JPS6360758B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、３−置換−７−〔２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−（カルボキシメトキシイミ
ノ）アセトアミド〕セフアロスポラン酸から誘導
される新規なセフアロスポリン、その製造法、そ
の薬剤としての使用及びそれを含有する製薬組成
物に関する。本発明の主題は、次の一般式 〔ここで、Ｒは１〜３個の炭素原子を有するア
ルキル基又は基−CH₂−Ｓ−R₁（ここでR₁はいお
う、酸素及び窒素の中から選ばれる１〜４個のヘ
テトロ原子を含有する５又は６員の、場合によつ
ては置換されていることのある複素環を表わす）
を表わし、Ａは水素原子又は１当量のアルカリ金
属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニウ
ム若しくは有機アミノ塩基を表わし、或いはＡは
容易に解裂できるエステル基を表わし、A₁は１
〜３個の炭素原子を有するアルキル基、水素原子
または１当量のアルカリ金属、アルカリ土金属、
マグネシウム、アンモニウム若しくは有機アミノ
塩基を表わし、あるいはA₁は容易に解裂できる
エステル基を表わす〕の化合物、syn異性体、お
よび式の化合物の無機または有機酸との塩にあ
る。 Ｒの可能性の中でも、メチル、エチル、プロピ
ル又はイソプロピル基をあげることができる。 R₁の可能性の中でも、例えば、１，２，３−、
１，２，５−、１，２，４−若しくは１，３，４
−チアジアゾリル、1H−テトラゾリル、１，３
−チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−若し
くは１，３，４−トリアゾリル、１，２，３−、
１，２，４−、１，２，５−若しくは１，３，４
−オキサジアゾリル（これらの基は非置換である
か又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソ
プロピルオキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル
メチル、ジメチルアミノエチル及びジエチルアミ
ノエチル基よりなる群から選ばれる１個若しくは
２個以上の基で置換されていてもよい）をあげる
ことができる。 さらに詳しくは、R₁については１−メチルテ
トラゾリル、２−メチル−１，３，４−チアジア
ゾリル、３−メチル−１，２，４−チアジアゾリ
ル、３−メトキシ−１，２，４−チアジアゾリ
ル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２
−アミノ−１，３，４−チアジアゾリル、３−ヒ
ドロキシカルボニルメチル−１，２，４−チアジ
アゾリル、５−メトキシ−１，２，４−チアジア
ゾリル、４−メチル−５−ヒドロキシカルボニル
メチル−１，３−チアゾリル及び１−ジメチルア
ミノエチルテトラゾール−５−イル基があげられ
る。 Ａ及びA₁の可能性の中でも、当量のナトリウ
ム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシ
ウム又はアンモニウムのような、製薬上許容でき
る塩を与える基をあげることができる。有機塩基
の中でも、トリエチルアミン、ジエチルアミン、
トリメチルアミン、メチルアミン、プロピルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノール
アミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシル
アミン、Ｎ，N′−ジベンジルエチレンジアミン、
モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジ
ン、アルギニン、ヒスチジン及びＮ−メチルグル
カミンをあげることができる。 置換基Ａは、さらにメチル、エチル、プロピル
又イソプロピル基を表わすことができる。 基Ａ及びA₁が表わすことのできるその他の容
易に解裂できるエステル基の中でも、メトキシメ
チル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、
α−メトキシエチル、α−エトキシエチル、メチ
ルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピル
チオメチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキ
シメチル、プロピオニルオキシメチル、イソブチ
リルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、
プロピオニルオキシエチル、イソバレリルオキシ
エチル、１−アセトキシエチル、１−アセトキシ
プロピル、１−アセトキシブチル、１−アセトキ
シヘキシル及び１−アセトキシヘプチル基をあげ
ることができる。 また、式の化合物は、無機又は有機酸の塩と
して提供できる。 式の化合物のアミノ基を塩形成することので
きる無機又は有機酸の中でも、とりわけ、酢酸、
トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ−トルエン
スルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びりん酸
をあげることができる。 さらに詳しくは、本発明は、Ｒがメチル、１−
メチルテトラゾール−５−イルチオメチル又は５
−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ルチオメチル基を表わす式の化合物に関する。 特に、本発明は、前述の式のうちで下記の化
合物に関する。 ３−メチル−７−〔〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−〔〔（カルボキシメチル）オキ
シ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフア−３−エ
ム−４−カルボン酸、syn異性体、そのアルカリ
金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニ
ア及び有機アミノ塩基との塩並びにその容易に解
裂できるエステル基とのエステル； ３−〔（１−メチルテトラゾール−５−イル）チ
オメチル〕−７−〔〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−〔〔（カルボキシメチル）オキシ〕
イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフア−３−エム−
４−カルボン酸、syn異性体、そのアルカリ金
属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニア
及び有機アミノ塩基との塩並びにその容易に解裂
できるエステル基とのエステル；そして ３−〔（５−メチル）−１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）チオメチル〕−７−〔〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−〔〔（カルボキ
シメチル）オキシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕
セフア−３−エム−４−カルボン酸、syn異性
体、そのアルカリ金属、アルカリ土金属、マグネ
シウム、アンモニア及び有機アミノ塩基との塩並
びにその容易に解裂できるエステル基とのエステ
ル。 なお、前述の式の化合物は、 (i) 該式により示される形か、又は (ii) 次式ｚ の化合物の形で存在できる。 また、本発明の主題は、前記のような式の化
合物を製造するにあたり、次式 （ここでＲは上で示した意味を有し、Rbはア
ミノ基を保護する基を表わし、A′は水素原子又
は容易に除去できるエステル基を表わす）の化合
物を次式 Ｙ−CH₂−CO₂R′a （） （ここでＹはハロゲン原子又は硫酸若しくはス
ルホン酸基を表わし、R′aは１〜３個の炭素原子
を有するアルキル基又は容易に除去できるエステ
ル基を表わす）の化合物で処理して次式 の化合物を得、式の化合物を加水分解剤、水添
分解剤及びチオ尿素の中から選ばれる１又は２種
以上の試剤で処理して次式ａ （ここでR″aは１〜３個の炭素原子を有するア
ルキル基又は水素原子を表わす。この化合物はＡ
が水素原子を表わし且つA₁がR″aの可能性を有す
る式の化合物に相当する）の化合物を得、所望
ならば式ａの化合物を通常の方法によつてエス
テル化又は塩形成することを特徴とする式の化
合物の製造法にある。 Rbが表わすことのできるアミノ基を保護する
基は、例えば、１〜６個の炭素原子を持つアルキ
ル基、好ましくはｔ−ブチル又はｔ−アミル基で
あつてよい。 また、Rbは、脂肪族、芳香族若しくは複素環
式アシル基又はカルバモイル基を表わすことがで
きる。 低級アルカノイル基は、例えば、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、スク
シニル及びピバロイルをあげることができる。 また、Rbは、低級アルコキシカルボニル又は
低級シクロアルコキシカルボニル基、例えばメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロボキ
シカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカル
ボニル、イソプロボキシカルボニル、ブトキシカ
ルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオ
キシカルボニル、ｔ−ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル、ベンゾイル、ト
ルオイル、チフトイル、フタロイル、メシル、フ
エニルアセチル、フエニルプロピオニル基、又は
ベンジルオキシカルボニルのようなアラルコキシ
カルボニル基を表わすことができる。 前記のアシル基は、例えば塩素、臭素、よう素
又はふつ素原子で置換されていてよい。クロルア
セチル、ジクロアセチル、トリクロルアセチル、
トリフルオルアセチル又はブロムアセチル基をあ
げることができる。 また、Rbは、ベンジル、４−メトキシベンジ
ル、フエニルエチル、トリチル、２，４−ジメト
キシベンジル又はベンズヒドリルのような低級ア
ラルキル基を表わすことができる。 また、Rbはトリクロルエチルのようなハロア
ルキル基を表わすこともできる。 さらに、Rbはクロルベンゾイル、ｐ−ニトロ
ベンゾイル、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイル、フエノ
キシアセチル、カプリリル、ｎ−デカノイル、ア
クリルオキシ基を表わすことができる。また、
Rbは、メチルカルバモイル、フエニルカルバモ
イル又はナフトイルカルバモイル基並びにこれら
に対応するチオカルバモイル基を表わすこともで
きる。 上記の列挙は限定的なものではなく、ペプチド
の化学で特に知られたその他のアミン保護基も使
用し得ることは明らかである。 A′及びR′aが表わすことのできる容易に除去で
きるエステル基は、例えば、ブチル、イソブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、アセトキ
シメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリル
オキシメチル、バレリルオキシメチル、ピバロイ
ルオキシメチル、２−アセトキシエチル、２−プ
ロピオニルオキシエチル及び２−ブチリルオキシ
エチル基により形成されるエステル基である。 ２−ヨードエチル、β，β，β−トリクロルエ
チル、ビニル、アリル、エチニル、プロピニル、
ベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベ
ンジル、フエニルエチル、トリチル、ベンズヒド
リル及び３，４−ジメトキシフエニル基もあげる
ことができる。 フエニル、４−クロルフエニル、トリル及びｔ
−ブチルフエニル基もあげることができる。 Ｙは、例えば、塩素、臭素若しくはよう素原子
又は硫酸若しくはスルホン酸基、例えばメシレー
ト若しくはトシレートを表わす。 式の化合物に対する式の化合物の付加は、
好ましくは、塩基、例えばトリエチルアミン、炭
酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
又は水素化ナトリウムの存在下で行なわれる。そ
の他の塩基も用いることができる。 Rb基の除去は、加水分解により行なうことが
できる。加水分解は酸又は塩基性であつてよく、
或いはヒドラジンを用いることができる。好まし
くは、酸加水分解は、置換されていることのある
アルコキシカルボニル又はシクロアルコキシカル
ボニル基、例えばｔ−ペンチルオキシカルボニル
又はｔ−ブチルオキシカルボニル；置換されてい
ることのあるアラルコキシカルボニル基、例えば
ベンジルオキシカルボニル、そしてトリチル、ｔ
−ブチル又は４−メトキシベンジル基を除去する
のに用いられる。 用いられる酸は、塩酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、ぎ酸又はトリフルオル
酢酸よりなる群から選ぶことができるが、その他
の無機又は有機酸も用いることができる。 塩基加水分解は、好ましくは、トリフルオルア
セチル基のようなアシル基を除去するのに用いら
れる。 用いられる塩基は、好ましくは、アルカリ金属
水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カ
リウムのような無機塩基である。 マグネシア、バリタ又はアルカリ金属炭酸塩若
しくは酸性炭酸塩、例えばナトリウム若しくはカ
リウムの炭酸塩及び酸性炭酸塩も用いることがで
きる。 酢酸ナトリウム又はカリウムも用いることがで
きる。しかしながら、その他の塩基を用いること
もできる。 ヒドラジンを用いる加水分解は、好ましくはフ
タロイルのような基を除去するのに用いられる。 また、基Rbは、亜鉛−酢酸系により除去する
ことができる（例えば、トリクロルエチル基）。 ベンズヒドリル及びベンジルオキシカルボニル
基は、好ましくは触媒の存在下に水素によつて除
去される。 クロルアセチル基は、Masaki氏によりJACS、
90，4508（1958）に記載の反応によつて、中性又
は酸性媒質中でチオ尿素を作用させることにより
除去される。 アミンを遊離化させるための文献に記載のその
他の手段も用いることができる。 好ましい基の中でも、ホルミル、アセチル、エ
トキシカルボニル、メシル、トリフルオルアセチ
ル、クロルアセチル、トリチル基があげられる。 用いられる酸は、好ましくはぎ酸又はトリフル
オル酢酸である。 基A′及びR′aの除去は、これらの基の少なくと
も１個が容易に除去できるエステル基を表わす場
合には、Rbの除去ついて前記した条件と類似の
条件下で行なわれる。中でも酸又は塩基加水分解
を用いることができる。好ましくは、酸加水分解
は、置換されていてよいアルキル又は置換されて
いてよいアラルキルのような基を除去するのに用
いられる。 塩酸、ぎ酸、トリフルオル酢酸又はｐ−トルエ
ンスルホン酸よりなる群から選ばれる酸が好まし
くは用いられる。基A′及びR′aのその他のもの
は、当業者に知られた方法によつて除去される。
これは、好ましくは温和な条件下に、即ち周囲温
度で又は僅かに加熱することによつて行なわれ
る。 もちろん、例えばRb，A′及びR′aが異なる種
類に属する除去できる基であるときには、化合物
についての前記の列挙中にある各種の試剤を用
いることができる。 式ａの化合物の塩形成は、通常の方法により
実施することができる。塩形成は、例えば、これ
らの酸又はその酸の溶媒和物、例えばエタノール
溶媒和物に水酸化ナトリウム若しくはカリウム、
酸性炭酸ナトリウム若しくはカリウム、又は炭酸
ナトリウム若しくはカリウムを作用させることに
より達することができる。りん酸トリナトリウム
などの無機酸の塩も用いることができる。また有
機酸の塩もあげられる。有機酸の塩としては、例
えば、１〜18個、好ましくは２〜10個の炭素原子
を持つ飽和又は不飽和の、直鎖又は分岐鎖状の脂
肪族カルボン酸のナトリウム塩をあげることがで
きる。これらの脂肪族基は、酸素又はいおうのよ
うな１個又はそれ以上のヘテロ原子により中断さ
れていてもよく、また例えばフエニル、チエニル
若しくはフリルのようなアリル基、１個若しくは
それ以上のヒドロキシル基、又はふつ素、塩素若
しくは臭素のような１個若しくはそれ以上のハロ
ゲン原子、好ましくは塩素、又は１個若しくはそ
れ以上のカルボン酸基若しくは低級アルコキシカ
ルボニル基、好ましくはメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル若しくはプロピルオキシカルボ
ニル、又は１個若しくはそれ以上のアリールオキ
シ基、好ましくはフエノキシ基によつて置換され
ていてもよい。 さらに、有機酸としては、十分に可溶性の芳香
族酸、例えば、好ましくは低級アルキル基で置換
された安息香酸があげられる。 このような有機酸の例としては、ぎ酸、酢酸、
アクリル酸、酪酸、アジピン酸、イソ酪酸、ｎ−
カプロン酸、イソカプロン酸、クロルプロピオン
酸、クロトン酸、フエニル酢酸、２−チエニル酢
酸、３−チエニル酢酸、４−エチルフエニル酢
酸、グルタン酸、アジピン酸モノエチルエステ
ル、ヘキサン酸、ヘプタン酸、デカン酸、オレイ
ン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、３−ヒドロ
キシプロピオン酸、３−メトキシプロピオン酸、
３−メチルチオ酪酸、４−クロル酪酸、４−フエ
ニル酪酸、３−フエノキシ酪酸、４−エチル安息
香酸、１−プロピル安息香酸があげられる。 しかしながら、ナトリウム塩としては、酢酸ナ
トリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム又は
ジエチル酢酸ナトリウムが好んで用いられる。 また、塩形成は、有機塩基、例えばトリエチル
アミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、プ
ロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミ
ン又はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
を作用させることにより達することができる。ま
た、それはアルギニン、リジン、メチルアミン、
エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシク
ロヘキシルアミン、プロカイン、ヒスチジン、Ｎ
−メチルグルカミン、モルホリン及びベンジルア
ミンを作用させて達することができる。 この塩形成は、好ましくは、水、エチルエーテ
ル、メタノール、エタノール又はアセトンのよう
な溶媒又は溶媒混合物中で行なわれる。 塩は、用いた反応条件によつて、無定形又は結
晶形で得られる。 結晶性の塩は、好ましくは、遊離酸を前述した
脂肪族カルボン酸の塩の一つ、好ましくは酢酸ナ
トリウムと反応させることにより製造される。 所望により行なわれる式ａの化合物のエステ
ル化は、標準的条件下で行なわれる。一般に、こ
れは式ａの酸を式Ｚ−Rd（ここでＺはヒドロキ
シル基又は塩素、臭素若しくはよう素のようなハ
ロゲン原子を表わし、Rdは導入すべきエステル
基であつて先に列挙したものを表わす）の誘導体
と反応させることによつて行なわれる。 また、本発明の主題は、前述した式の化合物
を製造するにあたり、次式 （ここでＲは上で示した意味を有し、A′は水
素原子又は容易に除去できるエステル基を表わ
す） の化合物を次式 （ここでRbはアミノ基を保護する基を表わし、
R′aは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基又
は容易に除去できるエステル基を表わす） の化合物又はこの酸の官能性誘導体で処理して次
式 の化合物を得、式の化合物を加水分解剤、水添
分解剤及びチオ尿素の中から選ばれる１又は２種
以上の試剤で処理して、式ａの化合物（これは
Ａが水素原子を表わし且つA₁が１〜３個の炭素
原子を有するアルキル基又は水素原子を表わす式
の化合物に相当する）を得、所望ならば式ａ
の化合物を通常の方法によりエステル化又は塩形
成することを特徴とする式の化合物の製造法に
ある。 この製造法を実施する好ましい方法において
は、式の化合物は、式の化合物の官能性誘導
体で処理される。 この誘導体は、ハロゲン化物、対称形又は混成
形の無水物、アミド又は活性化エステルである。 混成無水物の例としては、例えば、クロルぎ酸
イソブチルにより形成されたものがあげられる。 活性化エステルの例としては、２，４−ジニト
ロフエノールで形成されたエステルがあげられ
る。 ハロゲン化物の例としては、塩化物又は臭化物
があげられる。 酸アジド又はアミドもあげられる。 無水物は、Ｎ，N′−ジ置換カルボジイミド、
例えばＮ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを作用させることによつて現場で形成させるこ
とができる。 アシル化反応は、好ましくは塩化メチレンのよ
うな有機溶媒中で行なわれる。しかしながら、テ
トラヒドロフラン、クロロホルム又はジメチルホ
ルムアミドのようなその他の溶媒も用いることが
できる。 酸ハロゲン化物又はクロルぎ酸イソブチルの作
用により形成された混成無水物が用いられるとき
には、反応は、好ましくは、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸又は酸性炭酸ナトリウム、
炭酸又は酸性炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、ト
リエチルアミン、ピリジン、モルホリン、Ｎ−メ
チルモルホリンのような塩基の存在下で行なわれ
る。 反応温度は、一般に、周囲温度より低いか又は
周囲温度である。 式の化合物の式ａの化合物への変換並びに
式ａの化合物の塩形成又はエステル化は、前記
したものと同じ条件下で行なわれる。 同様に、好ましい保護基Rbは、前述したのと
同じである。 一般式の化合物は、ぶどう球菌が連鎖球菌の
ようなグラム陽性細菌に対して、特にペニシリン
耐性ぶどう球菌属細菌に対して非常に良好な抗生
物質活性を持つている。また、グラム陰性細菌、
特に大腸菌群、グレブシエラ属、サルモネラ属及
びプロテウス属細菌に対する有効性も特に顕著で
ある。 これらの性質は、該化合物を、感応性微生物に
より引起される疾病の治療、特に、例えばぶどう
球菌性敗血症、悪性顔面又は皮膚ぶどう球菌性感
染症、化膿性皮膚炎、腐敗性又は化膿性潰瘍、炭
疽、峰〓織炎、丹毒、急性インフルエンザ初期又
はインフルエンザ後ぶどう球菌性感染症、気管支
肺炎及び肺化膿のようなぶどう球菌性感染症の治
療に薬剤として使用するのを好適ならしめる。 また、これらの化合物は、大腸菌症及び関連感
染症、プロテウス属、クレブシエラ属及びサルモ
ネラ属細菌により起された感染症、グラム陰性細
菌により起されたその他の疾病の治療に薬剤とし
て用いることができる。 したがつて、本発明の主題は、薬剤として、特
に抗生物質薬剤としての上で定義した式の製薬
上許容できる化合物並びその無機又は有機酸との
製薬上許容できる塩にある。 特に、本発明の主題は、薬剤、特に抗生物質薬
剤としての、Ｒがメチル、１−メチルテトラゾー
ル−５−イルチオメチル又は５−メチル−１，
３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル基
を表わす式の製薬上許容できる化合物、並びに
その製薬上許容できる塩にある。 さらに詳しくは、本発明の主題は、薬剤、特に
抗生物質薬剤としての下記の化合物及びその塩に
ある。 ３−メチル−７−〔〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−〔〔（カルボキシメチル）オキ
シ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフア−３−エ
ム−４−カルボン酸、syn異性体、そのアルカリ
金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニ
ア及び有機アミノ塩基との塩並びにその容易に解
裂できるエステル基とのエステル； ３−〔（１−メチルテトラゾール−５−イル）チ
オメチル〕−７−〔〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−〔〔（カルボキシメチル）オキシ〕
イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフア−３−エム−
４−カルボン酸、syn異性体、そのアルカリ金
属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニア
及び有機アミノ塩基との塩並びにその容易に解裂
できるエステル基とのエステル；そして ３−〔（５−メチル）−１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）チオメチル〕−７−〔〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−〔〔（カルボキ
シメチル）オキシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕
セフア−３−エム−４−カルボン酸、syn異性
体、そのアルカリ金属、アルカリ土金属、マグネ
シウム、アンモニア及び有機アミノ塩基との塩並
びにその容易に解裂できるエステル基とのエステ
ル。 そして、これらは全て製薬上許容できるのであ
る。 したがつて、本発明は、上で定義した薬剤の少
なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成
物まで及ぶ。 これらの組成物は、経口的に、直腸経路で、非
経口的に又は皮膚及び粘膜への局部適用では局所
的に投与することができる。 それらは固体又は液体であつてよく、人の医薬
に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖
衣錠、ゼラチンカプセル、顆粒、坐薬、注射用調
合物、軟膏、クリーム、ゲルの形で提供できる。
それらは通常の方法により製造される。活性成分
は、これらの製薬組成物に一般に使用される補助
剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、
でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバタ
ー、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源
の脂肪物質、パラフイン誘導体、グリコール、各
種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び（又は）保存
剤中に配合することができる。 また、これらの組成物は、適当なベヒクル、例
えば無発熱源の無菌水に即座に溶解するように意
図された粉末の形態で提供できる。 投与量は、治療すべき症状、患者、投与経路及
び考察すべき化合物により変わり得る。これは、
例えば、例５に記載の化合物については男性で経
口投与で１日当り0.250ｇ〜４ｇの間、また筋肉
内経路で１日３回として0.500ｇ〜１ｇの間であ
る。 また、式の化合物及びそれらの塩は、外科用
装置の消毒剤として用いることもできる。 最後に、本発明の主題は、新規な工業用化合物
としての次の一般式 （ここでＲは上で示した意味を有し、R′aは１
〜３個の炭素原子を有するアルキル基又は容易に
除去できるエステル基を表わし、Rbはアミノ基
を保護する基を表わし、A′は水素原子又は容易
に除去できるエステル基を表わす） の化合物にある。 本発明の最初で用いられる式の化合物は、次
のように製造される。 ａ ２−メトキシプロペンを次式Ｂ の化合物と反応させて次式Ｅ の化合物を得る。 ｂ それ自体知られた方法で、その実施態様が式
の化合物と式の化合物との縮合について前
記したのと同一である方法に従つて、式Ｅの化
合物を次式 の化合物と縮合させて次式Ｆ の化合物を得る。 ｃ 式Ｆの化合物を酸で処理して式の化合物を
得る。 式Ｂの化合物は、ベルギー特許第865298号に記
載されている。 式の化合物は、７−アミノセフアロスポラン
酸より出発して、それ自体知られた交換反応によ
つて製造される。 式の化合物は、化合物に化合物を作用さ
せるのと類似の条件下で、式Ｂの化合物に式の
化合物を作用させることにより製造される。 このような反応の例は、実施例でさらに説明す
る。 次の実施例は、本発明を例示するものであつて
限定するものではない。 例 １： ３−メチル−７−〔〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−〔〔（カルボキシメチル）オ
キシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフア−３
−エム−４−カルボン酸のトリフルオロ酢酸
塩、syn異性体 段階 Ａ： ３−メチル−７−〔〔２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−〔〔（ｔ−ブトキシ
カルボニルメチル）オキシ〕イミノ〕アセチ
ル〕アミノ〕セフア−３−エム−４−カルボン
酸のジエチルアミン塩、syn異性体 4.7ｇの３−メチル−７−〔〔２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシ
ルイミノ）アセチル〕アミノ〕セフア−３−エム
−４−カルボン酸、syn異性体を70cm³の塩化メチ
レン次いで70cm³の蒸留水中に連続して導入する。
真空下に置き、そして撹拌しながら21cm³のトリエ
チルアミンを加える。周囲温度で５分間撹拌し、
そして15.3cm³のブロモ酢酸ｔ−ブチルを一度に導
入する。25〜30℃で30分間激しく撹拌する。15〜
22℃において８cm³の塩酸で酸性化する。デカンテ
ーシヨンしそして20cm³の塩化メチレンで２回抽出
する。50cm³の蒸留水で３回洗浄する。有機相を硫
酸マグネシウムで脱水し、真空過し、濯ぎそし
て減圧下で乾燥させる。ガムの形態で9.8ｇの目
的化合物が得られる。ガムを30cm³の酢酸エチルで
溶解し、完全溶解まで20℃で撹拌し、そして20℃
で0.75cm³のジエチルアミンを加える。得られた溶
液に60cm³のイソプロピルエーテルを加えることに
よつて希釈する。20〜25℃で15分間撹拌し、生成
したジエチルアミン塩を真空過し、そして酢酸
エチルとイソプロピルエーテルとの５cm³の混液
（１：２）で２回次いで10cm³のイソプロピルエー
テルで３回濯ぐ。乾燥して4.31ｇの精製生成物を
得る。融点＝140℃（分解）。 NMRスペクトル（CDCl₃）ppm 7.3ppm：トリチルプロトン 6.81ppm：チアゾールの５位置におけるプロト
ン 4.73ppm：OCH₂−CO₂−ｔ−Bu 段階 Ｂ： ３−メチル−７−〔〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−〔〔（カルボキシメチル）オ
キシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフア−３
−エム−４−カルボン酸のトリフルオロ酢酸
塩、syn異性体 段階Ａで得られた4.26ｇのジエチルアミン塩を
42cm³のトリフルオロ酢酸中に導入する。栓で止
め、そして20〜25℃で15分間撹拌する。30℃を越
えることなしに減圧下で直ちに10〜15cm³の容量ま
で蒸留する。撹拌下に且つ一度に導入する100cm³
のイソプロピルエーテルの添加によつて沈殿を生
成させる。20℃で15分間撹拌し、真空過しそし
て10cm³のイソプロピルエーテルで５回濯ぐ。周囲
温度で真空下に乾燥させて2.47ｇの粗生成物を得
る。 生成物を次の如く操作することによつて精製す
る。生成物を、１％の水を含有する10cm³のアセト
ンで撹拌下に20〜25℃で５分間溶解させる。得ら
れた均質な懸濁液を20〜25℃において100cm³の硫
酸エーテルで希釈する。20℃において真空過
し、そして５cm³の硫酸エーテルで３回濯ぐ。真空
下に乾燥して2.01ｇの精製生成物を得る。Rf＝
0.3（10％の水を含有するアセトン）。 ３−メチル−７−〔〔２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ）
アセチル〕アミノ〕セフア−３−エム−４−カル
ボン酸、syn異性体は、次の如くして製造した。 (a) ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−メトキシエトキ
シイミノ〕酢酸 アルゴン下に周囲温度において33.24ｇの２−
〔（ヒドロキシ）イミノ〕−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸、syn異性体を
330cm³の塩化メチレン及び33cm³の２−メトキシプ
ロパン中で15分間撹拌する。減圧下に濃縮乾固す
る。 (b) ３−メチル−７−〔〔２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（１−メチル−
１−メトキシエトキシイミノ）アセチル〕アミ
ノ〕セフア−３−エム−４−カルボン酸のジエ
チルアミン塩、syn異性体 上記の残留物を170cm³の脱水塩化メチレン中に
アルゴン下に溶解させ、そして8.75ｇのジシクロ
ヘキシルカルボジイミドを加える。完全溶解次い
でジシクロヘキシル尿素の晶出を認める。１時間
20分撹拌し、真空過し、濯ぎ、乾燥しそして
7.6ｇのジシクロヘキシル尿素を分離する。液
を冷却し、そして冷たいときに撹拌下に溶液Ａを
３分間にわたつて加える。 溶液Ａは、アルゴン下に13.27ｇの７−アミノ
デアセトキシセフアロスポラン酸を130cm³のニト
ロメタン及び17.4cm³の脱水トリエチルアミン中に
入れ、５分間撹拌し、真空過し、最少量のニト
ロメタンで濯ぎ、次いでエーテルでペーストに
し、脱水しそして溶解しなかつた５ｇの生成物を
分離することによつて調製される。それ故に、実
際には、溶液Ａは、8.27ｇの７−デアセトキシセ
フアロスポラン酸を含む。 溶液Ａは、必要まで−25℃に保たれる。 溶液Ａと液との混合物を自然に３時間20分温
める。減圧下に濃縮乾固させ、そして残留物を
500cm³の酢酸エチル及び250cm³の1N−塩酸（PH＝
１）中に溶解させる。出発トリチル酸の晶出を認
め、20分間撹拌し、真空過し、酢酸エチルでそ
して水で濯ぎ、乾燥させて10.7ｇの出発化合物を
得る。 母液を分離漏斗においてデカンテーシヨンし、
100cm³の塩水で洗浄し、100cm³の酢酸エチルで再抽
出し、脱水し、真空過し、液をペーストが得
られるまで減圧下に濃縮し、50cm³の酢酸エチルを
加え、完全溶解を認め、8.5cm³の純ジエチルアミ
ンを加え、次いで300cm³のエーテルで希釈し、ジ
エチルアミン塩の沈殿を認め、氷水中において30
分間冷却し、真空過し、濯ぎ、乾燥し、そして
生成した24.75ｇのジエチルアミン塩を分離する。
Rf＝0.7（10％の水を含有するアセトン）。 (c) ３−メチル−７−〔〔２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノ）アセチル〕アミノ〕セフア−３−エム−
４−カルボン酸、syn異性体 上記の21ｇのジエチルアミン塩を80cm³のアセト
ン及び27cm³の2N−塩酸中に入れる。周囲温度に
おいて１時間30分撹拌し、55cm²以上の水を加え、
撹拌し、減圧下にアセトンを駆逐し、140cm³の酢
酸エチルを加え、撹拌し、デカンテーシヨンし、
酢酸エチルで再抽出し、塩化ナトリウムで半分飽
和した水で洗浄し、有機相を脱水し、真空過し
そして目的とする化合物を分離する。 例 ２： ３−メチル−７−〔〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−〔〔（カルボキシメチル）オ
キシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフア−３
−エム−４−カルボン酸の二ナトリウム塩、
syn異性体 例１で製造した2.01ｇのトリフルオロ酢酸塩を
酢酸ナトリウムの１モルメタノール溶液14.5cm³の
メタノール40cm³との混液中に導入する。過し、
そして１cm³のメタノールで３回濯ぐ。30℃を越え
ることなしに真空下に２cm³の容量まで濃縮する。
撹拌下に一度に導入する100cm³の純メタノールで
もつて20℃において希釈する。沈殿物を真空過
し、そして生成物を５cm³の純エタノールで３回次
いで10cm³のエチルエーテルで３回濯ぐ。減圧下に
乾燥して1.53ｇの生成物を得る。 ［α］²⁰ _D＝＋75゜±1.5（水中にて１％） NMRスペクトル（DMSO） 4.26ppm：＝Ｎ−Ｏ−CH₂ 6.81ppm：チアゾールの５位置におけるプロト
ン 例 ３： ３−〔〔１−メチルテトラゾール−５−イル）チ
オメチル〕−７−〔〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−〔〔（カルボキシメチル）オキ
シ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフア−３−
エム−４−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩、
syn異性体 段階 Ａ： ３−〔（１−メチルテトラゾール−５−イル）チ
オメチル〕−７−〔〔２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−〔〔（ｔ−ブトキシカ
ルボニルメチル）オキシ〕イミノ〕アセチル〕
アミノ〕セフア−３−エム−４−カルボン酸の
ジエタノールアミン塩、syn異性体 55cm³の塩化メチレン中に3.7ｇの３−〔（１−メ
チルテトラゾール−５−イル）チオメチル〕−７
−〔〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル〕アミ
ノ〕セフア−３−エム−４−カルボン酸、syn異
性体を入れる。得られた溶液に、55cm³の蒸留水を
加え、次いで激しい撹拌下に７cm³のトリエチルア
ミン次いで４cm³のブロモ酢酸ｔ−ブチルを加え
る。20〜25℃で２時間激しく撹拌し、そして20〜
25℃において15cm³の2N−塩酸水溶液で酸性化す
る。分離漏斗においてデカンテーシヨンし、そし
て20cm³の塩化メチレンで２回再抽出する。中性ま
で50cm³の蒸留水で３回洗浄する。脱水し、真空
過しそして濯ぐ。液を減圧下に蒸発乾固させ
る。4.35ｇの粗生成物が得られる。45cm³の酢酸エ
チルを加え、そして混合物を周囲温度で撹拌して
僅かに曇つた溶液を得る。20〜25℃で0.5cm³のジ
エチルアミンを加える。褐色のガムが沈殿し、こ
れをデカンテーシヨンし、そして５cm³の酢酸エチ
ルで２回濯ぐ。0.7ｇの生成物が得られる。 酢酸エチル溶液を110cm³のイソプロピルエーテ
ルで沈殿させる。20〜25℃で30分間撹拌し、真空
過し、そしてイソプロピルエーテルと酢酸エチ
ルとの５cm³の混液（２：１）で２回次いで10cm³の
イソプロピルエーテルで３回濯ぐ。周囲温度にお
いて真空乾燥して2.52ｇの生成物を得る。融点＝
150℃（分解）。 NMRスペクトル（CDCl₃） 7.28ppm＝トリチル 6.81ppm＝チアゾールの５位置におけるプロト
ン 4.75ppm＝Ｎ−Ｏ−CH₂− 段階 Ｂ： ３〔（１−メチルテトラゾール−５−イル）チオ
メチル〕−７−〔〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−〔〔（カルボキシメチル）オキ
シ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフア−３−
エム−４−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩、
syn異性体 フラスコに、段階Ａにおける如くして製造した
2.7ｇのジエチルアミン塩次いで27cm³のトリフル
オロ酢酸を入れる。20〜22℃で15分間撹拌する。
速やかに完全溶解が達成される。30℃を越えるこ
となしに減圧下に約10cm³まで蒸留する。次いで、
100cm³のイソプロピルエーテルを一度に加える。
周囲温度で15分間撹拌し、得られた生成物を真空
過し、そしてそれを10cm³のイソプロピルエーテ
ルで５回濯ぐ。1.9ｇの粗生成物が得られる。 この生成物を次の如く精製する。即ち、その
1.9ｇを、１％の水を含有する10cm³のアセトン中
において周囲温度で５分間ペーストにし、そして
100cm³のエチルエーテルを加える。真空過し、
そして５cm³のエチルエーテルで３回濯ぐ。真空乾
燥して1.44ｇの精製生成物を得る。 Rf＝0.4（10％の水を含有するアセトン） ３−〔（１−メチルテトラゾール−５−イル）チ
オメチル〕−７−〔〔２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）ア
セチル〕アミノ〕セフア−３−エム−４−カルボ
ン酸、syn異性体は次の如くして製造された。 (a) ７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−〔（１−メチル−１−メトキシ
エトキシ）イミノアセトアミド〕−３−〔（１−
メチルテトラゾール−５−イル）チオメチル〕
セフア−３−エム−４−カルボン酸、syn異性
体 4.3ｇの２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸、syn異
性体を25cm³の塩化メチレン及び４cm³のメトキシプ
ロペン中に周囲温度で撹拌下に20分間溶解させ
る。濃縮乾固し、25cm³の塩化メチレンで溶解し、
そして1.1ｇのジシクロヘキシルカルボジイミド
を加える。周囲温度で50分間の撹拌後、生成した
ジシクロヘキシル尿素（0.8ｇ）を真空過し、
液を−30℃に冷却し、そして1.64ｇの７−アミ
ノ−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）
チオメチルセフアロスポラン酸を８cm³の塩化メチ
レン及び1.2cm³のトリエチルアミン中に溶解して
−30℃に冷却した溶液を加える。周囲温度に１時
間30分間戻し、20cm³の酢酸エチルで溶解し、そし
て20cm³の1N−塩酸と共に10分間撹拌する。過剰
の２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸、syn異性体が
沈殿する。この生成物を真空過し、分離漏斗で
デカンテーシヨンし、脱水しそして濃縮乾固す
る。目的化合物が得られる。 (b) ７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−〔（１−メチル−１−メトキシ
エトキシ）イミノアセトアミド〕−３−〔（１−
メチルテトラゾール−５−イル）チオメチル〕
セフア−３−エム−４−カルボン酸のジエチル
アミン塩、syn異性体 段階(a)で得られた生成物を10cm³の酢酸エチルで
溶解させる。0.5cm³のジエチルアミンを加え、そ
して100cm³のエーテルで沈殿させる。2.748ｇの目
的塩を真空過する。 (c) ７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド〕−３−〔（１−メチルテトラゾール−５−イ
ル）チオメチル〕セフア−３−エム−４−カル
ボン酸、syn異性体 段階(b)で得られた生成物を10cm³のアセトン及び
3.5cm³の1N−塩酸と共に40分間撹拌する。アセト
ンを駆逐し、酢酸エチルで抽出し、脱水し、少容
量まで濃縮し、そして50cm³のエーテルの添加によ
つて沈殿させる。1.83ｇの目的化合物が得られ
る。 例 ４： ３−〔（１−メチルテトラゾール−５−イル〕チ
オメチル〕−７−〔〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−〔〔（カルボキシメチル）オキ
シ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフア−３−
エム−４−カルボン酸、syn異性体 フラスコに例３で製造した1.44ｇのトリフルオ
ロ酢酸塩を導入し、そしてメタノールと塩化メチ
レンとの溶液（１：１）８cm³及びピリジンの１モ
ルエタノール溶液2.2cm³を加える。周囲温度にお
いて15分間ペーストにし、不完全な溶解を達成す
る。２％のエタノールを含有する40cm³の硫酸エー
テルで周囲温度において２分間にわたつて希釈す
る。20〜25℃において30分間撹拌し、真空過
し、そして２％のエタノールを含有する３cm³のエ
チルエーテルで３回次いで10cm³のエチルエーテル
で３回濯ぐ。周囲温度において乾燥して1.35ｇの
目的化合物を得る。Rf＝約0.4（10％の水を含有す
るアセトン）。 例 ５： ３−〔（１−メチルテトラゾール−５−イル）チ
オメチル〕−７−〔（２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−〔〔（カルボキシメチル）オキ
シ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフア−３−
エム−４−カルボン酸の二ナトリウム塩、syn
異性体 酢酸ナトリウムのメタノール１モル溶液9.7cm³
と10％の水を含有するメタノール28cm³との混液中
に例４で得た1.35ｇの生成物を周囲温度において
溶解させる。0.15ｇの獣炭を加え、真空過し、
過し、そして10％の水を含有する１cm³のメタノ
ールで３回次いで５cm³のメタノールで３回濯ぐ。 35℃を越えることなしに減圧下に約10cm³の容量
まで濃縮する。20〜25℃で50cm³のエタノールを
徐々に加える。懸濁液を周囲温度で15分間撹拌
し、真空過し、そして５cm³の純エタノールで３
回次いで10cm³の硫酸エーテルで３回濯ぐ。真空乾
燥して1.05ｇの生成物を得る。 ［α］²⁰ _D＝−16.5゜±1゜（水中にて１％） NMRスペクトル（DMSO） 6.83ppm＝チアゾールの５位置におけるプロト
ン 例 ６： ３−〔（５−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオメチル〕−７−〔〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−〔〔（カルボ
キシメチル）オキシ〕イミノ〕アセチル〕アミ
ノ〕セフア−３−エム−４−カルボン酸のトリ
フルオロ酢酸塩、syn異性体 段階 Ａ： ３−〔（５−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオメチル〕−７−〔〔２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
〔〔（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）オキシ〕
イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフア−３−エム
−４−カルボン酸のジエチルアミン塩、syn異
性体 フラスコにおいて、42cm³の塩化メチレン中に
2.78ｇの３−〔（５−メチル−１，３，４−チアジ
アゾール−２−イル）チオメチル〕−７−〔〔２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−〔（ヒドロキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕セ
フア−３−エム−４−カルボン酸、syn異性体を
導入する。周囲温度で且つ撹拌下に、42cm³の蒸留
水を加える。激しい撹拌下に、5.1cm³のトリエチ
ルアミンを加える。３分間撹拌してエマルジヨン
を得る。18〜20℃において3.2cm³のブロモ酢酸ｔ
−ブチルを加える。20℃で１時間40分間激しく撹
拌する。約20℃において10cm³の2N−塩酸水溶液
でPH１に酸性化する。デカンテーシヨンし、そし
て20cm³の塩化メチレンで２回抽出する。中性まで
水洗し、洗浄水を第二の塩化メチレン留水で抽出
し、脱水し、濯ぎそして蒸発乾固する。4.3ｇの
生成物が得られる。生成物を４cm³の塩化メチレン
で溶解する。得られた溶液に0.37cm³のジエチルア
ミンを一度に加える。生成物が沈殿し、これを真
空過し、そして５cm³の酢酸エチルで２回濯ぐ。
出発化合物のジエチルアミン塩である沈殿物を真
空乾燥する。液を20℃において100cm³のイソプ
ロピルエーテルで希釈する。 20〜25℃で１時間撹拌し、そして生成物を20℃
において酢酸エチルとイソプロピルエーテルとの
５cm³の混液（１：２）で２回次いで10cm³のイソプ
ロピルエーテルで３回洗浄する。40℃で真空乾燥
して2.36ｇの生成物を得る。融点＝160℃。 NMRスペクトル（CDCL₃） 7.26ppm：トリチル 4.71ppm：＝Ｎ−Ｏ−CH₂− 段階 Ｂ： ３−〔（５−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオメチル〕−７−〔〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−〔〔（カルボ
キシメチル）オキシ〕イミノ〕アセチル〕アミ
ノ〕セフア−３−エム−４−カルボン酸のトリ
フルオロ酢酸塩、syn異性体 段階Ａで製造した2.3ｇのジエチルアミン塩を
23cm³のトリフルオロ酢酸中に導入する。20〜23℃
で15分間撹拌する。外見上30℃を越えることなし
に減圧下で約８cm³まで蒸留する。撹拌下に100cm³
のイソプロピルエーテルを一度に導入することに
よつて希釈する。得られた懸濁液を20℃において
15分間撹拌する。20℃で真空過し、そして10cm³
のイソプロピルエーテルで５回濯ぐ。生成物を周
囲温度において減圧下に乾燥させる。1.63ｇの粗
生成物が得られる。 生成物を次の如く精製する。１％の水を含有す
る７cm³のアセトン中で1.53ｇの上記の生成物を周
囲温度において５分間ペーストにする。次いで、
撹拌下に20〜25℃において70cm³のエチルエーテル
で希釈する。真空過し、そして10cm³のエチルエ
ーテルで３回濯ぐ。生成物を周囲温度で真空乾燥
して1.26ｇの精製化合物を得る。 例６の出発時に用いた３−〔（５−メチル−１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチ
ル〕−７−〔〔２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−〔（ヒドロキシ）イミノ〕アセ
チル〕アミノ〕セフア−３−エム−４−カルボン
酸、syn異性体は次の如くして製造された。 (a) ３−〔（５−メチル−１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）チオメチル〕−７−（２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−〔（１−メチル−１−メトキシエトキシ）イミ
ノ〕アセトアミド〕セフア−３−エム−４−カ
ルボン酸のジエチルアミン塩、syn異性体 20℃において３cm³の塩化メチレン中に1.002ｇ
の２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−〔（１−メチル−１−メトキシエトキシ）
イミノ〕酢酸、syn異性体を導入する。次いで、
20℃において窒素下に0.23ｇのジシクロヘキシル
カルボジイミドを導入する。20〜25℃において１
時間撹拌してジシクロヘキシル尿素の懸濁液を得
る。 他のフラスコにおいて、２cm³のニトロメタル中
に0.344ｇの７−アミノ−３−〔（５−メチル−１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチ
ル〕セフア−３−エム−４−カルボン酸を導入す
る。得られた懸濁液に20〜25℃において0.28cm³の
トリエチルアミンを加える。得られた褐色溶液に
撹拌下に20〜25℃において上で得られた尿素との
無水物との懸濁液を５分間にわたつて加える。塩
化メチレンで濯ぎ、そして２時間撹拌する。ジシ
クロヘキシル尿素を真空過し、これを塩化メチ
レンで濯ぐ。0.2ｇのジシクロヘキシル尿素が回
収される。 得られた溶液を８cm³の1N−塩酸水溶液と共に
撹拌する。褐色沈殿物を真空過し、そして水で
及び塩化メチレンで濯ぐ。出発物質の７−アミノ
−３−〔（５−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオメチル〕セフア−３−エム−
４−カルボン酸より主としてなる0.4ｇの生成物
が得られる。 有機溶液を蒸留水で中性まで洗浄する。脱水し
そして減圧下に蒸留する。５cm³の酢酸エチルで溶
解させる。不溶性生成物を周囲温度で真空過
し、そして酢酸エチルで濯ぐ。 この不溶性生成物は、0.32ｇの２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロ
キシイミノ酢酸、syn異性体よりなる。 得られた溶液を約４cm³に濃縮する。0.1cm³のジ
エチルアミンを加え、そして20℃において９cm³の
イソプロピルエーテルで希釈する。 20〜25℃において１時間撹拌し、真空過し、
そして塩を酢酸エチル及びイソプロピルエーテル
で濯ぐ。 脱水しそして減圧下に蒸留して0.72ｇの目的化
合物を得る。 NMRスペクトル（CDCl₃） 6.76ppm チアゾールの５位置におけるプロト
ン 7.28ppm トリチル基のプロトン (b) ３−〔（５−メチル−１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）チオメチル〕−７−〔２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル〕−２
−〔ヒドロキシイミノ〕アセトアミド〕セフア
−３−エム−４−カルボン酸、syn異性体 段階(a)で得られた6.93ｇの生成物を28cm³のアセ
トン中に入れる。得られた溶液に20〜25℃で8.6
cm³の2N−塩酸水溶液を加える。20〜23℃におい
て２時間30分撹拌する。4.3cm³以上の2N−塩酸水
溶液次いで28cm³の蒸留水を加える。35℃を越える
ことなしにアセトンを真空蒸留する。 周囲温度で真空過し、中性まで洗浄しそして
減圧下に乾燥させる。 5.79ｇの不純目的化合物が得られる。 この生成物を次の如くして精製する。 2.79ｇの上記生成物を8.4cm³の塩化メチレン中
に溶解させる。20〜25℃において28cm³の酢酸エチ
ルを５分間にわたつて加える。30分間撹拌し、真
空過し、酢酸エチルで濯ぎ、減圧下に乾燥させ
て2.22ｇの生成物を得る。 有機液体を真空下に約５cm³に濃縮し、そして真
空過後に0.27ｇの第二の収量を得る。 NMRスペクトル（CDCl₃）60MHz 7.01ppm チアゾールの５位置におけるプロト
ン 7.31ppm トリチル基のプロトン 例 ７： ３−〔（５−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオメチル〕−７−〔〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−〔〔（カルボ
キシメチル）オキシ〕イミノ〕アセチル〕アミ
ノ〕セフア−３−エム−４−カルボン酸、syn
異性体 例６で得られた1.26ｇのトリフルオロ酢酸塩を
塩化メチレンとメタノールとの６cm³の混液（１：
１）中に導入する。ピリジンの１モルエタノール
溶液２cm³を20〜25℃において徐々に加える。 周囲温度において５分間撹拌し、次いで撹拌下
に20〜25℃において２％のエタノールを含有する
50cm³のエチルエーテルで希釈する。20〜25℃にお
いて１時間撹拌し、真空過し、そして２％のエ
タノールを含有する２cm³のエチルエーテルで３回
次いで10cm³のエチルエーテルで３回濯ぐ。周囲温
度において減圧下に乾燥させて1.1ｇの生成物を
得る。 例 ８： ３−〔（５−メチル）−１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）チオメチル〕−７−〔〔２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−〔〔（カル
ボキシメチル）オキシ〕イミノ〕アセチル〕ア
ミノ〕セフア−３−エム−４−カルボン酸の二
ナトリウム塩、syn異性体 例７で得られた1.1の生成物を周囲温度で撹拌
下に25cm³のメタノールと7.7cm³の酢酸ナトリウム
メタノール溶液との混液中に溶解させる。0.1ｇ
の獣炭を加え、真空過し、そしてメタノールで
濯ぐ。30℃を越えることなしに液を真空下に約
５cm³まで濃縮する。周囲温度において50cm³の純エ
タノールで希釈する。懸濁液を20〜25℃で15分間
撹拌し、真空過し、そして５cm³の純エタノール
で３回次いで10cm³のエチルエーテルで３回濯ぐ。
生成物を真空乾燥してその0.965ｇを得る。 ［α］²⁰ _D＝−55.5゜±1.5゜（水中にて１％） NMRスペクトル（DMSO） 4.25ppm：（＝NOCＨ ₂−CO₂ ^-） 6.82ppm：チアゾールの５位置におけるプロト
ン 例９：次の処方の注射用調合物を調製した。 ３−〔（１−メチルテトラゾール−５−イル）チ
オメチル〕−７−〔〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−〔〔（カルボキシメチル）オキ
シ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフア−３−
エム−４−カルボン酸の二ナトリウム塩、syn
異性体 …500mg 殺菌水性補助剤、q.s.v. …５cm³ 例10：次の処方の注射用調合物を調製した。 ３〔（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール
−２−イル）チオメチル〕−７−〔〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−〔〔（カルボキ
シメチル）オキシ〕イミノ〕アセチル〕アミ
ノ〕セフア−３−エム−カルボン酸の二ナトリ
ウム塩、syn異性体 …500mg 殺菌水性補助剤 …５cm³ 例11：次の処方に相当するゼラチンカプセルを調
製した。 ３−〔（１−メチルテトラゾール−５−イル）チ
オメチル〕−７−〔〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−〔〔（カルボキシメチル）オキ
シ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフア−３−
エム−４−カルボン酸の二ナトリウム塩、syn
異性体 …250mg ゼラチンカプセルに対して十分な量の補助剤
…400mg 本発明の化合物の薬理学的研究 インビトロでの活性 液体媒質中での希釈法 同一量の無菌栄養媒質を配分してある一連の試
験管を用意する。各試験管に量を増加させて研究
化合物を分配し、次いで各試験管に菌株を接種す
る。インキユベーターで37℃において24時間
（24H）又は48時間（48H）インキユベーシヨン
した後、増殖の抑止を光線透過により評価する。
これは最小抑止濃度M.I.C.（μｇ／c.c.で表わされ
る）を決定せしめる。 下記の結果が得られた。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 本発明の化合物と従来技術の化合物との活性の比
較 前記の液体媒質中での希釈法に従つて、24時間
及び48時間インキユベーシヨン後の下記の化合物
の最小抑止濃度M.I.C.（μｇ／ml）を求めた。 用いた化合物は、本願の例５及び例８の化合物
並びに特開昭52−125190号に記載の化合物Ｚ及び
Z₁である。 Ｚ＝７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（５−メチル−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ナトリウム、syn異性体 Z₁＝７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（３−クロル−４−ヒドロキシフエニル）アセ
トアミド〕−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ジナトリウム、syn異性体 下記の結果が得られた。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 〔ここで、Ｒは１〜３個の炭素原子を有するア
   ルキル基又は基−CH₂−Ｓ−R₁（ここでR₁はいお
   う、酸素及び窒素の中から選ばれる１〜４個のヘ
   テトロ原子を含有する５又は６員の置換されてい
   てよい複素環を表わす）を表わし、Ａは水素原子
   又は１当量のアルカリ金属、アルカリ土金属、マ
   グネシウム、アンモニウム、若しくは有機アミノ
   塩基を表わし、或るいはＡは容易に解裂できるエ
   ステル基を表わし、A₁は１〜３個の炭素原子を
   有するアルキル基、水素原子又は１当量のアルカ
   リ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモ
   ニウム若しくは有機アミノ塩基を表わし、或るい
   はA₁は容易に解裂できるエステル基を表わす〕 の化合物のsyn異性体及び式の化合物の無機又
   は有機酸との塩。 ２ Ｒがメチル、１−メチルテトラゾール−５−
   イソチオメチル又は５−メチル−１，３，４−チ
   アジアゾール−２−イルチオメチル基を表わす特
   許請求の範囲第１項記載の式の化合物。 ３ 化合物名が下記の通りである特許請求の範囲
   第１項記載の式の化合物、 ３−メチル−７−〔〔２−（２−アミノチアゾー
   ル−４−イル）−２〔〔（カルボキシメチル）オキ
   シ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフア−３−エ
   ム−４−カルボン酸、syn異性体、 ３−〔（１−メチルテトラゾール−５−イル）チ
   オメチル〕−７−〔〔２−（２−アミノチアゾール−
   ４−イル）−２−〔〔（カルボキシメチル）オキシ〕
   イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフア−３−エム−
   ４−カルボン酸、syn異性体、 ３−〔（５−メチル）−１，３，４−チアジアゾ
   ール−２−イル）チオメチル〕−７−〔〔２−（２−
   アミノチアゾール−４−イル）−２−〔〔（カルボキ
   シメチル）オキシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕
   セフア−３−エム−４−カルボン酸、syn異性
   体、並びに これらの化合物のアルカリ金属、アルカリ土金
   属、マグネシウム、アンモニア及び有機アミノ塩
   基との塩並びに容易に解裂できるエステル基との
   エステル。 ４ 次の一般式 〔ここで、Ｒは１〜３個の炭素原子を有するア
   ルキル基又は基−CH₂−Ｓ−R₁（ここでR₁はいお
   う、酸素及び窒素の中から選ばれる１〜４個のヘ
   テトロ原子を含有する５又は６員の、置換されて
   いてよい複素環を表わす）を表わし、Ａは水素原
   子又は１当量のアルカリ金属、アルカリ土金属、
   マグネシウム、アンモニウム、若しくは有機アミ
   ノ塩基を表わし、或るいはＡは容易に解裂できる
   エステル基を表わし、A₁は１〜３個の炭素原子
   を有するアルキル基、水素原子又は１当量のアル
   カリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アン
   モニウム若しくは有機アミノ塩基を表わし、或る
   いはA₁は容易に解裂できるエステル基を表わす〕 の化合物のsyn異性体及び式の化合物の無機又
   は有機酸との塩を製造する方法であつて、次式 （ここでＲは上に記載の意味を有し、Rbはア
   ミノ基を保護する基を表わし、A′は水素原子又
   は容易に除去できるエステル基を表わす） の化合物を次式 Ｙ−CH₂−CO₂R′a （） （ここでＹはハロゲン原子又は硫酸若しくはス
   ルホン酸基を表わし、R′aは１〜３個の炭素原子
   を有するアルキル基又は容易に除去できるエステ
   ル基を表わす） の化合物で処理して次式 の化合物を得、式の化合物を加水分解剤、水添
   分解剤及びチオ尿素の中から選ばれる１又は２種
   以上の試剤で処理して次式ａ （ここでR″aは１〜３個の炭素原子を有するア
   ルキル基又は水素原子を表わす。この化合物はＡ
   が水素原子を表わし且つA₁がR″aの可能性を有す
   る式の化合物に相当する） の化合物を得、所望ならば式ａの化合物を通常
   の方法によつてエステル化又は塩形成することを
   特徴とする式の化合物及びその塩の製造法。 ５ 次の一般式 〔ここで、Ｒは１〜３個の炭素原子を有するア
   ルキル基又は基−CH₂−Ｓ−R₁（ここでR₁はいお
   う、酸素及び窒素の中から選ばれる１〜４個のヘ
   テトロ原子を含有する５又は６員の、置換されて
   いてよい複素環を表わす）を表わし、Ａは水素原
   子又は１当量のアルカリ金属、アルカリ土金属、
   マグネシウム、アンモニウム、若しくは有機アミ
   ノ塩基を表わし、或るいはＡは容易に解裂できる
   エステル基を表わし、A₁は１〜３個の炭素原子
   を有するアルキル基、水素原子又は１当量のアル
   カリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アン
   モニウム若しくは有機アミノ塩基を表わし、或る
   いはA₁は容易に解裂できるエステル基を表わす〕 の化合物のsyn異性体及び式の化合物の無機又
   は有機酸との塩を製造する方法であつて、次式 （ここでＲは上に記載の意味を有し、A′は水
   素原子又は容易に除去できるエステル基を表わ
   す）の化合物を次式 （ここでRbはアミノ基を保護する基を表わし、
   R′aは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基又
   は容易に除去できるエステル基を表わす） の化合物又はこの酸の官能性誘導体で処理して次
   式 の化合物を得、式の化合物を加水分解剤、水添
   分解剤及びチオ尿素の中から選ばれる１又は２種
   以上の試剤で処理して、式ａの化合物（これは
   Ａが水素原子を表わし且つA₁が１〜３個の炭素
   原子を有するアルキル基又は水素原子を表わす式
   の化合物に相当する）を得、所望ならば式ａ
   の化合物を通常の方法によりエステル化又は塩形
   成することを特徴とする式の化合物及びその塩
   の製造法。