JPS6360776B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はハロゲン化シアヌル誘導体の新規な製
造方法に関するものであり、さらに詳しくはハロ
ゲン化シアヌルとポリオキシアルキレングリコー
ルまたはその誘導体とを反応させてハロゲン化シ
アヌルのポリアルキレングリコール・モノ置換体
を製造する方法に関するものである。

ハロゲン化シアヌルのポリアルキレングリコー
ル・モノ置換体（以下HCPAと略記する）は水
酸基、アミノ基等と極めて容易に反応する為に、
繊維の改質剤、タンパク又は酵素類の修飾剤とし
て広く用いられる。

例えば、特開昭50−42087号公報ではポリペプ
チド類を２―Ｏ―メトキシポリエチレングリコー
ル―４，６―ジクロロ―ｓ―トリアジンと反応さ
せることにより、ポリペプチド類の免疫性が消去
できることが述べられている。このような
HCPAの製造は通常、無水ベンゼン等の水を排
除した不活性有機溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム等の酸受容剤の存在下にハロゲ
ン化シアヌルとポリアルキレングリコールおよび
その誘導体とを反応させ、得られた反応混合物を
再沈澱精製することにより取得される。

その際、原料のポリアルキレングリコールおよ
びその誘導体と生成物であるHCPA及び副生成
物であるHCPA以外の高分子量不純物等は高分
子量物質の片末端の構造が異なるのみであるの
で、各種溶媒との親和性等の性質には殆んど相異
がなく、再沈澱操作で除かれる物質は未反応のハ
ロゲン化シアヌル及びその他の低分子量副生物に
限られる。

したがつて目的物質であるHCPA以外の高分
子量不純物、例えば、未反応のポリアルキレング
リコールおよびその誘導体、ハロゲン化シアヌル
のポリアルキレングリコール・ジ置換体、或は
HCPAの２コのハロゲンのうち１コ又は２コが
加水分解を受けて、水酸基に変化した化合物等は
除去されずに取得される。この様な不純物が多量
に混入したHCPAを用いると、繊維、タンパク、
酵素等の修飾反応時の効率の低下、修飾後の品質
の変動等をもたらすことになる為に、合成反応段
階で出来る限り収率の高くなる条件を採用するこ
とは勿論のこと、再沈澱精製時に溶媒に含まれる
水分或は操作時に混入する水分等による加水分解
等を防ぐことが必須となる。

HCPAの再沈澱操作時の加水分解を防ぐ為に
は厳密に脱水処理をした溶媒を使用することが必
要となるが、HCPAの溶解に必要な溶媒量と比
較してHCPAに含まれる塩素量は極めて少ない
為に、極く微量の水分が混入してもかなりの割合
の塩素が水酸基に置換されてしまう可能性があ
る。

本発明者等はHCPAを安定的に且つ高収率で
取得する為の再沈澱方法について、上記の問題点
を解決するべく鋭意工夫を重ねた結果本発明に到
達した。

すなわち本発明ではハロゲン化シアヌルと一般
式（）で示されるポリアルキレングリコールま
たはその誘導体とを不溶性有機溶媒中で酸受容剤
の存在下に反応させて一般式（）で示されるハ
ロゲン化シアヌル誘導体を製造する方法におい
て、反応混合物を溶媒に不溶性の酸受容体を含む
溶媒に溶解させ、非溶剤を加えて再沈澱精製する
ことを特徴とするハロゲン化シアヌル誘導体の製
法である。

一般式（）：RO〔（CH₂）nO〕mH 一般式（）： 上記一般式（）および（）において、Ｒは
水素、またはアルキル基、芳香族基、アルキルカ
ルボニル基、芳香族カルボニル基、アルキルアミ
ノカルボニル基または芳香族アミノカルボニル基
を示し、Ｘはフツ素および塩素からなる群から選
ばれた一員を示し、ｍは平均30以上の数を示し、
ｎは２〜４の整数を示す。〕 本発明では再沈澱操作を行う際、使用する再溶
解溶媒に不溶性の酸受容剤を含ませることにより
再沈澱操作時の加水分解が防止できる。酸受容剤
が存在しない場合には、微量の加水分解により発
生した塩酸が酸触媒加水分解を引き起し、これに
より新たに発生した塩酸が更に加水分解を誘導す
るという連鎖反応が成立する為に、HCPAに含
まれる塩素のかなりの部分が失われるが、酸受容
剤が存在すると初期反応で発生した塩酸が酸受容
剤に捕足、中和され連鎖反応の成立が妨げられ
る。

本発明方法で用いられるハロゲン化シアヌルは
塩化シアヌルまたはフツ化シアヌルのいずれでも
良く、また目的によつては両者を適当な割合で混
合使用することもできる。

ポリアルキレングリコールおよびその誘導体の
構造は一般式（）で示され、両末端とも水酸基
である通常のポリアルキレングリコール及び片末
端をエステル結合、エーテル結合、ウレタン結合
等のハロゲン化シアヌルとの反応に不活性な基で
封鎖したポリアルキレングリコール誘導体のいず
れでも良い。

一般式（）：RO〔（CH₂）nO〕mH （Ｒは水素、アルキル基、芳香族基、アルキル
カルボニル基、芳香族カルボニル基、アルキルア
ミノカルボニル基または芳香族アミノカルボニル
基を示す。ｎは２〜４の整数を示し、ｍは平均30
以上の数を示す。） 封鎖に用いられる基Ｒとしては、ポリアルキレ
ングリコールの片末端とエステル結合、エーテル
結合、ウレタン結合等で結合させられ、且つハロ
ゲン化シアヌルとの反応性を有しないものが用い
られ、その構造は、飽和、不飽和、直鎖、分岐、
環状のいずれの型でも差しつかえない。封鎖に用
いられる基の大きさは特に限定されるものではな
いが、ポリアルキレングリコール主鎖の物理的性
質に影響を与えない範囲であることが好ましい。

ポリアルキレングリコールの例としてはポリエ
チレングリコール、ポリプロピレングリコール、
ポリブチレングリコール等が挙げられる。ポリア
ルキレングリコール誘導体の主鎖の繰返し単位数
は平均30以上であり、一般にポリアルキレングリ
コールは分子量の異なるものの混合物として入手
されるが、本発明方法では上記（）式中のｍが
平均30以上の数からなる分子の混合物であれば差
しつかえない。

本発明方法で用いられるポリアルキレングリコ
ールおよびその誘導体は一般式（）で定義され
るものであれば、どの様な組合せでも良く、又目
的に応じ異種のものを適宜混合して用いることも
本発明の効果を損うものではない。

反応溶媒として用いられる有機溶媒はハロゲン
化シアヌル、HCPAと反応せずに、原料である
ポリアルキレングリコールおよびその誘導体、ハ
ロゲン化シアヌルを溶解させ得るものであればい
ずれでも良く、その例としてはベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒド
ロフラン等の環状エーテル類、クロロホルム、ジ
クロロエタン等の塩素化炭化水素類、ジメチルス
ルホキシド等の硫黄化合物、ヘキサメチルホスホ
リツクトリアミド等のリン化合物等が挙げられ
る。

反応系に用いる酸受容剤としては反応系に不溶
性又は可溶性の塩酸と結合する塩基であればいず
れでも良く、不溶性の塩基として、例えば水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化バリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ
及びアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウ
ム等のアルカリ及びアルカリ土類金属炭酸塩、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカ
リ金属炭酸水素塩、水素化ナトリウム、水素化リ
チウム、水素化カルシウム等のアルカリ及びアル
カリ土類金属水素化物等が挙げられる。可溶性の
塩基としてはγ―コリジン、２，６―ルチジン、
２―メチルキノリン等のピリジン誘導体が挙げら
れる。

再沈澱精製時に用いる溶媒としては、反応溶媒
と同様、HCPAと反応せず、HCPAを溶解させ
得る溶媒が用いられる。

再沈澱精製に用いられる非溶剤としては
HCPAと反応せずHCPAの溶解に用いる溶剤と
混和し、且つHCPAを溶解しないものが用いら
れる。その例として、ヘキサン、ヘプタン、石油
エーテル、シクロヘキサン等の炭化水素類が挙げ
られる。

本発明方法では、再沈澱精製操作における
HCPA溶液調整時に不溶性の酸受容剤を共存さ
せることが必須である。その様な酸受容剤の例と
しては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウ
ム等のアルカリ及びアルカリ土類金属水酸化物、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウ
ム、炭酸バリウム等のアルカリ及びアルカリ土類
金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナトリ
ウム、水素化リチウム、水素化カルシウム等のア
ルカリ及びアルカリ土類金属水素化物等が挙げら
れる。

再沈澱精製時に於る加水分解を防止するという
目的を達成する為には可溶性の酸受容剤を使用す
ることも可能であるが、その場合は濾過操作で酸
受容剤を除去できない為に再沈澱操作で取得した
HCPA中に酸受容剤が混入する恐れがあり好ま
しくない。

次に本発明方法におけるHCPA製造の具体的
操作について述べる。まず反応溶媒、酸受容剤を
含む反応容器にポリアルキレングリコールおよび
その誘導体を仕込み、溶解させた後、ハロゲン化
シアヌルを固体のまま、或は不活性溶媒に溶解さ
せた溶液として添加し、通常10時間以上撹拌を続
けた後、不溶物を濾過する。この濾液を非溶剤中
に投入して得られた粉末を捕集し、これを再び不
溶性の酸受容剤を含む不活性溶媒に溶解させ、非
溶剤中に投入して沈澱を生ぜしめる再沈澱精製を
繰返すという極めて簡単な操作で実施される。反
応に用いる試薬の添加順序は特に限定されるもの
ではない。

ポリアルキレングリコールおよびその誘導体の
反応溶媒中の濃度としては通常１×10^-3mol／
以上であり、５×10^-3mol／以上であることが
好ましい。ハロゲン化シアヌルの量としては片末
端の封鎖されたポリアルキレングリコールおよび
その誘導体の場合はポリアルキレングリコールの
当モル以上であるが、両末端が封鎖されていない
ポリアルキレングリコールを反応させる場合には
１／２モル以下であることが、ポリアルキレングリ
コールの両末端にハロゲン化シアヌルが反応する
ことは避ける為に必要である。反応系に用いる酸
受容剤の量としてはポリアルキレングリコール誘
導体の当モル以上、好ましくは５倍モル以上が用
いられる。

反応温度は通常０〜50℃、好ましくは５〜40℃
が用いられる。50℃を越える温度では加水分解を
起し易いこと、及びハロゲン化シアヌルにポリア
ルキレングリコールおよびその誘導体が２コ以上
結合した化合物が副生すること等から好ましくな
い。０℃以下の温度では反応速度が大きく低下す
る為に好ましくない。再沈澱操作の溶解過程に用
いる温度は低い程、加水分解を避ける上で好まし
いが、本発明方法に従つて溶解時に不溶性の酸受
容剤を共存させると、50℃以下の温度では殆んど
加水分解によるHCPAの塩素の損失がみられな
い。また再沈澱操作時のHCPAの溶解には通常
加水分解の可能性を少なくする為に出来るだけ水
分を排除した脱水溶媒が用いられるが、本発明方
法に従えば市販の少量の水分を有する溶媒を使用
しても殆んど塩素が失われることはない。再沈澱
過程のHCPA溶解時に共存させる不溶性の酸受
容剤の量はHCPAの1/10モル以上、好ましくは
当モル以上が用いられる。

本発明ではハロゲン化シアヌルのポリアルキレ
ングリコール・モノ置換体を安定的に且つ収率よ
く取得することができる。

以下、比較例及び実施例により本発明を具体的
に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。

比較例 １ モノメトキシポリエチレングリコール（分子量
5000）150ｇｒ（３×10^-2モル）、無水炭酸ナトリ
ウム30ｇｒ（2.83×10^-1モル）を無水ベンゼン1.2
と共にマグネテイツクスターラーの回転子を入
れた２の三角フラスコに仕込んだ後、塩化シア
ヌル16.6ｇｒ（9.00×10^-2モル）を粉末状態で添加
し、撹拌しながら25℃の温度で70時間反応を行な
つた。得られた反応混合物を濾過し、濾液を1.2
の石油エーテルの中に落し込むことに依つて沈
澱を生ぜしめた。沈澱をガラスフイルターに捕集
し室温で減圧乾燥を行なつた。

このうちの10ｇｒを100mlの脱水ベンゼンと共
に200mlの三角フラスコに仕込み25℃で溶解させ
た後、微量の不溶物を濾過で除き、濾液を100ml
の石油エーテルに落し込んで再沈澱精製する操作
を３回行なつた。減圧乾燥して得られた２―Ｏ―
メトキシポリエチレングリコール―４，６―ジク
ロロ―ｓ―トリアジンを含む粉末の塩素を分析し
たところ、1.20×10^-4モル／ｇであつた。

比較例 ２ 比較例１の反応で得られた粗生成物の一部10ｇ
ｒを100mlの脱水ベンゼンと共に200mlの三角フラ
スコに仕込み、40℃で溶解させた後、微量の不溶
物を濾過で除き、濾液を100mlの石油エーテルに
落し込んで再沈澱精製する操作を３回行なつた。
減圧乾燥して得られた２―Ｏ―メトキシポリエチ
レングリコール―４，６―ジクロロ―ｓ―トリア
ジンを含む粉末の塩素を分析したところ、0.63×
10^-4モル／ｇであつた。

比較例 ３ 比較例１の反応で得られた粗生成物の一部10ｇ
ｒを用い、500ppmの水を含むベンゼンを再溶解
溶媒として比較例１と同様の再沈澱操作を行なつ
た。減圧乾燥して得られた２―Ｏ―メトキシポリ
エチレングリコール―４，６―ジクロロ―ｓ―ト
リアジンを含む粉末の塩素分析値は1.02×10^-4モ
ル／ｇｒであつた。

比較例 ４ 比較例１の反応で得られた粗生成物の一部、10
ｇｒを用い、500ppmの水を含むベンゼンを再溶
解溶媒として比較例２と同様の操作を行なつた。
得られた粉末の塩素分析値は0.36×10^-4モル／ｇ
ｒであつた。

批較例 ５ ポリアルキレングリコール誘導体としてモノメ
トキシポリエチレングリコールに代え、モノエト
キシポリプロピレングリコール（分子量2000）を
使用した以外は、比較例１と同様の反応及び精製
操作を行なつた。得られた粉末の塩素分析値は
3.54×10^-4モル／ｇであつた。

実施例 １ 比較例１の反応で得られた粗生成物の一部10ｇ
ｒを用い、再沈澱操作時の粉末の溶解を２ｇｒの
炭酸ナトリウムを含む100mlの脱水ベンゼンで行
なう以外は比較例１と同様の再沈澱精製を行なつ
た。減圧乾燥して得られた粉末の塩素分析値は
1.58×10^-4モル／ｇであつた。

実施例 ２ 比較例１の反応で得られた粗生成物の一部10ｇ
ｒを用い再沈澱操作時の溶解を２ｇｒの炭酸ナト
リウムを含む100mlの脱水ベンゼンで行なう以外
は比較例２と同様の操作を行なつた。得られた粉
末の塩素分析値は1.49×10^-4モル／ｇであつた。

実施例 ３ 比較例１の反応で得られた粗生成物の一部10ｇ
ｒを用い、再沈澱操作時の溶解を500ppmの水及
び２ｇｒの炭酸ナトリウムを含むベンゼンで行な
う以外は比較例３と同様の再沈澱精製した。得ら
れた粉末の塩素分析値は1.53×10^-4モル／ｇであ
つた。

実施例 ４ 比較例４の操作を500ppmの水及び２ｇｒの炭
酸ナトリウムを含むベンゼンを再溶解溶媒に用い
て行なつたところ、得られた粉末の塩素分析値
は、1.45×10^-4モル／ｇであつた。

実施例 ５ 実施例４の操作を炭酸ナトリウムに代え２ｇｒ
の炭酸水素ナトリウムを用いて行なつた。得られ
た粉末の塩素分析値は1.47×10^-4モル／ｇｒであ
つた。

実施例 ６ 比較例５の反応で得られた粉末の一部10ｇｒを
用い、再沈澱操作時の溶解を４ｇｒの水酸化ナト
リウムを含む100mlのトルエンを用いて行なう以
外は比較例５と同じ操作を行なつた。得られた粉
末の塩素分析値は4.24×10^-4モル／ｇｒであつ
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ハロゲン化シアヌルと一般式（）で示され
   るポリアルキレングリコールまたはその誘導体と
   を不溶性有機溶媒中で酸受容剤の存在下に反応さ
   せて、一般式（）で示されるハロゲン化シアヌ
   ル誘導体を製造する方法において、反応混合物を
   溶媒に不溶性の酸受容体を含む溶媒に溶解させ、
   非溶剤を加えて再沈澱精製することを特徴とする
   ハロゲン化シアヌル誘導体の製法。 一般式（）：RO〔（CH₂）nO〕mH 一般式（）： 〔上記一般式（）および（）において、Ｒ
   は水素、またはアルキル基、芳香族基、アルキル
   カルボニル基、芳香族カルボニル基、アルキルア
   ミノカルボニル基または芳香族アミノカルボニル
   基を示し、Ｘはフツ素および塩素からなる群から
   選ばれた一員を示し、ｍは平均30以上の数を示
   し、ｎは２〜４の整数を示す。〕