JPS6361024B2

JPS6361024B2 -

Info

Publication number: JPS6361024B2
Application number: JP57048830A
Authority: JP
Priority date: 1982-03-29
Filing date: 1982-03-29
Publication date: 1988-11-28
Also published as: JPS58165860A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、体液浄化用吸着材に用いられる担体
に関する。さらに詳しくは、体液中に発現する生
体にとつて有害な物質を特異的に除去する吸着材
に使用される担体に関する。周知の如く、体液中に発現する自己抗体、免疫
複合体、蛋白質の分解物、ビリルビン、ある種の
中分子量物質等の悪性物質は、癌、免疫増殖性症
候群、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデ
ス等の自己免疫疾患、アレルギー、臓器移殖時の
拒絶反応等の生体免疫機能に関係した疾患、ある
いは肝炎、腎炎等の疾患および現象の原因あるい
は進行と密接な関係をもつていると考えられてい
る。そこで、血液、血漿等の体液成分から、上記の
ような悪性物質を特異的に吸着除去することによ
つて、上記の如き疾患の進行を防止し、症状を軽
減せしめ、さらには治癒を早めることが期待され
ていた。本発明者らは、自己抗体、免疫複合体等の悪性
物質を高い効率で特異的に吸着し、非特異的な吸
着が少なく、安全性があり、滅菌操作も簡単に行
なうことができ、体液浄化あるいは再生用に適し
た吸着材を提供することを目的に鋭意研究した結
果、担体に被吸着物質と化学的な選択的相互作用
をなす特別な化学構造を有する物質を保持させて
なる種々の吸着材を見出し、先に特許出願した
（特願昭56−7152、特願昭56−18923、特願昭56−
76776、特願昭56−159444）。また、担体についても種々検討し、担体として
比表面積が少なくとも５m²／ｇである硬質ゲルが
好ましく、また、ビニルアルコール単位を主構
成々分とする架橋合成高分子が優れた性能を持つ
ことを見出し、これについても先に特許出願した
（特願昭56−110817、特願昭56−112919）。本発明は、先の発明に関して、ビニルアルコー
ル単位を主構成々分とする架橋合成高分子担体に
ついて、より詳細に検討した結果なされたもので
あり、上記担体の改良に関する。従来、本目的を対象として特別に設計された担
体は知られていない。したがつて、通常アフイニ
テイクロマトグラフイ用として公知の担体を転用
する他はなかつた。公知の担体としては、アガロース系担体、デキ
ストラン系担体、セルロース系担体等の天然高分
子系担体が知られている（たとえば商品名セフア
ローズ、フアルマシア社、スウエーデン）。しか
し、これらの天然高分子系担体は、以下の欠点を
有する。 (1) 機械的強度が不十分なために操作上の制約が
多い。たとえば活性化、固定化等の吸着体の調
製時に破壊されたり、輸送、使用時に担体のカ
ケ、クダケが生じる。 (2) 軟質ゲルであるため、カラムに充填し体液浄
化治療に用いる場合に、除去すべき物質を含む
体液を高流速で流すことができない。体液のよ
うな高粘度、高溶質濃度液を高流速で流すと、
軟質ゲルであるため、充填体積が減少し、目づ
まりと流量低下をおこし、ついには流れなくな
る場合もある。 (3) 軟質ゲルでありパーマネントボアーではない
ため、体液浄化用吸着材の必須要件である滅菌
操作も容易に行えない。たとえばエチレンオキ
サイドガス滅菌のように薬剤滅菌の場合、凍結
乾燥して滅菌されるが、凍結乾燥によつて細孔
が破壊され、再び水系媒体に分散しても元にも
どらない。凍結乾燥時その体積は約半量まで減
少し、再び水系媒体に分散しても元の体積のた
かだか80％程度にしかもどらず、吸着能力も減
少するのが常である。凍結乾燥時細孔を保護す
るため、添加剤を混入して行う方法もあるが、
添加剤が体液に入るのを防ぐため、使用前に徹
底的な洗浄を施さなければならない。また高圧蒸気滅菌のような熱滅菌も、細孔を
破壊するので用いることができない。同様に放
射線滅菌も、その骨格および細孔を破壊するの
で用いることができない。 (4) さらには天然高分子系担体は体液浄化用に用
いる時、補体系の活性化、凝固系の活性化がお
こり、ロイコペニア、スロンボサイトペニア等
を生来するといわれ、あまり好ましくない。本発明者らは、従来の担体の欠点を克服した体
液浄化用担体を鋭意研究した結果、担体として比
表面積が少なくとも５m²／ｇあるものが良い特性
を示し、また、ビニルアルコール単位を主構成々
分とする架橋合成高分子が優れた性能を持つこと
を見出し、先の発明（特願昭56−110817、特願昭
56−112919）をするに至つたのであるが、本発明
者らは、さらに物理的、化学的特性に優れた担体
を提供するために鋭意研究を重ねた。その結果、
カルボン酸のビニルエステルとトリアジン環構造
を有する架橋性単量体を共重合させた後、加水分
解して得られる架橋ポリビニルアルコールゲルに
おけるカルボン酸ビニルエステルと前記架橋性単
量体の量を、架橋度Ｘが0.35≦Ｘ≦0.8という比
較的架橋度の高い範囲になるように仕込んで製造
したものが、機械的強度において優れており、硬
く、変形し難く、乾燥による細孔破壊も少なく、
熱的にも安定していることを見出し、更に、ゲル
自身としては疎水的になるにもかかわらず、アル
ブミンのように生体にとつて有用な蛋白質の非特
異的吸着は少ないことを確認して、本発明を完成
するに至つた。すなわち、本発明は、体液浄化用吸着材に用い
られる担体であつて、カルボン酸ビニルエステル
と下記トリアジン環構造を有する架橋性単量体(1)
または(2)

【式】

【式】（R₁、R₂、R₃は−CH₂−CH＝CH₂、−CH₂−Ｃ
≡CHまたは

【式】より選ばれた同一もしくは異なる基）とを下式で示される架橋度ＸＸ＝W₂／M₂×n²／W₁／M₁×n₁＋W₂／M₂×n₂ M₁：カルボン酸ビニルエステルの分子量 M₂：架橋性単量体の分子量 W₁：重合に用いたカルボン酸ビニルエステルの
重量 W₂：重合に用いた架橋性単量体の重量 n₁：カルボン酸ビニルエステル１分子が有するエ
チレン性二重結合の数 n₂：架橋性単量体１分子が有するエチレン性二重
結合の数を0.35≦Ｘ≦0.80の範囲にして重合した後、加水
分解して得られる体液浄化用吸着材担体である。本発明の体液浄化用吸着材に適した担体は、カ
ルボン酸ビニルエステルと下記式(1)、(2)で示され
るトリアジン環を有する化合物を共重合して、該
共重合体をエステル交換またはケン化することに
よつて得ることができるが、カルボン酸ビニルエ
ステルとの共重合性および形成されたマトリツク
スの強度、微細孔構造、化学的安定性の面からト
リアリルイソシアヌレートが最も好ましい。

【式】

【式】（ただし、R₁、R₂およびR₃は、それぞれ独立に、
CH₂＝CH−CH₂−、CH≡Ｃ−CH₂−および

【式】を示す）カルボン酸ビニルエステルとは重合可能なカル
ボン酸ビニルエステル基を一つ以上有する化合物
のことで、たとえば、酢酸ビニル、プロピオン酸
ビニル等の脂肪酸ビニルをあげることができる。
本発明の体液浄化用吸着材の特性に影響を与えな
い重合性単量体、たとえばジエチレングリコー
ル、エチルビニルエーテル等を添加してもかまわ
ない。本発明の担体においては、カルボン酸ビニルエ
ステルと架橋性単量体の量を下記（）式におい
てＸが0.35≦Ｘ≦0.8になるように選んで共重合
をおこなうのが好ましい。Ｘ＝W₂／M₂×n²／W₁／M₁×n₁＋W₂／M₂×n₂…（）（ただし M₁：カルボン酸ビニルエステルの分子量 M₂：架橋性単量体の分子量 W₁：重合に用いたカルボン酸ビニルエステルの
重量 W₂：重合に用いた架橋性単量体の重量 n₁：カルボン酸ビニルエステル１分子が有するエ
チレン性二重結合の数 n₂：架橋性単量体１分子が有するエチレン性二重
結合の数）Ｘが0.35より小さいと、吸着材の担体として
は、より親水的になり体液との親和性は良くなる
はずであるが、機械的な硬さがなくなる方向であ
り、カラムに詰めて高粘度の体液を流したとき
に、変形、目詰まりを起こし易くなる。また、乾
燥したときの収縮率が大きくなり、細孔の破壊が
起こり易くなる。Ｘが0.8より大きくなると、非常に疎水的な吸
着材担体となつてくるため、体液との濡れが悪く
なるし、また、血液中の凝固線溶系、補体系を活
性化し易くなつたり、アルブミンのような有用蛋
白を非特易的に吸着し易くなつたりする。また、
リガンドの固定が可能な官能基密度が低くなるた
め、リガンドの高密度固定も不可能となる。これに対してＸが0.35≦Ｘ≦0.8の範囲では、
水酸基密度の量、すなわち、リガンドを固定する
ことが可能な官能基を多数有し、かつ、適度な親
水性があり、また、機械的強度に優れ、乾燥時収
縮が少なく、細孔破壊が起り難い、熱滅菌可能
な、担体として非常に優れた特性を持つ。本担体の形状としては、球状、粒状、糸状、中
空糸状、平膜状等いずれも有効に用いられるが、
その担体比表面積（吸着材としての吸着能力に相
当）および体外循環時の体液の流通面より、球状
または粒状が特に好ましく用いられる。したがつ
て、担体の合成法としては、公知の懸濁重合法が
特に有効に用いられる。比表面積とは、乾燥ゲル単位重量当りに吸着し
た窒素ガスが占有する表面でもつて表示したもの
である。すなわち、比表面積は単位重量のゲルを
構成する物質が乾燥状態でいかに有効に表面を形
成しているかを表示している。一般に高分子ゲルは、そのゲルと親和性のある
媒体中で膨潤し、乾燥すると収縮する。膨潤時に
媒体が満たされているポアーが架橋の網目のみで
維持されている軟質ゲルの場合は、乾燥すると網
目がつぶされてしまい、ポアーはほとんど消失す
る。この場合の比表面積は、ほとんど粒子の外側
だけの値になるため、一般に１m²／ｇ以下の低い
値を示す。従来アフイニテイクロマトグラフイ用
として知られているアガロースのようなものは軟
質ゲルであるため、乾燥によつてポアーが消失し
てしまう。したがつて、滅菌操作も容易に行え
ず、さらにはつぶれやすい軟質の網目を持つてい
るため、カラムに充填し体液浄化治療に用いる場
合にも、体液を長時間、高流速で流すことができ
ない。一方、ポアーがしつかりした構造をもち、凍結
乾燥や熱滅菌に耐える硬質ゲルの場合には、乾燥
した際にポアーは多少収縮するものの膨潤時の状
態をほとんど維持する。すなわち、パーマネント
ポアーを有し、比表面積は軟質ゲルより高い値を
示す。本発明の担体は少なくとも５m²／ｇ以上の
値を示す。比表面積の測定法はいろいろあるが、本発明で
は、最も一般的な窒素ガスによるBET法で求め
た。また比表面積測定に用いるサンプルは十分乾
燥しておかなければならないが、本発明の担体は
乾燥しにくいこともあり、水にぬれた担体をアセ
トンと平衡にした後、60℃以下で減圧乾燥して測
定用サンプルとした。有効な吸着能力を維持しつつ、しかも血液、血
漿等の体液のような高粘度、高溶質濃度の液を高
流速で長時間安定に流通するには、さらに担体の
平均粒子径（D_W）が一定の範囲にあることが好
ましい。平均粒子径は小さいほど吸着能力が高く
なり好ましいが、あまり小さ過ぎると体液を高流
速で長時間、安定に流通できなくなる。したがつ
て、平均粒子径は25〜2500μｍが好ましく、特に
全血用に用いる場合など、より好ましくは150〜
1500μｍである。体液浄化用吸着材に用いる硬質ゲル担体の排除
限界分子量（Mlim）は、硬質ゲル担体に化学結
合により保持させる物質の分子量および目的吸着
物質の分子量を勘案して設定すればよい。本発明
の担体は、通常タンパク質Mlimで10³ないし10⁸、
ポリエチレングリコール、デキストランMlimで
３×10²ないし３×10⁷の範囲にある。タンパク質
Mlimはゲルのポアー内へ浸透できない分子の分
子量の下限を示す値である。Mlimはゲルをカラ
ムに充填して分子量既知の標準タンパク質を用い
て公知の方法で測定することができる。体液浄化用吸着材に用いる担体の化学的特性と
しては、(1)被吸着物質に対し、例えば生物学的ま
たは／および化学的相互作用を示し、これと結合
しうる物質（リガンド）を高密度に化学結合でき
るように官能基の密度が高いこと、(2)目的とする
物質を選択的に吸着するように、担体の血漿タン
パク質等に対する非特異吸着が少ないこと、(3)補
体系、凝固系の活性化等の生体成分との反応が少
ないこと、(4)さらに全血用吸着材として用いる場
合には、血球成分との相互作用、すなわち、血栓
形成や血球成分の非特異粘着、残血等が少ないこ
と等の特性を備えたものが好ましい。したがつ
て、既に述べた物理的特性に加えて、以上の化学
的特性を満たす担体がより好ましく用いられる。本発明の担体は、上記したような特性を良好に
満たすが、担体の水酸基密度として１〜15meq／
ｇの範囲が好ましい結果を与え、特に２〜
11meq／ｇの範囲にあるものがより好ましい結果
を与える。通常架橋合成高分子は、線状ポリマーと架橋剤
で構成され、水酸基は線状ポリマー中に発現され
る。したがつて、水酸基の密度が高いほど親水性
が増加し、生体成分との相互作用が少なくなり、
リガンドの保持容量も向上して好ましいが、高す
ぎると架橋剤含量が低下して担体の強度が低下す
る。また水酸基の密度が低すぎると、非特異吸着
が生じて好ましくない。水酸基の密度は、ゲルをピリジン溶媒中で無水
酢酸と反応させて、水酸基と反応して消費した無
水酢酸の量またはゲルの重量変化を測定し、これ
から求めることができる。乾燥ゲル１ｇが１ｍ
molの無水酢酸と反応したときの水酸基密度が
1meq／ｇである。本発明の担体は、溶液重合、懸濁重合、エマル
ジヨン重合等で得ることができるが、体液浄化用
吸着材の形状は、球状または粒状が良いので懸濁
重合が好ましい。懸濁重合は例えばカルボン酸ビニルエステルと
架橋性単量体を、これらの単量体を溶解するが水
に溶解しにくい溶媒の共存下に撹拌して小滴とな
し、重合することによつて行なわれる。単量体を
溶解するが水に溶解しにくい有機溶媒を単量体に
加えることにより、得られる共重合体にパーマネ
ントポアを形成させる。単量体を溶解するが水に
溶解しにくい有機溶媒とは、具体的にはトルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素、ヘプタン、オ
クタン等の脂肪族炭化水素、酢酸エチル、酢酸ｎ
−ブチル、酢酸ｎ−ヘキシル等のエステル化合
物、ジブチルエーテル等のエーテル類あるいはメ
チルイソブチルケトン、ｎ−ヘプタノール等のこ
とである。有機溶媒は単量体100重量部に対して
20〜300重量部の範囲で用いるのが好ましい。共重合体の孔径あるいは孔径分布を制御するた
めに、単量体混合物に溶解する線状重合体を前記
溶媒と併用してもよい。線状重合体としては、た
とえばポリ酢酸ビニル等を挙げることができる。
線状重合体は単量体100重量部に対して10重量部
以下で用いられる。かかる線状重合体を前記有機
溶媒と併用することによつて、より孔径の大きい
ゲルを得るのが容易になる。重合に際して用いら
れる開始剤は通常のラジカル重合開始剤でよく、
たとえば２，2′−アゾビスイソブチロニトリル
や、過酸化ベンゾイル等を用いることができる。重合によつて得られた粒状重合体は、次にエス
テル交換またはケン化を行なう。エステル交換反応またはケン化反応は、水やア
ルコールまたはその混合液を溶媒として、酸また
はアルカリを用いて行なわれる。反応の温度は５
〜55℃が好ましく、10〜50℃がさらに好ましく、
15〜45℃が特に好ましい。エステル交換またはケン化によつて得られたゲ
ルは、たとえばエピクロルヒドリン、ブタンジオ
ールジグリシジルエーテル等で後架橋することも
できる。リガンドを本発明の担体に結合する方法は、共
有結合、イオン結合、物理吸着、包埋あるいは重
合体表面への沈殿不溶化等あらゆる公知の方法を
用いることができるが、結合物の溶出し難さより
みて、共有結合により固定、不溶化して用いるこ
とが好ましい。そのためには通常固定化酵素、ア
フイニテイクロマトグラフイで用いられる公知の
担体の活性化方法およびリガンドの結合方法を用
いることができる。活性化方法を例示すると、ハロゲン化シアン
法、エピクロルヒドリン法、ビスエポキシド法、
ハロゲン化トリアジン法、ブロモアセチルプロミ
ド法、エチルクロロホルマート法、１，1′−カル
ボニルジイミダゾール法等をあげることができ
る。本発明の活性化方法は、リガンドのアミノ
基、水酸基、カルボキシル基、チオール基等の活
性水素を有する求核反応基と置換および／または
付加反応できればよく、上記の例示に限定される
ものではないが、化学的安定性、熱的安定性等を
考慮するとエポキシドを用いる方法が好ましく、
特にエピクロルヒドリン法が推奨できる。また、
必要に応じて担体とリガンドの間に任意の長さの
分子（スペーサー）を導入してもよい。本発明の担体に保持させるリガンドは、目的に
応じて自由に選べるが、その中の一部を例示す
る。全身性エリテマトーデス治療用としては、抗核
抗体、抗DNA抗体の吸着除去用に、アデニン、
グアニン、シトシン、ウラシル、チミン等のモ
ノ、ジ、トリヌクレオチドのホモポリマー、また
はコポリマー、天然に存在するDNA、RNA等の
核酸を用いることができる。また血中に存在する
DNA、RNA、ENAの吸着除去用に、抗一本鎖
DNA抗体、抗二本鎖DNA抗体、抗RNA抗体、
抗ENA抗体等の抗核酸抗体、メチル化アルブミ
ンアクチノマイシンＤ等の塩基性化合物を用いる
ことができる。さらに血中の免疫複合体の吸着除
去用には、Clq等の補体成分、プロテインＡ等の
特異タンパク質、抗ヘビーチエイン不変部第２相
抗体等の免疫複合体に対する抗体を用いることが
できる。慢性関節リウマチ、悪性関節リウマチ治療用と
しては、尿素、塩酸グアニジン、メルカプトエタ
ノール、界面活性剤、有機溶剤等の化学的変性
（凝集）方法、熱、超音波、ガスバブリング等の
物理的変性（凝集）方法により変性された変性γ
−グロブリン、変性イムノグロブリン、凝集γ−
グロブリン、凝集イムノグロブリン、イムノグロ
ブリンのFc部、イムノグロブリンのヘビーチエ
イン不変部第２相およびそれらの前記変性方法に
よる変性体等のリウマチ因子に対する抗原様物
質、および抗リウマチ因子抗体を用いることがで
きる。またリウマチの免疫複合体除去用には、
Clq等の補体成分、プロテインＡ等の特異タンパ
ク質、抗ヘビーチエイン不変部第２相抗体等の免
疫複合体に対する抗体を用いることができる。橋本病治療用には、サイログロブリン、甲状線
のミクロソーム分画成分を用いることができる。重症筋無力症治療用には、神経筋のアセチルコ
リンレセプター分画成分を用いることができる。糸球体腎炎治療用には、糸球体基底膜成分、特
発性血小板減少性紫斑病治療用には、血小板膜成
分、血小板顆粒分画成分、クツシング症候群治療
用にはトランスコーチゾン、抗コーチゾン抗体を
用いることができる。肝炎の予防、治療用には、Ａ型肝炎ウイルス、
Ｂ型肝炎ウイルス等のウイルス表面抗原に対する
抗体を用いることができる。高血圧治療用には、抗アンジオテンシン抗
体、高脂血症治療用にはヘパリン、抗リボプロテ
イン抗体を用いることができる。リンパ球異常に基づく免疫疾患治療用には、抗
Ｂセル抗体、抗サプレツサーＴ抗体、抗ヘルパー
Ｔ抗体等の抗リンパ球抗体を用いることができ
る。乳ガン等のガン治療用には、プロテインＡ、抗
イムノグロブリン抗体を用いることができる。本発明に用いることができるリガンドは、以上
の例示に限定されるものではなく、コングニチニ
ン、コンカナバリンＡ、フイトヘマアグルチニン
等のレクチン、核酸、アミノ酸、脂質、プロタミ
ン、ヘパリン、抗原、抗体、酵素、基質、補酵素
等の被吸着物質と結合可能な公知の物質を用いる
ことができる。また、本発明の担体に２種以上のリガンドを保
持させて用いることもできる。さらにはリガンド
を保持した担体を２種以上併用して用いることも
できる。以上述べてきたように、本発明の体液浄化用吸
着材に適した担体は、機械的強度が十分であるた
め、活性化、固定化等の吸着材の調製や輸送、体
外循環使用特に破壊されたり、カケやクダケを生
ずることが実質的になく、幅広い操作方法、条件
を選択することができる。また硬質ゲルであるた
め、カラムに充填し、体外循環に用いる場合に、
吸着、除去すべき物質を含む体液を高流速で長時
間、連続的に安定に通液することができる。さら
には硬質ゲルであり、パーマネントポアーを有す
るため、体外循環治療用吸着材の必須要件である
滅菌操作も容易に行えるものである。例えば吸着
材を凍結乾燥してエチレンオキサイドガス滅菌の
ような薬剤滅菌も、吸着材の吸着能力を損うこと
なく実施できる。さらには、前記物理的特性に加えて好ましい化
学的特性を有し、次の効果を示した。高い水酸基密度を有するため、リガンドを高密
度に化学結合できると共に、高親水性であるため
血漿タンパク質等に対する非特異吸着が少ない。
また補体系、凝固系の活性化等の生体成分との反
応が少なく、さらには全血用吸着材として用いる
場合にも、血球成分との相互作用、すなわち、血
栓形成や血球成分の非特異粘着、残血等が少な
く、好適に用いることができる。本発明の担体は、自己血漿、自己血液等の体液
を浄化、再生する一般的な用法に適用可能であ
り、癌、免疫増殖性症候群、慢性関節リウマチ、
全身性エリテマトーデス等の膠原病、重症筋無力
症等の自己免疫疾患、気管支端息のようなアレル
ギー性疾患、臓器移殖時の拒絶反応等の生体免疫
機能に関係した疾患および現象、乾癬、白癬等の
皮膚疾患、あるいは腎炎等の腎臓病、肝炎等の肝
臓病などの体外循環治療に有効に利用できる。また、アフイニテイ−クロマトグラフ用担体と
しても有効に利用できるものである。以下実施例により、本発明の実施の態様をより
詳細に説明する。実施例１酢酸ビニル100ｇ、トリアリルイソシアヌレー
ト64.3ｇ（Ｘ＝0.40）、酢酸エチル100ｇ、ヘプタ
ン100ｇ、ポリ酢酸ビニル（重合度500）7.5ｇお
よび２，2′−アゾビスイソブチロニトリル3.8ｇ
よりなる均一混合液と、ポリビニルアルコール１
重量％、リン酸二水素ナトリウム二水和物0.05重
量％およびリン酸水素二ナトリウム十二水和物
1.5重量％を溶解した水400mlとをフラスコに入
れ、十分撹拌したのち65℃で18時間、さらに75℃
で５時間加熱撹拌して懸濁重合を行ない、粒状共
重合体を得た。過水洗、ついでアセトン抽出
後、カセイソーダ46.5ｇおよびメタノール２よ
りなる溶液中で40℃で18時間、共重合体のエステ
ル交換反応を行なつた。得られたゲルの平均粒径は150μｍ、前記方法
で求めた単位重量あたりの水酸基密度（qOH）
は9.0meq／ｇ、比表面積は60m²／ｇ、デキスト
ランによる排除限界分子量は６×10⁵であつた。このゲルを内径10mm、長さ50mmのカラム２本に
充填し、１本にはACD加健康人血漿を0.4ml／
minの流速で12ml、もう１本にはACD加健康人
血液を0.7ml／minの流速で20ml流した。いずれ
のカラムも充填体積の低下、目詰まり、流量低下
はみられず、カラム前後の圧力差も血漿で10mm
Hg以下、血液でも10〜20mmHgの範囲であつた。カラム通過前後の血漿蛋白および血液血球成分
の変動を調べたところ、血漿ではアルブミンの吸
着はわずかであり、補体成分C₃の減少も少なか
つた。すなわち、有用蛋白質の非特異吸着は少な
かつた。また血液では、カラム通過前後の赤血
球、白血球、血小板の濃度に有意な差は認められ
なかつた。すなわち、血球成分の粘着、溶血等は
殆んど認められなかつた。次に、得られたゲル10ｇ（乾燥重量）をジメチ
ルスルホキシド120ml中に懸濁し、これにエピク
ロルヒドリン78.3ml、30％水酸化ナトリウム10ml
を加え、30℃で５時間振とう撹拌しながら活性化
反応を行なつた。反応終了後、ガラスフイルター
で集し、ジメチルスルホキシドで洗浄し、水洗
して活性化ゲルを得た。得られたゲルのエポキシ
基密度は1.1meq／ｇであつた（エポキシ基密度
の測定は、ゲルを水溶媒中でチオ硫酸ナトリウム
と反応させて、エポキシ基と反応して生成した水
酸化ナトリウムの量を測定し、これから求めた）。この活性化ゲルをもとのゲル粒子と比較して光
学顕微鏡で観察したところ、カケ、クダケ等の破
壊はみられなかつた。比較例１アフイニテイークロマトグラフ用の水不溶性担
体として市販されているアガロース系の担体であ
るセフアロース4B（フアルマシア・フアイン・ケ
ミカル社製）を実施例１と同様のカラム充填し、
実施例１と同様の条件で血漿を流した。その結
果、カラム中に占めるセフアロース4Bの体積が
約12％収縮し、圧力も20mmHg以上に上がつてし
まつた。また、比表面積を測定するため、アセトンで溶
媒置換した後、60℃で乾燥したところ、ゲル同志
がお互に貼りついて収縮し、固まつてしまつた。実施例２実施例１で示した重合方法、ケン化方法と同様
の製造方法にて酢酸ビニルとトリアリルイソシア
ヌレートの仕込み比率を変えることにより、種々
の架橋度Ｘ＝0.05、0.25、0.35、0.50、0.80、0.9
を持つゲルを得た（このうち、Ｘ＝0.05、0.25お
よび0.9のゲルは、実施例２に対する比較例とし
て用いた）。これらのゲルの物性値を下表に示す。

【表】上の表から、Ｘが0.35より小さいと、乾燥時に
収縮するために比表面積が小さくなり、またＸが
0.8より大きいと、水酸基密度が非常に小さくな
つてしまうことがわかり、架橋度Ｘが0.35≦Ｘ≦
0.80の範囲にあるゲルは、大きな水酸基密度を持
ち、かつ比表面積も大きい。これらのゲルを内径10mm、長さ50mmのカラムに
詰め、水を流しながらカラムの入口と出口間の差
圧を150mmHgにしたときのゲル体積（カラム容
量）の収縮率を測定した。その結果を第１図に示
す。第１図から、架橋度Ｘが0.35より小さくなる
と、ゲルが柔らかくなり、ゲルの体積収縮率（カ
ラムが目詰りを起す度合に相当）が大きくなる。次に、これらのゲル２ml（カラム容積）を三角
フラスコにとり、健康人血漿６mlを加え、37℃で
３時間振とうした。その後、血漿をゲルから分離
し、アルブミンと補体C₃の分析を行なつた。評
価方法はアルブミンがブロムクレゾールグリーン
を用いる方法、補体C₃がシングル・ラジアル・
イミユノ・デイフユージヨン法によつた。結果を第２図および第３図に示すが、縦軸は処
理後の血漿の濃度（吸着材中の水分による希釈分
を補正後）を示し、破線は吸着実験に用いた血漿
の値を示す。すなわち、架橋度Ｘが0.8より大きくなると、
生体にとつて有用なアルブミン、補体C₃のよう
な蛋白の吸着が増加する。以上の結果より、架橋度Ｘが0.35≦Ｘ≦0.8の
範囲においては、ゲルの比表面積が大きく、好ま
しい水酸基密度をもち、実用上充分な硬さ（応力
に対する変形のし難さ）があり、生体にとつて有
用な蛋白質の非特異的吸着が少ないことがわか
る。実施例３実施例１と同様にして得られたゲル（架橋度Ｘ
＝0.4）を湿潤状態で121℃、20分間オートクレー
ブ滅菌したが、吸着材の物性は殆んど変化しなか
つた。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例２におけるゲル体積の収縮率の
測定結果を示すグラフ、第２図は実施例２の吸着
実験におけるアルブンの分析結果を示すグラフ、
第３図は同じく補体C₃の分析結果を示すグラフ
である。

Claims

【特許請求の範囲】１体液浄化用吸着材に用いられる担体であつ
て、カルボン酸ビニルエステルと下記トリアジン
環構造を有する架橋性単量体(1)または(2) 【式】【式】（R₁、R₂、R₃は−CH₂−CH＝CH₂、−CH₂−Ｃ
≡CHまたは【式】より選ばれた同一もしくは異なる基）とを下式で示される架橋度ＸＸ＝W₂／M₂×n₂／W₁／M₁×n₁＋W₂／M₂×n₂ M₁：カルボン酸ビニルエステルの分子量 M₂：架橋性単量体の分子量 W₁：重合に用いたカルボン酸ビニルエステルの
重量 W₂：重合に用いた架橋性単量体の重量 n₁：カルボン酸ビニルエステル１分子が有するエ
チレン性二重結合の数 n₂：架橋性単量体１分子が有するエチレン性二重
結合の数を0.35≦Ｘ≦0.80の範囲にして重合した後、加水
分解して得られる体液浄化用吸着材の担体。