JPH0794462B2 - ３−アルキルオキシ又は３−アルキルチオメチル−７−アミノチアゾリルアセトアミドセファロスポラン酸の新規なオキシム誘導体、それらの製造法及びそれらを含む薬剤 - Google Patents

３−アルキルオキシ又は３−アルキルチオメチル−７−アミノチアゾリルアセトアミドセファロスポラン酸の新規なオキシム誘導体、それらの製造法及びそれらを含む薬剤

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JPH0794462B2 JP58019848A JP1984883A JPH0794462B2 JP H0794462 B2 JPH0794462 B2 JP H0794462B2 JP 58019848 A JP58019848 A JP 58019848A JP 1984883 A JP1984883 A JP 1984883A JP H0794462 B2 JPH0794462 B2 JP H0794462B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、３−アルキルオキシ又は３−アルキルチオメ
チル−７−アルミチアゾリルアセトアミドセファロスポ
ラン酸の新規なオキシム誘導体、それらの製造法及びそ
れらを含む薬剤に関する。
しかして、本発明の主題は、次の一般式（Ｉ′） ［ここで、Ｒは（ａ）エステル化されていてもよいカル
ボキシル、ハロゲン若しくはフェニルから選ばれた基に
より置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキル
基、（ｂ）１〜18個の炭素原子を有する有機カルボン酸
のアシル基及び（ｃ）２〜13個の炭素原子を有するアル
コキシ−若しくはシクロアルコキシ−カルボニル基より
なる群から選ばれ、 Ａは水素原子、等価のアルカリ金属、アルカリ土金属、
マグネシウム、アンモニウム、有機アミノ塩基及び容易
に解裂できるエステル基よりなる群から選ばれ、 Ｒ′ａは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（酸素
原子で中断されていてもよい）を表わし、 ｎは０であり、 Ｘ′は酸素原子及びスルホキシド若しくはスルホンの形
で酸化されていてもよい硫黄原子よりなる群から選ばれ
る］の３−アルコキシメチル又は３−アルキルチオメチ
ル−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
オキシイミノアセトアミド］セファロスポラン酸化合物
並びに式（Ｉ′）の化合物の無機又は有機酸との塩にあ
る。
詳しくは、本発明の主題は、式（Ｉ′）の化合物の中で
も、特に、次式（Ｉ） （ここでＲ、Ａ及びｎは前記の通りであり、 Raは１〜６個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖状
のアルキル基を表わし、 Ｘは硫黄原子又は酸素原子を表わす） に相当する化合物並びに式（Ｉ）の化合物の無機又は有
機酸との塩にある。
Ｒ基が有するアルキル基としては、次のものをあげるこ
とができる。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、se
c−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、sec
−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、
イソヘキシル、sec−ヘキシル及びｔ−ヘキシル基。
アシル基としては、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、バレリル、ヘキサノイル、アクリロイル、クロトノ
イル、ベンゾイルなどがあげられ、またアルコキシカル
ボニル基としてはメトキシカルボニル又はエトキシカル
ボニルのようなアルコキシカルボニル基又はシクロドデ
シルオキシカルボニル基もあげられる。
上記のアルキル基は、下記のような基の一つ又はそれ以
上によって置換されている。即ち、 塩形成され又はエステル化されていてもよいカルボキシ
ル基、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルのよ
うなアルコキシカルボニル； 塩素、臭素又はよう素のようなハロゲン；フェニル。
Ａの基の意味としては、等価のナトリウム、カリウム、
リチウム、カルシウム、マグネシウム又はアンモニウム
をあげることができる。有機塩基としては、メチルアミ
ン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミ
ン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルエタノールアミ
ン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノ
ールアミン、ピリジン、ピコリン、ジクロヘキシルアミ
ン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジ
ン、アルギニン、ヒスチジン及びＮ−メチルグルカミン
をあげることができる。
Ａが表わすことのできる容易に解裂できるエステル基の
残基としては、他にもあるが、メトキシメチル、エトキ
シメチル、イソプロピルオキシメチル、α−メトキシエ
チル、α−エトキシエチル、メチルチオメチル、エチル
チオメチル、イソプロピルチオメチル、ピバロイルオキ
シメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチ
ル、ブチリルオキシメチル、イソブチリルオキシメチ
ル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチ
ル、ｔ−ブチルカルニルオキシメチル、ヘキサデカノイ
ルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、イソバレ
リルオキシエチル、１−アセチルオキシエチル、１−プ
ロピオニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、
１−ｔ−ブチルカルボニルオキシエチル、１−アセチル
オキシプロピル、１−ヘキサデカノイルオキシエチル、
１−プロピオニルオキシプロピル、１−メトキシカルボ
ニルオキシエチル、メトキシカルボニルオキシメチル、
１−アセチルオキシブチル、１−アセチルオキシヘキシ
ル、１−アセチルオキシヘプチル、フタリジル、5,6−
ジメトキシフタリジル、ｔ−ブチルカルボニルメチル、
アリル、２−クロルアリル、メトキシカルボニルメチ
ル、ベンジル又はｔ−ブチル基などをあげることができ
る。
また、Ａが表わすことができるエステル基の残基として
は、他にもあるが、メトキシエトキシメチル、ジメチル
アミノエチル、シアノメチル、ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルメチル、2,2−エチレンジオキシエチル、シアノエ
チル、2,2−ジメトキシエチル、２−クロルエトキシメ
チル、２−ヒドロキシエトキシエチル、2,3−エポキシ
プロピル、３−ジメチルアミノ、２−ヒドロキシプロピ
ル、２−ヒドロキシエチル、２−メチルアミノエトキシ
メチル、２−アミノエトキシメチル、３−メトキシ−2,
4−チアジアゾール−５−イル、２−テトラヒドロピラ
ニル、２−メトキシ−２−プロピル、１−ヒドロキシ−
２−プロピル、イソプロピル、カルバモイルメチル、ク
ロルメチル、２−クロルエチル、アセチルメチル、２−
メチルチオエチル又はチオシアナトメチル基をあげるこ
とができる。
また、Ａが表わすことができるエステル基の他の残基と
しては、２−クロル−２−アセチルオキシエチル、２−
ブロム−１−アセチルオキシエチル、２−フルオル−１
−アセチルオキシエチル、２−メトキシ−１−アセチル
オキシエチル、２−メチル−１−アセチルオキシプロピ
ル、２−アセチルオキシ−２−プロピル、１−メトキシ
アセチルオキシエチル、１−アセチルカルボニルオキシ
エチル、１−ヒドロキシアセチルオキシエチル、１−ホ
ルミルカルボニルオキシエチル、１−（２−チエニル）
カルボニルオキシエチル、１−（２−フリル）カルボニ
ルオキシエチル、１−（５−ニトロ−２−フリル）カル
ボニルオキシエチル、１−（２−ピロリル）カルボニル
オキシエチル、１−（プロピオニルオキシカルボニルオ
キシ）エチル、１−（プロピルオキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−（メトキシエトキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−（アリルオキシカルボニルオキシ）エ
チル、１−（2,3−エポキシ）プロピルオキシカルボニ
ルオキシエチル、１−（２−フリル）メチルオキシカル
ボニルオキシエチル、１−（２−フルオル）エチルオキ
シカルボニルオキシエチル、１−（メトキシカルボニル
オキシ）プロピル、（２−メトキシカルボニルオキシ）
プロパン−２−イル、（メトキシカルボニルオキシ）ク
ロルメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）−２−
クロルエチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）−２
−メトキシエチル又は１−（メトキシカルボニルオキ
シ）−１−アリル基をあげることができる。
Ｒ′ａは前記の置換基Ｒについて示した基の一つ、特に
メチル、エチル、プロピル、イソプロピルを表わすこと
ができる。また、Ｒ′ａはメトキシメチル又はエトキシ
メチル基を表わすことができる。
また、式（Ｉ′）の化合物は、無機又は有機酸の塩の形
で提供できる。
式（Ｉ′）の化合物のアミノ基を塩形成できる酸として
は、他にもあるが、特に酢酸、トリフルオル酢酸、マレ
イン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、りん酸、硫酸、塩酸及び
臭化水素酸をあげることができる。
また、化合物は分子内塩の形で提供できる。
さらに詳しくは、本発明の主題は、Ｒが１〜４個の炭素
原子を有し、そして遊離の、エステル化され若しくは塩
形成されたカルボキシ基で置換されていてもよい直鎖若
しくは分岐鎖状のアルキル基を表わし、Raが１〜６個の
炭素原子を有するアルキル基を表わす一般式（Ｉ）の化
合物、そしてその中でもRaがメチル基を表わし、ｎが０
の数を表わす一般式（Ｉ）の化合物にある。
特に、本発明の主題は、次の一般式（IA） （ここでＲ、ｎ、Ｘ及びRaは前記の通りであり、Ｂは水
素原子又は１〜５個の炭素原子を含有する置換されてい
てもよい直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表わし、
Ｄは１〜15個、好ましくは１〜５個の炭素原子を含有す
る置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖状のアルキル又
はアルコキシ基を表わす） に相当する前記の一般式（Ｉ）の化合物並びにそれらの
無機又は有機酸との塩にある。
式（IA）の化合物の中でも、特に、Ｂが水素原子又はメ
チル若しくはエチル基を表わし、Ｄがメチル、エチル、
メトキシ又はエトキシ基を表わすものがあげられる。
なお、前記の式（Ｉ′）の化合物は、その式（Ｉ′）で
示される形か又は次式（Ｉ′Z） （ここでＲ、Ｒ′ａ、Ａ、Ｘ′及びｎは前記の意味を有
する） の化合物の形で存在できることを理解されたい。
また、本発明は、前記の一般式（Ｉ′）の化合物の製造
法に関し、そしてこの方法は、次式（II） （ここでｎ、Ｘ′及びＲ′ａは前記の通りであり、Ａ′
は水素原子又は容易に解裂できるエステル基の残基を表
わす） の化合物を次式（III） （ここでR1は水素原子又はアミノ基の保護基を表わし、
Ｒ′は（ａ）１〜６個の炭素原子を有する直鎖若しくは
分岐鎖のアルキル基、（ｂ）１〜18個の炭素原子を有す
るアシル又は（ｃ）２〜13個の炭素原子を有するアルコ
キシ−若しくはシクロアルキル−カルボニル基を表わ
し、そして（ａ）は所定の基で置換されており、（ｂ）
及び（ｃ）は置換されていてもよい） の化合物又はこの酸の官能性誘導体と反応させて次式
（IV） （ここでR1、Ｒ′、Ａ′、Ｒ′ａ、Ｘ′及びｎは前記の
意味を有する） の化合物を得、所望ならば、Ｘ′が硫黄又は酸素原子を
表わす場合には次式（IV）の化合物を酸化剤で処理して
Ｘ′がスルホキシド若しくはスルホンの形で酸化された
硫黄原子又は酸素原子を表わす式（IV）の化合物を得、
必要ならば又は所望ならばこの式（IV）の化合物に下記
の反応、即ち ａ）エステル基又はアミノ基の保護基の全部又は一部の
加水分解、水添分解又はチオ尿素による解裂、 ｂ）カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形
成、及び（又は） ｃ）アミノ基の酸による塩形成、 の一つ又はそれ以上の反応に任意の順序で付すことを特
徴とするものである。
前記の基以外に、Ａ′が表わすことができる容易に除去
できるエステル基は、例えば、ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル、ヘキシル、アセトキシメチル、プ
ロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレ
リルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、２−アセ
トキシエチル、２−プロピオニルオキシエチル又は２−
ブチルオキシエチル基であり得る。
また、２−ヨードエチル、β，β，β−トリクロルエチ
ル、ビニル、アリル、エチニル、プロピニル、ベンジ
ル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、フェ
ニルエチル、トリチル、ジフェニルメチル及び3,4−ジ
メトキシフェニル基をあげることができる。
さらに、フェニル、４−クロルフェニル、トリル及びｔ
−ブチルフェニル基もあげることができる。
R1が表わすことができるアミノ基の保護基は、例えば、
１〜６個の炭素原子を持つアルキル基、好ましくはｔ−
ブチル又はｔ−アミルであってよい。また、R1は脂肪
族、芳香族又は複素環式アシル基或いはカルバモイル基
を表わすことができる。
アシル基としては、低級アルカノイル基、例えばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、オキザリル、スクシニル
及びピバロイルをあげることができる。また、R1はアル
コキシ基又は低級シクロアルコキシカルボニル基、例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニ
ル、イソプロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカル
ボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシ
カルボニル又はヘキシルオキシカルボニル；ベンゾイ
ル、トルオイル、ナフトイル、フタロイル、メシル、フ
ェニルアセチル又はフェニルプピオニル基、或いはベン
ジルオキシカルボニルのようなアラールコキシカルボニ
ル基を表わすことができる。
アシル基は、例えば、塩素、臭素、よう素又はふっ素原
子により置換されていてよい。例えば、クロルアセチ
ル、ジクロルアセチル、トリクロルアセチル、ブロムア
セチル又はトリフルオルアセチル基をあげることができ
る。
また、R1は、ベンジル−４−メトキシベンジル、フェニ
ルエチル、トリチル、3,4−ジメトキシベンジル又はベ
ンズヒドリルのような低級アラールキル基を表わすこと
ができる。
また、R1は、トリクロルエチルのようなハロアロキル基
を表わすことができる。
また、R1は、クロルベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイ
ル、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイル、フェノキシアセチル、
カプリリル、ｎ−デカノイル、アクリロイル又はトリク
ロルエトキシカルボニル基を表わすことができる。
さらに、R1は、メチルカルバモイル、フェニルカルバモ
イル、ナフチルカルバモイル基並びにこれらに対応する
チオカルバモイル基を表わすことができる。
上記の列挙は何ら限定的なものではない。特にペプチド
の化学において周知の基であるその他のアミノ保護基も
用いることができることは明らかである。
R1が表わすことができるヒドロキシル基の保護基は、下
記の列挙の中から選ぶことができる。
R1は、例えば、ホルミル、アセチル、クロルアセチル、
ブロムアセチル、ジクロルアセチル、トリクロルアセチ
ル、トリフルオルアセチル、メトキシアセチル、フェノ
キシアセチル、ベンゾイル、ベンゾイルホルミル又はｐ
−ニトロベンゾイルのようなアシル基を表わすことがで
きる。また、エトキシカルボニル、メトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、β，β，β−トリクロルエ
トキシカルボニル、ベンジルキシカルボニル、ｔ−ブト
キシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニ
ル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニ
ル、メトキシテトラヒドロピラニル、トリチル、ベンジ
ル、４−メトキシベンジル、ベンズヒドリル、トリクロ
ルエチル、１−メチル−１−メトキシエチル及びフタロ
イル基を表わすことができる。
また、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、オキサリル、スクシニル及びピバロ
イルのようなその他のアシルをあげることができる。
また、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、メシ
ル、クロルベンゾニル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−ｔ
−ブチルベンゾイル、カプリリル、アクリロイル、メチ
ルカルバモイル、フェニルカルバモイル及びナフチルカ
ルバモイル基をあげることもできる。
本発明の製造法を実施する好ましい方法において、式
（II）の化合物は式（III）の化合物の官能性誘導体で
処理される。この官能性誘導体は、例えば、ハロゲン化
物、対称又は混成無水物、アミド、アジド又は活性化エ
ステルであってよい。
混成無水物の例としては、例えば、クロルぎ酸イソブチ
ルで形成されたもの及び塩化ピバロイルで形成されたも
の、そして例えば塩化ｐ−トルエンスルホニルで形成さ
れた混成カルボン酸／スルホン酸無水物をあげることが
できる。
活性化エステルの例としては、2,4−ジニトロフェノー
ルで形成されたもの及びヒドロキシベンゾチアゾールで
形成されたものをあげることができる。
ハロゲン化物の例としては、塩化物又は臭化物をあげる
ことができる。
無水物は、N,N−ジ置換カルボジイミド、例えばN,N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミドを作用させることによ
って現場で形成させることができる。
アシル化反応は、好ましくは、塩化メチレンのような有
機溶媒中で行なわれる。しかしながら、テトラヒドロフ
ラン、クロロホルム又はジメチルホルムアミドのような
その他の溶媒も用いることができる。
酸ハロゲン化物が用いられるときは、そして一般的にい
って、ハロゲン化水素の分子が反応中に遊離するとき
は、反応は好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、ナトリウム又はカリウムの炭酸塩又は酸性炭酸塩、
酢酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、モルホ
リン又はＮ−メチルモルホリンのような塩基の存在下で
行なわれる。
反応温度は、一般に周囲温度に等しいか又はそれよりも
低い。
R1が水素原子を表わすときは、好ましくは混成カルボン
酸／スルホン酸無水物が用いられる。
式（IV）の化合物の酸化は、過酸、例えば過酢酸、過フ
タル酸、ｍ−クロル過安息香酸又は過安息香酸、或いは
過酸化水素によって行なうことができる。
式（IV）の化合物は、R1、Ｒ′及びＡ′の意味に応じ
て、式（Ｉ）の化合物を構成し又は構成することができ
ない。
式（IV）の化合物は、R1が水素原子を表わすとき、Ｒ′
が除去しようと望むヒドロキシ基の保護基を表わさない
とき及びＡ′が除去することが望ましい基の一つ（容易
に解裂できるエステル基のうちで）を表わさないときに
式（Ｉ）の化合物を構成する。
その他の場合に、式（IV）の化合物に１種又はそれ以上
の加水分解若しくは水添分解剤又はチオ尿素を作用させ
る目的は、基R1がアミノ基の保護基を表わすときはこれ
を除去すること、基Ｒ′がＲと異なるときはこれを除去
すること及び（又は）基Ａ′が除去しようと望む基の一
つ（容易に解裂できるエステル基のうちで）を表わすと
きはこれを除去することである。
さらに、もちろんであるが、置換基Ｒ′及びＡ′を保持
しなければならないときはこれらの基に触れることなく
R1を除去することも可能である。例えば、Ａ′が保持し
たいエステル基、例えばプロピオニルオキシメチル基を
表わすときに上記と同じことがいえる。
そのような場合に役立つ薬剤の性質は当業者に周知であ
る。このような反応の例は、実験の部でさらに示す。
以下に、各種の基を除去するのに用いることのできる手
段を列挙するが、これらに限定されない。
基R1の除去は、酸又は塩基加水分解により又はヒドラジ
ンを用いて行なわれる。
酸加水分解は、置換されていてもよくアルコキシ及びシ
クロアルコキシカルボニル基、例えばｔ−ペンチルオキ
シカルボニル又はｔ−ブチルオキシカルボニル；置換さ
れていてもよいアラールコキシカルボニル基、例えばベ
ンジルオキシカルボニル基；そしてトリチル、ベンズヒ
ドリル、ｔ−ブチル又は４−メトキシベンジル基を除去
するために好ましくは用いられる。
好ましくは用いられる酸は、塩酸、ベンゼンスルホン酸
又はｐ−トルエンスルホン酸、ぎ酸又はトリフルオル酢
酸よりなる群から選ぶことができる。しかしながら、そ
の他の無機または有機酸も用いることができる。
塩基加水分解は、トリフルオルアセチルのようなアシル
基を除去するために好ましくは用いられる。
用いられる塩基は、好ましくは水酸化ナトリウム又はカ
リウムのような無機塩基である。マグネシウム、バリタ
又はアルカリ金属の炭酸塩若しくは酸性炭酸塩、例えば
ナトリウム若しくはカリウムの炭酸塩及び酸性炭酸塩又
はその他の塩基も用いることができる。
酢酸ナトリウム又はカリウムも用いることができる。
ヒドラジンを用いる加水分解は、好ましくは、フタロイ
ルのような基を除去することが好ましい。
また、基R1は、トリクロルエチル基については亜鉛−酢
酸系で除去することができる。ベンズヒドリル及びベン
ジルオキシカルボニル基は、好ましくは、触媒の存在下
での水素により除去される。
クロルアセチル基は、アサキ氏によりJ.A.C.S.、90,450
8（1968）に記載の反応形式により、中性又は酸性媒体
中でチオ尿素を作用させることによって除去される。
文献で知られる保護基をはずす他の方法も用いることが
できる。
好ましい基としては、ホルミル、アセチル、エトキシカ
ルボニル、メシル、トリフルオルアセチル、クロルアセ
チル及びトリチル基をあげることができる。
用いられる酸は、好ましくはトリフルオル酢酸である。
基Ａ′又はＢ′の除去は、その必要があるときは、R1の
除去について前記した条件と類似の条件下で行なわれ
る。
中でも、置換されていてもよいアルキル又はアラールキ
ル基を除去するには酸加水分解を用いることができる。
好ましくは、塩酸、ぎ酸、トリフルオル酢酸及びｐ−ト
ルエンスルホン酸よりなる群から選ばれる酸が用いられ
る。
基Ａ′又はＲ′のその他のものは、望ましいときは、当
業者に周知の方法によって除去される。これには、好ま
しくは、温和な条件下で、即ち周囲温度で又はわずかに
加熱して行なわれる。
もちろん、例えばR1及びＡ′又はＢ′が異なる種類に属
する除去できる基であるときは、式（IV）の化合物の前
記の列挙で考慮されるいくつかの試剤と反応させること
ができる。
化合物の塩形成は、通常の方法によって実施することが
できる。
塩形成は、例えば酸形の化合物又は溶媒和物、例えばこ
の酸のエタノール溶媒和物又は水和物に水酸化ナトリウ
ム又はカリウム、或いはナトリウム又はカリウムの炭酸
塩又は酸性炭酸塩のような無機塩基を作用させることに
よって達成することができる。りん酸トリナトリウムの
ような無機酸の塩も用いることができる。また、有機酸
の塩も用いることができる。
有機酸の塩としては、例えば、１〜18個、好ましくは２
〜10個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の、直鎖、又
は分岐鎖状の脂肪酸カルボン酸のナトリウム塩をあげる
ことができる。これらの酸の脂肪族鎖は、酸素又は硫黄
のような１個又はそれ以上のヘテロ原子により中断され
ていてもよく、或いは例えばフェニル、チエニル又はフ
リルのようなアリール基で、１個又はそれ以上のヒドロ
キシル基で、ふっ素、塩素又は臭素、好ましくは塩素の
ような１個又はそれ以上のハロゲン原子で、１個又はそ
れ以上のカルボン酸又は低級アルコキシカルボニル基、
好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又
はプロピルオキシカルボニル基で、或いは１個又はそれ
以上のアリールオキシ素、好ましくはフェノキシ基で置
換されていてもよい。
さらに、有機酸としては、十分に可溶性の芳香族酸、例
えば安息香酸、好ましくは低級アルキル基で置換されて
いた安息香酸を用いることができる。
このような有機酸の例としては、ぎ酸、酢酸、アクリル
酸、酪酸、アジピン酸、イソ酪酸、ｎ−カプロン酸、イ
ソカプロン酸、クロルピロピオン酸、クロトン酸、フェ
ニル酢酸、２−チエニル酢酸、３−チエニル酢酸、４−
エチルフェニル酢酸、グルタル酸、アジピン酸のモノエ
チルエステル、ヘキサン酸、ヘプタン酸、デカン酸、オ
レイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、３−ヒドロキ
シプロピオン酸、３−メトキシプロピオン酸、３−メチ
ルチオ酪酸、４−クロル酪酸、４−フェニル酪酸、３−
フェノキシ酪酸、４−エチル安息香酸及び１−プロピル
安息香酸をあげることができる。
しかしながら、好ましくは、ナトリウム塩としては、酢
酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム又はジ
エチル酢酸ナトリウムが用いられる。
また、塩形成は、トリエチルアミン、ジエチルアミン、
トリメチルアミン、プロピルアミン、N,N−ジメチルエ
タノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン、メチルアミン、エタノールアミン、ピリジン、ピ
コリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン及びベン
ジルアミンのような有機塩基の作用により達成すること
ができる。
また、これはアルギニン、リジン、プロカイン、ビスチ
ジン又はＮ−メチルグルカミンの作用により達すること
もできる。
この塩形成は、好ましくは水、エチルエーテル、メタノ
ール、エタノール又はアセトンのような溶媒又は溶媒混
合物中で行なわれる。
塩は、使用する反応条件に従って無定形又は結晶系で得
られる。
結晶性の塩は、好ましくは、遊離酸は上述の脂肪族カル
ボン酸の塩の一つ、好ましくは酢酸ナトリウムと反応さ
せることによって製造される。
無機又は有機酸による化合物の塩形成は、通常の条件下
で行なわれる。
本発明の化合物の可能性あるエステル化は、標準的条件
下で行なわれる。一般には、それは式（Ｉ′）の酸又は
その官能性誘導体を次式 Ｚ−Re （ここでＺはヒドロキシル基又は塩素、臭素若しくはよ
う素のようハロゲン原子を表わし、Reは導入すべきエス
テル基であって、そのような基は上述した） の誘導体と反応させることによって行なわれる。ある場
合には、アミン及び（又は）存在し得るオキシイミノ基
がブロックされている化合物に対し、そのアミン及びオ
キシイミノ基の保護基を除去する前に、エステル化を行
なうことが有益であろう。
したがって、本発明は、特に、本発明の前記のような製
造法を実施するにあたり、R1がアミノ基の保護基を表わ
す式（III）の化合物が用いられ、そして式（III）の酸
の官能性誘導体がスルホン酸との混成無水物であること
を特徴とする式（Ｉ′）の化合物の製造法に関する。
用いるカルボン酸／カルホン酸無水物は、好ましくは、
ｐ−トルエンスルホン酸によって形成される。
R1が表わす保護基は、好ましくはトリチル基である。
また、本発明の主題は、前記のような式（Ｉ′）の化合
物の製造法にあり、この方法は次式（II′） （ここでＲ′ａ、ｎ、Ｘ′及びＡ′は前記の意味を有す
る）の化合物を次式（III′） （ここでＲ″1はアミノ基の保護基を表わす） の化合物又はこの酸の官能性誘導体で処理して次式（I
V′） （ここでＡ′、Ｒ″1、Ｒ′ａ、Ｘ′及びｎは前記の意
味を有する） の化合物を得、式（IV′）の化合物を温和な条件下に酸
で処理して次式（VI） の化合物を得、所望ならばこの化合物をエステル化し又
は塩形成し、塩基の存在下に次式 Rd−Hal （ここでRdは（ａ）１〜６個の炭素原子を有する直鎖若
しくは分岐鎖状のアルキル基、（ｂ）１〜18個の炭素原
子を有するアシル又は（ｃ）２〜13個の炭素原子を有す
るアルコキシ−若しくはシクロアルコキシ−カルボニル
基を表わし、そして（ａ）は所定の基で置換されてい
る） の官能性誘導体で処理して次式（VII） （ここでＲ″1、Ｒ′ａ、Rd、Ａ′、Ｘ′及びｎは前記
の意味を有する） の化合物を得、式（VII）の化合物を加水分解、水添分
解又はチオ尿素による作用に付してアミノ基の保護基
Ｒ″1を除去し、所望ならば又は必要ならば下記の反
応、即ち ａ）エステル基の除去、 ｂ）カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形
成、及び（又は） ｃ）アミノ基の酸による塩形成、 の一つ又はそれ以上の反応に任意の順序で付すことを特
徴とする。
Ｒ″1が表わすことができるアミノ基の保護基は、例え
ば、R1について前記したようなものの一つである。
式（III′）の化合物の官能性誘導体は、式（III）の化
合物について前記したようなものの一つである。
式（IV′）の化合物より出発して式（VI）の化合物を得
るのに用いられる酸は、好ましくは塩酸水溶液である。
式（VI）の化合物を試剤Rd−Halで処理する際の塩基
は、好ましくはトリエチルアミン又はピリジンである。
式（VI）及び（VII）の化合物の処理は、式（IV）の化
合物について前記した条件下で行なわれる。
一般式（Ｉ′）の化合物は、ぶどう球菌や連鎖球菌のよ
うなグラム陽性細菌に対して、特にペニシリン耐性ぶど
う球菌属細菌に対して非常に良好な抗生物質活性を持っ
ている。また、グラム陰性細菌、特に大腸菌群、クレブ
シエラ属、サルモネラ属及びプロテウス属細菌に対して
特に顕著である。
これらの性質は、該化合物を、感応性微生物により引起
される感染症の治療、特に、例えばぶどう球菌性敗血
症、悪性顔面又は皮膚ぶどう球菌性感染症、化膿性皮膚
炎、腐敗性又は化膿性潰瘍、炭疽、蜂巣織炎、丹毒、急
性インフルエンザ初期又はインフルエンザ後ぶどう球菌
性感染症、気管支肺炎及び肺化膿のようなぶどう球菌性
感染症の治療に薬剤として使用するのを好適ならしめ
る。
また、これらの化合物は、大腸菌症及び関連感染症、プ
ロテウス属、クレブシエラ属及びサルモネラ属により起
された感染症、グラム陰性細菌により起されたその他の
疾病の治療に薬剤とて用いることができる。
したがって、本発明の主題は、薬剤、特に特に抗生物質
薬剤としての前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製
薬上許容できる酸との塩にある。
特に、本発明の主題は、薬剤、特に抗生物質薬剤として
の、Ｒが水素原子又は１〜４個の炭素原子を有し、そし
て遊離の、エステル化され若しくは塩形成されたカルボ
キシル基で置換されていてもよい直鎖若しくは分岐鎖状
のアルキル基を表わし、Raが１〜６個の炭素原子を有す
るアルキル基を表わす一般式（Ｉ）の化合物、特にその
中でもRaがメチルを表わす式（Ｉ）の化合物（これらの
製薬上許容できる酸との付加塩も含む）にある。
また、本発明の主題は、薬剤、特に抗生物質薬剤として
の、次の一般式（IA） （ここで、Ｒ、ｎ、Ｘ及びRaは前記の通りであり、Ｂは
水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有する置換されて
いてもよい直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表わ
し、Ｄは１〜15個、好ましくは１〜５個の炭素原子を含
有する置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖状のアルキ
ル又はアルコキシ基を表わす） に相当する式（Ｉ）の化合物、特に、式（IA）の化合物
の中でも、Ｂが水素原子又はメチル若しくはエチル基を
表わし、Ｄがメチル、エチル、メトキシ又はエトキシ基
を表わす化合物にある。
また、本発明の主題は、薬剤、特に抗生物質としての、
実施例に記載の化合物にある。
したがって、本発明は、活性成分として、前記の薬剤の
少なくとも１種を含有する製薬組成物まで及ぶ。
これらの組成物は、経口的に、直腸経路で、非経口的
に、特に筋肉内経路で又は皮膚及び粘膜への局部適用で
は局所的に投与することができる。
式（Ｉ′）においてＡが解裂できるエステルを表わす化
合物、特にこれらの化合物の中でも、式（IA）に相当す
る化合物、特に１−メトキシカルボニルオキシエチル又
は１−アセチルオキシエチルエステルは、経口投与する
ことができる。
本発明に従う組成物は、固体又は液体であってよく、人
の医療に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤、又は
糖衣錠、ゼラチンカプセル、顆粒、坐薬、注射用調合
物、軟膏、クリーム、ゲルの形で提供できる。それらは
通常の方法により製造される。活性成分は、これらの製
薬組成物に一般に使用される補助剤、例えばタルク、ア
ラビアゴム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネ
シウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物
性又は植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコ
ール、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び（又は）保
存剤中に配合することができる。
また、これらの組成物は、適当なベヒクル、例えば無発
熱原の無菌水に即座に溶解するように意図された粉末の
形態で提供できる。
投与量は、治療すべき症状、患者、投与経路及び考察す
べき化合物により変わり得る。これは、例えば、例１に
記載の化合物については男性で経口投与で１日当り0.25
0g〜4gの間、また筋肉内経路で１日３回として0.500g〜
1gの間である。
また、式Ｉの化合物及びそれらの塩は、外科用装置の消
毒剤として用いることもできる。
式（II）の化合物は、既知であって、フランス国特許第
2,379,540号及び2,119,074号に記載の方法によって製造
することができる。式（III）及び（Ｖ）の化合物は、
例えば、フランス国特許第2,346,014号及び2,385,722号
に記載されている。
下記の実施例は、本発明を例示するものであって、これ
を何ら制限するものではない。
例1:3−メチルチオメチル−７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−［（フェニルメチル）オキ
シイミノ］アセトアミド］セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸、syn異性体 工程A:2−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−［（フェニルメチル）オキシイミノ］酢酸の
syn異性体のｐ−トルエンスルホン酸無水物 ０℃で2.6gの２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−［（フェニルメチル）オキシイミノ］酢
酸、syn異性体を26ccのアセトンに混合し、0.95gの塩化
トシルと0.7ccのトリエチルアミンを加え、全体を周囲
温度に戻し、１時間かきまぜ、懸濁液を得、これは次の
工程で直ちに用いる。
工程B:3−メチルチオメチル−７−［２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−［（フェニルメ
チル）オキシイミノ］アセトアミド］セフ−３−エム−
４−カルボン酸、syn異性体 工程Ａで得た懸濁液を、1.3gの７−アミノ−３−メチル
チオメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸を13ccの塩
化メチレンと1.4ccのトリエチルアミンに溶解して予め
冷却した溶液に注加する。全体を周囲温度に戻し、45分
間かきまぜ、0.7ccの酢酸を加え、次いで溶媒を低圧下
に追出す。その残留物を40ccの塩化メチレンと40ccの0.
1N塩酸で溶解し、デカンテーションし、有機相を水洗
し、乾燥し、溶媒を減圧下に追出し、4.44gの残留物を
回収する。
工程C:3−メチルチオメチル−７−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−［（フェニルメチル）オ
キシイミノ］アセトアミド］セフ−３−エム−４−カル
ボン酸、syn異性体 上記の残留物を22ccの67％ぎ酸で溶解し、45℃で15分間
かきまぜ、10ccの水を加え、不溶物を除去し、溶媒を35
℃で減圧下に追出し、その残留物を50％エタノール水溶
液で、次いで水で溶解し、分離し、減圧下に追出し、2.
28gの粗生成物を得、シリカでクロマトグラフィーする
（溶離液:0.4％の酸性炭酸ナトリウムを含む3M塩化ナト
リウム水溶液）。有機相を1N塩酸で酸性化し、分離し、
水でペースト状とし、乾燥し、0.911gの生成物を得、10
％のメタノールを含む8ccの塩化メチレンで溶解し、少
量の硫酸マグネシウムを加え、全体を分離する。濾液を
減圧下に濃縮乾固し、その残留物をエチルエーテルで溶
解し、分離し、乾燥し、0.686gの純粋な所期生成物を回
収する。MP＝168℃（分解）。
UVスペクトル（EtOH） max :236nm ε＝18100 inf1:257nm inf1:301nm ε＝6700 （EtOH,HC1 N/10） max :266nm ε＝18800 NMRスペクトル（DMSO）ppm 1.92:S−CH3 ３〜4.16:CH2−Ｓ 6.8:チアゾールのH5 7.41:フェニルのＨ 例１の出発時で用いた２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−［（フェニルメチル）オキシイ
ミノ］酢酸、syn異性体は、次のように製造することが
できる。
ａ）２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−［（フェニルメチル）オキシイミノ］カルボン酸
エチル 9.88gの２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノカルボン酸エチル塩酸塩
（フランス国特許第2,383,188号に記載）、50ccのジメ
チルホルムアミド及び13.8gの炭酸カリウムを混合す
る。０℃で５分間にわたり23ccの塩化ベンジルを加え、
全体を周知温度でかきまぜながら20時間放置する。500c
cの水と100ccの酢酸エチルを加え、全体をデカンテーシ
ョンし、有機相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮する。
シリカでクロマトグラフィー（溶離液はシクロヘキサン
−酢酸エチル9:1）した後、5.51gの所期生成物を得る。
ｂ）２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−［（フェニルメチル）オキシイミノ］酢酸、syn
異性体 5.3gの上記工程で得た生成物を30ccのエタノール、8cc
のジオキサン及び4.8ccの2N水酸化ナトリウムと混合す
る。この混合物を周囲温度で20時間かきまぜ、分離し、
エタノール／ジオキサン混合物4:1、次いでエチルエー
テルで洗い、4.452gのナトリウム塩を回収する。50ccの
水、50ccの塩化メチレン及び50ccの2N塩酸を加える。全
体をデカンテーションし、有機相を水洗し、乾燥し、溶
媒を減圧下に追出し、その残留物をイソプロピルエーテ
ルで溶解し、乾燥後、3.708gの所期の酸を得る。MP15
3℃。
NMRスペクトル（CDC13）ppm 7.3:φ 6.5:チアゾールのH5 例2:3−メチルチオメチル−７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−［（２−ブロムエチル）オ
キシイミノ］アセトアミド］セフ−３−エム−４−カル
ボン酸、syn異性体 例１におけるようにし、1.909gの２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−［（２−ブロムエチ
ル）オキシイミノ］酢酸、syn異性体（フランス特許第
2,438,050号に記載）、0.68gの塩化トシル、0.927gの７
−アミノ−３−メチルチオメチルセフ−３−エム−４−
カルボン酸及び15ccの67％ぎ酸を用いて実施する。0.61
5gの純所期化合物を得る。MP＝185℃（分解）。
UVスペクトル（EtOH） max :232nm ε＝18000 inf1:255nm inf1:296nm ε＝7600 （EtOH,HC1 N/10） max :（265nm ε＝18800） inf1:280nm NMRスペクトル（DMSO）ppm ２ :S−CH3 6.9:チアゾールのH5 例3:7−［［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−［（カルボキシメトキシ）イミノ］アセチル］ア
ミノ］−３−（メチルチオメチル）セフ−３−エム−４
−カルボン酸、syn異性体 工程A:7−［［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（ヒドロキシイミノアセチル］アミ
ノ］−３−（メチルチオメチル）セフ−３−エム−４−
カルホン酸のトリエチルアミン塩、syn異性体 14.88gの７−［［２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−［（１−メチル−１−メトキシ）エ
トキシイミノ］アセチル］アミノ］−３−（メチルチオ
メチル）セフ−３−エム−４−カルホン酸、syn異性体
を20ccの2N塩酸を用いて60ccのアセトンに溶解させる。
この溶液を周囲温度で１時間10分かきまぜ、アセトンを
追出し、残留物を100ccの水で希釈し、分離し、水洗す
る。粗生成物を60ccのアセトンと6ccの水で溶解する。
2.8ccのトリエチルアミンを加え、結晶化を開始させ、
結晶を20ccのアセトンで砕き、分離し、アセトン、次い
でエーテルでペースト状となす。一次収量として11.4
g、次いで残留物をアセトンで溶解した後、二次収量と
して0.85g、全体で12.25gの生成物を得る。
NMRスペクトル（DMSO）ppm 6.66:チアゾールのH5 7.36:トリチルのＨ 工程B:7−［［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボ
ニシメトキシイミノ］アセチル］アミノ］−３−（メチ
ルチオメチル）セフ−３−エム−４−カルボン酸のトリ
エチルアミン塩、syn異性体 3.09gの工程Ａで得たトリエチルアミン塩を30ccの脱塩
水及び60ccの塩化メチレンと混合し、次いで20℃で5cc
のトリエチルアミン、次いで4.8gのブロム酢酸ｔ−ブチ
ルを加える。全体を20〜25℃で２時間30分かきまぜる。
これを10ccの2N塩酸で酸性化し、デカンテーションし、
塩化メチレンで洗い、次いで100ccの水で２回洗う。洗
浄水を塩化メチレン（20ccで２回）で抽出する。有機相
を乾燥し、分離し、洗い、真空下に蒸留乾固する。生じ
た樹脂状物をエーテルでペースト状となし、分離し、エ
ーテルで洗い、20℃で真空乾燥する。3gの酸を得る。
この生成物をベンゼン（7.5cc）−トリエチルアミン
（0.7cc）混合物で溶解する。溶解した後、これを75cc
のエーテルで希釈し、沈殿を分離し、2ccのエーテルで
３回洗う。得られた生成物（2.4g）を乾燥する。この生
成物はそのまま次の段階に用いる。
NMRスペクトル（CDC13）ppm 6.9:チアゾールのH5 7.36:トリチルのＨ 工程C:7−［［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−［（カルボキシメトキシ）イミノアセチル］
アミノ］−３−（メチルチオメチル）セフ−３−エム−
４−カルボン酸、syn異性体 2.3gの工程Ｂで得た塩と11.5ccのトリフルオル酢酸との
混合物を20℃で25分間かきまぜる。氷浴中でトリフルオ
ル酢酸の大部分を留出する。その残留物を冷却しながら
100ccのイソプロピルエーテルで溶解する。これを20℃
で30分間かきまぜ、分離し、イソプロピルエーテルで洗
い、生成物を20℃で真空乾燥する。1.957gの粗生成物を
得る。この生成物を次のように精製する。
粗精製物を5ccの１モルの酸性炭酸ナトリウムと0.3ccの
トリエチルアミンとの混合物に溶解し、その溶液を5cc
の塩化ナトリウム飽和水溶液で希釈する。全体をシリカ
でクロマトグラフィーし、40／00の１モル酸性炭酸ナト
リウムを含む塩化ナトリウム飽和溶液（2M）で溶離す
る。溶離物を50％の水を含むぎ酸によりpH4で沈殿させ
る。洗浄し、乾燥した後、0.376gの所期生成物を得る。
分析：C16H17O7N5S3＝487.534 計算： Ｃ％ 39.42 H％ 3.51 N％ 14.36 S％ 19.73 実測 ： 39.6 3.7 14.2 18.7 NMRスペクトル（DMSO）ppm 6.85:チアゾールのH5 例4:7−［［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−［（エトキシカルボニルオキシ）イミノ］アセチ
ル］アミノ］−３−（メチルチオメチル）セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸、syn異性体 工程A:7−［［２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−［（エトキシカルボニルオキシ）イミ
ノ］アセチル］アミノ］−３−（メチルチオメチル）セ
フ−３−エム−４、カルホン酸のトリエチルアミン塩、
syn異性体 2.32gの例３の工程Ａで得たトリエチルアミン塩を23cc
の乾燥塩化メチレンと0.5ccのピリジンとの混合物と混
合する。0.6ccのクロルぎ酸エチルを周囲温度で３分間
で加える。全体を周囲温度で15分間置き、6ccの1N塩酸
を含む25ccの水を加える。全体をデカンテーションし、
水性相を5ccの塩化メチレンで洗う。有機相を一緒に
し、乾燥する。分離し、次いで塩化メチレンで洗い、溶
媒を追出す。その残留物を20ccの酢酸エチルで溶解し、
全体を完全に溶解するまでかきまぜる。0.5ccのトリエ
チルアミンを加える。塩が沈殿する。分離し、酢酸エチ
ル、次いでエーテルで洗う。乾燥し、1.45gの生成物を
得る。
工程B:7−［［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−［（エトキシカルボニルオキシ）イミノ］ア
セチル］アミノ］−３−（メチルチオメチル）セフ−３
−エム−４−カルボン酸、syn異性体 上記工程で得た塩の全体を7.6ccの67％ぎ酸で溶解し、
これを45℃で10分間かきまぜる。トリフェニルカルビノ
ールを分離し、67％ぎ酸で洗う。乾燥後、0.434gの生成
物を得る。溶媒を約35℃で減圧下に追出し、その残留物
を水で溶解する。これを砕き、分離し、水で洗う。得ら
れた粗生成物に、同じ方法でさらに処理して得た0.319g
の粗生成物を加える。この生成物を0.5M酸性炭酸ナトリ
ウムに溶解し、次いで30gのシリカに吸着させる。40／
00の酸性炭酸ナトリウムを含む塩化ナトリウム水溶液
（3M）で溶解する。所期生成物を含む画分を酢酸で酸性
化する（pH3）。精製された生成物が沈殿する。周囲温
度で30分間放置し、次いで分離し、水で４回ペースト状
となす。減圧下に乾燥し0.708gの所期生成物を得る 分析：C17H19O7N5S3＝501.56 計算： Ｃ％ 40.7 H％ 3.8 N％ 14.0 S％ 19.2 実測： 40.7 3.7 13.9 19.3 NMRスペクトル（DMSO）ppm 例5:3−メチルチオメチル−７−［２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−ベンゾイルオキシイミノアセト
アミド］セフ−３−エム−４−カルボン酸、syn異性体 工程A:3−メチルチオメチル−７−［２−（トリチルア
ミノ−４−チアゾリル）−２−ベンゾイルオキシイミノ
アセトアミド］セフ−３−エム−４−カルボン酸、syn
異性体 2.32gの７−［２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−（1,1−ジメチルエトキシカルボニルメト
キシイミノ）アセトアミド］−３−メチルチオメチルセ
フ−３−エム−４−カルボン酸のsyn異性体のトリエチ
ルアミン塩（公告されたヨーロッパ出願第81−400224.2
に記載）、23mlの塩化メチレン及び0.5mlのピリジンの
混合物に0.7mlの塩化ベンゾイルを滴下し、この混合物
を１時間かきまぜ、その後に25mlの0.25N塩酸を加え
た。次いでこの混合物を水洗し、乾燥し、蒸発乾固させ
た。その残留物を25mlの酢酸エチルで溶解し、その混合
物を濾過した。濾液に1mlのトリエチルアミンを加え、
続いて50mlのエーテルをゆっくりと加えた。混合物を氷
冷し、真空濾過し、生成物をエーテルで洗い、乾燥して
0.7gの３−メチルチオメチル−７−［２−（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−ベンゾイルオキシイ
ミノアセトアミド］セフ−３−エム−４−カルボン酸を
得た。
工程B:3−メチルチオメチル−７−［２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−ベンゾイルオキシイミノアセ
トアミド］セフ−３−エム−４−カルボン酸 工程Ａの生成物と3.5mlの67％ぎ酸水溶液との混合物を4
5℃で10分間かきまぜ、真空濾過した。濾液を35℃で減
圧下に蒸発乾固し、その残留物を水で溶解し、真空濾過
した。乾燥生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー
し、0.4％の重炭酸ナトリウムを含む3M水酸化ナトリウ
ム溶液で溶離して0.593gの３−メチルチオメチル−７−
［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ベンゾイ
ルオキシイミノアセトアミド］セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸を得た。MP200℃（分解）。
分析：C21H19O6N5S3MW＝533.606 計算： Ｃ％ 47.3 H％ 3.6 N％ 13.1 S％ 18.0 実測： 47.3 3.7 13.0 17.7 例6:3−メトキシメチル−７−［２−（２−アミノ−４
−チアゾリル−２−（１−オキソヘキサデシルオキシイ
ミノ）アセトアミド］セフ−３−エム−４−カルボン
酸、syn異性体 0.827gの７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−メトキシメ
チルセフ−３−エム−４−カルボン酸のsyn異性体（公
告されたヨーロッパ特許出願第81−400224.2号に記
載）、8mlの水及び0.7mlのトリエチルアミンの溶液に0.
62mlの塩化パルミトイルを加え、その混合物を１時間か
きまぜ、濾過した。濾液に30mlの塩化メチレンを加え、
混合物のpHを98％ぎ酸の添加により４に調節した。この
混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発乾固させた。残留
物を50mlのアセトンに溶解し、活性炭で処理し、濾過し
た。フィルターをアセトンで洗い、濾液を減圧下に蒸発
乾固させた。残留物をイソプロピルエーテルで溶解し、
真空濾過し、生成物を乾燥して0.376gの３−メトキシメ
チル−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−（１−オキソヘキサデシルオキシイミノ）アセトアミ
ド］セフ−３−エム−４−カルボン酸のsyn異性体を得
た。
NMRスペクトル（DMSO） 7.05ppm（チアゾールの５−水素）、5.14−5.21ppm（６
−水素）、5.77ppm（７−水素）、4.16ppm（−CH2O−の
水素）3.18ppm（−OCH3の水素）のピーク。
参考例1:3−（２−メトキシエトキシ）メチル−７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド］セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸、syn異性体 0.96gの２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノ酢酸、syn異性体、0.912gの塩化トシ
ル及び4ccの無水ジメチルアセトアミドを混合する。−2
0℃に冷却し、0.67ccのトリエチルアミンを加え、１時
間その温度でかきまぜ続ける。1.160gの３−（２−メト
キシエトキシ）メチル−７−アミノセフ−３−エム−４
−カルボン酸、10ccの塩化メチレン及び1.5ccのトリエ
チルアミンを15〜20℃で混合することによって得た−65
〜−70℃に冷却した溶液に−20℃の上記懸濁液を５分間
で加える。全体を−65℃±２℃で30分間かきまぜ、2cc
の酢酸／塩化メチレン混合物（1:1）を加え、全体をさ
らに15分間かきまぜ、−50℃に戻して2ccの水を加え
る。０℃で4ccの30％ぎ酸溶液を加える。減圧下に30℃
以下で、11ccの水を加えながら蒸発することによって塩
化メチレンを除去する。次に50ccの塩化ナトリウム飽和
水溶液を加え、生じた不溶物を分離し、濾液を酢酸メチ
ルで抽出する。有機相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮
乾固する。その残留物を50ccの塩化メチレン飽和水溶液
で溶解する。生じた沈殿をデカンテーションにより除去
し、上澄水を酢酸メチルで抽出する。有機相を水洗し、
乾燥し、30℃以下で減圧下に濃縮乾固する。その残留物
を20ccのエチルエーテル中ですり砕き、0.725gの粗生成
物を得る。その0.720gを15ccの水で溶解し、20℃で５分
間かきまぜ、不溶物を分離し、濾液を酢酸メチルで抽出
する。有機相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固す
る。その残留物を20ccのエーテル中ですり砕き、分離
し、0.500gの生成物を得る。
UVスペクトル （EtOH） max.238nm ▲Ｅ1 1▼342 ε＝16,100 inf1.250nm ▲Ｅ1 1▼313 inf1.290nm ▲Ｅ1 1▼141 （EtOH,HC1 N/10） max.265nm ▲Ｅ1 1▼369 ε＝17.400 NMRスペクトル（DMSO）ppm 3.23:O−CH3 3.45:O（CH2）2−Ｏ 3.83:N−Ｏ−CH3 4.28:−CH3−Ｏ− 5.11−5.17:H5 5.69−5.74、5.77−5.83:H7 6.74:チアゾールのH5 7.22:NH2 9.5−9.6:NHCO この参考例の出発時で用いた３−（２−メトキシエトキ
シ）メチル−７−アミノセフ−３−エム−４−カルボン
酸は、次のように製造した。27.2gの７−アミノセファ
ロスボラン酸、170ccの三ふっ化ほう素エーテラート、1
36ccのメトキシエタノール及び125ccのトリエチルアミ
ンを用い、そして19.25gの粗生成物を得る。この17gに1
70ccの塩化メチレンと8.3ccのトリエチルアミンを混合
し、20分間かきまぜ、不溶物を分離し、8.3ccの酢酸を
濾液に加える。生じた沈殿を分離し、乾燥後9.28gを２
％の水を含む130ccのアセトントと4.5ccのトリエチルア
ミンで溶解し、15分間かきまぜる。不溶物を濾過し、濾
液を4.5ccのぎ酸で沈殿させる。沈殿を分離し、アセト
ン、次いでエーテルで洗い、6.35gの生成物を得、再び
同じ方法で処理して5.77gの所期生成物を得る。
UVスペクトル（EtOH,HC1 N/10） max.26−261nm ▲Ｅ1 1▼226 6,500 inf1.330nm ▲Ｅ1 1▼９ NMRスペクトル（DMSO）ppm 3.23:O−CH3 3.45:CH2−Ｓ−及び−Ｏ（CH2）2Ｏ− 4.23:−CH2−Ｏ 4.7−4.77、4.92−5:H6及びH7 参考例2:3−メトキシメチル−７−［２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］セフ−３−エム−４−カルボン酸１−（１−オキソ
エチル）オキシエチル、syn異性体 513mgの７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−メトキシメチ
ルセフ−３−エム−４−カルボン酸のsyn異性体（公告
されたヨーロッパ特許出願第81−400224.2に記載）を2m
lの1M酢酸ナトリウムメタノール溶液に溶解してなる溶
液に5mlのエタノールを添加し、次いでその混合物を真
空濾過した。ナトリウム塩をエタノール、次いでエーテ
ルで洗い、3mlのジメチルホルムアミドに０℃で溶解し
た。0.2mlの酢酸１−ブロムエチルを加え、その混合物
を室温で20分間かきまぜ、その後5mlの酢酸エチルと10m
lの水を加えた。水性相を酢酸エチルで抽出し、一緒に
した有機相を重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、次いで水
洗し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。その残留物をエ
ーテルで洗い、乾燥し173mgの３−メトキシメチル−７
−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド］セフ−３−エム−４−カルボン
酸１−（１−オキソエチル）オキシエチルのsyn異性体
を得た。
NMRスペクトル（ジューテロクロロホルム） 6.9ppm（チアゾールの５−水素）、5.93〜6.15ppm（７
−水素）、5.05−5.13ppm（６−水素）、4.36ppm（−CH
2O−の水素）、3.35ppm（−OCH3の水素）、2.1ppm のピーク。
製剤例：下記の処方の注射用調合剤を調製した。
３−メチルチオメチル−７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−［（フェニルメチル）オキシイ
ミノ］アセトアミド］セフ−３−エム−４−カルボン
酸、syn異性体 ………………………………500mg 無菌水性補助剤………………5ccとするに要する量 本発明の化合物の薬理学的研究 １）インビトロでの活性 液体媒質中での希釈法 同一量の無菌栄養媒質を配分してある一組の試験管を用
意する。各試験管に量を増加させて研究化合物を分配
し、次いで各試験管に菌株を接種する。インキュベータ
ーで37℃において24時間（24H）又は48時間（48H）イン
キュベーションした後、増殖の抑止を光線透過により評
価する。これは最小抑止濃度M.I.C.（μg/cm-3で表わさ
れる）を決定せしめる。
下記の結果が得られた。
２）活性の比較試験 この試験では下記の被検化合物を用いた。
化合物B:例４の化合物 化合物P:例３の化合物 化合物X:3−プロピルチオメチル−７−［２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］セフ−３−エム−４−カルボン酸カルボキシメチ
ルのsyn異性体（特開昭54−9296号に記載） 化合物Z:3−メトキシメチル−７−［２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシカルボニルメトキシ
イミノアセトアミド］セフ−３−エム−４−カルボン酸
の1S−オキシド（特開昭53−130691号に記載） インビトロでの活性 前記の１）の液体媒体中での希釈法に従って被検化合物
の抗菌活性を試験し、得られた値を24時間インキュベー
ションした後の最小抑止濃度（M.I.C.μg/ml）として示
す。
化合物Ｂ及びＰは従来技術に化合物Ｚよりも活性であ
る。
同様にして、化合物Ｘについて下記の菌株に対する抗菌
活性を18時間インキュベーションした後のM.I.C.（μg/
ml）として示す 化合物Ｘはヒト血清の存在下でさえもインビトロで全く
不活性である。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の一般式（Ｉ′） ［ここで、Ｒは（ａ）エステル化されていてもよいカル
    ボキシル、ハロゲン若しくはフェニルから選ばれた基に
    より置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキル
    基、（ｂ）１〜18個の炭素原子を有する有機カルボン酸
    のアシル基及び（ｃ）２〜13個の炭素原子を有するアル
    コキシ−若しくはシクロアルコキシ−カルボニル基より
    なる群から選ばれ、 Ａは水素原子、等価のアルカリ金属、アルカリ土金属、
    マグネシウム、アンモニウム、有機アミノ塩基及び容易
    に解裂できるエステル基よりなる群から選ばれ、 Ｒ′ａは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（酸素
    原子で中断されていてもよい）を表わし、 ｎは０であり、 Ｘ′は酸素原子及びスルホキシド若しくはスルホンの形
    で酸化されていてもよい硫黄原子よりなる群から選ばれ
    る］の３−アルコキシメチル又は３−アルキルチオメチ
    ル−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
    オキシイミノアセトアミド］セファロスポラン酸化合物
    並びに式（Ｉ′）の化合物の無機又は有機酸との付加
    塩。
  2. 【請求項２】次の一般式（Ｉ） （ここでＲ、Ａ及びｎは特許請求の範囲第１項記載の通
    りであり、 Raは１〜６個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖状
    のアルキル基を表わし、 Ｘは硫黄原子又は酸素原子を表わす） に相当する特許請求の範囲第１項記載の化合物並びにそ
    れらの無機又は有機酸との付加塩。
  3. 【請求項３】Ｒが１〜４個の炭素原子を有し、そして遊
    離の若しくはエステル化されたカルボキシル基で置換さ
    れている直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表わし、
    Raが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わす特
    許請求の範囲第２項記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  4. 【請求項４】Raがメチル基を表わす特許請求の範囲第１
    又は３項記載の化合物。
  5. 【請求項５】次の一般式（Ｉ′） ［ここで、Ｒは（ａ）エステル化されていてもよいカル
    ボキシル、ハロゲン若しくはフェニルから選ばれた基に
    より置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキル
    基、（ｂ）１〜18個の炭素原子を有する有機カルボン酸
    のアシル基及び（ｃ）２〜13個の炭素原子を有するアル
    コキシ−若しくはシクロアルコキシ−カルボニル基より
    なる群から選ばれ、 Ａは水素原子、等価のアルカリ金属、アルカリ土金属、
    マグネシウム、アンモニウム、有機アミノ塩基及び容易
    に解裂できるエステル基よりなる群から選ばれ、 Ｒ′ａは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（酸素
    原子で中断されていてもよい）を表わし、 ｎは０であり、 Ｘ′は酸素原子及びスルホキシド若しくはスルホンの形
    で酸化されていてもよい硫黄原子よりなる群から選ばれ
    る］の３−アルコキシメチル又は３−アルキルチオメチ
    ル−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
    オキシイミノアセトアミド］セファロスポラン酸化合物
    並びに式（Ｉ′）の化合物の無機又は有機酸との付加塩
    を製造するにあたり、次式（II） （ここでｎ、Ｘ′及びＲ′ａは上で記載の通りであり、
    Ａ′は水素原子又は容易に解裂できるエステル基の残基
    を表わす） の化合物を次式（III） （ここでR1は水素原子又はアミノ基の保護基を表わし、
    Ｒ′は（ａ）１〜６個の炭素原子を有する直鎖若しくは
    分岐鎖状のアルキル基、（ｂ）１〜18個の炭素原子を有
    するアシル又は（ｃ）２〜13個の炭素原子を有するアル
    コキシ−若しくはシクロアルコキシ−カルボニル基を表
    わし、そして（ａ）は所定の基で置換されている） の化合物又はこの酸の官能性誘導体と反応させて次式
    （IV） （ここでR1、Ｒ′、Ａ′、Ｒ′ａ、Ｘ′及びｎは前記の
    意味を有する） の化合物を得、所望ならば、Ｘ′が硫黄又は酸素原子を
    表わす場合にはこの化合物を酸化剤で処理してＸ′がス
    ルホキシド若しくはスルホンの形で酸化された硫黄原子
    又は酸素原子を表わす式（IV）の化合物を得、この式
    （IV）の化合物に必要ならば又は所望ならば下記の反
    応、即ち ａ）エステル基又はアミノ基の保護基の全部又は一部の
    加水分解、水添分解又はチオ尿素の作用による解裂、 ｂ）カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形
    成、及び（又は） ｃ）アミノ基の酸による塩形成、 の一つ又はそれ以上の反応に任意の順序で付すことを特
    徴とする式（Ｉ′）の化合物並びにそれらの塩の製造
    法。
  6. 【請求項６】R1がアミノ基の保護基を表わす式（III）
    の化合物が用いられ、そして式（III）の酸の官能性誘
    導体がスルホン酸との混成無水物であることを特徴とす
    る特許請求の範囲第５項記載の式（Ｉ′）の化合物の製
    造法。
  7. 【請求項７】次の一般式（Ｉ′） ［ここで、Ｒは（ａ）エステル化されていてもよいカル
    ボキシル、ハロゲン若しくはフェニルから選ばれた基に
    より置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキル
    基、（ｂ）１〜18個の炭素原子を有する有機カルボン酸
    のアシル基及び（ｃ）２〜13個の炭素原子を有するアル
    コキシ−若しくはシクロアルコキシ−カルボニル基より
    なる群から選ばれ、 Ａは水素原子、等価のアルカリ金属、アルカリ土金属、
    マグネシウム、アンモニウム、有機アミノ塩基及び容易
    に解裂できるエステル基よりなる群から選ばれ、 Ｒ′ａは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（酸素
    原子で中断されていてもよい）を表わし、 ｎは０であり、 Ｘ′は酸素原子及びスルホキシド若しくはスルホンの形
    で酸化されていてもよい硫黄原子よりなる群から選ばれ
    る］の３−アルコキシメチル又は３−アルキルチオメチ
    ル−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
    オキシイミノアセトアミド］セファロスポラン酸化合物
    並びに式（Ｉ′）の化合物の無機又は有機酸との付加塩
    を製造するにあたり、次式（II′） （ここでＲ′ａ、ｎ、Ｘ′及びＡ′は上で記載の意味を
    有する） の化合物を次式（III′） （ここでＲ″1はアミノ基の保護基を表わす） の化合物又はこの酸の官能性誘導体で処理して次式（I
    V′） （ここでＡ′、Ｒ″1、Ｒ′ａ、Ｘ′及びｎは前記の意
    味を有する） の化合物を得、式（IV′）の化合物を温和な条件下に酸
    で処理して次式（VI） の化合物を得、所望ならばこの化合物をエステル化し又
    は塩形成し、塩基の存在下に次式 Rd−Hal （ここでRdは（ａ）１〜６個の炭素原子を有する直鎖若
    しくは分岐鎖状のアルキル基、（ｂ）１〜18個の炭素原
    子を有するアシル基又は（ｃ）２〜13個の炭素原子を有
    するアルコキシ−若しくはシクロアルコキシ−カルボニ
    ル基を表わし、そして（ａ）は所定の基で置換されてい
    る） の官能性誘導体で処理して次式（VII） （ここでＲ″1、Ｒ′ａ、Rd、Ａ′、Ｘ′及びｎは前記
    の意味を有する） の化合物を得、式（VII）の化合物を加水分解、水添分
    解又はチオ尿素による作用に対してアミノ基の保護基
    Ｒ″1を除去し、所望ならば又は必要ならば下記の反
    応、即ち ａ）エステル基の除去 ｂ）カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形
    成、及び（又は） ｃ）アミノ基の酸による塩形成、 の一つ又はそれ以上の反応に任意の順序で付すことを特
    徴とする式（Ｉ′）の化合物の製造法。
  8. 【請求項８】次の一般式（Ｉ′） ［ここで、Ｒは（ａ）エステル化されていてもよいカル
    ボキシル、ハロゲン若しくはフェニルから選ばれた基に
    より置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキル
    基、（ｂ）１〜18個の炭素原子を有する有機カルボン酸
    のアシル基及び（ｃ）２〜13個の炭素原子を有するアル
    コキシ−若しくはシクロアルコキシ−カルボニル基より
    なる群から選ばれ、 Ａは水素原子、等価のアルカリ金属、アルカリ土金属、
    マグネシウム、アンモニウム、有機アミノ塩基及び容易
    に解裂できるエステル基よりなる群から選ばれ、 Ｒ′ａは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（酸素
    原子で中断されていてもよい）を表わし、 ｎは０であり、 Ｘ′は酸素原子及びスルホキシド若しくはスルホンの形
    で酸化されていてもよい硫黄原子よりなる群から選ばれ
    る］の３−アルコキシメチル又は３−アルキルチオメチ
    ル−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
    オキシイミノアセトアミド］セファロスポラン酸化合物
    並びにそれらの製薬上許容できる無機又は有機酸との付
    加塩の少なくとも１種を活性成分として含有する抗菌
    剤。
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