 成するための粉末の形態であることができる。

活性成分の投与量は、種々の因子、例えば、処置すべき患者の大きさおよび状態 、投与の経路および頻度、および含まれる病原性因子に依存する。

本発明の化合物は、一般に、約０．５〜約３０ＩＩＩｇ／Ｋｇ体重の活性成分で 構成された投与量で、好ましくは１日に２〜４に分割して有効である。とくに望 ましい組成物は、約２０〜約３００　ｍｇ／単位を含有する投与単位形態で調！ ！されたものである。

製薬学的ＭＬｅ、物の調製の代表例は次の通りである：非経口的溶液は、注射の ための２１１１１の無菌の水の中に溶解した１００ｍｇの化合物Ｉを使用して調 製する。非経口的溶液は、“注射のために３ｍｌの無菌の水の中に溶解した２５ ０ｍｇの化合Ｐ４ＪＩＩを使用してＰｇ製される。

局所用軟硬は、２００ｇの化合物ｌｌｌ３．６ｇのポリエチレングリフール４０ ０Ｕ、Ｓ、Ｐ。

６．２ｇのポリエチレングリコール４０００Ｕ、Ｓ、Ｐ。

薬物としてのそれらの活性のほかに、本発明の化合物は動物の生長促進剤として 使用でトる。

この目的に対して、本発明の１種または２種以上の化合物を適当な飼料中に混入 して経口的に投与できる。使用する精確な濃度は、正常の量の飼料が消費される とさ、生長促進に有効な量を提供するために要求される濃度である。

動物飼料への本発明の活性化合物の添加は、好ましくは、活性化合物を有効量で 含有する適当な飼料予備混合物を調製し、そしてこの予ｊａ混合物を完全定量中 に混入することによって達成される。

あるいは、活性成分を含有する中間濃縮物または飼料補充物質を飼料中に配合す ることができる。

このような飼料予備混合物および完全定量を＠＆！Ｌ、そして投与できる方法は 、参考！［例えば、［アプライド・アニマル・ニュートリジ１ン（Ａｐｐｌｉｅ ｄ　Ａｎｉｍａｌ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ）　Ｊ　、Ｗ、　Ｈ，７リードマン・ア ンド６カンｔ＜＝−（Ｆｒｅｅｄ糟ａｎ　ａｎｄ　Ｃｏ、　）　、米国サン７ラ ンシスコ、１９６９または［ライブストック・フイーズ・アンド・フィーディン グ（Ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ　Ｆｅｅｄｓ　ａｎｄ　Ｆｅｅｄｉｎｇ）　Ｊ　、オー ・アンド・ビー・ブックス（Ｏａｎｄ　Ｂ　Ｂｏｏｋｓ）　、米国オレゴン州コ ルパリス］に記載されており、そしてここに引用によって加える。

次の実施例によって、本発明をさらに説明する。

実施例１ ４２−α−Ｄ−マンノビラ７シルー５６−Ｎ−アシル−β−Ｄ−グルコサミニル ー３５．５２−ノブヒドロ−３４−ブオキシーテイコプラニン−アグリコン（化 合物■）の調製１リツトルのＣＨ，ＯＨ中の５０ｇ（０，７５モル）の工業用８ ５％ＫＯＨ（７）溶液を、２．５１の混合物ＤＭＦ／ＤＭＳＯ３：　２（ｖ／ｖ ）の２３ｇ（１２ミリモル）のティコプラニン（約１５％Ｗ／１１の水）の攪拌 したｆｆ液に、室温において滴々添加した。得られる懸濁液を室温において２４ ４時間攪拌る（反応器はソーグーライムを含有する弁で密閉する）、１０℃にお いて４８ｖｆ間放置後、１リツトルのツタノールを添加し、そして得られる褐色 溶液を室温で２時間攪拌する。１リツトルのエーテルの添加により、固体が分離 し、これを集め、そして１リツトルのメタ／−ル中に懸濁させる。不溶性物質を 稟め、１リツトルのエーテルで洗浄し、モしてＰ　２０　ｓの存在下に室温にお いて一夜真空乾燥すると、２１、の粗製の標題化合物が対応するカリウム塩の形 態で得られる。

７ｇのこの粗製カリウム塩を４００ｍｌの混合物ＣＨ，ＣＮ／）ｉ、ｏｌ：２（ ｖ／ｖ）中に溶解し、そして得られる曇った溶液を氷酢酸でｐＨ２゜８にし、次 いで２５ｇのシラン化シリカゲル（シリカゲル６０、メルク・カンパニー；　０ ，０６　０．２ａ＋ｍ）および５００ｍ１のブタ／−ルを添加する。溶媒を完全 に減圧蒸発させ、そして残留物を０．０１モルの水性ＮＨ，Ｈ，ＰＯ，中に１． ５Ｋｇの同一シラン化シリカゾルを含有するカラムの上部に配置する。カラムを ０．５％の水性酢酸中の１０％〜７０％のＣＨ，ＣＮの直線の勾配を用いて、３ ００ｍｌ／時間の速度で展開する。２５ｍ１の各々の分画を集め、そしてＨＰＬ Ｃで検査する。標題の錯体の５種類の純粋な成分を含有するものをプールし、ブ タノールを添加し、そしてＣＨ３ＣＮおよびＨ，Ｏの両者が完全に除去されるま で、この混合物をｂａｌａする０次いで、５輸１のＩＮのＨＣＩを添加し、そし てこの溶液を小さい体積に濃縮する。次いで、酢酸エチルを添加して固体を沈殿 させ、これをろ過により集め、エーテルで洗浄し、ぞして室温で一夜真空乾燥す ると、５．０４ｇの純粋な標題化合物の塩酸塩が得られる。

ｂ）内部塩の調製 ２００ｍ１のＨ２０／ＣＨｓＣＮ２：　１（ｖ／ｖ）中の１．７６（１ミリモル ）のこの塩酸塩の溶液を、０．ＩＮのＮａＯＨでｐＨ６にｌ！！節する。８０− １の１タノールを添加した後、この混合物を約４０−１の最終体積に濃縮する。

固体が分離し、これをろ過により集め、次いで５０１の水および混合物アセトン ／エチルエーテルで洗浄し、そして室温で４８時間真空乾燥（ＰｚＯｓ）すると 、１．４ｇの標題化合物が、内部塩として、得られる。

実施例２ ４２−α−Ｄ−マンノピラ／シル−３５，５２−ジデヒドａ−３４−デオキシ− ティコプラニン７グリフン（化合物ＩＩ）の調製 ａ）抗生物質Ｌ１７０５４から ２００１のメタノール中の１．８ｇ（２７ミリモル）の工業用８５％のＫＯＨの 溶液を、３００ｍｌの混合物ＤＭＦ／ＤＭＳＯ３：　２（ｖ／ｖ）中の１．１ｇ （０，７ミリモル）の抗生物質Ｌ１７０５４の攪拌した溶液に、室温において満 々添加する。形成する懸濁液を室温で３０時間攪拌し、次いで８００ｍ１のエチ ルエーテルを添加する。沈殿を集め、エーテルで洗浄し、そして室温で一夜真空 乾燥すると、１．２ｇの標題化合物がカリウム塩として得られ、次いでこれを７ ５０ｇのシラン化シリカゾルを充填したカラムのクロマトグラフィーによって化 合物１について前述した条件下に精製するが、水中の５％〜３５％のアセトニト リルの直線の勾配で２５０！Ｉ＋／時間の速度で溶離する。標題の純粋な化合物 を含有する分画をプールし、そして前の実施例におけるように仕上げる。

アセトニトリルおよび水の両者を除去した後、１翰１のＩＮのＨＣＩを得られる ブタノール溶液に添加し、次いでこれを約４０ｗ＋Ｉの最終体積に濃縮する。エ ーテルの添加により、固体が分離し、これをろ過により集め、エーテルで洗浄し 、そして３５℃で真空乾燥すると、０．６８の標題化合物の塩酸塩が得られる。

ｂ）化合物工 ｉ）６０ｍｌの９０％の水性トリフルオロ酢酸（ＲＦＡ）中の前の実施例の手順 に従い得られる５ｇ（３ミリモル）の化合物工の溶液を、５℃において１０分間 および室温で９０分間攪拌する。次いで、２４０１１１１のエチルエーテルを添 加し、そして分離する沈殿物を集め、そして２００纏１のメタノール中に再溶解 する６不溶性の物質をろ過により除去し、モしてろ液を減圧下に小さい体積に濃 縮する。エーテルを添加することによって、固体を分離し、エーテルで洗浄し、 そして３５℃において一夜真空乾燥すると、３．９６．の標題化合物の純粋なト リフルオロ作酸塩が得られる。

ｉｉ）　１００＋ａｌの９０％の水性ＴＦＡ中の５ｇ（３ミリモル）の粗製（ピ ークの面積の百分率で表わしてＨＰＬＣにより８５％の力価；不純物は特定され ない副生物のためである）化合物エカリウム塩の溶液を、Ｏ’Ｃにおいて１５分 間および室温において２時間攪拌する。溶媒がを室温において完全に真空蒸発さ せる。油状残留物を１５０■１の混合物Ｈ２０：ＣＨ５ＣＮ　１　：　１　（ｖ ／　ｖ）中に溶解し、そして得られる溶液を３００＠１の水テ♂釈し、そして混 合’４１０．５％、ｙ＞水性ＨＣＯ２ＮＨ，：　ＣＨ，ＣＮ９０：　１０（ｖ／ ｖ）中の７５０ｇのシラン化シリカゲルを含有するカラムの上部に装入する。こ のカラムをまず５００ｍ１の混合物Ｈ２０：　ＣＨ３ＣＮ８５：　１５（ｖ／ｖ ）’？洗浄し、次いで　ｏ、ｏｏＩＮのＨＣＩ中の１５〜３０％のアセトニトリ ルの直線の勾配で２５０ｍ１／時間の速度で２４時間展開し、その間２５ｍ１の 分画を集める。標題の純粋な化合物を含有する分画を集める。多少の存在する結 晶質生成物を集め、混合物アセトニトリル／エチルエーテル１：　２（ｖ／ｖ） で洗浄し、そして室温において一夜真空乾燥（ＰｚＯｓ）すると、ｏ、ａｓｇの 標題の純粋な化合物が内部塩として得られる。母液を十分なブタノールの添加後 濃縮して、約２００１の最終の乾燥したブタノール性懸濁液を得る。ＩＮのＭＣ Ｉの添加後、透明溶液が形成し、これを小さい体積に減圧濃縮する。エチルエー テルの蒸留蒸留により、固体が分離し、これをろ過により集め、エーテルで洗浄 し、そして室温で一夜真空乾燥（ＫＯＨベレットの存在下に）すると、２．３ｇ の標題化合物の塩酸塩が得られる。

実施例３ ３Ｓｔ　５２　７デヒＰ口　２４−ジデオキシーティコブラニン７グリフン（化 合物ＩＩＩ）の調製 、）化合物工から ５０１のジメトキシエタン（ＤＭＥ）中の０．６ｇの化合物Ｉ（その調製につい て実施例１を参照）の攪拌した溶液中に、内部温度を１５〜２０℃に維持しなが ら、乾燥ＭＣＩをゆっくり泡立てて通入する。透明溶液が数時間で形成し、次い でこれを減圧下に蒸発乾固する。残留物を１００＋ｓｌノ混合ｋｋＨ２０：　Ｃ Ｈ，ＣＮ　？　５　：　２５　（ｖ／ｖ）　中１：溶解Ｌ、そして得られる溶液 を８２０中の１００Ｆｉのシラン化シリカゲルのカラムの上部に装入する。この カラムを０．０ＯＩＮのＨＣＩ中の２５〜６０％のＣＨ，ＣＮの直線の勾配で１ ５０ｍ／時間の速度で２０時間展開し、その開１５論１の分画を集める。ｔＡ＃ な化合物ＩＩＩを含有する分画な集め、十分なブタ／ｒ−ルの添加後濃縮して、 約１００ｍ１の最終の乾燥したブタノール溶液を得る。３０１）＋Ｉの乾燥塩酸 性エチルエーテルを添加することによって、固体が分離し、これを集め、エチル エーテルで洗浄し、そして室温で４８時間真空乾燥（ＫＯＨのベレ帰の存在下に ）すると、０．３５ｇの標題化合物が塩酸塩として得られる。

ｂ）化合物ＩＩから １００ｍ１のジットキシエタン（ＤＭＥ）中の３８の化合物ＩＩ（その調製につ いて実施例２を参照）の攪拌した懸濁液に、２５沁１の９６〜９８％のＨ２Ｓｏ 、を滴定添加し、その間０’Ｃに冷却する。形成する溶液を室温で５時間攪拌し 、次いで２５０ＬＩｌのエーテルを添加し、そして分離する固体を集め、エーテ ルで洗浄し、そして室温で一夜真空乾燥すると、２．５ｇの標題化合物が硫酸塩 として得られる。

Ｃ）化合物Ｖから 下の実施例５の手順に従って得られる純粋な化合物Ｖ（５０＋ｅｇ）を、１００ ｍ１のＩＮのＨＣＩ中に室温において溶解する。５時間反応させた後、化合物■ および化合物ＩＩＩの混合物５：９５が得られる１次いで、化合ｅｋＪＩＩＩを 混合物から、上に記載した手順（、）に従い、シラン化シリカゲルのカラムクロ マトグラフィーによって分離する。

実施例４ （３６，３７−シス−５１＝５２−）ランス）−３４，３５−ジデヒドロ−３４ −デオキシ−ティコプラニン−アグリコン（化合物ｒｖ）の調製 ａ）抗生物質Ｌ１７０４６から ２００１のＣＨっＯＨ中の７．５ｇ（ｏ、１２ミリモル）の工業用８５％の水性 ＫＯＨの溶液を、２００ｍ！のＤ　Ｍ　Ｆ　（ソーダ石灰の弁）中の５ｇ（約３ ．５ミリモル）の抗生物質Ｌ１７０４６の攪拌溶液に、室温において添加する。

２０時間後、１０１の酢酸を５〜１０”Ｃにおいて満々添加し、そしてこの溶液 を１．５１のエチルエーテル中に注入する１分離する沈殿物をろ過により集め、 そして３１の混合物Ｈ２０／ｎ　−Ｃ−Ｈ＊ＯＨ／ＣＨ，ＯＨ３：　２：　１（ Ｖ／Ｖ／Ｖ）中に激しく攪拌しながら再溶解し、その間ｐＨ３，５に氷酢酸で１ ｊ４Ｆ＋する。有機層を分離し、１１のＨ２０で洗浄し、次いで約２００ｓｌの 最終体積に濃縮する。２５０ｍ１のエーテルの添加により、固体が分離し、これ を集め、エーテルで洗浄し、そして室温で一夜真空乾燥すると、１．７ｇの標題 の純粋な化合物が得られる。

ｂ）化合物ＩＩＩまたは化合物■から 標題の化合物（化合物ＩＶ（３６，３７−シス−５１，５２−トランス）−３４ ，３５−ジデヒドロ−３４−デオキシ−ティコプラニン−アグリコン）は、また 、化合物ＩＩＩ（その調製については実施例３を参照）または化合物■（その調 製については実施例５を参照）から、出発物質として抗生物質Ｌ１７０４６の場 合において上の実施例４ｍ）に記載する手順に実質的に従い、同一の収率で得ら れる。

実施例５ （３６，３７−トランス−５１，５２−）ランス）−３４，３５〜ジデヒドロ− ３４−デオキシ−ティコプラニン−アグリコン（化合物■）の調製 ａ）抗生物質Ｌ１７０４６から ３００諺１のＣＨ，ＯＨ中の６ｇ（０，１１ミリモル）の新しく調製したＮ　ａ 　ＯＣＨｓの溶液を、３００ｍｌの混合物ＤＭＦ／ＤＭＳＯ４：　１（ｖ／ｖ） 中の２．８ｇ（２ミリモル）の抗生物質Ｌ１７０４６の攪拌した溶液に室温にお いて添加する。得られる溶液を室温においてンーグ石灰の弁で密閉した容器内で ７２時間攪攪件る。０℃に冷却した後、７論１の氷酢酸を滴々添加し、その間温 度を０〜１０℃に維持する。メタノールを３０℃で真空蒸発により除去し、分離 する生成物沈殿物をろ過し、そして廃棄する。ろ液を１．５１お水中に注ぎ、溶 液得られる　當った溶液のｐＨを氷酢酸？６１ｍ１！節する。この混合物を２１ のｎ　Ｃ−Ｈｓ　ＯＨ／　ＣＨｓＣＯ，Ｃ，Ｈ２Ｓ：　１（ｖ／ｖ）で抽出する 。有Ｗ１層を分離し、そして小さい体積に減圧濃縮する。エーテルの添加により 、固体が分離し、これを集め、エーテルで洗浄し、そして室温で一夜真空乾燥す ると、０．９５ｇの標題の粗製の化合物が得られ、これを１００ｍ１の混合物Ｃ Ｈ，ＣＮ／ＨｚＯ１：　１　（ｖ／ｖ）中に溶解する。シラン化シリカゾル（シ リカゾル６０；メルク・カンパニー；　０，０６−０．２−ｍ）および２００ｍ １の水後に得られる恩濁液を、室温で３０分間攪拌し、そして水中の同一シラン 化シリカゾルを含有するカラムの上部に置く、このカラムを最初に２００ｍ１の ０．０１モルのＨＣ０２ＮＨ，水溶液で、次いでＨ，Ｏ中の２〜４０％のＣＨ， ＣＮの直線の勾配で２０時間２００ｍｌ／時間の速度で展開する。各々２０ｍ１ の分画を集め、セしてＨＰＬＣによって検査する。

純粋な化合物Ｖを含有する分画をプールシ、ブタノールを添加し、そしてこの混 合物を濃縮して７セト二トリルおよび水の両者を完全に除去する。エーテルの添 加により、固体が分離し、これを集め、エーテルで洗浄し、そして室温で一夜真 空乾燥すると、ｏ、２２ｇの標題の純粋な化合物が得られる。

ｂ）化合物ＩＩＩから １８の化合物ＩＩＩを２１のＣＨ３ＣＮ”、Ｈ２Ｏ１：　１（ｖ／ｖ）中に溶解 し、次いで２ｇのＮ　ａ　ＨＣＯｓを室温で添加する。この溶液を３０秒間振盪 し、そして室温で放置し、その間ＨＰＬＣ（各々１０μｍを注入する）によって 反応の過程を監視する。

３０分および５０分後、５８％および９０％の化合物ＩＩＩの化合物■への転化 が観測される。

化合物Ｖの同定は真正試料との比較によって確証する。化合物ＩＩＩの回収は上 に記載した（ａ）ように、すなわち、氷酢酸を使用するｐＨ６ヘノ酸性化、有？ ｌ！！溶媒の蒸発、ｎ−Ｃ４Ｈ！　ＯＨ／　ＣＨｓ　ＣＯ２Ｃ２Ｈｓ　３　：１ （ｖ／ｖ）を使用する抽出、粗製粉末の単離お上り逆相カラムクロマト

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式１ ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 ｘおよびｙは０または追加の結合を表わし、Ａは水素またはＮ〔（Ｃｌ０−Ｃ１ １）脂肪族アシル］−β−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノグルコピラノシルを表 わし、Ｍは水素またはａ−Ｄ−マン／ヒラノシルを表わし、Ｒ０は、ｙが追加の 結合を表わすとき、０を表わし、そしてｙが０を表わすとさ、水素を表わし、 ただしｘが追加の結合を表わすとさ、ｙは０を表わさなくてはならず、そしてｘ が０を表わすとさ、ｙは追加の結合を表わさなくてはならず、かつＭが水素を表 わすとき、またＡは水素を表わさなくてはならない、 のデー（アセチルグルコサミニル）−ジ（デヒドロ）−デオキシテイコプラニン 誘導体お上びその付加塩。 ２、ｘは０を表わし、そしてｙは追加の結合を表わす請求の範囲１に記載の化合 物。 ３、アミジン結合３６、３７がトランス立体配置を有する請求の範囲１に記載の 化合物。 ４、式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒは水素であり、 ｙはヒドロキシであり、 Ａは水素または−Ｎ［（Ｃ１０−Ｃ１１）脂肪族アシル］−β−Ｄ−２−デオキ シ−２−アミノグルコピラノシルを表わし、ここで（Ｃ１０−Ｃ１１）脂肪族ア シルは上に定義した意味を有し、Ｂほ水素またはＮ−アセチルーβ−Ｄ−２−デ オキシ−２−アミ／−グルコピラノシルを表わし、 Ｍは水素またほａ−Ｄ−マンノピラノシルを表わし、ただしＡ、ＢおよびＭは同 時に水素を表わさず、そしてＭは、Ａが水素を表わすとさにのみ、水素を表わす 、のテイコプラニン出発物質、お上びその塩、またはそれらの混合物を、適当な 比率において、制御された塩基性条件下に処理することを含んでなる請求の範囲 １に記載の化合物を製造すろ方法。 ５、制御された塩基性条件は極性有機溶媒中において６０℃より低い温度におい て強いアルカリによって与えられろ請求の範囲４に記載の方法。 ６、極性溶媒は、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボ キシアミド、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホキシアミド、（Ｃ１−Ｃ４）アルキ ルホスホルアミド、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホキシドおよび（Ｃ１−Ｃ４） アルキルスルホンなどおよびそれらの混合物から選択されろ請求の範囲５に記載 の方法。 ７、極性溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルスル ホキシド、ジメチルスルホン、ヘキサメチルホスホルアミドおよびそれらの混合 物から選択される請求の範囲５に記載の方法。 ８、強いアルカリは、アルカリ金属の水酸化物、酸化物および１、２、３または ４個の炭素原子のアルコキシドから選択される請求の範囲５に記載の方法。 ９、アルカリ金属はナトリウムまたはカリウムである請求の範囲８に記載の方法 。 １０、反応の環境は０．５〜２％（ｗ／ｗ）の水を含有する請求の範囲４に記載 の方法。 １１、反応の環境はテイコプラニン出発物質より１５〜２０倍のモル過剰量の水 を含有する請求の範囲４に記載の方法。 １２、反応温度は０°Ｃ〜５０°Ｃである請求の範囲４に記載の方法。 １３、反応温度は室温である請求の範囲４に記載の方法。 １４、極性有機溶媒はジメチルホルムアミドとジメチルスルホキシドとの混合物 であり、強いアルカリは濃水性水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである請 求の範囲５に記載の方法。 １５、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）とジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と の間の比は４：１〜３：２であり、一方水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム の震度は８５〜９０％（ｗ／ｖ）である請求の範囲１４に記載の方法。 １６、強いアルカリはアルカリ金属アルコキシドであり、そして極性有機溶媒は 必要に応じて極性非プロトン性溶媒の存在下の前記アルコキシドに対応するアル カノールである請求の範囲４に記載の方法。 １７、強いアルカリはナトリウムまたはカリウムのメトキシドであり、そして極 性有機溶媒は混合物メクノール／ジメチルホルムアミドである請求の範囲４に記 載の方法。 １８、医薬として使用するための請求の範囲１、２または３に記載の化合物。 １９、活性成分として請求の範囲１、２または３に記載の化合物を含有すろ製薬 学的組成物。