JPS6360025B2

JPS6360025B2 -

Info

Publication number: JPS6360025B2
Application number: JP7678083A
Authority: JP
Priority date: 1983-04-30
Filing date: 1983-04-30
Publication date: 1988-11-22
Also published as: JPS59204192A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は代用血、酸素運搬輸液における酸素運
搬成分等として有用な所の新規なパーフルオロ環
式アミン化合物に関する。更に詳しくは、本発明は一般式一般式（式中、ｌは１、２又は３、ｍは０又は１、ｎは
３、４又は５を示す。）で表わされ、その総炭素
数が10又は11であるパーフルオロ環式アミンに関
する。化合物（）は、たとえば化合物（）に対応
するパーヒドロ化合物〔後記、化合物（−１）
及び（−２）〕をフツ素化することによつて製
造することができる。そのフツ素化法としては、
たとえば直接フツ素化法、フツ化コバルト化法、
電解フツ素化法などがあげられる。本発明化合物（）の製造には電解フツ素化法
を行うことが好ましく、これはたとえば電解槽中
に無水フツ化水素と原料化合物であるパーヒドロ
化合物を混合、溶解した後、電気分解に付すこと
によつて行われ、当該電気分解における電圧は通
常４〜8V、陽極電流密度は通常0.1〜3.0A／ｄ
cm、浴温は通常０〜10℃である。かくして生成した化合物（）は無水フツ化水
素酸に不溶であるため電解槽の下層に沈澱する。当該沈澱からの化合物（）の単離、精製は、
たとえば次の様に行われる。回収した沈澱に等容
量のアルカリ水溶液・アミン系化合物の混液を加
え加熱還流し、部分フツ素化化合物を分解する。
冷却後、最下層の化合物（）を分液し、これを
適当量のヨウ化カリウム含有アセトン水溶液で洗
浄してちつ素原子にフツ素原子が結合した化合物
を除去した後、さらに分留して化合物（）を分
取する。本発明に係る化合物（）は、大量の酸素を溶
解することができるうえに代謝的に不活性であ
り、しかも速やかに体外へ排泄されるところか
ら、たとえば化合物（）の５〜50w／ｖ％、好
ましくは10〜40w／ｖ％を含む水性乳剤として調
製することによつて人を含む温血動物（イヌ、ネ
コ、牛、マウス、ラツト、モルモツトなど）用の
代用血、酸素運搬輸液などの酸素運搬体として使
用される。上記乳剤の調製に当つて、乳化剤としては、高
分子系非イオン性界面活性剤、リン脂質などが用
いられ、その添加量は１〜5w／ｖ％である。また、媒質としては生理的に許容される水溶液
が用いられ、要すれば等張化量のグリセロールや
無機塩などの等張化剤、さらにコロイド浸透圧調
整のためにHES、デキストランの様な血漿増量
剤を添加してもよい。而して、上述の如き諸成分を、たとえば高圧噴
射式乳化機により粒子径が0.05〜0.3μ、好ましく
は0.2μ以下になるように均質化することによつて
乳剤が調製される。なお、出発原料である化合物（）に対応する
パーヒドロ化合物は実質的に公知化合物であり、
通常次の様にして製造される。本方法において、ラクタムのＮ−アルキル化反
応はC.S.Marvel et al.、J.O.C.、22、1065（1957）
の方法に準じて、また閉環反応は、村越勇、薬学
雑誌78、594（1958）の方法によつた。また、ｍ＝１の化合物〔化合物（−２）〕も
上記と同様の方法にて製造できる。実施例１電解槽として、モネルメタル製容量1.5であ
り、極間距離1.7〜2.0mmで交互に配列されたニツ
ケル（純度99.6％以上）製極板（陽極６枚、陰極
７枚）を有し、有効陽極面積10.5dm²で槽上部に
は銅製の還流冷却器を備えたものを用いた。この
電解槽に無水フツ化水素酸1.2を導入し、予備
電解により微量の不純物（水分及び硫酸）を除去
した、次いで１−アザトリシクロ（５，４，０）
ウンデカン130ｇ（0.85モル）を無水フツ化水素
酸中に溶解しヘリウムガスを流速100ml／minで
槽下部より通じながら陽極電流密度2.3〜0.3A／
ｄm²、電圧5.8〜60V、浴温３〜８℃で980Ahrの
電解を行なつた。無水フツ化水素酸は24時間につ
き250ml追加した。電解中に生成した揮発性の裂
断生成物の液化捕集は行なわなかつた。電解終了
後、電解槽内は上層のフツ化水素と下層のフルオ
ロカーボン類に分かれているので、下層をドレイ
ンにより分離捕集したところ314ｇ（粗収率74.6
％）であつた。このフルオロカーボン類に50％
ｗ／ｖ％水酸化ナトリウム水溶液とジイソブチル
アミンをそれぞれ等容量加え、約５日間の還流を
行なつた。その後、等容量の氷水を加え、これを
アイスバスで冷却した後に、吸引過した。フル
オロカーボン類は最下層に沈降するので、分液ロ
ートで分離した後、希硫酸、濃硝酸、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、３％ヨウ化カリウムを含む
90％アセトン水溶液、水の順に洗浄を行ない198
ｇの透明なパーフルオロ体を得た。このようにしてプロトンを含む不純物等を除去
したパーフルオロ体を回転バンド式精密分留装置
で蒸留を行ない沸点が143〜154℃の化合物35ｇ
（収率８％）を得た。これを分取し赤外吸収スペ
クトル、 ¹⁹F−核磁気共鳴スペクトル、マススペ
クトルなどにより分析した結果、目的化合物パー
フルオロ−（１−アザビシクロ〔５，４，０〕ウ
ンデカン〕であることが確認された。実施例２〜５その他の一連のパーフルオロ環式アミンも同様
の方法によつて合成し、精製、分留後分取し、赤
外吸収スペクトル、 ¹⁹F−核磁気共鳴スペクト
ル、マススペクトルなどにより分析し、目的化合
物であることを確認した。かくして得られた各目
的化合物の構造式と沸点は表中のNo.２〜５に示し
た通りである。なお表中の構造式において「Ｆ−」とあるの
は、パーフルオロ化合物であることを示すもので
あり、たとえば式は正式には次式を示す：

【表】

【表】実験例１卵黄リン脂質400ｇとパルミチン酸ナトリウム
４ｇを乳酸化リンゲル液8.5中に添加し、ミキ
サーでかきまぜ粗乳化液を調製し、この液に実施
例１のパーフルオロ化合物2.5Kgを加え、更にミ
キサーで強くかきまぜ粗乳化液を製した。この粗
乳化液を噴射式乳化機（マントンゴーリン社製）
の液槽に入れて循環させ、液温を50±５℃に保ち
ながら乳化を行つた。得られた乳剤中のパーフル
オロ化合物の濃度は2.73w／ｖ％であつた。遠心
沈降法によつて測定した粒子径は0.05〜0.25μで
あり、注射用バイアルに分注して施栓し、これを
回転滅菌器に収納して加熱滅菌を行つても粒子径
の顕著な増大は認めなかつた。実験例２パーフルオロ化合物の臓器分布体重120〜130ｇのウイスター系雄性ラツトを用
い、ラツト尾静脈より実験例１で調製した乳剤
〔パーフルオロ化合物として４ｇ／Kg〕を投与し、
投与後３ケ月間にわたつて肝、脾、脂肪組織中に
取り込まれたパーフルオロ化合物の含量をガスク
ロマトグラフイーにより測定した。第１表に投与後１、２、４週目及び３ケ月目の
各臓器取り込みパーフルオロ化合物含量をそれぞ
れ示した。これら化合物は投与初期に網内系組織
に多く取り込まれ、その後速やかに消失、投与後
３ケ月目には各臓器の残量合計パーフルオロ化合
物は投与量の0.66％であり、肝、脾の各臓器への
悪影響は観察されなかつた。この結果、C₁₀のパーフルオロ化合物の半減期
は、2.0日と計算された。又、C₁₁のパーフルオロ
化合物の半減期はその３〜４倍になつた。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、ｌは１、２又は３、ｍは０又は１、ｎは
３、４又は５を示す。）で表わされ、その総炭素
数が10又は11であるパーフルオロ環式アミン。