JPS6355520B2 - - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
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- C07J21/006—Ketals at position 3
-
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- C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
- C04B16/00—Use of organic materials as fillers, e.g. pigments, for mortars, concrete or artificial stone; Treatment of organic materials specially adapted to enhance their filling properties in mortars, concrete or artificial stone
- C04B16/02—Cellulosic materials
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- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0048—Alkynyl derivatives
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- C07J21/003—Lactones at position 17
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は次式で示される17β―（１―アルコキ
シエトキシ）―３，３―（vic―アルキレンジオ
キシ）―17β―エチニル―アンドロステン化合物
に関する： （式中アルキルは６個までの炭素原子を含有
し、そしてAlkは６個までの炭素原子を有する
vic―アルキレンである）。
シエトキシ）―３，３―（vic―アルキレンジオ
キシ）―17β―エチニル―アンドロステン化合物
に関する： （式中アルキルは６個までの炭素原子を含有
し、そしてAlkは６個までの炭素原子を有する
vic―アルキレンである）。
本発明による化合物は17α―エチニル―17β―
ヒドロキシ―アンドロスト―４―エン―３―オン
から出発する17β―ヒドロキシ―３―オキソ―
17α―プレグネ―４―エン―21―カルボン酸γ―
ラクトンの新しい合成経路の新規中間体化合物で
ある。
ヒドロキシ―アンドロスト―４―エン―３―オン
から出発する17β―ヒドロキシ―３―オキソ―
17α―プレグネ―４―エン―21―カルボン酸γ―
ラクトンの新しい合成経路の新規中間体化合物で
ある。
化合物の合成、特にステロイドの合成において
は、特定の化合物の製造に種々の方法をしばしば
使用できる。すなわち、特定の反応経路を開発で
き、特定のステロイド原料物質の利用性に基づい
て商業上望まれる有用な化合物の製造に使用でき
る。しかしながら、別の供給源からの原料物質に
頼ることが必要になつた場合にはこの同じ反応経
路を適用できなくなることがあり、そして別の新
しい物質を使用するための全く新しい方法を見出
し、単一供給源に頼るのを避けることが必要であ
りうる。最近シトステロールの発酵から大量に入
手できるようになつたステロイド原料物質にアン
ドロスト―４―エン―３，17―ジオンがあるが、
従来公知の方法はこの物質を17β―ヒドロキシ―
３―オキソ―17α―プレグネ―４―エン―21―カ
ルボン酸γ―ラクトンに変換するのには使用でき
ない。しかしながら、ここに新しい方法が発見さ
れた。この方法はアンドロスト―４―エン―３，
17―ジオンを先ず17α―エチニル―17β―ヒドロ
キシアンドロスト―４―エン―３―オンに変換
し、次に17α―エチニル―17β―ヒドロキシアン
ドロスト―４―エン―３―オンを一連の反応に従
わせ、17β―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プ
レグネ―４―エン―21―カルボン酸γ―ラクトン
を生成する方法である。この化合物は利尿剤およ
び抗―高血圧剤として有用な商業的に販売されて
いる化合物であるスピロノラクトンを製造するた
めの特に有用且つ価値ある原料物質である。
は、特定の化合物の製造に種々の方法をしばしば
使用できる。すなわち、特定の反応経路を開発で
き、特定のステロイド原料物質の利用性に基づい
て商業上望まれる有用な化合物の製造に使用でき
る。しかしながら、別の供給源からの原料物質に
頼ることが必要になつた場合にはこの同じ反応経
路を適用できなくなることがあり、そして別の新
しい物質を使用するための全く新しい方法を見出
し、単一供給源に頼るのを避けることが必要であ
りうる。最近シトステロールの発酵から大量に入
手できるようになつたステロイド原料物質にアン
ドロスト―４―エン―３，17―ジオンがあるが、
従来公知の方法はこの物質を17β―ヒドロキシ―
３―オキソ―17α―プレグネ―４―エン―21―カ
ルボン酸γ―ラクトンに変換するのには使用でき
ない。しかしながら、ここに新しい方法が発見さ
れた。この方法はアンドロスト―４―エン―３，
17―ジオンを先ず17α―エチニル―17β―ヒドロ
キシアンドロスト―４―エン―３―オンに変換
し、次に17α―エチニル―17β―ヒドロキシアン
ドロスト―４―エン―３―オンを一連の反応に従
わせ、17β―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プ
レグネ―４―エン―21―カルボン酸γ―ラクトン
を生成する方法である。この化合物は利尿剤およ
び抗―高血圧剤として有用な商業的に販売されて
いる化合物であるスピロノラクトンを製造するた
めの特に有用且つ価値ある原料物質である。
前記したように、ステロイド類は広範な種々の
反応または反応経路により製造できる。しかしな
がら、種々の反応経路を使用できるという事実に
もかかわらず、このことは特定の一連の反応を特
定の所望のステロイド生成物を大量に製造するの
に開発できるということを必ずしも意味するもの
ではない。すなわち、たとえば特定の反応が一連
の合成経路の一工程で使用するのに特に魅力的で
あるように良好な収率をもたらすことができ、ま
た円滑に進行できても、この反応経路の別の工程
で実質的に問題を生じる官能性基または汚染物を
導入して、特定の全合成法を実施不能にすること
がある。従つて、適当な全合成方法を得るために
は多工程合成経路の全工程を考慮する必要があ
る。
反応または反応経路により製造できる。しかしな
がら、種々の反応経路を使用できるという事実に
もかかわらず、このことは特定の一連の反応を特
定の所望のステロイド生成物を大量に製造するの
に開発できるということを必ずしも意味するもの
ではない。すなわち、たとえば特定の反応が一連
の合成経路の一工程で使用するのに特に魅力的で
あるように良好な収率をもたらすことができ、ま
た円滑に進行できても、この反応経路の別の工程
で実質的に問題を生じる官能性基または汚染物を
導入して、特定の全合成法を実施不能にすること
がある。従つて、適当な全合成方法を得るために
は多工程合成経路の全工程を考慮する必要があ
る。
従つて、本発明による中間体を経由する方法は
副反応を最少に維持することにより、或は重大な
副反応を包含する処理を避けることにより、或は
またいずれかの副反応の重大な生成物を同じ方法
の後続の反応に主生成物として使用し、最終的に
所望の生成物をまた生成するように処理方法を適
合させることにより、ステロイド原料物質の使用
を最高にする。この方法はさらに形成されうる少
量の副生成物の除去を容易にするか、或は最初の
原料物質中に存在しうる不純物の除去を容易にす
る利点を有する。本方法はまた可溶性の中間体を
使用するか、或は特定の中間体が可溶性でない場
合にはさらにこの方法を通じて高い物質生産率が
維持されるように物質の比較的濃縮された懸濁液
を使用して実施できる利点を有する。さらにこの
反応経路は高価な反応剤または溶媒の使用をでき
るだけ少なくし、或は大規模に使用される溶媒の
回収を可能にする。前記の利点の全てとともに、
17β―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プレグネ
―４―エン―21―カルボン酸γ―ラクトンの特に
有効で且つ商業的に実施可能な製造方法が提供さ
れる。
副反応を最少に維持することにより、或は重大な
副反応を包含する処理を避けることにより、或は
またいずれかの副反応の重大な生成物を同じ方法
の後続の反応に主生成物として使用し、最終的に
所望の生成物をまた生成するように処理方法を適
合させることにより、ステロイド原料物質の使用
を最高にする。この方法はさらに形成されうる少
量の副生成物の除去を容易にするか、或は最初の
原料物質中に存在しうる不純物の除去を容易にす
る利点を有する。本方法はまた可溶性の中間体を
使用するか、或は特定の中間体が可溶性でない場
合にはさらにこの方法を通じて高い物質生産率が
維持されるように物質の比較的濃縮された懸濁液
を使用して実施できる利点を有する。さらにこの
反応経路は高価な反応剤または溶媒の使用をでき
るだけ少なくし、或は大規模に使用される溶媒の
回収を可能にする。前記の利点の全てとともに、
17β―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プレグネ
―４―エン―21―カルボン酸γ―ラクトンの特に
有効で且つ商業的に実施可能な製造方法が提供さ
れる。
本発明による中間体化合物を経由する合成方法
をさらに詳細に説明する。アンドロスト―４―エ
ン―３，17―ジオンの３―カルボニル基を対応す
るエナミン、好ましくはピロリジンエナミンに選
択的に変換し、生成する生成物をアセチレンおよ
び水酸化カリウムを用いてエチニル化し、対応す
る17―エチニル化合物を生成する。このエナミン
基を次に除去し、17α―エチニル―17β―ヒドロ
キシアンドロスト―４―エン―３―オンを生成す
る。
をさらに詳細に説明する。アンドロスト―４―エ
ン―３，17―ジオンの３―カルボニル基を対応す
るエナミン、好ましくはピロリジンエナミンに選
択的に変換し、生成する生成物をアセチレンおよ
び水酸化カリウムを用いてエチニル化し、対応す
る17―エチニル化合物を生成する。このエナミン
基を次に除去し、17α―エチニル―17β―ヒドロ
キシアンドロスト―４―エン―３―オンを生成す
る。
本方法の次の段階で、17α―エチニル―17β―
ヒドロキシアンドロスト―４―エン―３―オンの
２個の酸素官能性基を、これらが後続の反応中に
影響を受けないように保護する。詳細に云えば、
適当なヴイク―グリコール（vic―glycol）を使
用してこの３―ケトンを対応するヴイク―アルキ
レンケタールに変える。このヴイク―アルキレン
基およびヴイク―グリコールは各々６個までの炭
素原子を含有し、このようなケタールの全てが十
分なものであるが、エチレンケタールが特に好適
であり、プロピレンケタールもまた有利である。
ケタールの形成中に、４―位の二重結合が５―位
に移るが、顕著な量（約25％）の生成ケタールは
依然として４―位に二重結合を有する。すなわ
ち、５―不飽和化合物または（５―または４―）
エンなる用語は生成物が５―不飽和化合物である
が、対応する４―不飽和化合物を約25％まで含有
することがあることを意味する。
ヒドロキシアンドロスト―４―エン―３―オンの
２個の酸素官能性基を、これらが後続の反応中に
影響を受けないように保護する。詳細に云えば、
適当なヴイク―グリコール（vic―glycol）を使
用してこの３―ケトンを対応するヴイク―アルキ
レンケタールに変える。このヴイク―アルキレン
基およびヴイク―グリコールは各々６個までの炭
素原子を含有し、このようなケタールの全てが十
分なものであるが、エチレンケタールが特に好適
であり、プロピレンケタールもまた有利である。
ケタールの形成中に、４―位の二重結合が５―位
に移るが、顕著な量（約25％）の生成ケタールは
依然として４―位に二重結合を有する。すなわ
ち、５―不飽和化合物または（５―または４―）
エンなる用語は生成物が５―不飽和化合物である
が、対応する４―不飽和化合物を約25％まで含有
することがあることを意味する。
このケタールを次にアルキルビニルエーテルと
反応させ、対応する17―（１―アルコキシエトキ
シ）化合物を生成する、この５―不飽和化合物は
次式 （式中Alkはヴイク―アルキレン基である）を
有する。上記ステロイド生成物のアルキル部分お
よびビニルエーテル原料物質のアルキル部分は６
個までの炭素原子を含有し、ブチル化合物が特に
好適であるが、メチル、エチル、プロピルまたは
ブチルのごとき基を例として挙げることができ
る。この反応はケタール官能基を明らかに妨げな
い僅かに酸性の条件下に行なう。この目的にはメ
タンスルホン酸が特に有用であるが、その他の同
様の強さの酸も使用できる。上記の化合物を次に
アルキルリチウムまたはグリニヤール試薬による
処理のごとき標準的方法により対応する21―リチ
ウム生成物または21―マグネシウムハロゲン化物
生成物に変換する。グリニヤール試薬を用いる処
理は第２アミンの存在下に実施できる。特に好適
なリチウム化合物はブチルリチウムのごとき低級
アルキルリチウムである。特に好適なグリニヤー
ル試薬はメチルマグネシウムクロリドのごときメ
チルマグネシウムハロゲン化物である。生成する
ステロイド有機金属化合物は次に二酸化炭素で処
理することにより対応するプロパルギル酸塩に変
換する。この酸塩を次に硫酸ジメチルで処理する
ことにより対応するメチルエステルに変換する
が、マグネシウムクロリド生成物の場合には、前
記のメチルエステルを製造する前に生じる塩を対
応するカリウム塩に変える必要がある。生成する
エステルを次に酸で注意して処理し、その17―保
護基を除去する。この加水分解は通常３―ケター
ルの形成に相当する過剰のグリコールの存在下に
行なう。これは加水分解からの反応副生成物の錯
化を容易にし、また３―ケタールがそのもとの形
のままであることを確実にする助けとなる。この
加水分解中に、若干のエステル相互交換がエチレ
ングリコールにより生起し、ヒドロキシエチルエ
ステルを生成しうる。しかしながら、このエステ
ルの存在は本方法の後続の工程に対し如何なる作
用をも有しない。ここに包含される５―不飽和生
成物は次式を有する： （式中Alkは前記定義のとおりである）。この
生成物を次にニツケル触媒を使用して水素添加す
る。この還元に有用な触媒はニツケルホウ素化物
またはアルミナ上ニツケルである。この還元は強
いアルカリ性条件下に行なうことができる。この
場合に、三重結合が水素添加されるとともに、21
―カルボン酸が塩に加水分解され、対応する飽和
化合物を生成する。このアルカリ性処理に使用さ
れた特定の反応条件によつて、得られた塩はリチ
ウム塩のごときアルカリ金属塩またはテトラメチ
ルアンモニウム塩のごときアンモニウム塩であり
うる。生成する水素添加混合物の酸性化はラクト
ンを与え、同時に、３―ケタールが再び３―ケト
ンに加水分解されるとともに５―位の二重結合が
４―位が再び移る。
反応させ、対応する17―（１―アルコキシエトキ
シ）化合物を生成する、この５―不飽和化合物は
次式 （式中Alkはヴイク―アルキレン基である）を
有する。上記ステロイド生成物のアルキル部分お
よびビニルエーテル原料物質のアルキル部分は６
個までの炭素原子を含有し、ブチル化合物が特に
好適であるが、メチル、エチル、プロピルまたは
ブチルのごとき基を例として挙げることができ
る。この反応はケタール官能基を明らかに妨げな
い僅かに酸性の条件下に行なう。この目的にはメ
タンスルホン酸が特に有用であるが、その他の同
様の強さの酸も使用できる。上記の化合物を次に
アルキルリチウムまたはグリニヤール試薬による
処理のごとき標準的方法により対応する21―リチ
ウム生成物または21―マグネシウムハロゲン化物
生成物に変換する。グリニヤール試薬を用いる処
理は第２アミンの存在下に実施できる。特に好適
なリチウム化合物はブチルリチウムのごとき低級
アルキルリチウムである。特に好適なグリニヤー
ル試薬はメチルマグネシウムクロリドのごときメ
チルマグネシウムハロゲン化物である。生成する
ステロイド有機金属化合物は次に二酸化炭素で処
理することにより対応するプロパルギル酸塩に変
換する。この酸塩を次に硫酸ジメチルで処理する
ことにより対応するメチルエステルに変換する
が、マグネシウムクロリド生成物の場合には、前
記のメチルエステルを製造する前に生じる塩を対
応するカリウム塩に変える必要がある。生成する
エステルを次に酸で注意して処理し、その17―保
護基を除去する。この加水分解は通常３―ケター
ルの形成に相当する過剰のグリコールの存在下に
行なう。これは加水分解からの反応副生成物の錯
化を容易にし、また３―ケタールがそのもとの形
のままであることを確実にする助けとなる。この
加水分解中に、若干のエステル相互交換がエチレ
ングリコールにより生起し、ヒドロキシエチルエ
ステルを生成しうる。しかしながら、このエステ
ルの存在は本方法の後続の工程に対し如何なる作
用をも有しない。ここに包含される５―不飽和生
成物は次式を有する： （式中Alkは前記定義のとおりである）。この
生成物を次にニツケル触媒を使用して水素添加す
る。この還元に有用な触媒はニツケルホウ素化物
またはアルミナ上ニツケルである。この還元は強
いアルカリ性条件下に行なうことができる。この
場合に、三重結合が水素添加されるとともに、21
―カルボン酸が塩に加水分解され、対応する飽和
化合物を生成する。このアルカリ性処理に使用さ
れた特定の反応条件によつて、得られた塩はリチ
ウム塩のごときアルカリ金属塩またはテトラメチ
ルアンモニウム塩のごときアンモニウム塩であり
うる。生成する水素添加混合物の酸性化はラクト
ンを与え、同時に、３―ケタールが再び３―ケト
ンに加水分解されるとともに５―位の二重結合が
４―位が再び移る。
17α―エチニル―17β―ヒドロキシアンドロス
ト―４―エン―３―オンの製造にピロリジンエナ
ミンを使用することは多くの利点がある。すなわ
ち、この特別のエナミンはその他のエナミンの製
造に要する処理に比べて全く容易に形成される。
さらに、ピロリジンエナミンは容易に沈澱し、従
つて最初の原料物質中に存在しうる不純物から容
易に分離できる。その結果、粗アンドロスト―４
―エン―３，17―ジオンの使用が可能になる。こ
の方法のさらにもう１つの利点はエチニル化工程
に包含される物質が比較的で不溶性でありうるけ
れども、十分に濃縮された懸濁液を用いてこの処
理を行なうことができ、この変換を行なうことが
できる別の方法で可能であるより良好な生産率を
本方法は可能にすることである。
ト―４―エン―３―オンの製造にピロリジンエナ
ミンを使用することは多くの利点がある。すなわ
ち、この特別のエナミンはその他のエナミンの製
造に要する処理に比べて全く容易に形成される。
さらに、ピロリジンエナミンは容易に沈澱し、従
つて最初の原料物質中に存在しうる不純物から容
易に分離できる。その結果、粗アンドロスト―４
―エン―３，17―ジオンの使用が可能になる。こ
の方法のさらにもう１つの利点はエチニル化工程
に包含される物質が比較的で不溶性でありうるけ
れども、十分に濃縮された懸濁液を用いてこの処
理を行なうことができ、この変換を行なうことが
できる別の方法で可能であるより良好な生産率を
本方法は可能にすることである。
17α―エチニル―17β―ヒドロキシ―アンドロ
スト―４―エン―３―オンを17β―ヒドロキシ―
３―オキソ―17α―プレグネ―４―エン―21―カ
ルボン酸γ―ラクトンに変換するのに、最も好ま
しい方法は有機金属試薬の使用を包含するが、こ
の場合にはこのような試薬により作用され、保護
しない時には反応を複雑にする３―ケトンおよび
17―ヒドロキシ基を保護する必要が生じる。実際
に、17―ヒドロキシ基の保護は絶対的に必要では
ないが、この保護がない場合には追加の有機金属
物質を使用して17―ヒドロキシ基の塩の形成を可
能にすることが必要であろう。しかしながら、こ
の塩は比較的不溶性であるから、可能な生産率を
著しく減じるだろう。さらに、脱エチニル化が起
りうる。17―位の保護基の使用は余分の有機金属
物質の使用を回避させ、後続の反応がより困難で
なく実施できるようにより可溶性の化合物をもた
らす。
スト―４―エン―３―オンを17β―ヒドロキシ―
３―オキソ―17α―プレグネ―４―エン―21―カ
ルボン酸γ―ラクトンに変換するのに、最も好ま
しい方法は有機金属試薬の使用を包含するが、こ
の場合にはこのような試薬により作用され、保護
しない時には反応を複雑にする３―ケトンおよび
17―ヒドロキシ基を保護する必要が生じる。実際
に、17―ヒドロキシ基の保護は絶対的に必要では
ないが、この保護がない場合には追加の有機金属
物質を使用して17―ヒドロキシ基の塩の形成を可
能にすることが必要であろう。しかしながら、こ
の塩は比較的不溶性であるから、可能な生産率を
著しく減じるだろう。さらに、脱エチニル化が起
りうる。17―位の保護基の使用は余分の有機金属
物質の使用を回避させ、後続の反応がより困難で
なく実施できるようにより可溶性の化合物をもた
らす。
前記したように、３―ケタールが形成される場
合に、生成する生成物の大部分は５―位に移つた
二重結合を含有するが、顕著な量の４―位二重結
合物質も存在する。Δ5―化合物は比較的安定で
あり、特にその他の反応を受けないが、Δ4―化
合物が酸に対し全く敏感であり、少量の酸の存在
下にこのケタールは３―ケトンに戻り、３―ケト
ンの保護基を用意する初めの意図が失敗に終るの
で、Δ4―化合物の存在は本方法を幾分複雑にす
る。このような複雑化はこの時点でΔ4―ケター
ルを分離することにより回避できるが、この分離
は別の問題を提供するから、本方法ではΔ4―ケ
タールを加水分解する反応或は条件の使用を避け
るように特定的に適応させ、このやり方でこれが
存在しうる物質に対し処理を行なう前にこの物質
を分離除去する必要性を回避する。
合に、生成する生成物の大部分は５―位に移つた
二重結合を含有するが、顕著な量の４―位二重結
合物質も存在する。Δ5―化合物は比較的安定で
あり、特にその他の反応を受けないが、Δ4―化
合物が酸に対し全く敏感であり、少量の酸の存在
下にこのケタールは３―ケトンに戻り、３―ケト
ンの保護基を用意する初めの意図が失敗に終るの
で、Δ4―化合物の存在は本方法を幾分複雑にす
る。このような複雑化はこの時点でΔ4―ケター
ルを分離することにより回避できるが、この分離
は別の問題を提供するから、本方法ではΔ4―ケ
タールを加水分解する反応或は条件の使用を避け
るように特定的に適応させ、このやり方でこれが
存在しうる物質に対し処理を行なう前にこの物質
を分離除去する必要性を回避する。
上記したように、この水素添加は一群の反応が
実質的に同時に生起しうるようにアルカリ性条件
下に実施できる。従つて、この特定工程は水素添
加または加水分解が生起する順序をいずれか特定
の順序に限定すべきではない。
実質的に同時に生起しうるようにアルカリ性条件
下に実施できる。従つて、この特定工程は水素添
加または加水分解が生起する順序をいずれか特定
の順序に限定すべきではない。
次例は本発明をさらに説明するものである。こ
れらの例は本発明をいずれにも制限するものと解
釈されるべきではない。これらの例において、量
は特に容量部であると指定されていないかぎり重
量部で示し、温度は摂氏度（℃）で示す。重量部
と容量部との間の関係はグラム（ｇ）とミリリツ
トル（ml）との間に存在する関係と同じである。
れらの例は本発明をいずれにも制限するものと解
釈されるべきではない。これらの例において、量
は特に容量部であると指定されていないかぎり重
量部で示し、温度は摂氏度（℃）で示す。重量部
と容量部との間の関係はグラム（ｇ）とミリリツ
トル（ml）との間に存在する関係と同じである。
例１ （参考例）
メタノール427部中の粗製アンドロスト―４―
エン―３，17―ジオン―113.5部の溶液を還流温
度のわずかに下の温度に加熱する。生成する撹拌
した溶液にピロリジン4.3部を加える。５分間後
に、さらにピロリジンを一様の速度で加え、25分
間にわたり33.2部を加える。温かい混合物を次に
さらに15分間撹拌した後、５〜10℃に冷却させ
る。この反応中に形成された固体生成物を濾過に
より分離採取し、10℃でメタノールで数回洗う。
この固体を次に乾燥させ、約217〜220℃で溶融す
る３―（１―ピロリジニル）アンドロスタ―３，
５―ジエン―17―オンを得る。
エン―３，17―ジオン―113.5部の溶液を還流温
度のわずかに下の温度に加熱する。生成する撹拌
した溶液にピロリジン4.3部を加える。５分間後
に、さらにピロリジンを一様の速度で加え、25分
間にわたり33.2部を加える。温かい混合物を次に
さらに15分間撹拌した後、５〜10℃に冷却させ
る。この反応中に形成された固体生成物を濾過に
より分離採取し、10℃でメタノールで数回洗う。
この固体を次に乾燥させ、約217〜220℃で溶融す
る３―（１―ピロリジニル）アンドロスタ―３，
５―ジエン―17―オンを得る。
例２ （参考例）
テトラヒドロフラン351部、90％水酸化カリウ
ム末85部およびエチレンジアミン酒石酸0.6部か
らスラリーを作る。生成するスラリーを撹拌し、
エタノール17.6部を加える。この混合物を次に40
℃に温め、この温度で30分間撹拌する。生成する
スラリーを次に−10℃に冷却させ、混合物を窒素
雰囲気下に保持しつつ３―（１―ピロリジニル）
アンドロスタ―３，５―ジエン―17―オン95.6部
を加える。次に混合物にアセチレン10.9部を３時
間にわたり加える。混合物を−10℃またはそれ以
下の温度で１時間撹拌する。次に、反応混合物の
温度を10℃以下に保持しつつ、氷酢酸81.4部と水
122部との混合物を加える。この添加がほぼ完了
した時点で、温度を30℃まで上昇させる。撹拌を
止め、液相を分離する。この水性相をテトラヒド
ロフランで抽出し、生成する有機抽出液を反応混
合物からの有機相と一緒にする。この生成する有
機溶液に水85部中のホウ酸26部の溶液を加える。
この混合物を１時間還流させ、水350部を加えつ
つテトラヒドロフランを大気圧で留去する。テト
ラヒドロフランの全部を留去した時点で、さらに
水197部を加える。この混合物を次に約30〜35℃
に冷却させ、固形物を濾取し、濾液が中性になる
まで洗浄する。固形物を乾燥させ、約264.5〜269
℃で溶融する17α―エチニル―17β―ヒドロキシ
アンドロスト―４―エン―３―オンを得る。
ム末85部およびエチレンジアミン酒石酸0.6部か
らスラリーを作る。生成するスラリーを撹拌し、
エタノール17.6部を加える。この混合物を次に40
℃に温め、この温度で30分間撹拌する。生成する
スラリーを次に−10℃に冷却させ、混合物を窒素
雰囲気下に保持しつつ３―（１―ピロリジニル）
アンドロスタ―３，５―ジエン―17―オン95.6部
を加える。次に混合物にアセチレン10.9部を３時
間にわたり加える。混合物を−10℃またはそれ以
下の温度で１時間撹拌する。次に、反応混合物の
温度を10℃以下に保持しつつ、氷酢酸81.4部と水
122部との混合物を加える。この添加がほぼ完了
した時点で、温度を30℃まで上昇させる。撹拌を
止め、液相を分離する。この水性相をテトラヒド
ロフランで抽出し、生成する有機抽出液を反応混
合物からの有機相と一緒にする。この生成する有
機溶液に水85部中のホウ酸26部の溶液を加える。
この混合物を１時間還流させ、水350部を加えつ
つテトラヒドロフランを大気圧で留去する。テト
ラヒドロフランの全部を留去した時点で、さらに
水197部を加える。この混合物を次に約30〜35℃
に冷却させ、固形物を濾取し、濾液が中性になる
まで洗浄する。固形物を乾燥させ、約264.5〜269
℃で溶融する17α―エチニル―17β―ヒドロキシ
アンドロスト―４―エン―３―オンを得る。
この粗製物質をホウ酸2.5部、水2.3部およびメ
タノール205部と混合し、30分間還流する。次に
僅かに冷却させ、濃塩酸1.39部を加え、混合物を
撹拌し、次に１時間還流する。混合物を次に20℃
に冷却させ、沈澱した固形物を濾取し、メタノー
ルで洗い、最後に60℃で乾燥させ、約272.5〜275
℃で溶融する精製17α―エチニル―17β―ヒドロ
キシアンドロスト―４―エン―３―オンを得る。
タノール205部と混合し、30分間還流する。次に
僅かに冷却させ、濃塩酸1.39部を加え、混合物を
撹拌し、次に１時間還流する。混合物を次に20℃
に冷却させ、沈澱した固形物を濾取し、メタノー
ルで洗い、最後に60℃で乾燥させ、約272.5〜275
℃で溶融する精製17α―エチニル―17β―ヒドロ
キシアンドロスト―４―エン―３―オンを得る。
例３ （参考例）
17α―エチニル―17β―ヒドロキシアンドロス
ト―４―エン―３―オン81部、ブロモフエノール
ブルー0.016部、酢酸エチル175部、エチレングリ
コール95部およびエチルオルトホーメート114部
からスラリーを作る。この混合物を撹拌しながら
60℃に加熱し、濃硫酸0.2部およびテトラヒドロ
フラン3.14部から作つた溶液を加える。生成する
混合物の温度を約70分間60゜に保持する。次に、
テトラメチルグアニジン2.2部を加え、混合物を
25℃に冷却させる。存在する固形物を濾過により
分離採取し、水で飽和した酢酸エチルで青色が消
え、洗浄水が無色になるまで洗浄する。生成する
固形物を次に60℃に乾燥させ、対応する４―エン
化合物約25％を含有し、約245〜250℃で溶融する
３，３―エチレンジオキシ―17α―エチニルアン
ドロスト―５―エン―17β―オールを得る。
ト―４―エン―３―オン81部、ブロモフエノール
ブルー0.016部、酢酸エチル175部、エチレングリ
コール95部およびエチルオルトホーメート114部
からスラリーを作る。この混合物を撹拌しながら
60℃に加熱し、濃硫酸0.2部およびテトラヒドロ
フラン3.14部から作つた溶液を加える。生成する
混合物の温度を約70分間60゜に保持する。次に、
テトラメチルグアニジン2.2部を加え、混合物を
25℃に冷却させる。存在する固形物を濾過により
分離採取し、水で飽和した酢酸エチルで青色が消
え、洗浄水が無色になるまで洗浄する。生成する
固形物を次に60℃に乾燥させ、対応する４―エン
化合物約25％を含有し、約245〜250℃で溶融する
３，３―エチレンジオキシ―17α―エチニルアン
ドロスト―５―エン―17β―オールを得る。
例 ４
テトラヒドロフラン115部、ブチルビニルエー
テル32.5部、ブロモフエノールブルー0.01部、
３，３―エチレンジオキシ―17α―エチニルアン
ドロスト―５―エン―17β―オール（４―エン化
合物約25％を含有する）80.9部およびテトラヒド
ロフラン１部で稀釈されたメタンスルホン酸0.07
部から混合物を作る。この混合物を溶液が清明に
なるまで25〜27℃でおだやかに撹拌し、次にさら
に10分間撹拌する。生成する混合物は対応する４
―エン化合物約25％をまた含有する17β―（１―
ブトキシエトキシ）―３，３―エチレンジオキシ
―17α―エチニルアンドロスト―５―エンの溶液
である。
テル32.5部、ブロモフエノールブルー0.01部、
３，３―エチレンジオキシ―17α―エチニルアン
ドロスト―５―エン―17β―オール（４―エン化
合物約25％を含有する）80.9部およびテトラヒド
ロフラン１部で稀釈されたメタンスルホン酸0.07
部から混合物を作る。この混合物を溶液が清明に
なるまで25〜27℃でおだやかに撹拌し、次にさら
に10分間撹拌する。生成する混合物は対応する４
―エン化合物約25％をまた含有する17β―（１―
ブトキシエトキシ）―３，３―エチレンジオキシ
―17α―エチニルアンドロスト―５―エンの溶液
である。
前記溶液にナトリウムメトキシド6.8部を加え、
次に１，３―ジフエニル―２―アザプロペンのベ
ンゼン中1.5M溶液1.2容量部を加える。混合物を
ゆつくり撹拌しつつ還流し、メチルマグネシウム
クロリドのテトラヒドロフラン中の3M溶液78.6
部を30分間にわたり加える。混合物はこの時点で
永久的な赤色を持たない。次に、ピンク色が現わ
れ、発色して赤色溶液が得られるまで0.7部／分
の速度で追加のメチルマグネシウムクロリド溶液
を加える。生成する溶液をさらに30分間還流し、
次に−15℃に冷却させる。次いで温度を５℃以下
に維持しつつ約70分間にわたり二酸化炭素10部を
導入し、混合物を急速に撹拌する。温度を15℃に
上昇させながら、追加の二酸化炭素5.2部を加え
る。生成する混合物を15分間撹拌する。次に、85
％水酸化カリウム15部および水90.8部中のクエン
酸21.8部から溶液を作り、25℃に冷却させ、次に
温度を35〜40℃に上昇させながら主反応混合物に
加える。次に、ヘキサン90.5容量部を加え、混合
物を約40℃で約10分間撹拌する。水性相を取り除
き、有機相を水52.7部中の塩化ナトリウム19部の
溶液で２回洗う。次に、この有機相に無水炭酸カ
リウム34.2部および珪藻土4.3部を加え、混合物
をかきまぜ、60分間還流する。次に約25〜30℃に
冷却させ、珪藻土を通して濾過し、濾過ケーキを
ヘキサンとテトラヒドロフランとの混合物で洗浄
する。濾液を集め、水性炭酸カリウム60部を加
え、混合物をよく撹拌する。
次に１，３―ジフエニル―２―アザプロペンのベ
ンゼン中1.5M溶液1.2容量部を加える。混合物を
ゆつくり撹拌しつつ還流し、メチルマグネシウム
クロリドのテトラヒドロフラン中の3M溶液78.6
部を30分間にわたり加える。混合物はこの時点で
永久的な赤色を持たない。次に、ピンク色が現わ
れ、発色して赤色溶液が得られるまで0.7部／分
の速度で追加のメチルマグネシウムクロリド溶液
を加える。生成する溶液をさらに30分間還流し、
次に−15℃に冷却させる。次いで温度を５℃以下
に維持しつつ約70分間にわたり二酸化炭素10部を
導入し、混合物を急速に撹拌する。温度を15℃に
上昇させながら、追加の二酸化炭素5.2部を加え
る。生成する混合物を15分間撹拌する。次に、85
％水酸化カリウム15部および水90.8部中のクエン
酸21.8部から溶液を作り、25℃に冷却させ、次に
温度を35〜40℃に上昇させながら主反応混合物に
加える。次に、ヘキサン90.5容量部を加え、混合
物を約40℃で約10分間撹拌する。水性相を取り除
き、有機相を水52.7部中の塩化ナトリウム19部の
溶液で２回洗う。次に、この有機相に無水炭酸カ
リウム34.2部および珪藻土4.3部を加え、混合物
をかきまぜ、60分間還流する。次に約25〜30℃に
冷却させ、珪藻土を通して濾過し、濾過ケーキを
ヘキサンとテトラヒドロフランとの混合物で洗浄
する。濾液を集め、水性炭酸カリウム60部を加
え、混合物をよく撹拌する。
硫酸ジメチル35.8部およびチモールブルー
0.002部から混合物を作り、10℃に冷却させ、次
に液が黄色になるまでテトラメチルグアニジンを
加える。この混合物を次に前記で得られた混合物
に１度に加え、生成する混合物を30分間撹拌す
る。この時間中に温度は35〜40℃に上昇する。こ
れをさらに50〜55℃に加熱しし、この温度でさら
に30分間撹拌する。次に、水86.5部中の濃水酸化
アンモニウム3.5部の溶液を加え、混合物を15分
間よく撹拌する。有機相を次に分離採取し、塩水
で洗い、無水炭酸カリウムおよび珪藻土上で乾燥
させる。次に、トリブチルアミン0.11部を加え、
混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過ケーキをテ
トラヒドロフランとヘキサンとの混合物で洗浄す
る。混合物を次に加熱して溶媒を留去し、残留す
る油を残す。この油は対応するプレグネ―４―エ
ン約25％を含有する17β―（１―ブトキシエトキ
シ）―３，３―エチレンジオキシ―17α―プレグ
ネ―５―エン―20―イン―21―カルボン酸メチル
である。
0.002部から混合物を作り、10℃に冷却させ、次
に液が黄色になるまでテトラメチルグアニジンを
加える。この混合物を次に前記で得られた混合物
に１度に加え、生成する混合物を30分間撹拌す
る。この時間中に温度は35〜40℃に上昇する。こ
れをさらに50〜55℃に加熱しし、この温度でさら
に30分間撹拌する。次に、水86.5部中の濃水酸化
アンモニウム3.5部の溶液を加え、混合物を15分
間よく撹拌する。有機相を次に分離採取し、塩水
で洗い、無水炭酸カリウムおよび珪藻土上で乾燥
させる。次に、トリブチルアミン0.11部を加え、
混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過ケーキをテ
トラヒドロフランとヘキサンとの混合物で洗浄す
る。混合物を次に加熱して溶媒を留去し、残留す
る油を残す。この油は対応するプレグネ―４―エ
ン約25％を含有する17β―（１―ブトキシエトキ
シ）―３，３―エチレンジオキシ―17α―プレグ
ネ―５―エン―20―イン―21―カルボン酸メチル
である。
この生成する油をテトラヒドロフラン909部、
トリメチルオルトホーメート8.05容量部、エチレ
ングリコール21.5部およびブロモフエノールブル
ー0.005部と混合する。この混合物をおだやかに
撹拌し、−10℃に冷却させ、テトラヒドロフラン
2.57部中の濃硫酸0.58部の混合物を加える。混合
物を−10℃で３時間おだやかに撹拌する。次に、
テトラメチルグアニジン1.65容量部を加え、続い
てメタノール77.8部中のテトラメチルグアニジン
0.2容量部を加える。温度を10℃以下に維持しつ
つ、水340部を加える。固形物を濾過により分離
採取し、冷水でよく洗い、次に60℃で乾燥させ、
対応するプレグネ―４―エン約25％を含有し、約
170〜184℃で溶融する３，３―エチレンジオキシ
―17β―ヒドロキシ―17α―プレグネ―５―エン
―20―イン―21―カルボン酸メチルを得る。
トリメチルオルトホーメート8.05容量部、エチレ
ングリコール21.5部およびブロモフエノールブル
ー0.005部と混合する。この混合物をおだやかに
撹拌し、−10℃に冷却させ、テトラヒドロフラン
2.57部中の濃硫酸0.58部の混合物を加える。混合
物を−10℃で３時間おだやかに撹拌する。次に、
テトラメチルグアニジン1.65容量部を加え、続い
てメタノール77.8部中のテトラメチルグアニジン
0.2容量部を加える。温度を10℃以下に維持しつ
つ、水340部を加える。固形物を濾過により分離
採取し、冷水でよく洗い、次に60℃で乾燥させ、
対応するプレグネ―４―エン約25％を含有し、約
170〜184℃で溶融する３，３―エチレンジオキシ
―17β―ヒドロキシ―17α―プレグネ―５―エン
―20―イン―21―カルボン酸メチルを得る。
例 ５
３，３―エチレンジオキシ―17α―エチニルア
ンドロスト―５―エン―17β―オール（対応する
４―エン化合物約25％を含有する）20部、テトラ
ヒドロフラン28.4部、ブチルビニルエーテル10容
量部、ブロモフエノールブルー0.003部およびテ
トラヒドロフラン0.245部で稀釈したメタンスル
ホン酸0.017部の溶液よりなる混合物を25〜27℃
で約70〜80分間おだやかに撹拌する。この時間中
に溶液は清明になる。次に、２，６―ジメチルモ
ルホリン0.70部を加え、反応混合物を撹拌しなが
ら０〜５℃に冷却させる。温度を10℃以下に維持
しつつ、テトラヒドロフラン中のメチルマグネシ
ウムクロリドの3M溶液23部を加える。添加が完
了した後、混合物を温度を10℃に維持しつつさら
に20分間撹拌する。混合物を０℃に冷却させ、混
合物に二酸化炭素3.1部を加えながらこの温度に
保持する。この添加の後半中に温度を10〜15℃に
上昇させる。撹拌をさらに15分間続けた後に、氷
酢酸0.97部、次に水15部、最後にヘキサン14.6部
を加える。混合物を数分間40℃で撹拌した後、下
方の水性相を取り出し、棄てる。有機相を次に水
14.5部中の塩化ナトリウム3.79部の溶液で洗い、
次に水５部と混合する。混合物を５〜10℃に冷却
させ、85％水酸化カリウム4.8部を加える。この
添加後に混合物を５〜10℃で15分間撹拌する。水
酸化カリウムが溶解し、水酸化マグネシウムのゲ
ラチン状沈澱が形成される。混合物を５〜10℃に
保持し続けながら、硫酸ジメチル８容量部を良く
撹拌しつつ10分間にわたり加える。混合物を50〜
55℃に加熱しつつ撹拌をつづけ、この温度に20〜
25分間保持する。
ンドロスト―５―エン―17β―オール（対応する
４―エン化合物約25％を含有する）20部、テトラ
ヒドロフラン28.4部、ブチルビニルエーテル10容
量部、ブロモフエノールブルー0.003部およびテ
トラヒドロフラン0.245部で稀釈したメタンスル
ホン酸0.017部の溶液よりなる混合物を25〜27℃
で約70〜80分間おだやかに撹拌する。この時間中
に溶液は清明になる。次に、２，６―ジメチルモ
ルホリン0.70部を加え、反応混合物を撹拌しなが
ら０〜５℃に冷却させる。温度を10℃以下に維持
しつつ、テトラヒドロフラン中のメチルマグネシ
ウムクロリドの3M溶液23部を加える。添加が完
了した後、混合物を温度を10℃に維持しつつさら
に20分間撹拌する。混合物を０℃に冷却させ、混
合物に二酸化炭素3.1部を加えながらこの温度に
保持する。この添加の後半中に温度を10〜15℃に
上昇させる。撹拌をさらに15分間続けた後に、氷
酢酸0.97部、次に水15部、最後にヘキサン14.6部
を加える。混合物を数分間40℃で撹拌した後、下
方の水性相を取り出し、棄てる。有機相を次に水
14.5部中の塩化ナトリウム3.79部の溶液で洗い、
次に水５部と混合する。混合物を５〜10℃に冷却
させ、85％水酸化カリウム4.8部を加える。この
添加後に混合物を５〜10℃で15分間撹拌する。水
酸化カリウムが溶解し、水酸化マグネシウムのゲ
ラチン状沈澱が形成される。混合物を５〜10℃に
保持し続けながら、硫酸ジメチル８容量部を良く
撹拌しつつ10分間にわたり加える。混合物を50〜
55℃に加熱しつつ撹拌をつづけ、この温度に20〜
25分間保持する。
無水クエン酸７部、氷10部、水４部、85％水酸
化カリウム3.7部および濃水酸化アンモニウム
1.17部から溶液を作り、この溶液を前記で得られ
た反応混合物に温度を55℃に保持しつつ加える。
混合物を次に50〜55℃で15分間撹拌する。この時
間中に存在する実質的に全部の固形物が溶解す
る。撹拌を止め、下方の水性相を除去する。有機
相を先ず水13.2部中に溶解した塩化ナトリウム
4.7部から得られた塩水溶液で洗い、次に水3.8部
中の無水炭酸カリウム4.6部の溶液で洗浄する。
生成する有機相にトリブチルアミン0.03部を加
え、溶液を先ず25℃に冷却させ、次にセライト
0.80部および無水炭酸カリウム７部と撹拌するこ
とにより乾燥させる。混合物をセライトに通して
濾過し、濾過ケーキをテトラヒドロフラン10.7部
とヘキサン5.3部との混合物で洗浄する。この洗
浄液を有機性濾液と一緒に合わせ、この溶液を大
気圧でおだやかに撹拌しながら留去する。減圧を
適用して残留する痕跡の溶媒を除去する。残留油
として、対応するプレグネ―４―エン約25％を含
有する17β―（１―ブトキシエトキシ）―３，３
―エチレンジオキシ―17α―プレグネ―５―エン
―20―イン―21―カルボン酸メチルが残る。
化カリウム3.7部および濃水酸化アンモニウム
1.17部から溶液を作り、この溶液を前記で得られ
た反応混合物に温度を55℃に保持しつつ加える。
混合物を次に50〜55℃で15分間撹拌する。この時
間中に存在する実質的に全部の固形物が溶解す
る。撹拌を止め、下方の水性相を除去する。有機
相を先ず水13.2部中に溶解した塩化ナトリウム
4.7部から得られた塩水溶液で洗い、次に水3.8部
中の無水炭酸カリウム4.6部の溶液で洗浄する。
生成する有機相にトリブチルアミン0.03部を加
え、溶液を先ず25℃に冷却させ、次にセライト
0.80部および無水炭酸カリウム７部と撹拌するこ
とにより乾燥させる。混合物をセライトに通して
濾過し、濾過ケーキをテトラヒドロフラン10.7部
とヘキサン5.3部との混合物で洗浄する。この洗
浄液を有機性濾液と一緒に合わせ、この溶液を大
気圧でおだやかに撹拌しながら留去する。減圧を
適用して残留する痕跡の溶媒を除去する。残留油
として、対応するプレグネ―４―エン約25％を含
有する17β―（１―ブトキシエトキシ）―３，３
―エチレンジオキシ―17α―プレグネ―５―エン
―20―イン―21―カルボン酸メチルが残る。
例６ （参考例）
例５に記載の方法により３，３―エチレンジオ
キシ―17α―エチニルアンドロスト―５―エン―
17β―オール（対応する４―エン化合物約25％を
含有する）から得られたものであり、対応するプ
レグネ―４―エン約25％を含有する17β―（１―
ブトキシエトキシ）―３，３―エチレンジオキシ
―17α―プレグネ―５―エン―20―イン―21―カ
ルボン酸メチルおよびテトラヒドロフラン91.7部
から溶液を作る。この溶液にトリエチルオルトホ
ーメート1.26容量部、エチレングリコール10.6部
およびブロモフエノールブルー0.002部を加える。
この混合物を窒素雰囲気下に撹拌し、次に60℃に
加温する。濃硫酸0.39部およびテトラヒドロフラ
ン1.73部から溶液を作り、これを上記混合物に加
え、約60℃で窒素雰囲気下に60分間撹拌する。ト
リエチルアミン0.8部を加えることにより反応を
静め、混合物を窒素雰囲気下に25℃に冷却させ
る。この溶液は対応するプレグネ―４―エン約25
％を含有する３，３―エチレンジオキシ―17β―
ヒドロキシ―17α―プレグネ―５―エン―20―イ
ン―21―カルボン酸メチルを含有する。この溶液
はまた上記で引用したメチルエステルに相当する
ヒドロキシエチルエステルを実質的量で含有す
る。この溶液を混合物の成分の単離または精製に
関して如何なる操作もすることないようにして水
素添加処理に用いる。この溶液にナトリウムメト
キシド0.57部を加え、混合物を30分間撹拌する。
キシ―17α―エチニルアンドロスト―５―エン―
17β―オール（対応する４―エン化合物約25％を
含有する）から得られたものであり、対応するプ
レグネ―４―エン約25％を含有する17β―（１―
ブトキシエトキシ）―３，３―エチレンジオキシ
―17α―プレグネ―５―エン―20―イン―21―カ
ルボン酸メチルおよびテトラヒドロフラン91.7部
から溶液を作る。この溶液にトリエチルオルトホ
ーメート1.26容量部、エチレングリコール10.6部
およびブロモフエノールブルー0.002部を加える。
この混合物を窒素雰囲気下に撹拌し、次に60℃に
加温する。濃硫酸0.39部およびテトラヒドロフラ
ン1.73部から溶液を作り、これを上記混合物に加
え、約60℃で窒素雰囲気下に60分間撹拌する。ト
リエチルアミン0.8部を加えることにより反応を
静め、混合物を窒素雰囲気下に25℃に冷却させ
る。この溶液は対応するプレグネ―４―エン約25
％を含有する３，３―エチレンジオキシ―17β―
ヒドロキシ―17α―プレグネ―５―エン―20―イ
ン―21―カルボン酸メチルを含有する。この溶液
はまた上記で引用したメチルエステルに相当する
ヒドロキシエチルエステルを実質的量で含有す
る。この溶液を混合物の成分の単離または精製に
関して如何なる操作もすることないようにして水
素添加処理に用いる。この溶液にナトリウムメト
キシド0.57部を加え、混合物を30分間撹拌する。
前記のごとく得られた溶液を含有する水素添加
用器を窒素雰囲気下に保持し、アルミナ上ニツケ
ル触媒6.98部を撹拌しながら加える。次にメタノ
ール17.7部、濃水酸化アンモニウム3.97部および
カリウムホウ素水素化物0.31部から得られた混合
物を加える。この水素添加用器を窒素で、次に水
素で浄化する。水素添加は50ポンド／平方インチ
の圧力で行ない、混合物は必要に応じて冷却させ
て53℃以下の温度に保持する。水素吸収が終つた
時点で、さらに45分間50〜55℃で撹拌を続ける。
反応混合物を次に濾過し、触媒を除去する。生成
する溶液をゆつくり撹拌し、水149部を急速に加
える。反応混合物からテトラヒドロフランを留去
し、残りの混合物を濾過し、沈澱した固形物を単
離する。この固形物をメタノール94部および濃塩
酸3.19部と混合し、30分間加熱還流する。50〜55
℃に冷却させ、水14.9部中の85％水酸化カリウム
2.7部から得られた溶液をおだやかに撹拌しなが
ら加え、混合物のPHを５〜5.5にする。ポツト温
度が76℃に達するまで混合物からメタノールを留
去し、次に混合物を真空下において残りのメタノ
ールを除去する。混合物を次に室温に冷却させ、
形成された固形物を濾過により分離採取し、粗製
17β―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プレグネ
―４―エン―21―カルボン酸γ―ラクトンを得
る。
用器を窒素雰囲気下に保持し、アルミナ上ニツケ
ル触媒6.98部を撹拌しながら加える。次にメタノ
ール17.7部、濃水酸化アンモニウム3.97部および
カリウムホウ素水素化物0.31部から得られた混合
物を加える。この水素添加用器を窒素で、次に水
素で浄化する。水素添加は50ポンド／平方インチ
の圧力で行ない、混合物は必要に応じて冷却させ
て53℃以下の温度に保持する。水素吸収が終つた
時点で、さらに45分間50〜55℃で撹拌を続ける。
反応混合物を次に濾過し、触媒を除去する。生成
する溶液をゆつくり撹拌し、水149部を急速に加
える。反応混合物からテトラヒドロフランを留去
し、残りの混合物を濾過し、沈澱した固形物を単
離する。この固形物をメタノール94部および濃塩
酸3.19部と混合し、30分間加熱還流する。50〜55
℃に冷却させ、水14.9部中の85％水酸化カリウム
2.7部から得られた溶液をおだやかに撹拌しなが
ら加え、混合物のPHを５〜5.5にする。ポツト温
度が76℃に達するまで混合物からメタノールを留
去し、次に混合物を真空下において残りのメタノ
ールを除去する。混合物を次に室温に冷却させ、
形成された固形物を濾過により分離採取し、粗製
17β―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プレグネ
―４―エン―21―カルボン酸γ―ラクトンを得
る。
例７ （参考例）
水酸化リチウム１水和物5.93部、メタノール
163部、トリエチルアミン0.4容量部および３，３
―エチレンジオキシ―17β―ヒドロキシ―17α―
プレグネ―５―エン―20―イン―21―カルボン酸
メチル（対応するプレグネ―４―エン約25％を含
有）40部から混合物を作り、加熱し、50℃で30分
間撹拌する。
163部、トリエチルアミン0.4容量部および３，３
―エチレンジオキシ―17β―ヒドロキシ―17α―
プレグネ―５―エン―20―イン―21―カルボン酸
メチル（対応するプレグネ―４―エン約25％を含
有）40部から混合物を作り、加熱し、50℃で30分
間撹拌する。
次のやり方でニツケルホウ素化物触媒を作る。
メタノール11.8部中の塩化ニツケル１水和物２部
と塩化クロム６水和物0.056部との混合物を窒素
雰囲気下に撹拌し、５〜10℃に冷却させる。次に
水1.4部およびメタノール5.6部中のナトリウムホ
ウ素水素化物0.7部の溶液をゆつくり加え、温度
を15℃以下に保つ。生成するスラリーを数分間撹
拌し、過剰のホウ素水素化物の完全な分解を確実
にし、次にメタノール5.8部中の塩化ニツケル６
水和物0.2部の混合物を加え、混合物を10〜15℃
で30分間撹拌する。メタノール8.4部を使用して、
前記で得られたステロイド溶液をすでに含有する
接触水素添加用器に生成する触媒スラリーを加え
る。生じる混合物を次に50psiの圧力および50℃
の温度で水素添加する。水素吸収が止まつた時
に、さらに15分間50℃で撹拌をつづける。水素添
加用器を次に40〜42℃に冷却させ、水素ガスを排
気し、窒素で置換した後に、この混合物に濃塩酸
17.1部を加える。温度は50℃に上昇する。混合物
を次に20分間50〜55℃で撹拌し、トリエチルアミ
ン2.67部、氷酢酸1.61部およびメタノール４部の
混合物を加える。混合物を次に25〜30℃に冷却さ
せ、珪藻土に通して触媒を除去する。この溶液か
らメタノールを留去し、生じる生成物をおだやか
に撹拌しながら約35℃に冷却させ、結晶化させ
る。結晶化が生起した後、水125部を撹拌しなが
らゆつくり加える。混合物を次に真空下に蒸留
し、残りのメタノールを除去した後、30℃に冷却
させる。固形物を次に濾過により分離採取し、60
℃で乾燥させ、17β―ヒドロキシ―３―オキソ―
17α―プレグネ―４―エン―21―カルボン酸γ―
ラクトンを得る。
メタノール11.8部中の塩化ニツケル１水和物２部
と塩化クロム６水和物0.056部との混合物を窒素
雰囲気下に撹拌し、５〜10℃に冷却させる。次に
水1.4部およびメタノール5.6部中のナトリウムホ
ウ素水素化物0.7部の溶液をゆつくり加え、温度
を15℃以下に保つ。生成するスラリーを数分間撹
拌し、過剰のホウ素水素化物の完全な分解を確実
にし、次にメタノール5.8部中の塩化ニツケル６
水和物0.2部の混合物を加え、混合物を10〜15℃
で30分間撹拌する。メタノール8.4部を使用して、
前記で得られたステロイド溶液をすでに含有する
接触水素添加用器に生成する触媒スラリーを加え
る。生じる混合物を次に50psiの圧力および50℃
の温度で水素添加する。水素吸収が止まつた時
に、さらに15分間50℃で撹拌をつづける。水素添
加用器を次に40〜42℃に冷却させ、水素ガスを排
気し、窒素で置換した後に、この混合物に濃塩酸
17.1部を加える。温度は50℃に上昇する。混合物
を次に20分間50〜55℃で撹拌し、トリエチルアミ
ン2.67部、氷酢酸1.61部およびメタノール４部の
混合物を加える。混合物を次に25〜30℃に冷却さ
せ、珪藻土に通して触媒を除去する。この溶液か
らメタノールを留去し、生じる生成物をおだやか
に撹拌しながら約35℃に冷却させ、結晶化させ
る。結晶化が生起した後、水125部を撹拌しなが
らゆつくり加える。混合物を次に真空下に蒸留
し、残りのメタノールを除去した後、30℃に冷却
させる。固形物を次に濾過により分離採取し、60
℃で乾燥させ、17β―ヒドロキシ―３―オキソ―
17α―プレグネ―４―エン―21―カルボン酸γ―
ラクトンを得る。
例８ （参考例）
85％水酸化カリウムペレツト８部とメタノール
33.0部との混合物を水酸化カリウムが溶解するま
で撹拌し、生じる溶液を室温に冷却させる。この
溶液にテトラメチルアンモニウムクロリド13.3部
を撹拌しながらゆつくり加える。生成する混合物
を45℃に加熱し、15分間撹拌する。次に室温に冷
却させ、濾過して塩化カリウムを除去する。この
塩化カリウムをメタノール7.9部で洗い、洗浄液
をもとの濾液と一緒に集める。この濾液を次に水
酸化リチウム１水和物0.12部および水11.5部と混
合する。さらにメタノール10部を加え、混合物を
窒素雰囲気下に撹拌し、３，３―エチレンジオキ
シ―17β―ヒドロキシ―17α―プレグネ―５―エ
ン―20―イン―21―カルボン酸メチル（対応する
プレグネ―４―エン約25％を含有する）40部を加
える。混合物を40分間50℃で加熱し、ステロイド
状酸のテトラメチルアンモニウム塩のスラリーを
生成し、これを次に室温に冷却させる。
33.0部との混合物を水酸化カリウムが溶解するま
で撹拌し、生じる溶液を室温に冷却させる。この
溶液にテトラメチルアンモニウムクロリド13.3部
を撹拌しながらゆつくり加える。生成する混合物
を45℃に加熱し、15分間撹拌する。次に室温に冷
却させ、濾過して塩化カリウムを除去する。この
塩化カリウムをメタノール7.9部で洗い、洗浄液
をもとの濾液と一緒に集める。この濾液を次に水
酸化リチウム１水和物0.12部および水11.5部と混
合する。さらにメタノール10部を加え、混合物を
窒素雰囲気下に撹拌し、３，３―エチレンジオキ
シ―17β―ヒドロキシ―17α―プレグネ―５―エ
ン―20―イン―21―カルボン酸メチル（対応する
プレグネ―４―エン約25％を含有する）40部を加
える。混合物を40分間50℃で加熱し、ステロイド
状酸のテトラメチルアンモニウム塩のスラリーを
生成し、これを次に室温に冷却させる。
アルミナ上ニツケル触媒２部およびメタノール
16.4部から混合物を作り、これを撹拌し、加熱還
流する。次に約３分間の間に、ヒドラジンヒドレ
ート（85％）2.4容量部を加え、混合物をガスの
発生がほとんど止まるまで35〜40分間還流温度よ
りすぐ低い温度で撹拌する。生成するスラリーを
次に室温に冷却させ、これを前記で得られた混合
物に加える。移し換への助けにメタノール16部を
使用し、最後に反応混合物にメタノール106部を
加える。反応容器を窒素で３回、次に水素で２回
浄化した後、混合物を50℃の温度および50ポン
ド／平方インチの圧力で水素添加する。水素吸収
が止んだ時に、混合物を50℃でさらに30分間撹拌
する。混合物を次に45〜50℃で珪藻土に通して濾
過し、触媒を除去し、この触媒をメタノール20部
で洗浄する。集めた濾液に40〜42℃で濃塩酸15.6
部を加える。このPHを1.0〜1.5に、温度を50℃に
する。反応混合物を50〜55℃で20分間撹拌した
後、トリエチルアミン４部、氷酢酸2.5部および
メタノール4.4部の混合物を、混合物のPHが4.5〜
5.0に達するまで加える。ポツト温度が78℃に達
するまでメタノール溶媒を留去する。次に、溶液
をおだやかに撹拌しながら約35℃に冷却させる。
この時間中に結晶化が起り、次に水125部を撹拌
しながらゆつくり加える。混合物を再加熱し、メ
タノールの残りを留去し、次に30℃に冷却させ
る。存在する固体生成物を濾過により分離採取
し、冷水で良く洗う。固形物をさらに60℃で乾燥
させ、17β―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プ
レグネ―４―エン―21―カルボン酸γ―ラクトン
を得る。
16.4部から混合物を作り、これを撹拌し、加熱還
流する。次に約３分間の間に、ヒドラジンヒドレ
ート（85％）2.4容量部を加え、混合物をガスの
発生がほとんど止まるまで35〜40分間還流温度よ
りすぐ低い温度で撹拌する。生成するスラリーを
次に室温に冷却させ、これを前記で得られた混合
物に加える。移し換への助けにメタノール16部を
使用し、最後に反応混合物にメタノール106部を
加える。反応容器を窒素で３回、次に水素で２回
浄化した後、混合物を50℃の温度および50ポン
ド／平方インチの圧力で水素添加する。水素吸収
が止んだ時に、混合物を50℃でさらに30分間撹拌
する。混合物を次に45〜50℃で珪藻土に通して濾
過し、触媒を除去し、この触媒をメタノール20部
で洗浄する。集めた濾液に40〜42℃で濃塩酸15.6
部を加える。このPHを1.0〜1.5に、温度を50℃に
する。反応混合物を50〜55℃で20分間撹拌した
後、トリエチルアミン４部、氷酢酸2.5部および
メタノール4.4部の混合物を、混合物のPHが4.5〜
5.0に達するまで加える。ポツト温度が78℃に達
するまでメタノール溶媒を留去する。次に、溶液
をおだやかに撹拌しながら約35℃に冷却させる。
この時間中に結晶化が起り、次に水125部を撹拌
しながらゆつくり加える。混合物を再加熱し、メ
タノールの残りを留去し、次に30℃に冷却させ
る。存在する固体生成物を濾過により分離採取
し、冷水で良く洗う。固形物をさらに60℃で乾燥
させ、17β―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プ
レグネ―４―エン―21―カルボン酸γ―ラクトン
を得る。
例９ （参考例）
例８の第１節に記載した方法を繰返し、３，３
―エチレンジオキシ―17β―ヒドロキシ―17α―
プレグネ―５―エン―20―イン―カルボン酸のテ
トラメチルアンモニウム塩のスラリーを生成す
る。この混合物にアルミナ上ニツケル触媒２部を
メタノール４部に入れたスラリーを加え、次にメ
タノール４部中のカリウムホウ素水素化物0.52部
のスラリーを加える。次に、メタノール８部中の
濃水酸化アンモニウム1.8部の混合物を加え、次
にメタノール121部を加える。生成する混合物を
例６に記載のごとく水素添加し、生成物を単離
し、17β―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プレ
グネ―４―エン―21―カルボン酸γ―ラクトンを
得る。
―エチレンジオキシ―17β―ヒドロキシ―17α―
プレグネ―５―エン―20―イン―カルボン酸のテ
トラメチルアンモニウム塩のスラリーを生成す
る。この混合物にアルミナ上ニツケル触媒２部を
メタノール４部に入れたスラリーを加え、次にメ
タノール４部中のカリウムホウ素水素化物0.52部
のスラリーを加える。次に、メタノール８部中の
濃水酸化アンモニウム1.8部の混合物を加え、次
にメタノール121部を加える。生成する混合物を
例６に記載のごとく水素添加し、生成物を単離
し、17β―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プレ
グネ―４―エン―21―カルボン酸γ―ラクトンを
得る。
例10 （参考例）
３，３―エチレンジオキシ―17β―ヒドロキシ
―17α―プレグネ―５―エン―20―イン―21―カ
ルボン酸メチル（対応するプレグネ―４―エン約
25％を含有）41.5部、アルミナ上ニツケル触媒
4.0部およびテトラヒドロフラン89部の混合物を
水素添加容器に装入する。カリウムホウ素水素化
物0.54部をメタノール８部によりスラリー化し、
このスラリーに濃水酸化アンモニウム1.8部を加
え、生成するスラリーを水素添加容器に加え、次
にこの容器を窒素で浄化し、次に50psiの圧力に
水素を充填する。水素添加は水素吸収が止むまで
60℃および50psiで行なう。混合物を次に冷却さ
せ、触媒を濾去する。濾液を濃塩酸3.0部の添加
により酸性にし、混合物を20分間55℃に保持す
る。次に水50部を加え、トリエチルアミン12.6
部、水50部および氷酢酸7.1部を混合することに
より得られた溶液14容量部の添加によりPHを4.0
に調整する。生成する混合物を77.5℃のポツト温
度に蒸留し、大部分の有機溶媒を除去する。これ
を64℃に冷却させると結晶化が始まり、さらに32
℃に冷却させ、固化を完了させる。この混合物に
水300部を加え、真空下に82℃に加熱して残りの
有機溶媒を除去する。混合物を25℃に冷却させ、
生成する固体生成物を濾過により分離採取し、水
で十分に洗い、約70℃で乾燥させ、17β―ヒドロ
キシ―３―オキソ―17α―プレグネ―４―エン―
21―カルボン酸γ―ラクトンを得る。
―17α―プレグネ―５―エン―20―イン―21―カ
ルボン酸メチル（対応するプレグネ―４―エン約
25％を含有）41.5部、アルミナ上ニツケル触媒
4.0部およびテトラヒドロフラン89部の混合物を
水素添加容器に装入する。カリウムホウ素水素化
物0.54部をメタノール８部によりスラリー化し、
このスラリーに濃水酸化アンモニウム1.8部を加
え、生成するスラリーを水素添加容器に加え、次
にこの容器を窒素で浄化し、次に50psiの圧力に
水素を充填する。水素添加は水素吸収が止むまで
60℃および50psiで行なう。混合物を次に冷却さ
せ、触媒を濾去する。濾液を濃塩酸3.0部の添加
により酸性にし、混合物を20分間55℃に保持す
る。次に水50部を加え、トリエチルアミン12.6
部、水50部および氷酢酸7.1部を混合することに
より得られた溶液14容量部の添加によりPHを4.0
に調整する。生成する混合物を77.5℃のポツト温
度に蒸留し、大部分の有機溶媒を除去する。これ
を64℃に冷却させると結晶化が始まり、さらに32
℃に冷却させ、固化を完了させる。この混合物に
水300部を加え、真空下に82℃に加熱して残りの
有機溶媒を除去する。混合物を25℃に冷却させ、
生成する固体生成物を濾過により分離採取し、水
で十分に洗い、約70℃で乾燥させ、17β―ヒドロ
キシ―３―オキソ―17α―プレグネ―４―エン―
21―カルボン酸γ―ラクトンを得る。
例 11
例４に記載の方法に従い、３，３―エチレンジ
オキシ―17α―エチニルアンドロスト―５―エン
―17β―オール137部から17β―（１―ブトキシエ
トキシ）―３，３―エチレンジオキシ―17α―エ
チニルアンドロスト―５―エンを作る。生成する
溶液を窒素雰囲気下に−20゜ないし−15℃に冷却
させ、ベンゼン中の１，３―ジフエニル―２―ア
ザプロパンの1.5M溶液0.1部を加える。次に、−
15℃以下の温度を保持しつつ混合物がブドウ様の
色を呈するまでヘキサン中のブチルリチウムの
2M溶液を撹拌しながら加える。このブチルリチ
ウム溶液は約150容量部が必要である。生成する
溶液を次に温度を０℃以下に保持しつつ二酸化炭
素で飽和する。この発熱性反応が完了した時点
で、混合物を20〜25℃に加温し、溶液中への二酸
化炭素の流入をさらに30分間続け、17β―（１―
ブトキシエトキシ）―３，３―エチレンジオキシ
―17α―プレグネ―５―エン―20―イン―21―カ
ルボン酸リチウムを生成する。
オキシ―17α―エチニルアンドロスト―５―エン
―17β―オール137部から17β―（１―ブトキシエ
トキシ）―３，３―エチレンジオキシ―17α―エ
チニルアンドロスト―５―エンを作る。生成する
溶液を窒素雰囲気下に−20゜ないし−15℃に冷却
させ、ベンゼン中の１，３―ジフエニル―２―ア
ザプロパンの1.5M溶液0.1部を加える。次に、−
15℃以下の温度を保持しつつ混合物がブドウ様の
色を呈するまでヘキサン中のブチルリチウムの
2M溶液を撹拌しながら加える。このブチルリチ
ウム溶液は約150容量部が必要である。生成する
溶液を次に温度を０℃以下に保持しつつ二酸化炭
素で飽和する。この発熱性反応が完了した時点
で、混合物を20〜25℃に加温し、溶液中への二酸
化炭素の流入をさらに30分間続け、17β―（１―
ブトキシエトキシ）―３，３―エチレンジオキシ
―17α―プレグネ―５―エン―20―イン―21―カ
ルボン酸リチウムを生成する。
上記で得られた溶液に、水75部中の炭酸カリウ
ム83部の溶液を加え、生成する混合物を30分間還
流下に撹拌する。混合物を次に30℃に冷却させ、
珪藻土に通して濾過し、沈澱した炭酸リチウムを
除去する。この沈澱物をテトラヒドロフランとヘ
キサンとの１：１混合物180容量部ですすぐ。下
方の水性相を集めた濾液から除去し、有機相を固
体炭酸カリウム80部と混合する。次にこの撹拌し
た混合物に例４に記載の方法によりテトラメチル
グアニジンで中和した硫酸ジメチル35.6容量部を
加える。撹拌を40分間続け、この時間中に温度が
31ないし40℃に上昇する。混合物を次にさらに45
分間50℃に加温し、水114部と濃水酸化アンモニ
ウム4.6部との混合物を加え、混合物をさらに45
℃で20〜25分間撹拌する。これは17β―（１―ブ
トキシエトキシ）―３，３―エチレンジオキシ―
17α―プレグネ―５―エン―20―イソ―21―カル
ボン酸メチルの溶液をもたらす。これを例４の文
末から２番目の節に記載の方法に従い単離し、次
に例４の最後の節に記載の方法に従いさらに加水
分解させ、３，３―エチレンジオキシ―17β―ヒ
ドロキシ―17α―プレグネ―５―エン―20―イン
―21―カルボン酸メチルを生成する。
ム83部の溶液を加え、生成する混合物を30分間還
流下に撹拌する。混合物を次に30℃に冷却させ、
珪藻土に通して濾過し、沈澱した炭酸リチウムを
除去する。この沈澱物をテトラヒドロフランとヘ
キサンとの１：１混合物180容量部ですすぐ。下
方の水性相を集めた濾液から除去し、有機相を固
体炭酸カリウム80部と混合する。次にこの撹拌し
た混合物に例４に記載の方法によりテトラメチル
グアニジンで中和した硫酸ジメチル35.6容量部を
加える。撹拌を40分間続け、この時間中に温度が
31ないし40℃に上昇する。混合物を次にさらに45
分間50℃に加温し、水114部と濃水酸化アンモニ
ウム4.6部との混合物を加え、混合物をさらに45
℃で20〜25分間撹拌する。これは17β―（１―ブ
トキシエトキシ）―３，３―エチレンジオキシ―
17α―プレグネ―５―エン―20―イソ―21―カル
ボン酸メチルの溶液をもたらす。これを例４の文
末から２番目の節に記載の方法に従い単離し、次
に例４の最後の節に記載の方法に従いさらに加水
分解させ、３，３―エチレンジオキシ―17β―ヒ
ドロキシ―17α―プレグネ―５―エン―20―イン
―21―カルボン酸メチルを生成する。
例 12
17α―エチニル―17β―ヒドロキシアンドロス
ト―４―エン―３―オン62.5部、ベンゼン132部
および１，２―プロパンジオール88.2容量部から
混合物を作り、これに少量のブロモフエノールブ
ルー指示薬を加える。溶液は青になり、この青色
は濃硫酸1.8部およびテトラヒドロフラン８部か
ら作つた溶液数滴の添加により消失する。この硫
酸溶液３容量部を更に加え、混合物を撹汐拌す
る。この混合物にさらにエチルオルトホーメート
96.2容量部を加え、混合物を25分間22〜64℃に加
温し、この時間中にステロイド原料物質が溶解す
る。トリエチルアミン約1.5部を加える。指示薬
が溶液を深青色に戻す。この溶液を次に塩水３部
で洗い、炭酸カリウム上で乾燥させ、次に珪藻土
に通して濾過する。溶媒を濾液から留去し、次に
最後の痕跡量を減圧下に除去する。この処理は
３，３―プロピレンジオキシ―17α―エチニルア
ンドロスト―５―エン―17β―オール（対応する
Δ4異性体約25％を含有する）である残留油を残
す。
ト―４―エン―３―オン62.5部、ベンゼン132部
および１，２―プロパンジオール88.2容量部から
混合物を作り、これに少量のブロモフエノールブ
ルー指示薬を加える。溶液は青になり、この青色
は濃硫酸1.8部およびテトラヒドロフラン８部か
ら作つた溶液数滴の添加により消失する。この硫
酸溶液３容量部を更に加え、混合物を撹汐拌す
る。この混合物にさらにエチルオルトホーメート
96.2容量部を加え、混合物を25分間22〜64℃に加
温し、この時間中にステロイド原料物質が溶解す
る。トリエチルアミン約1.5部を加える。指示薬
が溶液を深青色に戻す。この溶液を次に塩水３部
で洗い、炭酸カリウム上で乾燥させ、次に珪藻土
に通して濾過する。溶媒を濾液から留去し、次に
最後の痕跡量を減圧下に除去する。この処理は
３，３―プロピレンジオキシ―17α―エチニルア
ンドロスト―５―エン―17β―オール（対応する
Δ4異性体約25％を含有する）である残留油を残
す。
上記で得られた粗生成物をテトラヒドロフラン
75部およびブチルビニルエーテル31容量部と混合
し、混合物を加温してステロイド原料物質を溶解
させる。混合物を次に20℃に冷却させ、少量のブ
ロモフエノールブルー指示薬を加える。この時溶
液は青色に変る。メタンスルホン酸0.1容量部お
よびテトラヒドロフラン0.8部から触媒溶液を作
る。この溶液を反応混合物に青色が消えるまで滴
下して加え、次にこの溶液0.46容量部を加える。
混合物を70分間20℃に保持し、次にトリエチルア
ミン0.4部を加える。この処理は対応するΔ4異性
体約25％を含有する17β―（１―ブトキシエトキ
シ）―３，３―プロピレンジオキシ―17α―エチ
ニルアンドロスト―５―エンを生成する。この混
合物を全て例４の方法に従い、テトラヒドロフラ
ン中のメチルマグネシウムクロリド、二酸化炭素
および硫酸ジメチルと順次反応させ、対応するプ
レグネ―４―エン約25％を含有する17β―（１―
ブトキシエトキシ）―３，３―プロピレンジオキ
シ―17α―プレグネ―５―エン―20―イン―21―
カルボン酸メチルを生成する。この17―ブトキシ
エトキシ基を次に例４で使用したエチレングリコ
ールの代りにプロピレングリコールを使用する以
外は例４の最後の節に記載の方法に従い除去し、
抽出により最終生成物を単離し、次に蒸留により
溶媒を除去し、対応するプレグネ―４―エン約25
％を含有する３，３―プロピレンジオキシ―17β
―ヒドロキシ―17α―プレグネ―５―エン―20―
イン―21―カルボン酸メチルである油を生成す
る。この生成物を例７に記載の方法による水素添
加および３，３―プロピレンジオキシ基の除去は
17β―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プレグネ
―４―エン―21―カルボン酸γ―ラクトンをもた
らす。
75部およびブチルビニルエーテル31容量部と混合
し、混合物を加温してステロイド原料物質を溶解
させる。混合物を次に20℃に冷却させ、少量のブ
ロモフエノールブルー指示薬を加える。この時溶
液は青色に変る。メタンスルホン酸0.1容量部お
よびテトラヒドロフラン0.8部から触媒溶液を作
る。この溶液を反応混合物に青色が消えるまで滴
下して加え、次にこの溶液0.46容量部を加える。
混合物を70分間20℃に保持し、次にトリエチルア
ミン0.4部を加える。この処理は対応するΔ4異性
体約25％を含有する17β―（１―ブトキシエトキ
シ）―３，３―プロピレンジオキシ―17α―エチ
ニルアンドロスト―５―エンを生成する。この混
合物を全て例４の方法に従い、テトラヒドロフラ
ン中のメチルマグネシウムクロリド、二酸化炭素
および硫酸ジメチルと順次反応させ、対応するプ
レグネ―４―エン約25％を含有する17β―（１―
ブトキシエトキシ）―３，３―プロピレンジオキ
シ―17α―プレグネ―５―エン―20―イン―21―
カルボン酸メチルを生成する。この17―ブトキシ
エトキシ基を次に例４で使用したエチレングリコ
ールの代りにプロピレングリコールを使用する以
外は例４の最後の節に記載の方法に従い除去し、
抽出により最終生成物を単離し、次に蒸留により
溶媒を除去し、対応するプレグネ―４―エン約25
％を含有する３，３―プロピレンジオキシ―17β
―ヒドロキシ―17α―プレグネ―５―エン―20―
イン―21―カルボン酸メチルである油を生成す
る。この生成物を例７に記載の方法による水素添
加および３，３―プロピレンジオキシ基の除去は
17β―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プレグネ
―４―エン―21―カルボン酸γ―ラクトンをもた
らす。
例 13
ブチルビニルエーテルの代りに、エチルビニル
エーテル30.5容量部を使用して例４の最初の節に
記載の方法を繰返した場合に、得られた生成物は
対応する４―エン化合物約25％を含有する17β―
（１―エトキシエトキシ）―３，３―エチレンジ
オキシ―17α―エチニルアンドロスト―５―エン
である。17β―（１―メトキシエトキシ）―３，
３―エチレンジオキシ―17α―エチニルアンドロ
スト―５―エンは、この場合にテトラヒドロフラ
ン115部を20℃に冷却させ、これにメチルビニル
エーテル18.7部を溶解し、そして３，３―エチレ
ンジオキシ―17α―エチニルアンドロスト―５―
エン―17β―オール80.9部との反応を次に前記ど
おりに実施する以外は同じやり方で製造した。
エーテル30.5容量部を使用して例４の最初の節に
記載の方法を繰返した場合に、得られた生成物は
対応する４―エン化合物約25％を含有する17β―
（１―エトキシエトキシ）―３，３―エチレンジ
オキシ―17α―エチニルアンドロスト―５―エン
である。17β―（１―メトキシエトキシ）―３，
３―エチレンジオキシ―17α―エチニルアンドロ
スト―５―エンは、この場合にテトラヒドロフラ
ン115部を20℃に冷却させ、これにメチルビニル
エーテル18.7部を溶解し、そして３，３―エチレ
ンジオキシ―17α―エチニルアンドロスト―５―
エン―17β―オール80.9部との反応を次に前記ど
おりに実施する以外は同じやり方で製造した。
例４に記載の方法に従い、17β―（１―エトキ
シエトキシ）―３，３―エチレンジオキシ―17α
―プレグネ―５―エン―20―イン―21―カルボン
酸メチルおよび17β―（１―メトキシエトキシ）
―３，３―エチレンジオキシ―17α―プレグネ―
５―エン―20―イン―21―カルボン酸メチルをそ
れぞれ得る。
シエトキシ）―３，３―エチレンジオキシ―17α
―プレグネ―５―エン―20―イン―21―カルボン
酸メチルおよび17β―（１―メトキシエトキシ）
―３，３―エチレンジオキシ―17α―プレグネ―
５―エン―20―イン―21―カルボン酸メチルをそ
れぞれ得る。
例４の最後の節に記載の方法によるこれらの両
化合物からの17―保護基の除去は対応するプレグ
ネ―４―エン約25％を含有する３，３―エチレン
ジオキシ―17β―ヒドロキシ―17α―プレグネ―
５―エン―20―イン―21―カルボン酸メチルをも
たらす。
化合物からの17―保護基の除去は対応するプレグ
ネ―４―エン約25％を含有する３，３―エチレン
ジオキシ―17β―ヒドロキシ―17α―プレグネ―
５―エン―20―イン―21―カルボン酸メチルをも
たらす。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中アルキルは６個までの炭素原子を含有
し、そしてAlkは６個までの炭素原子を含有する
vic―アルキレンである）で示される化合物。 ２ 17β―（１―ブトキシエトキシ）―３，３―
エチレンジオキシ―17α―エチニルアンドロスト
―５―エンである特許請求の範囲第１項の化合
物。 ３ 17β―（１―ブトキシエトキシ）―３，３―
プロピレンジオキシ―17α―エチニルアンドロス
ト―５―エンである特許請求の範囲第１項の化合
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/718,643 US4057542A (en) | 1976-08-30 | 1976-08-30 | Process for the preparation of 17β-hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21-carboxylic acid γ-lactone |
| US718643 | 1976-08-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62223189A JPS62223189A (ja) | 1987-10-01 |
| JPS6355520B2 true JPS6355520B2 (ja) | 1988-11-02 |
Family
ID=24886909
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10276777A Granted JPS5331654A (en) | 1976-08-30 | 1977-08-29 | Production of 17 betaa hydroxyy33oxoo17 alphaa pregnn44enee211 carboxylic acid gammaalactone |
| JP60238554A Granted JPS61126098A (ja) | 1976-08-30 | 1985-10-24 | アンドロスタン誘導体の製造方法 |
| JP62009790A Granted JPS62223190A (ja) | 1976-08-30 | 1987-01-19 | １７α−プレグネン−カルボン酸メチルエステル化合物 |
| JP62009789A Granted JPS62223189A (ja) | 1976-08-30 | 1987-01-19 | １７β−エチニル−アンドロステン化合物 |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10276777A Granted JPS5331654A (en) | 1976-08-30 | 1977-08-29 | Production of 17 betaa hydroxyy33oxoo17 alphaa pregnn44enee211 carboxylic acid gammaalactone |
| JP60238554A Granted JPS61126098A (ja) | 1976-08-30 | 1985-10-24 | アンドロスタン誘導体の製造方法 |
| JP62009790A Granted JPS62223190A (ja) | 1976-08-30 | 1987-01-19 | １７α−プレグネン−カルボン酸メチルエステル化合物 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4057542A (ja) |
| JP (4) | JPS5331654A (ja) |
| AU (1) | AU520387B2 (ja) |
| BE (1) | BE858190A (ja) |
| CH (1) | CH628647A5 (ja) |
| DE (2) | DE2760475C2 (ja) |
| FR (1) | FR2362866A1 (ja) |
| GB (1) | GB1553007A (ja) |
| IE (1) | IE45670B1 (ja) |
| NL (1) | NL190555C (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| JPS5842879B2 (ja) * | 1979-05-14 | 1983-09-22 | 三菱化学株式会社 | ステロイドカルボン酸塩の製造法 |
| FR2457846A1 (fr) * | 1979-05-28 | 1980-12-26 | Pascau Jean Maurice | Composition durcissable, materiau durci et objet composite utilisant ce materiau |
| JPS616162A (ja) * | 1984-06-19 | 1986-01-11 | 日本セメント株式会社 | 左官用材料 |
| RU2163606C1 (ru) * | 1999-12-08 | 2001-02-27 | Андрюшина Валентина Александровна | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ γ-ЛАКТОНА 3(7α-АЦЕТИЛТИО-17β-ГИДРОКСИ-3-ОКСОАНДРОСТ-4-ЕН-17α-ИЛ)ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1291335B (de) * | 1962-04-18 | 1969-03-27 | Roussel Uclaf | Verfahren zur Herstellung von delta 4-Steroid-spirolactonen |
| US3474115A (en) * | 1967-06-22 | 1969-10-21 | American Home Prod | Water soluble aldosterone like agents |
| US3738983A (en) * | 1971-08-06 | 1973-06-12 | Searle & Co | Process for the preparation of 3-(3beta,17beta-dihydroxyandrost-5-en-17alpha-yl) propionic acid gamma-lactone |
| US3758517A (en) * | 1971-11-23 | 1973-09-11 | Syntex Corp | Preparation of c-17 alpha alkyl substituted propadienyl steroids |
-
1976
- 1976-08-30 US US05/718,643 patent/US4057542A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-08-26 GB GB36070/77A patent/GB1553007A/en not_active Expired
- 1977-08-29 IE IE1795/77A patent/IE45670B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-08-29 NL NLAANVRAGE7709502,A patent/NL190555C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-29 FR FR7726234A patent/FR2362866A1/fr active Granted
- 1977-08-29 DE DE2760475A patent/DE2760475C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1977-08-29 JP JP10276777A patent/JPS5331654A/ja active Granted
- 1977-08-29 DE DE19772738896 patent/DE2738896A1/de active Granted
- 1977-08-29 AU AU28320/77A patent/AU520387B2/en not_active Expired
- 1977-08-29 BE BE180498A patent/BE858190A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 CH CH1055377A patent/CH628647A5/de not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-10-24 JP JP60238554A patent/JPS61126098A/ja active Granted
-
1987
- 1987-01-19 JP JP62009790A patent/JPS62223190A/ja active Granted
- 1987-01-19 JP JP62009789A patent/JPS62223189A/ja active Granted
Also Published As
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|---|---|
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| JPS6229439B2 (ja) | 1987-06-25 |
| NL7709502A (nl) | 1978-03-02 |
| BE858190A (fr) | 1978-02-28 |
| IE45670B1 (en) | 1982-10-20 |
| GB1553007A (en) | 1979-09-19 |
| JPS6356237B2 (ja) | 1988-11-07 |
| AU2832077A (en) | 1979-03-08 |
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| JPS5331654A (en) | 1978-03-25 |
| IE45670L (en) | 1978-02-28 |
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| NL190555C (nl) | 1994-04-18 |
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| US4057542A (en) | 1977-11-08 |
| DE2760475C2 (ja) | 1991-07-18 |
| JPS62223190A (ja) | 1987-10-01 |
| JPS6240359B2 (ja) | 1987-08-27 |
| DE2738896C2 (ja) | 1991-07-11 |
| FR2362866B1 (ja) | 1982-07-02 |
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