JPS6355519B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は高純度で特にケノデオキシコール酸エ
ピマー（３―アルフア―７―アルフア―ジヒドロ
キシ―コラン酸）で汚染されていないウルソデオ
キシコール酸（３―アルフア―７―ベータ―ジヒ
ドロキシコラン酸）の新規工業的製造方法に関す
る。

ウルソデオキシコール酸は新しいタイプの作用
が発見されたことで医療分野において重要性が増
大している。現在、ウルソデオキシコール酸は胆
石の可溶化剤として、血中のコレステロールパー
センテージの低下のため、血糖の低下のため、利
尿剤として、及び脂質代謝の促進剤として利用さ
れている。

現在用いられているウルソデオキシコール酸の
製造方法は本質的に同一の反応式で表わされ、即
ちケノデオキシコール酸（）を酸化して3α―
ヒドロキシ―７―ケトコラン酸（）とし、これ
を水素添加してウルソデオキシコール酸即ち3α，
7β―ジヒドロキシ―コラン酸（）とするもの
である。

酸（）を水素添加しウルソデオキシコール酸
（）とする最終工程においては常にウルソデオ
キシコール酸とケノデオキシコール酸との約80：
20の比率の混合物が得られ、これからケノデオキ
シコール酸を除去することは困難である。

これに関し、水素添加により得られる混合物を
精製するための種々の方法が提案されているが、
これらの方法はある程度有効ではあつても、使用
物質、装置、時間及びコストの点でかなりな重荷
となる。

ここに、更に精製工程を要することなく製薬用
に適する高純度のウルソデオキシコール酸を直接
製造し得る極めて選択的な新規方法が見出され、
これが本発明の主題を形成する。

この新規方法においてもコール酸から普通に得
られた3α，7α―ジヒドロキシ―Δ₁₁―コレイン酸
（）を出発物質として使用する。しかしながら、
これは次いで新規化合物である中間体を経て従来
の方法とは全く異つた工程をたどる。

この新規方法は本質的に以下の反応式で表わさ
れる： 工程(1)は3α，7α―ジヒドロキシ―Δ₁₁―コレイ
ン酸（）の対応する3α―ヒドロキシ―７―ケ
ト―Δ₁₁―コレイン酸（）への酸化を表わす。
この酸化は好ましくはアルカリ酢酸塩で緩衝され
た酢酸溶液中でアルカリクロメートを用いて行わ
れる。反応混合物の温度は０〜20℃に保たねばな
らない。

工程(2)は２重Δ₁₁結合で飽和されていない７―
ケト基を選択的に還元し3α，7β―ジヒドロキシ
―Δ₁₁―コレイン酸（）を生成分とし（80〜90
％）3α，7α―ジヒドロキシ―Δ₁₁―コレイン酸を
少量（10〜20％）含む混合物を形成することより
なる。この選択的還元は好ましくは混合物の還流
温度で不活性有機溶媒中で金属ナトリウム又は金
属カリウムを用いて行う。好適な有機溶媒は３〜
４個の炭素原子を含む低級脂肪族アルコールであ
る。

工程(2)の最後において分離された酸混合物は適
宜の有機溶媒中に再溶解し、工程(3)において適宜
のシラン化剤で処理してトリスートリメチルシリ
ル誘導体を製造するのに用いる。この工程におい
て好適な有機溶媒はたとえばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ベ
ンゼン、トルエン、アセトン、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトンその他である。シラ
ン化剤としてはビス―トリメチルシルウレア、ヘ
キサメチルジシラザン、ビス―トリメチル―シリ
ルアセトアミドその他が60〜100℃の温度で用い
られる。

これらの条件下で3α，7β―ジヒドロキシ―Δ₁₁
―コレイン酸のトリス―トリメチルシリル誘導体
が形成され、これは沈殿し、一方3α，7α―ジヒ
ドロキシ―Δ₁₁―コレイン酸のトリス―トリメチ
ルシリル誘導体は溶液中に残留する。純粋な3α，
7β―ジヒドロキシ―Δ₁₁―コレイン酸のトリス―
トリメチルシリル誘導体からは同様に純粋な状態
で特に3α，7α―ジヒドロキシ―コラン酸エピマ
ーを含まない3α，7β―ジヒドロキシコラン酸が
得られる。この後者の工程はコスト及び収率の点
で等しい２つの変形法で行うことができる。その
うちの１つは化合物（）を水素添加して対応す
るコラン酸のトリス―トリメチルシリル誘導体と
し、次いで、トリメチルシリル基を加水分解する
というものである。別法として、化合物（）を
加水分解して純粋な3α，7β―ジヒドロキシ―コ
レイン酸とし、次いでこれを水素添加して対応す
る3α，7β―ジヒドロキシ―コラン酸とすること
ができる。この変形法の方が実際上は好ましい。
いづれの場合も、有効な水素添加条件は50〜100
℃の温度で２〜５気圧のゲージ圧で担持Pd触媒
を用いてアルコール溶液中で操作することにより
得られる。トリメチルシリル誘導体の加水分解は
水素添加の前又は後に50〜100℃の温度で水性酸
溶液中にて行われる。

生成物（）は晶出により最終反応混合物から
分離される。

本発明をより明確なものとし本発明方法の実施
をより容易なものとするため以下に実施例を示す
が、これらはいかなる意味においても本発明の範
囲を制限するものではない。

実施例 １ 60mlのH₂O中に溶解された32ｇのK₂CrO₄を、
100ｇの酢酸ナトリウムを含む500mlの酢酸中に溶
解された50ｇの3α，7α―ジヒドロキシ―Δ₁₁―コ
レイン酸に、10℃を超えない温度で１時間にわた
つて添加する。添加後、混合物を10時間撹拌す
る。その後、はげしく濁るまでH₂Oで希釈する。
１時間撹拌し、ついで濾過し、十分に圧搾し乾燥
する。生成物は次の特性をもつ：M.P.202〜203
℃、〔α〕²⁰ _D23±２（C1ジオキサン）。元素分析
（C₂₄H₃₆O₄として）：計算値C74.10％，H9.26％，
測定値C74.15％ H9.23％。

750mlのイソプロパノール中に溶解された50ｇ
の3α―ヒドロキシ―７―ケト―Δ₁₁―コレイン酸
を沸騰条件下で50ｇの金属ナトリウムで処理す
る。添加後、混合物を２時間還流し、次いでイソ
プロパノールを留去し、徐々にH₂Oで置き換え
る。

イソプロパノールを完全に除去した後、溶液を
冷却し希塩酸で酸性化して3α，7β―ジヒドロキ
シ―Δ₁₁―コレイン酸を沈殿させ、これを酢酸エ
チルから晶出させる。次に、約15％の3α，7α―
ジヒドロキシ―Δ₁₁―コレイン酸を含む生成物を
200mlのジメチルホルムアミドに溶解し、50ｇの
ビスートリメチルシリウレアで処理する。混合物
を１時間90℃に加熱し、次いで０℃に冷却する。
こうして、純粋な3α，7β―ジヒドロキシ―Δ₁₁―
コレイン酸のトリス―トリメチルシリル誘導体を
沈殿させ、これを濾過により集め、ジメチルホル
ムアミドで洗浄する。生成物は実際には水蒸気に
より容易に加水分解されるのであるが、この生成
物のサンプルをすばやく乾燥した場合には130〜
132℃の融点を示す。

酢酸エチル及び水の存在下HClで加水分解され
次いで酢酸エチルから晶出せしめられたサンプル
は次の特性をもつ：M.P.208〜210℃，〔α〕²⁰ _D＋58
±１（C1EtOH），アルカリ滴定強さ
（alkalimetric strength）99％。元素分析
（C₂₄H₃₈O₄として）：計算値C73.80％ H9.80％、
測定値73.65％，H9.15％。

3α，7β―ジヒドロキシ―Δ₁₁―コレイン酸のト
リス―トリメチルシリル誘導体を十分に圧搾し、
次いで400mlのメタノール中に溶解し、４気圧の
ゲージ圧で60℃で５％Pd／Ｃの存在下にて８時
間水素添加する。その後冷却し、Pd／Ｃを濾別
し、メタノール溶液を小体積に濃縮する。残渣を
500mlの酢酸エチル及び100mlのH₂O中に溶解し、
HClで酸性化する。

この混合物を50℃に加熱して完全に脱シラン
し、次に水性相を分離する。有機相をH₂Oで洗
浄して中性とし、次いで沈殿がはじまる迄濃縮す
る。

これを０℃に冷却し、純粋な3α，7β―ジヒド
ロキシ―5β―コラン酸を濾過し、酢酸エチルで
洗浄し、次いで真空下で乾燥する。28ｇの生成物
が得られ、これは次の特性をもつ：M.P.201〜
203℃，〔α〕²⁰ _D60±１（C1EtOH）、アルカリ滴定
強さ99〜100％。元素分析（C₂₄H₄₀O₄として）：
計算値C73.40％H10.25％、測定値C73.35％
H10.30％。3α，7α―ジヒドロキシ―5β―コラン
酸0.2％。

実施例 ２ 実施例１における如くにして得られた3α―ヒ
ドロキシ―７―ケト―Δ₁₁―コレイン酸100ｇを
200mlの第２ブタノールに溶解し、沸騰条件下100
ｇの金属ナトリウムで処理することにより還元す
る。

添加後、混合物を２時間還流させ、第２ブタノ
ールを全て留去し、残渣をH₂Oに溶解する。

溶液を酸性化して3α，7β―ジヒドロキシ―Δ₁₁
―コレイン酸を沈殿させる。続いて実施例１と同
様の工程を行う。

実施例 ３ 200mlのｎ―ブタノールに溶解された75ｇの3α
―ヒドロキシ―７―ケト―Δ₁₁―コレイン酸を沸
騰条件下で80ｇの金属カリウムで処理する。添加
後、混合物を１時間還流させ、次にｎ―ブタノー
ルを真空下で留去し、水により置き換える。

酸性化することにより水性アルカリ溶液から
3α，7β―ジヒドロキシ―Δ₁₁―コレイン酸を沈殿
させ、これを濾別し、酢酸エチルから晶出させ、
乾燥する。

次に生成物をアセトニトリル中に懸濁させ、60
ｇのヘキサメチルジシラザンで処理する。混合物
を２時間還流させ、次に一晩０℃に冷却する。こ
うして、純粋な3α，7β―ジヒドロキシ―Δ₁₁―コ
レイン酸のトリス―トリメチルシリル誘導体を沈
殿させ、濾別し、アセトニトリルで十分に洗浄す
る。

湿潤生成物を500mlの酢酸エチル及び100mlの水
に溶解し、次に溶液をHClで酸性化し、30分間50
℃に加熱する。

これを静置し、次に水性相は分離せしめて廃棄
し、一方有機相は洗浄して中性とし、小体積に濃
縮し、０℃に冷却する。純粋な3α，7β―ジヒド
ロキシ―Δ₁₁―コレイン酸が晶出し、これを濾過
し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥する。

50mgの純粋3α，7β―ジヒドロキシ―Δ₁₁―コレ
イン酸を400mlのエタノールに溶解し、Pd／Ｃの
存在下60℃で10時間水素添加する。Pd／Ｃを濾
別した後、溶液の体積を３分の１に濃縮し、脱イ
オン水で希釈する。3α，7β―ジヒドロキシ―5β
―コラン酸が沈殿し、これを濾別し、乾燥する。
48ｇの生成物が得られ、これは実施例１に記載の
特性をもつ。

実施例 ４ 実施例１における如くにして得られ3α，7α―
ジヒドロキシ―Δ₁₁―コレイン酸を不純物として
含む（約15％）250ｇの3α，7β―ジヒドロキシ―
Δ₁₁―コレイン酸を1000mlのトルエンに溶解し、
ここに250ｇのビス―トリメチルシリルウレアを
添加する。混合物を１時間100℃に加熱し、次い
で０℃に冷却する。純粋な3α，7β―ジヒドロキ
シ―Δ₁₁―コレイン酸のトリス―トリメチルシリ
ル誘導体を濾過により集め、実施例１に記載の如
く直接水素添加する。

実施例 ５ 実施例１における如くにして得られ3α，7α―
ジヒドロキシ―Δ₁₁―コレイン酸を不純物として
含む120ｇの3α，7β―ジヒドロキシ―Δ₁₁―コレ
イン酸を600mlのメチルイソブチルケトンに溶解
し、ここに120ｇのビス―トリメチルシリルアセ
トアミドを添加する。

混合物を１時間80℃に加熱し、次に一晩０℃に
冷却する。純粋な3α，7β―ジヒドロキシ―Δ₁₁―
コレイン酸のトリス―トリメチルシリル誘導体を
濾別し、最初メチルイソブチルケトンで次にトル
エンで洗浄する。湿潤生成物を水素添加し、実施
例３に記載の方法と同様に処理する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 3α，7α―ジヒドロキシ―Δ₁₁―コレイン酸を
   酸化して3α―ヒドロキシ―７―ケト―Δ₁₁―コレ
   イン酸とし、次いでこれを選択的に還元して3α，
   7β―ジヒドロキシ―Δ₁₁―コレイン酸とし、これ
   を高純度トリス―トリメチルシリル誘導体の形で
   分離し、これから水素添加及び加水分解により
   3α，7β―ジヒドロキシ―コラン酸を得ることを
   特徴とする、3α，7α―ジヒドロキシ―コレイン
   酸から高純度3α，7β―ジヒドロキシ―コラン酸
   を製造する方法。 ２ 3α，7α―ジヒドロキシ―Δ₁₁―コレイン酸を
   酢酸で緩衝された溶液中でアルカリクロメートに
   より酸化して3α―ヒドロキシ―７―ケト―Δ₁₁―
   コレイン酸とすることを特徴とする、第１項の方
   法。 ３ 3α―ヒドロキシ―７―ケト―Δ₁₁―コレイン
   酸を反応混合物の還流温度で不活性有機溶媒中に
   て金属ナトリウム又は金属カリウムにより選択的
   に還元して3α，7β―ジヒドロキシ―Δ₁₁―コレイ
   ン酸とすることを特徴とする、第１項の方法。 ４ 3α，7β―ジヒドロキシ―コレイン酸のトリ
   ス―トリメチルシリル誘導体を60〜100℃の温度
   で有機溶媒中にてシラン化剤を用いて製造するこ
   とを特徴とする、第１項の方法。 ５ 3α，7β―ジヒドロキシ―コレイン酸のトリ
   ス―トリメチルシリル誘導体又はこれから得られ
   る遊離酸を50〜100℃の温度で２〜５気圧のゲー
   ジ圧で担持Pd触媒を用いて水素添加してアルコ
   ール溶液とすることを特徴とする、第１項の方
   法。 ６ 3α，7β―ジヒドロキシ―Δ₁₁―コレイン酸と
   これに対応する3α，7β―ジヒドロキシ―コラン
   酸とのトリス―トリメチルシリル誘導体を50〜
   100℃の温度で水性酸溶液中で加水分解すること
   を特徴とする、第１項の方法。